Catabolismo de Proteínas e do Azoto dos AA

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Bioquimica Fisiológica
Catabolismo dos Aminoácidos Naturais
Catabolismo dos
Aminoácidos Naturais



Os esqueletos aminados e de carbono dos aa são separados na
degradação proteica.
O esqueleto aminado é excretado sobre a forma de ureia.
O esqueleto de carbono vai ser reaproveitado, sendo convertido noutros
metabolitos anfibólicos (glicose ou lipido).
aa glicogénicos (13)
dão origem a intermediários
do metabolismo de glícidos
(oxaloacetato,
-cetoglutarato, piruvato,
acetil-coA)
Alanina
Hidroxiprolina
Arginina
Metionina
Aspartato
Prolina
Cisteína
Serina
Glicina
Treonina
Glutamato
Valina
Histidina
aa cetogénicos (1)
dão origem a
intermediários do
metabolismo de lípidos
Leucina
Isoleucina
Lisina
Fenilalanina
Triptofano
Tirosina
Alanina
Cisteina
Glicina
Hidroxiprolina
Serina
Treonina
Isoleucina
Leucina
Triptofano
aa mistos (5)
(glicogénicos +
cetogénicos)
Arginina
Histidina
Prolina
Glutamina
Glutamato
α-cetoglutarato
Piruvato
Ciclo de
Krebs
Citrato
Succinil CoA
Acetil-CoA
Oxaloacetato
Fumarato
Acetoacetil CoA
Aspartato
Lucina
Lisina
Fenilalanina
Triptofano
Tirosina
Tirosina
Fenilalalina
Isoleucina
Valina
Metionina
Asparagina
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1. Oxaloacetato
1.1 Asparagina e Aspartato


A asparagina e o aspartato originam oxaloacetato, segundo reacções
catalizadas pela asparaginase e transaminase.
Não existem defeitos nos metabolismos do aspartato, porque são
incompatíveis com a vida, dada a importância dessas vias.
Transaminase
Asparaginase
Asparagina
Aspartato
H2O
NH4+
Oxaloacetato
Piruvato Alanina
2. -cetoglutarato
2.1 Glutamina e Glutamato




O catabolismo da glutamina e do glutamato ocorrem paralelamente ao
da asparagina e aspartato, no entanto, formam -cetoglutarato.
A desaminação da glutamina é catalizada pela glutaminase
O aspartato e o glutamato são substractos para a mesma transaminase.
Não existem defeitos nos metabolismos do glutamato, porque são
incompatíveis com a vida, dada a importância dessas vias.
Transaminase
Glutaminase
Glutamina
Glutamato
H2 O
NH4+
α-cetoglutarato
Piruvato Alanina
2.2 Prolina


A prolina é oxidada a pirrolina 5-carboxilato que, por sua vez, adiciona
água para formar glutamato--semialdeído
O glutamato--semialdeído é oxidado a glutamato e transaminado a cetoglutarato
Defeitos metabólicos  Hiperprolinémia tipos I e II
a. Hiperprolinémia tipo I  defeito na prolina desidrogenase (DH). Não há
defeito associado do catabolismo da hidroxiprolina (Hyp).
b. Hiperprolinémia tipo II  defeito na Glu-½-aldeido DH. Uma vez que esta
enzima também funciona no catabolismo da Hyp, tanto a via da Pro
como da Hyp estão afectadas.
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2.3 Arginina


