Catabolismo de Proteínas e do Azoto dos AA
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Bioquimica Fisiológica Catabolismo dos Aminoácidos Naturais Catabolismo dos Aminoácidos Naturais Os esqueletos aminados e de carbono dos aa são separados na degradação proteica. O esqueleto aminado é excretado sobre a forma de ureia. O esqueleto de carbono vai ser reaproveitado, sendo convertido noutros metabolitos anfibólicos (glicose ou lipido). aa glicogénicos (13) dão origem a intermediários do metabolismo de glícidos (oxaloacetato, -cetoglutarato, piruvato, acetil-coA) Alanina Hidroxiprolina Arginina Metionina Aspartato Prolina Cisteína Serina Glicina Treonina Glutamato Valina Histidina aa cetogénicos (1) dão origem a intermediários do metabolismo de lípidos Leucina Isoleucina Lisina Fenilalanina Triptofano Tirosina Alanina Cisteina Glicina Hidroxiprolina Serina Treonina Isoleucina Leucina Triptofano aa mistos (5) (glicogénicos + cetogénicos) Arginina Histidina Prolina Glutamina Glutamato α-cetoglutarato Piruvato Ciclo de Krebs Citrato Succinil CoA Acetil-CoA Oxaloacetato Fumarato Acetoacetil CoA Aspartato Lucina Lisina Fenilalanina Triptofano Tirosina Tirosina Fenilalalina Isoleucina Valina Metionina Asparagina Página 1 de 18 Bioquimica Fisiológica Catabolismo dos Aminoácidos Naturais 1. Oxaloacetato 1.1 Asparagina e Aspartato A asparagina e o aspartato originam oxaloacetato, segundo reacções catalizadas pela asparaginase e transaminase. Não existem defeitos nos metabolismos do aspartato, porque são incompatíveis com a vida, dada a importância dessas vias. Transaminase Asparaginase Asparagina Aspartato H2O NH4+ Oxaloacetato Piruvato Alanina 2. -cetoglutarato 2.1 Glutamina e Glutamato O catabolismo da glutamina e do glutamato ocorrem paralelamente ao da asparagina e aspartato, no entanto, formam -cetoglutarato. A desaminação da glutamina é catalizada pela glutaminase O aspartato e o glutamato são substractos para a mesma transaminase. Não existem defeitos nos metabolismos do glutamato, porque são incompatíveis com a vida, dada a importância dessas vias. Transaminase Glutaminase Glutamina Glutamato H2 O NH4+ α-cetoglutarato Piruvato Alanina 2.2 Prolina A prolina é oxidada a pirrolina 5-carboxilato que, por sua vez, adiciona água para formar glutamato--semialdeído O glutamato--semialdeído é oxidado a glutamato e transaminado a cetoglutarato Defeitos metabólicos Hiperprolinémia tipos I e II a. Hiperprolinémia tipo I defeito na prolina desidrogenase (DH). Não há defeito associado do catabolismo da hidroxiprolina (Hyp). b. Hiperprolinémia tipo II defeito na Glu-½-aldeido DH. Uma vez que esta enzima também funciona no catabolismo da Hyp, tanto a via da Pro como da Hyp estão afectadas. Página 2 de 18 Bioquimica Fisiológica Catabolismo dos Aminoácidos Naturais 2.3 Arginina No catabolismo da arginina é necessário retirar um grupo guanidino (1carbono + 3 azotos), catalizada pela arginase formando ornitina. A ornitina forma sofre transaminação do seu grupo 5-amino, formando glutamato--semialdeído, que forma -cetoglutarato. Defeitos no metabolismo da arginina hiperornitinémias: a. Atrofia Circular da Retina defeito na ornitina transaminas doença autossómica recessiva, hereditária envolve degeneração cório-retinal, com perda progressiva da visão. Níveis