www.medicinaatual.com.br Hipertensão pulmonar Autores Bruno do

Hipertensão pulmonar
Autores
Bruno do Valle Pinheiro1
Erich Vidal Carvalho2
Publicação: Fev-2006
1 - Qual a definição de hipertensão pulmonar?
Hemodinamicamente, define-se hipertensão pulmonar pela presença de pressão média de
artéria pulmonar maior que 25 mmHg em repouso ou maior que 30 mmHg durante o exercício.
2 - Qual a classificação atualmente aceita da hipertensão pulmonar?
Atualmente adota-se a classificação revisada durante a Terceira Conferência Mundial em
Hipertensão Pulmonar, realizada em 2003, em Veneza (Itália).
Tabela 1. Classificação de Hipertensão Pulmonar
Terceira Conferência Mundial em Hipertensão Pulmonar – Veneza, 2003
1 – Hipertensão arterial pulmonar
1.1 – Idiopática
1.2 – Familiar
1.3 – Associada a:
1.3.1 – Doenças vasculares do colágeno
1.3.2 – Shunts sistêmicos-pulmonares congênitos
1.3.3 – Hipertensão portal
1.3.4 – Infecção pelo HIV
1.3.5 – Drogas/toxinas
1.3.6 – Outras (tireoidopatias, telangectasia familiar hereditária,
hemoglobinopatias, doença de Gaucher, doenças mieloproliferativas,
esplenectomia)
1.4 – Associada a acometimento capilar/venoso significativo
1.4.1 – Doença pulmonar veno-oclusiva
1.4.2 – Hemangiomatose capilar pulmonar
1.5 – Hipertensão persistente do recém-nascido
2 – Hipertensão venosa pulmonar
2.1 – Cardiopatia de câmaras esquerdas
2.2 – Valvopatias à esquerda
3 – Hipertensão pulmonar associada a pneumopatias e/ou hipoxemia
3.1 – DPOC
3.2 – Pneumopatia intersticial
3.3 – Doenças respiratórias relacionadas ao sono
3.4 – Hipoventilação alveolar
3.5 – Exposição crônica a grandes altitudes
3.6 – Anormalidades de desenvolvimento
1
Prof. Adjunto do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFJF
Pneumologista do Serviço de Pneumologia do Hospital Universitário da UFJF; Especialista em
Pneumologia, titulado pela Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia
2
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4 – Hipertensão pulmonar devido a doença embólica e/ou trombótica crônica
4.1 – Obstrução tromboembólica das artérias pulmonares proximais
4.2 – Obstrução das artérias pulmonares distais
4.3 – Embolia pulmonar não-trombótica (tumor, parasitas, material estranho)
5 – Miscelânea (sarcoidose, histiocitose X, linfangioleiomiomatose, compressão de vasos
pulmonares
3 - Quais são as principais colagenoses associadas ao desenvolvimento de hipertensão
pulmonar?
A hipertensão pulmonar ocorre mais freqüentemente na esclerose sistêmica progressiva,
sobretudo quando ela se apresenta como a síndrome CREST (sigla que descreve os
acometimentos encontrados: calcinose, Raynaud, dismotilidade esofágica, esclerodactilia e
telangectasias). A hipertensão pulmonar acomete um terço dos pacientes com esclerose
sistêmica progressiva e metade dos que apresentam a síndrome CREST. Ela ainda está
presente, em menor freqüência, em pacientes com artrite reumatóide e com lúpus (neste caso
geralmente associada a Raynaud).
4 - Quais são as principais drogas e/ou toxinas associadas ao desenvolvimento de
hipertensão pulmonar?
As drogas e/ou toxinas associadas ao desenvolvimento de hipertensão pulmonar podem ser
classificadas como de:
•
•
•
Risco já estabelecido
o Aminorex
o Fenfluramina
o Dexfenfluramina
o Óleo de colza
Risco muito provável
o Anfetaminas
o Triptofano
Risco provável
o Metanfetaminas
o Cocaína
o Quimioterápicos
5 - Quais os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na gênese da hipertensão arterial
pulmonar idiopática?
Acredita-se que a hipertensão pulmonar primária seja resultado de anormalidades na função
endotelial, com redução da síntese de substâncias vasodilatadoras (ex. prostaciclina e óxido
nítrico) e aumento da síntese daquelas vasoconstritoras (ex. endotelina). A vasoconstrição
prolongada determina crescimento e remodelamento da parede vascular, com instalação de
redução fixa da luz. Existe ainda a possibilidade de alterações no potencial de membrana, por
alterações nos canais de potássio, do músculo liso do vaso, o que determina um maior tônus
vascular.