No catabolismo da arginina é necessário retirar um grupo guanidino
(1carbono + 3 azotos), catalizada pela arginase formando ornitina.
A ornitina forma sofre transaminação do seu grupo 5-amino, formando
glutamato--semialdeído, que forma -cetoglutarato.
Defeitos no metabolismo da arginina  hiperornitinémias:
a. Atrofia Circular da Retina  defeito na ornitina transaminas
 doença autossómica recessiva, hereditária
 envolve degeneração cório-retinal, com perda progressiva da
visão.
 Níveis plasmáticos de ornitina elevados, excreção de ornitina 110mmol/dia.
 Terapia envolve restrição da ingesta de arginina.
b. Síndroma de hiperornitinémia-hiperamoniémia  defeito no antitransportador ornitina-citrulina
 Também considerado um defeito do ciclo da ureia.
 Níveis sanguíneos elevados de ornitina e amónia, por bloqueio do
transporte da ornitina para a mitocôndria, que impede a formação
de ureia, originando a hiperamonémia.
Prolina
NAD+
Arginina
Prolina DH
Arginase
H2O
NADH + H+
Ureia
Pirrolina 5-carboxilato
Ornitina
α-KG
H2O
Glu
Transaminase
Glutamato semi-aldeido
NADH
++
H+H++
NADH
CO2
Glu ½ aldeido DH
Transaminase
Glutaminase
Glutamina
Glutamato
H2O
NH4+
α-cetoglutarato
Piruvato Alanina
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2.4 Histidina







A histidina é desaminada pela histidase formando urocanato.
O urocanato é convertido a 4-imidazolona-5-propionato, através da
adição de água e de uma reacção interna de oxirredução, catalizada
pela urocanase.
A hidrólise de 4-imidazolona-5-propionato forma N-formiminoglutamato.
O glutamato é formado, através da transferência do grupo fomimino do
Figlu ao tetrahidrofolato.
A transaminação do glutamato forma -cetoglutarato.
Na ausência de folato, esta reacção é parcial ou totalmente bloqueada
e o Figlu é excretado na urina.
O aumento da excreção da histidina é normal na gravidez, mas
geralmente relaciona-se com uma alteração temporária na função renal.
Histamina
Histidina
Histidase
CO2
NH4+
Urocanato
Urocanase
H2O
4-Imidazolona 5-Propionato
Imidazolona
propionato hidrolase
H2O
Formimino Glutamato
Glutamato Formimino
transferase
H4Folato
Formimino H4Folato
Transaminase
Glutaminase
Glutamina
Glutamato
H2O
NH4+
α-cetoglutarato
Piruvato Alanina
Defeitos metabólicos:
a. Histidinémia  defeito na histidase, níveis elevados de histidina no sangue
e na urina.
b. Acidúria Urocânica  defeito na urocanase. Elevada excreção de
urocanato.
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3. Piruvato
 alanina, glicina, cisteína, serina e treonina (apenas 2 carbonos). O piruvato
pode depois ser convertido a acetil-CoA.
3.1. Glicina


A glicina pode formar piuvato, via conversão inicial a serina, mas a
clivagem é a principal via de catabolismo deste aa.
O complexo glicina sintase (mitocôndria hepática) decompõe a glicina
em CO2 e NH4+, além de formar N5,N10 – metileno tetrahidrofolato, de
modo reversivel.
Defeitos metabólicos:
a. Glicinúria:
 excreção urinária de 0,6-1g/dia de glicina
 tendência para formar cálculos renais de oxalato
 Defeito na reabsorção tubular de glicina a nível do rim.
b. Hiperoxalúria primária:
 a excreção de oxalato não está relacionada com a ingestão de
oxalato
 A glicina forma glioxalato (oxalato-semialdeído) por desaminação,
que é depois convertido a oxalato, reacção na qual se encontra o
defeito metabólico.
 Origina progressiva urolítiase por cálcio e infecção do tracto
urinário, levando à morte por falência renal ou hipertensão.
3.2 Serina


A
degradação
da
serina
resulta
em
glicina,
N5,N10
–
Metilenotetrahidrofolato.
Seguindo a reacção catalisada por hidroximetiltransferase o catabolismo
da serina confunde-se com o da glicina.
CO2 + NH4+
H4Folato
Glicina Sintase
N5N10 metilenoH4Folato
O2
Glicina
N5N10 metilenoH4Folato
NH4+ + H2O2
Oxidase
NAD+ NADH +H+
Glioxalato
DH
Oxalato
Oxalato de Cálcio
Hidroximetiltransferase
H4Folato
α-ca
Serina
NH4+
α-aa
Transaminase
Desidratase
NAD+ NADH +H+
Hidroxipiruvato
DH
ATP
Glicerato
ADP
Cinase
3Pglicerato
Glicose
Piruvato
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3.3 Alanina