plasmáticos de ornitina elevados, excreção de ornitina 110mmol/dia. Terapia envolve restrição da ingesta de arginina. b. Síndroma de hiperornitinémia-hiperamoniémia defeito no antitransportador ornitina-citrulina Também considerado um defeito do ciclo da ureia. Níveis sanguíneos elevados de ornitina e amónia, por bloqueio do transporte da ornitina para a mitocôndria, que impede a formação de ureia, originando a hiperamonémia. Prolina NAD+ Arginina Prolina DH Arginase H2O NADH + H+ Ureia Pirrolina 5-carboxilato Ornitina α-KG H2O Glu Transaminase Glutamato semi-aldeido NADH ++ H+H++ NADH CO2 Glu ½ aldeido DH Transaminase Glutaminase Glutamina Glutamato H2O NH4+ α-cetoglutarato Piruvato Alanina Página 3 de 18 Bioquimica Fisiológica Catabolismo dos Aminoácidos Naturais 2.4 Histidina A histidina é desaminada pela histidase formando urocanato. O urocanato é convertido a 4-imidazolona-5-propionato, através da adição de água e de uma reacção interna de oxirredução, catalizada pela urocanase. A hidrólise de 4-imidazolona-5-propionato forma N-formiminoglutamato. O glutamato é formado, através da transferência do grupo fomimino do Figlu ao tetrahidrofolato. A transaminação do glutamato forma -cetoglutarato. Na ausência de folato, esta reacção é parcial ou totalmente bloqueada e o Figlu é excretado na urina. O aumento da excreção da histidina é normal na gravidez, mas geralmente relaciona-se com uma alteração temporária na função renal. Histamina Histidina Histidase CO2 NH4+ Urocanato Urocanase H2O 4-Imidazolona 5-Propionato Imidazolona propionato hidrolase H2O Formimino Glutamato Glutamato Formimino transferase H4Folato Formimino H4Folato Transaminase Glutaminase Glutamina Glutamato H2O NH4+ α-cetoglutarato Piruvato Alanina Defeitos metabólicos: a. Histidinémia defeito na histidase, níveis elevados de histidina no sangue e na urina. b. Acidúria Urocânica defeito na urocanase. Elevada excreção de urocanato. Página 4 de 18 Bioquimica Fisiológica Catabolismo dos Aminoácidos Naturais 3. Piruvato alanina, glicina, cisteína, serina e treonina (apenas 2 carbonos). O piruvato pode depois ser convertido a acetil-CoA. 3.1. Glicina A glicina pode formar piuvato, via conversão inicial a serina, mas a clivagem é a principal via de catabolismo deste aa. O complexo glicina sintase (mitocôndria hepática) decompõe a glicina em CO2 e NH4+, além de formar N5,N10 – metileno tetrahidrofolato, de modo reversivel. Defeitos metabólicos: a. Glicinúria: excreção urinária de 0,6-1g/dia de glicina tendência para formar cálculos renais de oxalato Defeito na reabsorção tubular de glicina a nível do rim. b. Hiperoxalúria primária: a excreção de oxalato não está relacionada com a ingestão de oxalato A glicina forma glioxalato (oxalato-semialdeído) por desaminação, que é depois convertido a oxalato, reacção na qual se encontra o defeito metabólico. Origina progressiva urolítiase por cálcio e infecção do tracto urinário, levando à morte por falência renal ou hipertensão. 