Síndrome da imunodeficiência adquirida - IBB

AIDS
Síndrome da
imunodeficiência adquirida
Características
1-infecção de linfócitos TCD4+, macrófagos e
células dendríticas pelo vírus da imunodeficiência
humana - HIV
2-imunossupressão profunda
3-infecções por patógenos oportunistas e
desenvolvimento de tumores
4-caquexia
5- degeneração sistema nervoso central
Global Estimates of People Living with HIV/AIDS,
1990-2009
35.000.000
30.000.000
25.000.000
20.000.000
End 2009:
33.3 Million
15.000.000
10.000.000
Estimativa p/ 2010: 50-75 milhões de pessoas
infectada ≈ 14.000 novos casos/dia
5.000.000
SOURCE: Kaiser Family Foundation, based on UNAIDS, Report on the Global AIDS Epidemic, 2010 and Special Data
Request.
2009
2008
2007
2006
2005
2004
2003
2002
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1994
1993
1992
1991
1990
0
People Living with HIV by Region, as Percent of Global Total, 2010
Global HIV/AIDS Prevalence Rate = 0.8%
<1% (99 countries)
1-5% (35 countries)
5-10% (5 countries)
>10% (9 countries)
NA
NOTES: Data are estimates. Prevalence rates include adults ages 15-49.
SOURCE: Kaiser Family Foundation, www.GlobalHealthFacts.org, based on UNAIDS, Report on the Global AIDS Epidemic, 2010.
HIV
-HIV é um retrovírus
-Familia Lentivírus (atacam SI)
-HIV-1 (mais comum ) e
-HIV-2 ( síndrome clínica
semelhante )
Diferenças:
Distribuição
Gravidade
Estrutura genômica
Antigenicidade
RECEPTORES ENVOLVIDOS NA INFECÇÃO
Receptor clássico:
CD4
Co-receptor:
Receptor
para quimiocina
(CCR5; CXCR4)
Células-alvo: T CD4+, Macrófagos, DC
MOLÉCULAS DO VÍRUS E RECEPTORES CELULARES
ENVOLVIDOS NA INFECÇÃO
Vírus M-trópico (R5) = gp120:CCR5
Vírus T-trópico (X4)= gp120:CXCR4
Vírus dual-trópico (R5X4)= gp120:ambos receptores
Mecanismo de entrada do vírus na célula
Internaliza MHC-I
FUSÃO DA PARTÍCULA VIRAL COM
A CÉLULA-ALVO
Brotamento de partículas virais - HIV
Vírus M-trópico (R5) – liga-se ao
receptor CCR5: fase precoce da
infecção
Macrófagos têm menos CD4 mas
têm meia vida mais longa: maior
permanência de vírus na célula
(reservatório)
Cel dendritica (DC) tb expressa
CD4 e receptor CCR5
Linfócitos T CD4+ tb expressam
CCR5, mas a quantidade dessas
células nas mucosas é muito menor
do que a de DC e macrófagos.
Nos linfonodos, onde as células T
estão em grande quantidade, haverá
infecção massiva dessas células
• Vírus T-trópicos (X4) – liga-se
ao receptor CXCR4: fase mais
tardia da infecção
• Linfócitos T têm mais CD4 e
meia vida mais curta –
Variante mais virulenta que
elimina grande número de
linfócitos
• Linfócitos T de memória –
meia vida mais longa e
expressão de CCR5 – torna-se
produtiva sob estimulação
com antígeno ou citocinas
TRANSMISSÃO
• relações sexuais sem preservativo
• transfusão de sangue,
• compartilhamento de seringas ou
• objetos cortantes que possuam
resíduos de sangue
• durante a gestação ou amamentação
Infecção HIV
Controle p/ SI
Infecção aguda
Infecção crônica
tecido linfóide
Fase aguda
• Transporte de vírions para os linfonodos
(macrófagos ou células dendríticas)
• replicação abundante de vírus nos órgãos
linfóides periféricos - viremia
• febre, cefaléia, faringite, linfadenopatia
generalizada e erupções cutâneas
• disseminação generalizada do vírus
• desenvolvimento de resposta imune
específica
Fase de latência
• Replicação lenta e contínua dos vírus nos
linfonodos e baço
• ausência ou escassez de manifestações
clínicas
• maioria dos linfócitos T circulantes está livre
de vírus
• destruição contínua de linfócitos nos órgãos
periféricos (1-2 milhões/dia)
• declínio progressivo de células CD4+ totais
FASE DE IMUNODEFICIÊNCIA
• Destruição de praticamente todos os
linfócitos T CD4+ (<200 cel/mm3)
• suscetibilidade a infecções por agentes
oportunistas
• neoplasias
• caquexia
• insuficiência renal
• degeneração do SNC
Sintomas AIDS
–
–
–
–
–
–
–
–
Tosse e dificuldade respiratória
Dificuldade de deglutição
Diarréia severa
Febre
Perda de visãos
Náusea e vômito
Perda de peso e fadiga
Coma
CONSEQUÊNCIAS DA IMUNOSSUPRESSÃO NA AIDS
INFECÇÕES OPORTUNISTAS:
Protozoários (P. carinii,
Criptosporidium, Toxoplasma)
Bactérias (Micobacterias,
Salmonela)
Fungos (Candida, Histoplasma)
Vírus (Citomegalovírus, Herpes)
Lipoatrofia facial
associada ao HIV
DECURSO CLÍNICO DA INFECÇÃO
FASE AGUDA
FASE DE LATÊNCIA
HIV
IMUNODEFICIÊNCIA
CD4+
RESPOSTA IMUNE NA INFECÇÃO PELO HIV
Acs
Células Tc:3 semanas
RI humoral e
Imunodiagnóstico
6 semanas
Soroconversão
Janela imunológica
Período em que o individuo
não apresenta Acs
detectáveis, mas pode
passar o vírus
Mecanismos de Imunodeficiências
(Diminuição de céls Th)
Efeito citopático: brotamento do vírus=Lise da cél T
Interferência na replicação normal ou função
normal
Sincício entre célula infectada e célula sadia
via
gp120--CD4
gp120
DNA viral não integrado ou
RNA= Toxicidade
Proteínas Tat podem escapar das células infectadas
e penetrar em células subjacentes, interferindo em
sua ativação
Mecanismos de Imunodeficiências - INDIRETOS
1. O suicídio de células
CD4+ nos pacientes com
HIV pode ser decorrente da
liberação
de
gp
120
solúveis, que se ligam às
moléculas
CD4+
dos
linfócitos T.