Embora a maioria dos casos de hipertensão pulmonar primária ocorra de forma esporádica,
uma predisposição familiar tem sido notada em torno de 6% a 10% dos casos. Essa
observação tem levado à investigação de possível comprometimento genético de transmissão
autossômica dominante com penetração incompleta.
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6 - Quais os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na gênese da hipertensão
pulmonar secundária?
A pressão na artéria pulmonar pode elevar-se em função das seguintes alterações:
•
•
aumento da resistência no leito vascular pulmonar
o
vasoconstrição hipóxica (ex. DPOC, fases avançadas das doenças difusas do
parênquima pulmonar, apnéia obstrutiva do sono, hipoventilação alveolar)
o
obliteração da circulação pulmonar (ex. tromboembolia pulmonar, colagenoses,
esquistossomose, infecção pelo HIV, ressecções pulmonares, drogas e/ou
toxinas)
aumento no volume de sangue para a circulação pulmonar
o
•
shunts sistêmicos pulmonares (comunicação interatrial ou interventricular)
elevação da pressão venosa pulmonar
o
estenose mitral, falência de câmaras esquerdas, doença veno-oclusiva
pulmonar.
7 - Quais são os principais dados epidemiológicos da hipertensão arterial pulmonar
idiopática?
Não são muitos os estudos epidemiológicos sobre hipertensão arterial pulmonar idiopática. Sua
incidência é de aproximadamente um a dois casos por milhão de habitantes por ano.
Considerando-se em conjunto as formas idiopática, familiar e associada a anorexígenos, há
uma maior ocorrência entre mulheres (1,7 mulheres : 1 homem). Manifesta-se em idades
jovens, habitualmente na terceira década no sexo feminino e na quarta no masculino. Trata-se
de uma condição grave, com sobrevida média em torno de três anos após o diagnóstico.
Entretanto, novos estudos são necessários para avaliar melhor essa evolução, visto que,
atualmente, o diagnóstico tem sido mais precoce e as novas opções terapêuticas talvez sejam
capazes de ampliar a sobrevida.
8 - Quais são os sintomas da hipertensão arterial pulmonar idiopática?
Os sintomas da hipertensão arterial pulmonar idiopática são inespecíficos. A dispnéia, sintoma
principal e mais precoce, surge inicialmente aos esforços e tende a evoluir progressivamente.
Associadamente pode haver fadiga, pela incapacidade do paciente em aumentar o débito
cardíaco ao esforço e, com a evolução da doença, de mantê-lo em níveis adequados mesmo
em repouso. Nem sempre é fácil distinguir entre dispnéia e fadiga na anamnese. Dor torácica
de características semiológicas semelhantes à angina também em referida por alguns
pacientes. Hemoptise, rouquidão, palpitações, pré-síncope e síncope podem ocorrer, sendo
esta última marcador de gravidade da doença.
9 - Com base nos sintomas, como se classifica funcionalmente a hipertensão arterial
pulmonar idiopática?
Tentando conferir um caráter mais objetivo à intensidade da limitação funcional imposta pelos
sintomas da hipertensão arterial pulmonar, recomenda-se a aplicação da classificação
funcional da New York Heart Association, modificada para esta enfermidade pela Organização
Mundial de Saúde. Tem-se, assim, quatro classes funcionais:
Classe I
Doença presente, mas sem limitar as atividades físicas, as quais não determinam dispnéia ou
fadiga excessivas, dor torácica ou pré-síncope.
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Classe II
Discreta limitação das atividades físicas. Assintomáticos ao repouso, os pacientes apresentam
dispnéia e/ou fadiga excessivas, dor torácica ou pré-síncope em atividades físicas habituais.
Classe III
Importante limitação às atividades físicas. Assintomáticos ao repouso, os pacientes apresentam
dispnéia e/ou fadiga excessivas, dor torácica ou pré-síncope com esforços menores do que as
atividades físicas habituais.
Classe IV
Incapacidade de realizar qualquer atividade física sem sintomas. Dispnéia e/ou fadiga podem
ocorrer no repouso e o desconforto aumenta com qualquer esforço. Há sinais de falência
ventricular direita.
10 - Quais são os principais achados de exame físico na hipertensão arterial pulmonar
idiopática?
Os achados do exame físico variam de acordo com o estágio da doença: desde o exame
normal até a presença de sinais inequívocos de insuficiência cardíaca direita. Eles podem ser
divididos, didaticamente, entre os decorrentes de:
• hipertensão pulmonar
• hipertrofia do ventrículo direito
• falência do ventrículo direito
• baixo débito cardíaco
Sinais decorrentes do aumento da pressão arterial pulmonar
• Intensificação do componente pulmonar da segunda bulha (hiperfonese de P2), que
eventualmente pode se tornar palpável.