3.2 Serina A degradação da serina resulta em glicina, N5,N10 – Metilenotetrahidrofolato. Seguindo a reacção catalisada por hidroximetiltransferase o catabolismo da serina confunde-se com o da glicina. CO2 + NH4+ H4Folato Glicina Sintase N5N10 metilenoH4Folato O2 Glicina N5N10 metilenoH4Folato NH4+ + H2O2 Oxidase NAD+ NADH +H+ Glioxalato DH Oxalato Oxalato de Cálcio Hidroximetiltransferase H4Folato α-ca Serina NH4+ α-aa Transaminase Desidratase NAD+ NADH +H+ Hidroxipiruvato DH ATP Glicerato ADP Cinase 3Pglicerato Glicose Piruvato Página 5 de 18 Bioquimica Fisiológica Catabolismo dos Aminoácidos Naturais 3.3 Alanina Forma piruvato por transaminação directa, que pode ser descarboxilado a acetil-CoA. Esta via não possui defeitos → erros não são compatíveis com a vida. Transaminase Alanina Piruvato α-cetoglutarato Glutamato 3.4 Cisteína Possui enxofre, sob a forma de um grupo tiol (–SH). Pode existir no organismo sobre a forma de homodímero cistina (ligação bissulfito entre as 2 cisteínas). A cistina necessita de ser clivada por redução, pela cistina redutase, de modo a ser metabolizada. Pode ser metabolizada através de 2 processos distintos: 3.4.1) Oxidação directa A conversão de cistina a sulfinato de cisteína é catalizada pela cisteina dioxigenase Esta enzima necessita de ferro e de NAD(P)H. O sulfinato de cisteína é transaminado a sulfinilpiruvato. A conversão do sulfinilpiruvato a piruvato e sulfeto é catalizada pela desulfinase, ocorrendo mesmo na ausência de catálise enzimática. 3.4.2) Transaminação A conversão da cisteína a 3-mercaptopiruvato ocorre no fígado e no rim, catalizada pela cisteína transaminase (específica para a reacção) ou pelas glutamato e aspartato transaminases. O 3-mercaptopiruvato é reduzido pela L-lactato desidrogenase, formando 3-metacaptolactato (excretada na urina) O 3-mercaptopiruvato também pode formar piruvato, através de uma dessulfuração. Cistina 2 x Cisteína 2NADP + 2H+ + O2 2NADP+ + 2H2O Hipotaurina Taurina α-CA Dioxigenase Cisteína Sulfinato Transaminase α-aa α-aa NADH + H+ NAD+ 3 Mercaptopiruvato 2H α-CA Sulfinilpiruvato Ácidos Cólicos Transaminase SO32- H2S Dessulfinase ou Espontâneo 3 Mercaptolactato Excretado na urina Sulfurtransferase Piruvato Ácidos Biliares Página 6 de 18 Bioquimica Fisiológica Catabolismo dos Aminoácidos Naturais Defeitos metabólicos a. Cistinúria (Cistina-Lisinúria) Excreção de cistina na urina que pode ir até 30 vezes o normal, acompanhada de um aumento também da excreção de lisina, arginina e ornitina, o que sugere um defeito na reabsorção tubular deste 4 aa. Formam-se cristais e cálculos de cistina nos túbulos renais. b. Cistinose (armazenamento de cistina) doença lisossómica rara, defeito no transporte mediado de cistina. Deposição de cristais de cistina em todos os tecidos e órgãos. Geralmente acompanhada de aminoaciduria generalizada e de mau funcionamento renal. c. Homocistinúrias defeitos no metabolismo da metionina Excreção de homocisteína e, por vezes, de adenosilmetionina (ver mais adiante – catabolismo da metionina). Níveis plasmáticos de metionina também elevados. Tratamento à base de uma dieta pobre em metionina e elevada em cistina (tipo I). 