Forma piruvato por transaminação directa, que pode ser descarboxilado
a acetil-CoA.
Esta via não possui defeitos → erros não são compatíveis com a vida.
Transaminase
Alanina
Piruvato
α-cetoglutarato Glutamato
3.4 Cisteína




Possui enxofre, sob a forma de um grupo tiol (–SH).
Pode existir no organismo sobre a forma de homodímero  cistina
(ligação bissulfito entre as 2 cisteínas).
A cistina necessita de ser clivada por redução, pela cistina redutase, de
modo a ser metabolizada.
Pode ser metabolizada através de 2 processos distintos:
3.4.1) Oxidação directa
 A conversão de cistina a sulfinato de cisteína é catalizada pela cisteina
dioxigenase
 Esta enzima necessita de ferro e de NAD(P)H.
 O sulfinato de cisteína é transaminado a sulfinilpiruvato.
 A conversão do sulfinilpiruvato a piruvato e sulfeto é catalizada pela
desulfinase, ocorrendo mesmo na ausência de catálise enzimática.
3.4.2) Transaminação
 A conversão da cisteína a 3-mercaptopiruvato ocorre no fígado e no rim,
catalizada pela cisteína transaminase (específica para a reacção) ou
pelas glutamato e aspartato transaminases.
 O 3-mercaptopiruvato é reduzido pela L-lactato desidrogenase, formando
3-metacaptolactato (excretada na urina)
 O 3-mercaptopiruvato também pode formar piruvato, através de uma
dessulfuração.
Cistina
2 x Cisteína
2NADP + 2H+ + O2
2NADP+ + 2H2O
Hipotaurina
Taurina
α-CA
Dioxigenase
Cisteína Sulfinato
Transaminase
α-aa
α-aa
NADH + H+ NAD+
3 Mercaptopiruvato
2H
α-CA
Sulfinilpiruvato
Ácidos Cólicos
Transaminase
SO32-
H2S
Dessulfinase ou
Espontâneo
3 Mercaptolactato
Excretado na urina
Sulfurtransferase
Piruvato
Ácidos Biliares
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Defeitos metabólicos
a. Cistinúria (Cistina-Lisinúria)
 Excreção de cistina na urina que pode ir até 30 vezes o normal,
acompanhada de um aumento também da excreção de lisina,
arginina e ornitina, o que sugere um defeito na reabsorção tubular
deste 4 aa.
 Formam-se cristais e cálculos de cistina nos túbulos renais.
b. Cistinose (armazenamento de cistina)
 doença lisossómica rara, defeito no transporte mediado de cistina.
 Deposição de cristais de cistina em todos os tecidos e órgãos.
 Geralmente acompanhada de aminoaciduria generalizada e de
mau funcionamento renal.
c. Homocistinúrias  defeitos no metabolismo da metionina
 Excreção de homocisteína e, por vezes, de adenosilmetionina (ver
mais adiante – catabolismo da metionina).
 Níveis plasmáticos de metionina também elevados.
 Tratamento à base de uma dieta pobre em metionina e elevada
em cistina (tipo I).
3.5 Treonina


A treonina é clivada em acetaldeido e glicina pela treonina aldolase.
O acetaldeído é oxidado a acetato, que depois é activado a acetil-CoA
(por isso se diz que apenas 2 carbonos da treonina originam piruvato).
Piruvato
Metilglioxal
NADH +
Succinil CoA
NH4+
NAD+ + H2O
Proprionil CoA
aminoacetona
NADH + H+
CO2
NADH +CO2
NAD+
NH4+
NAD+ + CoA
Treonina
α-amino α-cetobutirato
α-cetobutirato
Aldolase
Glicina
Acetaldeido
NAD+
Aldeido DH
N5N10 metilenoH4Folato
NADH + H+
Hidroximetiltransferase
H4Folato
Serina
Acetato
CoA + ATP
Acetato
tiocinase
AMP + PPi
Acetil-CoA
CO2 + NADH + H+
NH4+
Desidratase
Piruvato
CoASH + NAD+
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3.6 Hidroxiprolina