• Sopro sistólico de ejeção no foco pulmonar e, nos casos mais graves, sopro diastólico
de regurgitação pulmonar.
Sinais decorrentes da hipertrofia do ventrículo direito
• Onda A proeminente no pulso venoso jugular.
• Presença de quarta bulha no foco pulmonar.
• Impulsão para-esternal esquerda
Sinais decorrentes de falência do ventrículo direito
• Sinais de hipertensão venosa sistêmica: turgência jugular, hepatomegalia, edema de
membros inferiores e ascite.
• Ritmo de galope de B3.
• Sopro holossistólico de regurgitação tricúspide.
Sinais decorrentes de baixo débito cardíaco
• Taquicardia
• Vasoconstrição periférica: pulsos finos, extremidades frias e pálidas, elevação da
pressão diastólica e conseqüente redução da pressão de pulso (diferença entre as
pressões sistólica e diastólica).
11 - Quais são os exames complementares não-invasivos que auxiliam na caracterização
da presença de hipertensão arterial pulmonar?
O eletrocardiograma e a radiografia de tórax podem trazer achados que favorecem o
diagnóstico de hipertensão pulmonar, mas os mesmos têm baixa sensibilidade.
O ecocardiograma com doppler é o principal exame não-invasivo para o diagnóstico da
hipertensão pulmonar. A partir da presença de insuficiência tricúspide funcional, pode-se
estimar a pressão sistólica da artéria pulmonar. Geralmente, considera-se pressões sistólicas
de artéria pulmonar acima de 35 mmHg pelo ecocardiograma como indicativas de hipertensão
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pulmonar. Entretanto, o diagnóstico de certeza exige confirmação com cateterismo, visto que a
sensibilidade e a especificidade do ecocardiograma variam, respectivamente, entre 0,79 a 1,00
e 0,60 a 0,98.
12 - Quais as principais alterações eletrocardiográficas que sugerem hipertensão
pulmonar?
São elas:
•
desvio do eixo para a direita;
•
relação R/S maior que 1 em V1;
•
onda P pulmonale: aumento de sua amplitude na derivação DII;
•
bloqueio de ramo direito;
•
alterações de repolarização nas derivações precordiais direitas.
13 - Quais as principais alterações na radiografia de tórax que sugerem hipertensão
pulmonar?
São elas:
•
aumento do diâmetro dos ramos da artéria pulmonar;
•
abaulamento do arco médio;
•
pobreza da circulação na periferia dos pulmões;
•
aumento das câmaras direitas: no perfil há redução do espaço retroesternal, que passa
a ser ocupado pela sombra cardíaca.
14 - Qual a seqüência de investigação diante de um paciente com hipertensão pulmonar?
Confirmada a hipertensão pulmonar, seja com ecocardiograma com doppler (técnica nãoinvasiva), ou com cateterismo cardíaco direito (técnica invasiva), inicia-se uma investigação
complementar que tenta identificar causas secundárias. Caso esta investigação seja negativa,
está confirmada a natureza idiopática da hipertensão arterial pulmonar. A figura 1 mostra a
investigação mínima habitualmente recomendada e o seu respectivo significado.
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Figura 1. Fluxograma para a investigação complementar na hipertensão pulmonar.
15 - Qual o papel do estudo hemodinâmico na avaliação do paciente com hipertensão
pulmonar?
O estudo hemodinâmico é importante na hipertensão arterial pulmonar para:
•
confirmar o diagnóstico, pela presença de pressão média de artéria pulmonar acima de
25 mmHg em repouso ou acima de 30 mmHg durante o exercício;
•
avaliar o grau de comprometimento hemodinâmico da doença: pressões médias na
artéria pulmonar e no átrio direito acima de 65 e 12 mmHg, respectivamente, e
reduções do débito cardíaco e da saturação venosa mista de oxigênio indicam pior
prognóstico;
•
avaliar a resposta do leito vascular pulmonar aos vasodilatadores.
16 - Em que consiste o teste da vasodilatação pulmonar? Quais os vasodilatadores
empregados neste teste?
Apenas um grupo de pacientes com hipertensão arterial pulmonar, estimado em 10% a 15% do
total, responde satisfatoriamente ao tratamento com bloqueadores de canal de cálcio. Como
doses elevadas desses medicamentos são geralmente necessárias, muitas vezes com eventos
adversos importantes, tenta-se prever a resposta clínica com o teste de vasodilatação
pulmonar.