3.5 Treonina A treonina é clivada em acetaldeido e glicina pela treonina aldolase. O acetaldeído é oxidado a acetato, que depois é activado a acetil-CoA (por isso se diz que apenas 2 carbonos da treonina originam piruvato). Piruvato Metilglioxal NADH + Succinil CoA NH4+ NAD+ + H2O Proprionil CoA aminoacetona NADH + H+ CO2 NADH +CO2 NAD+ NH4+ NAD+ + CoA Treonina α-amino α-cetobutirato α-cetobutirato Aldolase Glicina Acetaldeido NAD+ Aldeido DH N5N10 metilenoH4Folato NADH + H+ Hidroximetiltransferase H4Folato Serina Acetato CoA + ATP Acetato tiocinase AMP + PPi Acetil-CoA CO2 + NADH + H+ NH4+ Desidratase Piruvato CoASH + NAD+ Página 7 de 18 Bioquimica Fisiológica Catabolismo dos Aminoácidos Naturais 3.6 Hidroxiprolina A hidroxiprolina desidrogenase (uma desidrogenase mitocrondrial) oxida a hidroxiprolina a L-1-pirrolina-3-hidroxi-5carboxilato, que está em equilibrio não enzimático com -hidroxi-L-glutamato semialdeido. O semialdeido é oxidado a eritro-hidroxi-L-glutamato e então, transaminado a -ceto-hidroxiglutarato. Uma clivagem tipo aldol forma glioxilato e piruvato. Hidroxiprolina 2[H] Hidroxiprolina DH Pirrolina 3 hidroxi 5 carboxilato H2O Espontâneo HidroxiGlutamato ½ Aldeido NAD+ + H2O NADH + H+ DH Eritro Hidroxiglutamato α-CA Defeito Metabólico: hiperhidroxiprolinémia defeito na hidroxiprolina DH. Caracterizada por níveis plasmáticos elevados de hidroxiprolina. α aa Transaminase α-cetohidroxiglutamato Aldolase Piruvato Glioxalato Página 8 de 18 Bioquimica Fisiológica Catabolismo dos Aminoácidos Naturais 4. Acetil-CoA Todos os aa que formam piruvato dão origem a acetil-CoA (via piruvatodesidrogenase). Para além desses, existem 5 que formam acetil-CoA sem antes originarem piruvato: fenilalanina, tirosina, triptofano, lisina e leucina. 4.1 Tirosina A transaminação da tirosina a p-hidroxifenilpiruvato é catalisada pela tirosina--cetoglutarato transaminase (enzima do figado) O p-hidroxifenilpiruvato forma homogentisato, tendo como redutor o ácido ascórbico (vit C). O homogentisato passa a maleilacetoacetato pela homogentisato oxidase. A isomerização do maleilacetoacetato, catalizada pela maleilacetoacetato cis,trans isomerase, forma fumarilacetoacetato. A hidrólise de fumarilacetoacetato forma fumarato e acetoacetato, pela fumarilacetoacetato hidrolase. O acetoacetato forma acetil-CoA e acetato, via reacção catalisada pela -cetotiolase. Fenilalanina Redutase NADP+ NADPH + H+ H4Biopterina + O2 H2Biopterina + H2O Monooxigeanse α-CA α aa Fenilalanina Hidroxilase Catecolaminas DOPA Tirosina Melaninas Transaminase ρ-hidroxifenilpiruvato O2 CO2 + H2O Di-oxigenase Homogentisato O2 Di-oxigenase Maleilacetoacetato Isomerase Fumaril acetoacetato H2O H+ Fumarato Hidrolase Acetil-CoA Acetoacetato β-cetotiolase Acetato Página 9 de 18 Bioquimica Fisiológica Catabolismo dos Aminoácidos Naturais Defeitos Metabólicos: a. Tirosinémia tipo I (tirosinose) defeito na fumarilacetoacetato hidrolase e (possivelmente) na maleilacetoacetato hidrolase. Aumento ( ) dos níveis sanguíneos de tirosina e metionina Os metabolitos acumulados afectam o funcionamento de vários sistemas corporais, dando origem a sintomas dispersos. Tratamento com base numa dieta pobre em tirosina e fenilalanina, e, por vezes, em metionina. b. Tirosinémia tipo II (sindrome de Richner-Hannart) defeito na tirosina transaminase hepática. Sintomas: tirosina plasmática, lesões da pele e dos olhos, ligeiro atraso mental. A tirosina é o único aa em concentração elevada na urina, mas os níveis de excreção / reabsorção renais de tirosina estão normais. A tirosina é excretada sob a forma dos metabolitos hidroxifenilpiruvato, hidroxifenilactato, hidroxifenilacetato, acetiltirosina e tiramina. c. Tirosinémia neonatal