A hidroxiprolina desidrogenase (uma
desidrogenase mitocrondrial) oxida a
hidroxiprolina a L-1-pirrolina-3-hidroxi-5carboxilato, que está em equilibrio não
enzimático com -hidroxi-L-glutamato semialdeido.
O semialdeido é oxidado a eritro-hidroxi-L-glutamato
e
então,
transaminado
a
-ceto-hidroxiglutarato.
Uma clivagem tipo aldol forma glioxilato
e piruvato.
Hidroxiprolina
2[H]
Hidroxiprolina DH
Pirrolina 3 hidroxi 5 carboxilato
H2O
Espontâneo
HidroxiGlutamato ½ Aldeido
NAD+ + H2O
NADH + H+
DH
Eritro Hidroxiglutamato
α-CA
Defeito Metabólico: hiperhidroxiprolinémia

defeito
na
hidroxiprolina
DH.
Caracterizada
por
níveis
plasmáticos
elevados de hidroxiprolina.
α aa
Transaminase
α-cetohidroxiglutamato
Aldolase
Piruvato
Glioxalato
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4. Acetil-CoA
 Todos os aa que formam piruvato dão origem a acetil-CoA (via piruvatodesidrogenase). Para além desses, existem 5 que formam acetil-CoA sem
antes originarem piruvato: fenilalanina, tirosina, triptofano, lisina e leucina.
4.1 Tirosina






A transaminação da tirosina a p-hidroxifenilpiruvato é catalisada pela
tirosina--cetoglutarato transaminase (enzima do figado)
O p-hidroxifenilpiruvato forma homogentisato, tendo como redutor o
ácido ascórbico (vit C).
O homogentisato passa a maleilacetoacetato pela homogentisato
oxidase.
A
isomerização
do
maleilacetoacetato,
catalizada
pela
maleilacetoacetato cis,trans isomerase, forma fumarilacetoacetato.
A hidrólise de fumarilacetoacetato forma fumarato e acetoacetato, pela
fumarilacetoacetato hidrolase.
O acetoacetato forma acetil-CoA e acetato, via reacção catalisada
pela -cetotiolase.
Fenilalanina
Redutase
NADP+
NADPH +
H+
H4Biopterina + O2
H2Biopterina + H2O
Monooxigeanse
α-CA
α aa
Fenilalanina
Hidroxilase
Catecolaminas
DOPA
Tirosina
Melaninas
Transaminase
ρ-hidroxifenilpiruvato
O2
CO2 + H2O
Di-oxigenase
Homogentisato
O2
Di-oxigenase
Maleilacetoacetato
Isomerase
Fumaril acetoacetato
H2O
H+
Fumarato
Hidrolase
Acetil-CoA
Acetoacetato
β-cetotiolase
Acetato
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Defeitos Metabólicos:
a. Tirosinémia tipo I (tirosinose)  defeito na fumarilacetoacetato hidrolase
e (possivelmente) na maleilacetoacetato hidrolase.
 Aumento (  ) dos níveis sanguíneos de tirosina e metionina
 Os metabolitos acumulados afectam o funcionamento de vários
sistemas corporais, dando origem a sintomas dispersos.
 Tratamento com base numa dieta pobre em tirosina e fenilalanina,
e, por vezes, em metionina.
b. Tirosinémia tipo II (sindrome de Richner-Hannart) defeito na tirosina
transaminase hepática.
 Sintomas:  tirosina plasmática, lesões da pele e dos olhos, ligeiro
atraso mental.
 A tirosina é o único aa em concentração elevada na urina, mas os
níveis de excreção / reabsorção renais de tirosina estão normais.
 A tirosina é excretada sob a forma dos metabolitos
hidroxifenilpiruvato,
hidroxifenilactato,
hidroxifenilacetato,
acetiltirosina e tiramina.
c. Tirosinémia neonatal  defeito na hidroxifenilpiruvato hidroxilase.
  níveis sanguíneos de tirosina e fenilalanina
  níveis urinários de tirosina, hidroxifenilacetato, acetiltirosina e
tiramina.
 Tratamento: dieta pobre em proteínas
d. Alcaptonúria  defeito na homogentisato oxidase.
 Consequências: excreção de homogentisato na urina, que ao
reagir com o ar confere à urina uma tonalidade negra; mais tarde
ocorre acumulação de homogentisato nos tecidos conjuntivos e
aparecimento de artrite.
Degradação alternativa da tirosina
Tirosina
α-CA
α aa
Acetil-CoA
CoA
ρ-hidroxifenilpiruvato
Tiramina
Acetiltirosina
Tiramina
oxidase DH
DH
ρ-hidroxifenillactato
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4.2 Fenilalanina