O teste consiste na medida, por estudo hemodinâmico, da pressão da artéria pulmonar, antes e
depois da administração de um vasodilatador de curta ação (óxido nítrico, adenosina ou
epoprostenol, o primeiro por via inalatória e os demais por via venosa). Ele é considerado
positivo quando há redução de pelo menos 10 mmHg na pressão média da artéria pulmonar,
alcançando-se um valor absoluto menor que 40 mmHg. Alguns autores consideram também
resposta positiva reduções da resistência vascular pulmonar de 20-30% em relação aos valores
iniciais. O débito cardíaco deve aumentar ou permanecer inalterado.
O teste não deve ser feito em pacientes instáveis ou com insuficiência cardíaca direita grave,
pois os bloqueadores de canal de cálcio estão contra-indicados nessas condições.
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17 - Quais são os marcadores de prognóstico na hipertensão arterial pulmonar?
Os principais marcadores prognósticos são clínicos, relativos à capacidade de exercício,
ecocardiográficos e hemodinâmicos.
Os parâmetros clínicos são graduados pela classificação funcional da New York Heart
Association modificada para hipertensão pulmonar: quanto maior a classe funcional, pior é o
prognóstico. Na avaliação da capacidade de exercício, o teste da caminhada de seis minutos é
suficiente para se estimar o prognóstico. Há estudos que mostram que os indivíduos capazes
de caminhar acima de 332 metros possuem sobrevida significativamente maior do que aqueles
incapazes de alcançar essa distância. O teste cárdio-pulmonar de esforço também tem sido
empregado, porém, em função do custo e da variabilidade dos resultados, o seu uso rotineiro
ainda é limitado.
As variáveis ecocardiográficas relacionadas a mau prognóstico são: aumento do átrio direito e
presença de derrame pericárdio. Entre as hemodinâmicas, destacam-se a elevação da pressão
média no átrio direito (> 12 mmHg) e na artéria pulmonar (> 65 mmHg), a redução do débito
cardíaco e da saturação venosa mista de oxigênio. A resposta positiva no teste de
vasodilatação é sugestiva de melhor prognóstico.
18 - Quais são as opções de tratamento da hipertensão arterial pulmonar?
A hipertensão arterial pulmonar é uma condição grave, com elevado risco de óbito em poucos
anos. O arsenal terapêutico não é grande, embora novos medicamentos tenham sido
incorporados a ele nos últimos anos. As opções descritas, algumas com ressalvas importantes
são:
•
anticoagulante oral,
•
oxigenoterapia,
•
diuréticos,
•
digital,
•
bloqueadores de canal de cálcio,
•
inibidores da fosfodiesterase 5,
•
bloqueadores dos receptores da endotelina,
•
derivados da prostaciclina.
A maior parte dos estudos que têm avaliado os diferentes tratamentos na hipertensão arterial
pulmonar tem incluído pacientes com as formas idiopática e associada a colagenose.
19 - Pacientes com hipertensão arterial pulmonar devem ser mantidos anticoagulados?
Sim. Pacientes com hipertensão pulmonar estão sob risco aumentado de tromboembolia
pulmonar, fenômeno que agravaria ainda mais a condição hemodinâmica. Embora não haja
estudos controlados que tenham avaliado o impacto da anticoagulação na evolução desses
pacientes, recomenda-se o uso da warfarina com o objetivo de se manter o RNI próximo a dois.
20 - Qual o papel da digoxina no tratamento da HAP idiopática?
O uso de digoxina na hipertensão arterial pulmonar idiopática ainda é controverso. Embora
alguns estudos de curta duração tenham evidenciado efeitos benéficos, como a diminuição do
nível sérico de aminas simpatomiméticas, seus benefícios clínicos não estão totalmente
comprovados. Tem sido mais largamente usada quando há falência ventricular esquerda
concomitante ou para o controle de taquicardias supra-ventriculares. Seu uso deve ser
monitorado em relação ao surgimento de sinais de intoxicação digitálica.
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21 - Qual o papel dos diuréticos no tratamento da hipertensão arterial pulmonar?
Ao contrário do que ocorre na falência ventricular esquerda, situação em que os diuréticos
trazem grande melhora clínica aos pacientes, na falência ventricular direita decorrente de
hipertensão pulmonar, o uso dessas medicações deve ser cauteloso. Embora possam ser
usados para a redução do edema e, às vezes, da congestão hepática, os diuréticos podem
depletar o volume circulante e, assim, comprometer o débito cardíaco, levando a piora
funcional. Outros eventos adversos que podem surgir com o tratamento são hiperviscosidade
sangüínea (agravando a hipertensão pulmonar), hipocalemia e alcalose metabólica.