defeito na hidroxifenilpiruvato hidroxilase. níveis sanguíneos de tirosina e fenilalanina níveis urinários de tirosina, hidroxifenilacetato, acetiltirosina e tiramina. Tratamento: dieta pobre em proteínas d. Alcaptonúria defeito na homogentisato oxidase. Consequências: excreção de homogentisato na urina, que ao reagir com o ar confere à urina uma tonalidade negra; mais tarde ocorre acumulação de homogentisato nos tecidos conjuntivos e aparecimento de artrite. Degradação alternativa da tirosina Tirosina α-CA α aa Acetil-CoA CoA ρ-hidroxifenilpiruvato Tiramina Acetiltirosina Tiramina oxidase DH DH ρ-hidroxifenillactato Página 10 de 18 Bioquimica Fisiológica Catabolismo dos Aminoácidos Naturais 4.2 Fenilalanina A fenilalanina é metabolizada através da tirosina, na qual é convertida por hidroxilação (fenilalanina hidroxilase). Desse modo, origina os mesmos produtos finais que a tirosina: fumarato, acetato e acetil-CoA. Fenilalanina α-CA α aa Fenilpiruvato NADH + H+ NAD+ Fenilacetato NAD+ + H2O NADH + H+ + CO2 Fenilactato Glutamina H2O Fenilacetilglutamina Defeitos no catabolismo da fenilalanina: a. Hiperfenilalaninémia tipo I ou fenilcetonúria clássica (PKU) defeito na fenilalanina hidroxilase Consequências: atraso mental (devido ao transporte e metabolismo reduzidos de outros aa aromáticos no cérebro, dada a competição com a fenilalanina), eczema, apoplexia, psicose e odor semelhante a rato, pele e olhos claros (falta de pigmentação devido à deficiência em tirosina) Tratamento: dieta pobre em fenilalanina, mas incluindo tirosina, que pode ser interrompida por volta dos 6 anos. A hidroxilase é insensível à regulação pela fenilalanina ou encontrase em menor quantidade. A fenilalanina não é convertida em tirosina, sendo metabolizada sob as formas fenilacetato (que pode ser convertido em fenilacetilglutamina), fenilactato e fenilglutamina, que são tóxicas para o SNC. Diagnóstico: teste do pezinho (podem ocorrer falsos positivos e falsos negativos); detecção de fenilpiruvato na urina, através da reacção com cloreto férrico. b. Hiperfenilalaninémias tipo II e III defeito na dihidrobiopterina redutase, é muito mais grave, pois esta enzima é necessária na sintese de catecolaminas e serotonina (neurotransmissores) c. Hiperfenilalaninémia tipo IV e V defeito na síntese de dihidrobiopterina, cujo tratamento inclui a adição deste composto na dieta. Página 11 de 18 Bioquimica Fisiológica Catabolismo dos Aminoácidos Naturais 4.3 Lisina A lisina forma uma base de Schiff com o -cetoglutarato, que é reduzido a sacaropina então oxidado por uma 2ª desodrogenase. A adição de água forma Lglutamato e L--aminoadipato-semialdeido. As 4 primeiras reacções assemelham-se à remoção do NH2 da lisina por transaminação (não pode ocorrer directamente nos mamíferos). A transaminação do aminoadipato forma cetoadipato, seguida de uma descarboxilação oxidativa a glutaril-CoA, cujas vias no organismo não são bem conhecidas. No entanto, sabe-se que tem um papel glicogénico e cetogénico. Defeitos metabólicos: Lisina NADPH + H+ NADP+ DH α-Cetoglutarato H2O Sacaropina NAD+ NADH + H+ Transaminase H2O Glutamato α-aminoadipato ½ aldeido NAD+ NADH + H+ DH α-aminoadipato α-Cetoglutarato Glutamato Transaminase α-cetoadipato NAD+ NADH + H+ DH CoA CO2 Glutaril CoA FAD FADH2 DH Glutaconil