A fenilalanina é metabolizada através da tirosina, na qual é convertida
por hidroxilação (fenilalanina hidroxilase).
Desse modo, origina os mesmos produtos finais que a tirosina: fumarato,
acetato e acetil-CoA.
Fenilalanina
α-CA
α aa
Fenilpiruvato
NADH +
H+
NAD+
Fenilacetato
NAD+ + H2O
NADH + H+ + CO2
Fenilactato
Glutamina
H2O
Fenilacetilglutamina
Defeitos no catabolismo da fenilalanina:
a. Hiperfenilalaninémia tipo I ou fenilcetonúria clássica (PKU)  defeito na
fenilalanina hidroxilase
 Consequências: atraso mental (devido ao transporte e metabolismo
reduzidos de outros aa aromáticos no cérebro, dada a competição
com a fenilalanina), eczema, apoplexia, psicose e odor semelhante
a rato, pele e olhos claros (falta de pigmentação devido à
deficiência em tirosina)
 Tratamento: dieta pobre em fenilalanina, mas incluindo tirosina, que
pode ser interrompida por volta dos 6 anos.
 A hidroxilase é insensível à regulação pela fenilalanina ou encontrase em menor quantidade.
 A fenilalanina não é convertida em tirosina, sendo metabolizada
sob as formas fenilacetato (que pode ser convertido em
fenilacetilglutamina), fenilactato e fenilglutamina, que são tóxicas
para o SNC.
 Diagnóstico: teste do pezinho (podem ocorrer falsos positivos e
falsos negativos); detecção de fenilpiruvato na urina, através da
reacção com cloreto férrico.
b. Hiperfenilalaninémias tipo II e III  defeito na dihidrobiopterina redutase,
é muito mais grave, pois esta enzima é necessária na sintese de
catecolaminas e serotonina (neurotransmissores)
c. Hiperfenilalaninémia tipo IV e V defeito na síntese de
dihidrobiopterina, cujo tratamento inclui a adição deste composto na dieta.
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4.3 Lisina




A lisina forma uma base de Schiff
com o -cetoglutarato, que é
reduzido a sacaropina
então
oxidado
por
uma
2ª
desodrogenase.
A adição de água forma Lglutamato e L--aminoadipato-semialdeido.
As
4
primeiras
reacções
assemelham-se à remoção do
NH2 da lisina por transaminação
(não pode ocorrer directamente
nos mamíferos).
A
transaminação
do
aminoadipato
forma
cetoadipato, seguida de uma
descarboxilação
oxidativa
a
glutaril-CoA,
cujas
vias
no
organismo
não
são
bem
conhecidas. No entanto, sabe-se
que tem um papel glicogénico e
cetogénico.
Defeitos metabólicos:
Lisina
NADPH + H+
NADP+
DH
α-Cetoglutarato
H2O
Sacaropina
NAD+
NADH + H+
Transaminase
H2O
Glutamato
α-aminoadipato ½ aldeido
NAD+
NADH + H+
DH
α-aminoadipato
α-Cetoglutarato
Glutamato
Transaminase
α-cetoadipato
NAD+
NADH + H+
DH
CoA
CO2
Glutaril CoA
FAD
FADH2
DH
Glutaconil CoA
a. Hiperlisinémia periódica
Espontâneo
CO2
 Desencadeada
pela
ingesta normal de proteínas.
Crotonil CoA
 Os níveis elevados de lisina
no
fígado
inibem
H2O
Hidratase
competitivamente
a
arginase,
causando
3-Hidroxibutiril CoA
hiperamoniémia.
 Tratamento: restrição da
NAD+
DH
ingesta
de
lisina,
NADH + H+
administração de fluidos.
Acetoacetil CoA
b. Hiperlisinémia persistente
 Doença
autossómica
CoA
Tiolase
recessiva.
 Os catabolitos da lisina
2 x Acetil CoA
podem ou não acumular-se
nos fluidos corporais.
 Tem como consequência mais evidente o atraso mental.
 Não está associada a hiperamoniémia.
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4.4 Triptofano