22 - Quando indicar oxigenoterapia para pacientes com hipertensão arterial pulmonar?
As indicações de oxigenoterapia domiciliar prolongada na hipertensão arterial pulmonar são as
mesmas das demais condições pulmonares hipoxêmicas:
•
PaO2<55 mmHg ou SaO2<88% ou
•
PaO2 entre 56 e 59 mmHg ou SaO2 de 89% na presença de:
o
sinais de cor pulmonale ao ECG,
o
edema secundário a insuficiência cardíaca
o
hematócrito acima de 56%.
23 - Quando indicar o tratamento com bloqueador de canal de cálcio na hipertensão
arterial pulmonar?
O uso dos bloqueadores de canal de cálcio no tratamento da hipertensão arterial pulmonar é
limitado, visto que apenas uma minoria dos pacientes responde a essa medicação. Eles devem
ser reservados para os pacientes em classe funcional III ou IV e que apresentam resposta
positiva ao teste de vasodilatação pulmonar.
24 - Como devem ser usados os bloqueadores de canal de cálcio no tratamento da
hipertensão arterial pulmonar?
Os principais bloqueadores de canal de cálcio utilizados são a nifedipina e o diltiazen. As doses
iniciais e as máximas estão descritas na tabela 2. As doses devem ser ajustadas com
elevações progressivas, conforme a tolerância do paciente, monitorando-se a melhora clínica,
pressão arterial sistêmica, freqüência cardíaca, saturação de oxigênio e eventos adversos.
Mesmos pacientes que responderam positivamente ao teste de vasodilatação pulmonar podem
não apresentar melhora com o tratamento com bloqueador de canal de cálcio, o qual deve ser,
então, suspendido.
Tabela 2. Bloqueadores de canal de cálcio: posologias empregadas no tratamento
da hipertensão arterial pulmonar
Dose diária mínima (inicial)
Dose diária máxima
Nifedipina
30 mg
240 mg
Diltiazen
120 mg
720 mg
25 - Qual o papel dos inibidores da fosfodiesterase 5 no tratamento da hipertensão
arterial pulmonar?
O sildenafil, um inibidor da fosfodiesterase 5, desenvolvido e utilizado para o tratamento da
impotência, vem sendo testado nos casos de hipertensão arterial pulmonar. O principio em
utilizá-lo com esse objetivo baseia-se na sua capacidade de aumentar o GMPcíclico e
conseqüentemente prolongar o efeito vasodilatador natural do óxido nítrico.
Vários estudos clínicos abertos, com número limitado de pacientes, foram conduzidos e
trouxeram resultados, em geral, positivos, até que, em novembro de 2005, um grande ensaio
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clínico multicêntrico foi publicado no New England Journal of Medicine e inseriu o sildenafil, de
forma concreta, no tão limitado arsenal terapêutico para HAP. Foram avaliados 278 pacientes
com HAP idiopática, associada à colagenose ou secundária a shunt sistêmico-pulmonar já
corrigido cirurgicamente. Os resultados mostraram que os pacientes que usaram o sildenafil
apresentaram melhora significativa na capacidade de exercício (teste de caminhada) e nos
parâmetros hemodinâmicos quando comparados com os pacientes que utilizaram placebo. Os
benefícios obtidos com o tratamento foram mantidos ao longo de um ano de acompanhamento.
As diretrizes brasileiras para manejo da hipertensão pulmonar, publicadas em 2005,
recomendam o uso do sildenafil para o tratamento de pacientes que tenham contra-indicação
ou apresentem efeitos colaterais com o uso dos inibidores da endotelina. Vale a pena ressaltar
que essas recomendações foram feitas antes da publicação do estudo comentado
anteriormente, o qual reforça os benefícios do sildenafil na hipertensão pulmonar. Como os
inibidores da endotelina não estão facilmente disponíveis em nosso meio, o sildenafil torna-se
uma opção de tratamento mais factível. As doses recomendadas variam de 25 a 75 mg três
vezes ao dia.
26 - Qual o papel dos bloqueadores dos receptores da endotelina no tratamento da
hipertensão arterial pulmonar?
A endotelina, encontrada nas células endoteliais e células musculares lisas vasculares,
apresenta propriedade vasoconstritora, além de efeito mitógeno e fibrogênico. A bosentana,
antagonista não seletivo dos receptores da endotelina, tem sido usada com bons resultados na
hipertensão arterial pulmonar. Antagonistas seletivos, como a sitaxsentana e a ambrisentana,
estão ainda em desenvolvimento.