permite
a
interação de anticorpos anti
HIV em duas moléculas de
CD4+, provocando um sinal
para que estas células
expressem prematuramente
moléculas Fas funcionais
Morte tb p/ ADCC
2.
Ligação
3.
O Fas pode induzir morte
celular imediatamente se a
célula encontrar um
linfócito T ativado
expressando o ligante de
Fas.
4. Alternativamente a célula
primada pode morrer se ela
ligar-se a um antígeno
apresentado por uma APC,
evento que induz a expressão
de Fas ligante pela própria
célula
POR QUE O SISTEMA IMUNE NÃO CONTROLA
A INFECÇÃO PELO HIV ?
MECANISMOS DE ESCAPE
1-Alto grau de mutação
65 X maior que influenza
Variação nas
glicoproteínas do envelope
Variação no mesmo
paciente
Variação entre pacientes
MECANISMOS DE ESCAPE
2-Diminui expressão de MHCclasse I (Proteína Nef)
3- Inibição preferencial da
imunidade mediada por células
↓ células Th1 – IL
IL--2 e INFINF-γ
↑ células Th2 – IL
IL--4 e ILIL-10
ENYME LINKED IMMUNOSORBENT ASSAY
(ELISA)
Ags HIV
Acs anti-HIV
ELISA POSITIVO
ELISA não determina a especificidade
dos anticorpos detectados.
Resultados positivos deverão
ser confirmados por Western Blot
REAÇÃO DE WESTERN BLOT
1-Eletroforese de mistura
de Ags do HIV
PCR
Reação da
polimerase em cadeia
MONITORAMENTO DA
INFECÇÃO
Quantificação de Linfócitos
CITOMETRIA DE FLUXO
QUANTIFICAÇÃO
DE CARGA VIRAL
PCR
FORMAS DE PREVENÇÃO
• Uso de preservativos (camisinhas masculina
e feminina).
• Utilização de agulhas e seringas
descartáveis em procedimentos médicos.
•Esterilização de instrumentos cortantes, que
entrem em contato com sangue
•Rigorosos testes anti-HIV nas transfusões
de sangue
TRATAMENTO DA INFECÇÃO PELO HIV
1-INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
2-INIBIDORES DE PROTEASE
1
2
Inibidores da transcriptase reversa = Análogos de
nucleosídeos deoxitimidina (AZT); deoxicitidina e
deoxiadenosina
Zidovudina (AZT) – interfere com a transcrição reversa
Longo tempo – efeitos colaterais, vírus resistentes
AZT
Transcriptase reversa HIV-1
DNA polimerase humana
Efeitos colaterais
incorporado DNA – morte celular
Precursores hemáceas - anemia
HAART (Highly Active
Anti-Retroviral Therapy)
Inibidor de protease
2 inibidores transcriptase
↓ Carga viral, melhora saúde dos pacientes
tempo restrito de administração,
grande n° pílulas a serem tomadas
efeitos colaterais sérios
Baixa adesão dos pacientes ao tratamento
TRATAMENTO DA INFECÇÃO PELO HIV
Tratamento transformou AIDS letal em
doença crônica
POR QUE AINDA NÃO TEMOS
UMA VACINA EFICIENTE
PARA A AIDS?
Fatores que dificultam o
desenvolvimento de vacinas anti-HIV
• O HIV pode ficar latente por longo período
antes de provocar a AIDS
• O HIV tem uma velocidade de mutação muito
elevada e seleciona de modo eficiente as
variantes mais resistentes ao sistema imune
• O HIV morto é pouco antigênico e o uso de
vírus atenuado (vivo) é pouco seguro
• Não há modelo animal eficiente para testar as
vacinas anti-HIV
AIDSVAX (gp120) é a única que chegou a um ensaio
de Fase III em humanos, o estágio final de pesquisa,
que inclui milhares de adultos da América do Norte e
Europa (EUA, Canadá e Holanda)
Vacinas baseadas em peptídeos sintéticos
Vetores virais recombinantes contendo genes do HIV
Partículas virais incompletas manipuladas laboratorialmente
Vacinas de DNA
utilizam genes do HIV como vacina
modelos animais de infecção pelo SIV