É catabolizado através da via da
quinurenina-antranilato
(degradação dos carbonos da
cadeia lateral e do anel
aromático), que dá origem a
intermediários anfibólicos.
A triptofano-oxigenase catalisa a
clivagem do anel indol e a
incorporação de 2 átomos do
ocigénio molécular, dando Nformil-quinurenina.
A triptofano-oxigenase é uma
metaloproteína/porfirina férrica,
que é induzida no figado por 
triptofano e corticoesteróides
renais. É inibida por derivados do
ácido nicotínico (ex.: NADPH).
A remoção hidrolitica do grupo
formil de N-formil-quinurenina
catalisada
pela
quinureninaformilase do figado,
produz quinurenina.
A
quinurenina
pode
ser
desaminada, resultando em 2amino-3-hidroxibenzoil piruvato,
que perde água e forma ácido
quinúrico.
Em alguns animais a conversão
do triptofano a ácido nicotinico
torna
desnecessário
o
suprimento da vitamenta na
dieta.
Triptofano
O2
Formilquinurenina
H2O
Quinurenato
ATP
Quinurenina
NADPH + H+ + O2
NADP+ + H2O
Xanturenato
Oxigenase
Hidroxiquinurenina
H2O
Alanina
Hidrolase
Hidroxiantranilato
NMN
O2
NAD, NADP
Oxigenase
2 amino 3 carboximuconato 1/2aldeido
CO2
Descarboxilase
Aminomuconato
NAD+
NADH + H+
DH
α-cetoadipato
NAD+
NADH + H+
DH
Glutaril CoA
FAD
FADH2
DH
Glutaconil CoA
CO2
Espontâneo
Crotonil CoA
H2O
Hidratase
3-Hidroxibutiril CoA
NAD+
NADH + H+
DH
Acetoacetil CoA
CoA
Tiolase
2 x Acetil CoA
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Defeitos na via metabólica:
a. Acumulação de xanturenato
 a quinurenina e a hidroxiquinurenina são convertidas a
hidroxiantranilato através da quinurenase, que requer fosfato de
piridoxal (vit. B6).
 Quando há carência desta vitamina e se ingere triptofano, a
hidroxiquinurenina é convertida em xanturenato, que se acumula
nos fluidos. (reacção representada ao lado)
b. Doença de Hartnup
 defeitos no transporte renal e intestinal de aa neutros, entre eles o
triptofano.
 Aminoaciduria neutra, excreção aumentada de derivados indólicos,
por degradação do triptofano pelas bactérias do intestino.
 A absorção intestinal e reabsorção renal diminuídas de triptofano
limitam a quantidade deste aa disponível para a síntese de niacina,
tendo como consequência os sintomas e sinais de pelagra que se
manifestam na carência desta vitamina.
Nota: o catabolismo da leucina vai ser apresentado mais adiante, juntamente
com o da isoleucina e da valina, com os quais tem reacções em comum.
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5. Succinil-CoA
 Originado a partir de 3 aa: metionina, isoleucina e valina. Apenas algumas
porções dos esqueletos de carbono são convertidas a succinil-CoA, não a sua
totalidade. Este metabolito é anfibólico.
5.1 Metionina