Estudos preliminares com a bosentana mostraram, em pacientes com hipertensão arterial
pulmonar da classe III da New York Heart Association (NYHA), melhora no teste de caminhada
de seis minutos, no débito cardíaco, na pressão da artéria pulmonar e na resistência vascular
pulmonar. O principal estudo clínico teve seus resultados publicados em 2002, no New England
Journal of Medicine. Foram avaliados 213 pacientes com hipertensão pulmonar primária ou em
associação com colagenose, divididos de forma randômica em três grupos e acompanhados
por 12 semanas: placebo, bosentana 250 mg/dia ou bosentana 500 mg/dia. Ao final do estudo,
os pacientes tratados com bosentana, independentemente da dose, apresentaram melhora no
teste de caminhada de seis minutos, na dispnéia (avaliada pela escala de Borg) e na classe
funcional.
Um outro trabalho avaliou um número menor de pacientes com hipertensão pulmonar primária
ou associada a colagenose (29 pacientes), mas os acompanhou por um ano. Nesses
pacientes, a melhora clínica manteve-se ao longo dos doze meses, o mesmo ocorrendo com a
do teste de caminhada de seis minutos e dos parâmetros hemodinâmicos. Além disso, a
medicação foi bem tolerada durante todo esse tempo de uso. O principal efeito colateral
observado com a bosentana é a elevação das enzimas hepáticas, ocorrendo em menor
freqüência quando a dose de 125 mg a cada 12 horas é empregada, em comparação com 250
mg a cada 12 horas. Como os benefícios clínicos são semelhantes com as duas posologias, a
dose menor tem sido preferida.
As diretrizes brasileiras para manejo da hipertensão pulmonar, publicadas em 2005,
consideram os bloqueadores dos receptores da endotelina, mais especificamente a bosentana,
como medicação de primeira linha no tratamento da hipertensão arterial pulmonar. Entretanto,
seu elevado custo ainda constitui-se em importante limitação para o uso no dia-a-dia.
27 - Qual o papel dos derivados da prostaciclina no tratamento da hipertensão arterial
pulmonar?
Os derivados da prostaciclina são potentes vasodilatadores, inibem a agregação plaquetária e
reduzem a proliferação das células musculares lisas. Em razão dessas propriedades, têm sido
recomendados no tratamento da hipertensão arterial pulmonar, mas com o uso muito limitado
em função dos altos custos e de dificuldades de administração. Atualmente, existem três
drogas derivadas da prostaciclina para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar:
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•
epoprostenol: apresenta meia-vida curta (três a cinco minutos), necessitando de
administração contínua por via intravenosa, através de bomba de infusão. Embora
estudo prospectivo e controlado tenha mostrado melhora na sobrevida com esta
medicação, o custo a as possíveis complicações limitam o seu uso.
•
Teprostinil: os estudos mostraram eficácia inferior ao epoprostenol. A dor no local de
aplicação (via subcutânea) pode ser fator limitante ao seu uso.
•
Iloprost: é um análogo estável da prostaciclina. Os estudos mostraram que em
pacientes com hipertensão arterial pulmonar nas classes funcionais III e IV ele foi
capaz de melhorar a capacidade de exercício e a dispnéia. O fato de ser administrado
por via inalatória minimiza os seus efeitos vasodilatadores sistêmicos. No entanto, a
necessidade de se empregar nebulizadores específicos e ser preciso realizar
aplicações repetidas (seis a nove vezes ao dia) são fatores limitantes ao seu uso.
As diretrizes brasileiras para manejo da hipertensão pulmonar, publicadas em 2005, colocam o
iloprost como terceira opção no manejo de pacientes com HAP, ou como primeira opção para o
tratamento de pacientes em que a administração oral não é possível.
28 - Como resumir a abordagem terapêutica da hipertensão arterial pulmonar?
O fluxograma abaixo representa, de forma resumida, as recomendações para o tratamento da
hipertensão arterial pulmonar de acordo com as diretrizes da Sociedade Brasileira de
Pneumologia e Tisiologia (figura 2).
Figura 2. Proposta de tratamento da hipertensão arterial pulmonar da SBPT. Maiores detalhes
sobres as medicações sugeridas estão descritos em perguntas específicas.
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29 - Quais são as alternativas terapêuticas cirúrgicas?
Atualmente existem duas alternativas cirúrgicas para o tratamento da hipertensão arterial
pulmonar idiopática, a septostomia atrial e o transplante pulmonar.
A septostomia atrial é considerada uma alternativa terapêutica para locais sem acesso às
drogas vasodilatadoras e com programas de transplante de pulmão ainda incipientes. Deve-se
ressaltar, porém, que este procedimento apresenta índices de mortalidade que justificam sua
utilização apenas por pessoas com treinamento específico.