CoA a. Hiperlisinémia periódica Espontâneo CO2 Desencadeada pela ingesta normal de proteínas. Crotonil CoA Os níveis elevados de lisina no fígado inibem H2O Hidratase competitivamente a arginase, causando 3-Hidroxibutiril CoA hiperamoniémia. Tratamento: restrição da NAD+ DH ingesta de lisina, NADH + H+ administração de fluidos. Acetoacetil CoA b. Hiperlisinémia persistente Doença autossómica CoA Tiolase recessiva. Os catabolitos da lisina 2 x Acetil CoA podem ou não acumular-se nos fluidos corporais. Tem como consequência mais evidente o atraso mental. Não está associada a hiperamoniémia. Página 12 de 18 Bioquimica Fisiológica Catabolismo dos Aminoácidos Naturais 4.4 Triptofano É catabolizado através da via da quinurenina-antranilato (degradação dos carbonos da cadeia lateral e do anel aromático), que dá origem a intermediários anfibólicos. A triptofano-oxigenase catalisa a clivagem do anel indol e a incorporação de 2 átomos do ocigénio molécular, dando Nformil-quinurenina. A triptofano-oxigenase é uma metaloproteína/porfirina férrica, que é induzida no figado por triptofano e corticoesteróides renais. É inibida por derivados do ácido nicotínico (ex.: NADPH). A remoção hidrolitica do grupo formil de N-formil-quinurenina catalisada pela quinureninaformilase do figado, produz quinurenina. A quinurenina pode ser desaminada, resultando em 2amino-3-hidroxibenzoil piruvato, que perde água e forma ácido quinúrico. Em alguns animais a conversão do triptofano a ácido nicotinico torna desnecessário o suprimento da vitamenta na dieta. Triptofano O2 Formilquinurenina H2O Quinurenato ATP Quinurenina NADPH + H+ + O2 NADP+ + H2O Xanturenato Oxigenase Hidroxiquinurenina H2O Alanina Hidrolase Hidroxiantranilato NMN O2 NAD, NADP Oxigenase 2 amino 3 carboximuconato 1/2aldeido CO2 Descarboxilase Aminomuconato NAD+ NADH + H+ DH α-cetoadipato NAD+ NADH + H+ DH Glutaril CoA FAD FADH2 DH Glutaconil CoA CO2 Espontâneo Crotonil CoA H2O Hidratase 3-Hidroxibutiril CoA NAD+ NADH + H+ DH Acetoacetil CoA CoA Tiolase 2 x Acetil CoA Página 13 de 18 Bioquimica Fisiológica Catabolismo dos Aminoácidos Naturais Defeitos na via metabólica: a. Acumulação de xanturenato a quinurenina e a hidroxiquinurenina são convertidas a hidroxiantranilato através da quinurenase, que requer fosfato de piridoxal (vit. B6). Quando há carência desta vitamina e se ingere triptofano, a hidroxiquinurenina é convertida em xanturenato, que se acumula nos fluidos. (reacção representada ao lado) b. Doença de Hartnup defeitos no transporte renal e intestinal de aa neutros, entre eles o triptofano. Aminoaciduria neutra, excreção aumentada de derivados indólicos, por degradação do triptofano pelas bactérias do intestino. A absorção intestinal e reabsorção renal diminuídas de triptofano limitam a quantidade deste aa disponível para a síntese de niacina, tendo como consequência os sintomas e sinais de pelagra que se manifestam na carência desta vitamina. Nota: o catabolismo da leucina vai ser apresentado mais adiante, juntamente com o da isoleucina e da valina, com os quais tem reacções em comum. Página 14 de 18 Bioquimica Fisiológica Catabolismo dos Aminoácidos Naturais 5. Succinil-CoA Originado a partir de 3 aa: metionina, isoleucina e valina. Apenas algumas porções dos esqueletos de carbono são convertidas a succinil-CoA, não a sua totalidade. Este metabolito é anfibólico. 5.1 Metionina A Metionina condensa-se com o ATP, dando origem a S-adenosilmetionina. O grupo S-metil, activo, é transferido para uma grande variedade de compostos aceptores. Após a remoção do grupo metil, é formada a Sadenosil-homocisteina. A hidrólise das ligações S-C produz Lhomocisteina e adenosina. A homocisteina condensa-se com a serina formando o aa cistationina. A hidrólise da cistationina forma cisteina e Lhomoserina, de tal forma que o efeito final é a conversão da homocisteina em homoserina e da serina em cisteina. A homoserina é transformada em -cetobutirato por uma reacção catalisada pela homoserinadesaminase. A conversão do -cetobutirato a proprionil-CoA ocorre da maneira usula na descarboxilação dos -cetoácidos, para originar acil-CoA derivados. Metionina Adenosil transferase S-Adenosilmetionina X X-CH3 Hidrolase S-Adenosilhomocisteína H2O Adenosina Oxigenase Homocisteína Serina Cistatiotina sintase Cistatiotina H 2O Cisteína Liase Homoserina NH4+ Desaminase α-cetobutirato Problemas no Catabolismo do Metilmalonil-CoA a. Acidúria Metilmalónica provocada por deficiência de vitamina B12 adenosilcobalamina (coenzima da metilmalonil-CoA mutase). b. Acidémia Propiónica deficiência na propionil-CoA carboxilase propionato soro. Tratamento: dieta pobre em proteínas, impedimento da acidose metabólica. NAD+ + CoASH NADH + H+ + CO2 DH Proprionil CoA HCO3- + ATP ADP + Pi DH D-Metil-Malonil CoA Isomerase L-Metil-Malonil CoA Mutase Succinil CoA Página 15 de 18 Bioquimica Fisiológica Catabolismo dos Aminoácidos Naturais 5.2 Catabolismo dos aa ramificados As reacções iniciais são iguais para os 3 aa, sendo realizadas pelas mesmas enzimas. A partir daí, cada aa forma metabolitos anfibólicos diferentes, o que determina que a valina seja glicogénica, a leucina cetogénica e a isoleucina ambas as coisas. O metabolismo destes aa ocorre no fígado, rim, músculo, coração e tecido adiposo. Passos gerais: 1. Transaminação, catalisada por uma única transaminase 2. Descarboxilação oxidativa dos cetoácidos resultantes, na mitocôndria 3. Desidrogenação dos tioésteres acil-CoA 4. Produtos resultantes seguem vias catabólicas distintas. A descarboxilação oxidativa e formação de acil-tioésteres são catalizadas pelo complexo da -cetoácido ramificado desidrogenase piruvato desidrogenase / -KG DH. Subunidades da enzima: – -KA descarboxilase – transacilase – dihidrolipoil desidrogenase Regulação: proteína cinase (fosforilação) -KA ramificados, clofibrato, dicloroacetato (hipolipemiantes), moléculas R-CoA fosfoproteína fosfatase Ca2+-independente (desfosf.) Acidémia isovalérica ingesta excessiva de proteínas isovalerato sanguíneo (produto de desacilação do isovaleril-CoA). Valina, Leucina, Isoleucina α CG Glu Transaminase α - cetoácidos NAD+ + CoASH NADH + H+ + CO2 Descarboxilação Oxidativa Acil-Tioésteres FAD FADH2 Desidrogenase Acil tioésteres α,β insaturados (Valina) Succinil CoA (Leucina) HMG CoA (Isoleucina) Succinil CoA + Acetil CoA Página 16 de 18 Bioquimica Fisiológica Catabolismo dos Aminoácidos Naturais 5.2.1 Leucina Reacções Específicas Leucina A leucina dá origem a acetil-CoA, pelo que não se inclui no grupo de aa que origina succinil-CoA, mas o seu catabolismo é muito análogo