Os critérios para indicação do transplante pulmonar na HAP idiopática estão sendo revistos, em
função do advento de novas drogas para tratamento dessa entidade. No entanto, de forma
geral, os pacientes que apresentam falência do tratamento clínico deveriam ser encaminhados
para um centro de transplante. A taxa de sobrevida após transplante por hipertensão arterial
pulmonar, em três anos, é de aproximadamente 65% a 70%.
30 - Existem limitações quanto à gravidez em pacientes com hipertensão arterial
pulmonar idiopática?
Sim; as mudanças hormonais e hemodinâmicas relacionadas à gestação têm grande efeito
deletério em pacientes que tenham função cardiovascular limítrofe, como os pacientes com
hipertensão arterial pulmonar, devendo, portanto, ser realizada orientação estrita quanto a
contracepção, evitando-se, porém, o uso de anticoncepcionais orais.
31 - Existem limitações a atividades específicas em pacientes com hipertensão arterial
pulmonar idiopática?
Sim, grandes altitudes, por exemplo, devem ser evitadas pelo efeito deletério que a alteração
da pressão parcial de oxigênio pode exercer sobre a circulação pulmonar. Viagens de avião,
porém, tendem a ser seguras, respeitada a saturação de oxigênio de repouso.
32 - Leitura recomendada
Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N
Engl J Med 2001;20:1465-1472.
Galiè N, Ghofrani HA, Torbicki A et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial
hypertension. N Engl J Med2005;353:2148-2157.
Gaine SP, Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Lancet 1998;352:719-725.
Jatene FB, Bernardo WM, Terra-Filho M, Oliveira AS. Tratamento cirúrgico da hipertensão
pulmonar tromboembólica. Rev Soc Estado SP 2000;10:640-651.
Rich S. Primary pulmonary hypertension. In: Executive summary from the world symposium –
Primary pulmonary hypertension. World Healthy Organization, 1998.
Rubin LJ. Primary hypertension. N Engl J Med 1997;336:111-117.
Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N
Engl J Med 2002;346:896.
Sitbon O, Badesch DB, Channick RN et al. Effects of the dual endothelin receptor antagonist
bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension. Chest 2003;124:247-254.
Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Diretrizes brasileiras para manejo da
hipertensão pulmonar 2005. J Bras Pneumol 2005;31(supl 2):S1-S31.
Wilkins MR, Paul GA, Strange JW et al. Sildenafil versus endothelin receptor antagonist for
pulmonary hypertension (SERAPH) study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005;171:1292-1297.
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Revatio*
(citrato de sildenafila)
Revatio* (citrato de sildenafila) é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) específica do GMPc
na musculatura lisa da vasculatura pulmonar. Indicações: tratamento da hipertensão arterial pulmonar. Revatio*
demonstrou melhorar a capacidade para realização de exercícios e reduzir a pressão arterial pulmonar média. Contraindicações: pacientes que apresentam hipersensibilidade à sildenafila ou a qualquer componente da fórmula. A
sildenafila demonstrou potencializar os efeitos hipotensores dos nitratos, e, portanto, a co-administração com
doadores de óxido nítrico (como o nitrato de amila) ou nitratos em qualquer forma é contra-indicada. Advertências e
Precauções: a segurança da sildenafila não foi estudada nos seguintes subgrupos de pacientes, para os quais seu uso
não é recomendado: insuficiência hepática grave, hipotensão (pressão arterial < 90/50 mmHg), história recente de
acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio e distúrbios retinianos degenerativos hereditários, como retinite
pigmentosa (uma minoria destes pacientes apresenta distúrbios genéticos de fosfodiesterases da retina). A sildenafila
apresenta propriedades vasodilatadoras, resultando em reduções leves e transitórias da pressão arterial. Antes de
prescrever a sildenafila, os médicos devem considerar cuidadosamente se seus pacientes que apresentem alguma
condição subjacente poderiam ser afetados de forma adversa por estes efeitos vasodilatadores, por exemplo,
pacientes com hipotensão de repouso (pressão arterial < 90/50 mmHg), pacientes com depleção hídrica, obstrução
grave da via de saída do ventrículo esquerdo ou disfunção autonômica. Revatio* potencializa o efeito hipotensor dos
nitratos. Na experiência pós-comercialização com sildenafila para disfunção erétil masculina, eventos cardiovasculares
graves, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, morte cardíaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia
cerebrovascular, ataque isquêmico transitório, hipertensão e hipotensão foram relatados na pós-comercialização em
associação temporal com o uso da sildenafila. A maioria, porém não todos desses pacientes, apresentavam fatores de
risco cardiovascular pré-existentes. Muitos dos eventos que foram relatados ocorreram durante ou logo após a relação
sexual e alguns ocorreram logo após o uso da sildenafila sem atividade sexual. Não é possível determinar se estes
eventos estão relacionados diretamente a estes fatores de risco ou a outros fatores. A administração concomitante de
sildenafila com ritonavir não é recomendada. Os vasodilatadores pulmonares podem piorar significativamente a
condição cardiovascular de pacientes com doença pulmonar venoclusiva. Uma vez que não existem dados clínicos
sobre a administração de Revatio* a pacientes com esta doença, não se recomenda a administração de Revatio* a
estes pacientes. Revatio* é um medicamento classificado na categoria de risco de gravidez B. Portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Interações medicamentosas: a
análise farmacocinética populacional dos dados dos estudos clínicos indicou uma redução no clearance da sildenafila
e/ou um aumento da biodisponibilidade oral da sildenafila quando administrada conjuntamente com substratos da
CYP3A4 e com a combinação de substratos da CYP3A4 e beta-bloqueadores. Estes foram os únicos fatores com um
impacto estatisticamente significativo sobre a farmacocinética da sildenafila em pacientes com hipertensão arterial
pulmonar. A exposição à sildenafila de pacientes recebendo substratos da CYP3A4 e substratos da CYP3A4 mais betabloqueadores foram 43% e 66% maiores, respectivamente, em comparação aos pacientes que não receberam estas
classes farmacológicas. A exposição à sildenafila foi 5 vezes mais alta com uma dose de 80 mg três vezes ao dia em
comparação à exposição a uma dose de 20 mg três vezes ao dia. Esta faixa de concentração cobre o aumento da
exposição à sildenafila observada em estudos especificamente desenhados de interação medicamentosa com inibidores
da CYP3A4 (com exceção de inibidores mais potentes da CYP3A4, por exemplo, cetoconazol, itraconazol, ritonavir). Em
um estudo conduzido com voluntários sadios do sexo masculino, a co-administração da sildenafila no estado de
equilíbrio (80 mg três vezes ao dia) com um antagonista da endotelina, a bosentana, , no estado de equilíbrio (125 mg
duas vezes ao dia) resultou em uma redução de 62,6% na AUC e de 55,4% na Cmáx da sildenafila. A combinação de
ambos os fármacos não resultou em alterações clinicamente significativas na pressão arterial (supina e ortostática) e
foi bem tolerada em voluntários sadios. Com base nestes resultados farmacocinéticos, a co-administração da
sildenafila com o ritonavir não é aconselhada. A sildenafila não apresentou efeitos sobre a farmacocinética do
saquinavir. Espera-se que inibidores mais potentes da CYP3A4, como o cetoconazol e o itraconazol apresentem efeitos
maiores. O nicorandil tem o potencial de apresentar várias interações com a sildenafila. Reações adversas: as
reações adversas a medicamentos mais comumente relatadas (≥ 10%) com Revatio* do que com placebo foram
cefaléia, rubor, dispepsia, dor nas costas, diarréia e dor nos membros (vide bula completa). Posologia: a dose
recomendada é de 20 mg três vezes ao dia. Os comprimidos devem ser tomados a cada 6 a 8 horas
aproximadamente, com ou sem alimentos, por via oral. Superdose: em estudos de dose única em voluntários com
doses de até 800 mg, as reações adversas foram semelhantes às observadas em doses menores, porém as taxas de
incidência e as gravidades aumentaram. Em doses únicas de 200 mg, a incidência de reações adversas (cefaléia,
rubor, tontura, dispepsia, congestão nasal, visão alterada) aumentou. Em casos de superdosagem, devem ser
adotadas medidas de suporte padrões, conforme necessário. Não se espera que a diálise renal acelere o clearance,
uma
vez
que
a
sildenafila
apresenta
alta
taxa
de
ligação
às
proteínas
plasmáticas e não é eliminada na urina. Apresentações: Revatio* 20 mg em embalagens contendo 30 ou 90
comprimidos revestidos. USO ADULTO. USO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações,
consulte a bula completa do produto. (rev01a) Documentação científica e informações adicionais estão à disposição da
classe médica mediante solicitação. Laboratórios Pfizer Ltda., Rua Alexandre Dumas, 1860 – Chácara Santo Antônio,
São Paulo, SP – CEP 04717-904. Tel.: 0800-16-7575. www.pfizer.com.br. Revatio*- MS – 1.0216.0193.
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