ao dos aa ramificados. A 4ª reacção da leucina (L4) é a chave para o facto de a leucina ser cetogénica (fixação de CO2); requer biotinil CO2 e forma metilglutaconil-CoA Reacção L5: hidratação de -metilglutaconilCoA forma -hidroxi--metilglutaril-CoA (HMG-CoA), percurssor de corpos cetónicos; mevalonato colesterol polisoprenóides Reacção L6: Clivagem do HMG-CoA em acetil-CoA e acetoacetato, no fígado, rim e coração, potencia o forte efeito cetogénico da leucina. α CG Glu Transaminase α - cetoadipato NAD+ + CoASH NADH + H+ + CO2 DH Isovaleril CoA FAD FADH2 DH β Metilcrotonil CoA ATP, CO2 ADP + Pi + H2O Carboxilase β Metilglutaconil CoA H 2O Hidrolase β Hidroxi β Metilglutaril CoA Liase Acetil CoA Acetoacetato 5.2.2 Isoleucina I4: hidratacao catalizada pela crotonase (análoga à V4) I5: desidrogenacao análoga à V5 I6: clivagem tiolotica formando acetil-CoA é cetogénico, propionil-CoA é glicogénico. Isoleucina α CG Glu Transaminase α-ceto β-metilvalerato NAD+ + CoASH NADH + H+ + CO2 DH α-metilbutiril CoA FAD FADH2 DH α -metilcrotonil CoA H 2O Hidratase α-metil β-hidroxivaleril CoA NAD+ NADH + H+ DH α-metilacetoacetil CoA Tiolase Acetil CoA Propionil CoA Succinil CoA Página 17 de 18 Bioquimica Fisiológica Catabolismo dos Aminoácidos Naturais 5.2.3 Valina reacções específicas Valina V4: hidratação catalizada pela crotonase, que tem especificidade alargada para os tioésteres de CoA de 4 a 9 carbonos. V5: hidrólise da ligação tioéster, importante para a ocorrência das reacções subsequentes. V6: oxidação reversível NAD+-dependente V7: o -aminoisobutirato é um AA normal da urina. V8: A formação de metilmalonil-CoA é uma via alternativa. V9: isomerização do metilmalonil-CoA a succinilCoA. Metilmalonil mutase tem como coenzima a adenosilcobalamina (derivado vit.B12). α CG Glu α - cetoisovalerato NAD+ + CoASH NADH + H+ + CO2 DH Isobutiril CoA FAD FADH2 DH Metilcritil CoA H 2O Hidratase β Hidroxisobutiril CoA H 2O CoA Problemas no catabolismo de aa ramificados Transaminase Hidrolase β Hidroxisobutirato NAD+ DH a. Cetonúria de AA ramificados (persistente) NADH + H+ PP + Pi (doença da urina de caramelo) defeito da Metilmalonil ½ aldeido cetoácido descarboxilase isoleucina, leucina e valina no plasma NAD+ + CoASH DH e na urina Consequencias: afecta gravemente o Proprionil CoA cérebro, mas os mecanismos de toxicidade são desconhecidos. O tratamento envolve a exclusão Succinil CoA destes 3 aa da dieta até que os seus níveis nos fluidos voltem ao normal. A partir de então a sua ingesta deve ser controlada, de modo a que nunca exceda as necessidades metabólicas para estes AA. Quando a mutação afecta também a dihidrolipoato redutase, origina perturbações do metabolismo do piruvato, do -KG e dos AA ramificados simultaneamente. b. Cetonúria Intermitente de AA ramificados defeito da -cetoácido descarboxilase, menos grave que o anterior. Manifesta-se quando a ingesta de leucina, isoleucina ou valina ultrapassa consideravelmente as necessidades diárias dos 3 AA. c. Acidémia Isovalérica perturbação do metabolismo da valina. Defeito na isovaleril-CoA DH. Acumulação de isovaleril-CoA, hidrolisado a isovalerato, excretado na urina e no suor. Sintomas: fluidos corporais com odor a queijo, vómitos e coma precipitado pela ingesta excessiva de proteínas. Página 18 de 18