A Metionina condensa-se com o ATP, dando
origem a S-adenosilmetionina.
O grupo S-metil, activo, é transferido para uma
grande variedade de compostos aceptores.
Após a remoção do grupo metil, é formada a Sadenosil-homocisteina.
A hidrólise das ligações S-C produz Lhomocisteina e adenosina.
A homocisteina condensa-se com a serina
formando o aa cistationina.
A hidrólise da cistationina forma cisteina e Lhomoserina, de tal forma que o efeito final é a
conversão da homocisteina em homoserina e da
serina em cisteina.
A homoserina é transformada em -cetobutirato
por uma reacção catalisada pela homoserinadesaminase.
A conversão do -cetobutirato a proprionil-CoA
ocorre da maneira usula na descarboxilação dos
-cetoácidos, para originar acil-CoA derivados.
Metionina
Adenosil
transferase
S-Adenosilmetionina
X
X-CH3
Hidrolase
S-Adenosilhomocisteína
H2O
Adenosina
Oxigenase
Homocisteína
Serina
Cistatiotina sintase
Cistatiotina
H 2O
Cisteína
Liase
Homoserina
NH4+
Desaminase
α-cetobutirato
Problemas no Catabolismo do Metilmalonil-CoA
a. Acidúria Metilmalónica  provocada por
deficiência
de
vitamina
B12


adenosilcobalamina (coenzima da metilmalonil-CoA
mutase).
b. Acidémia Propiónica  deficiência na
propionil-CoA carboxilase   propionato soro.
Tratamento: dieta pobre em proteínas, impedimento
da acidose metabólica.
NAD+ + CoASH
NADH + H+ + CO2
DH
Proprionil CoA
HCO3- + ATP
ADP + Pi
DH
D-Metil-Malonil CoA
Isomerase
L-Metil-Malonil CoA
Mutase
Succinil CoA
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Bioquimica Fisiológica
Catabolismo dos Aminoácidos Naturais
5.2 Catabolismo dos aa ramificados




As reacções iniciais são iguais para os 3 aa, sendo realizadas pelas
mesmas enzimas.
A partir daí, cada aa forma metabolitos anfibólicos diferentes, o que
determina que a valina seja glicogénica, a leucina cetogénica e a
isoleucina ambas as coisas.
O metabolismo destes aa ocorre no fígado, rim, músculo, coração e
tecido adiposo.
Passos gerais:
1. Transaminação, catalisada por uma única transaminase
2. Descarboxilação oxidativa dos cetoácidos resultantes, na
mitocôndria
3. Desidrogenação dos tioésteres acil-CoA
4. Produtos resultantes seguem vias catabólicas distintas.
 A descarboxilação oxidativa e formação de acil-tioésteres são catalizadas
pelo complexo da -cetoácido ramificado desidrogenase   piruvato
desidrogenase / -KG DH.
Subunidades da enzima:
–
-KA descarboxilase
– transacilase
– dihidrolipoil desidrogenase
Regulação:
 proteína cinase (fosforilação) 
-KA ramificados,
clofibrato, dicloroacetato (hipolipemiantes), moléculas R-CoA
 fosfoproteína fosfatase Ca2+-independente (desfosf.)
Acidémia isovalérica  ingesta excessiva de proteínas   isovalerato
sanguíneo (produto de desacilação do isovaleril-CoA).
Valina, Leucina, Isoleucina
α CG
Glu
Transaminase
α - cetoácidos
NAD+ + CoASH
NADH + H+ + CO2
Descarboxilação
Oxidativa
Acil-Tioésteres
FAD
FADH2
Desidrogenase
Acil tioésteres α,β insaturados
(Valina)
Succinil CoA
(Leucina)
HMG CoA
(Isoleucina)
Succinil CoA + Acetil CoA
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Bioquimica Fisiológica
Catabolismo dos Aminoácidos Naturais
5.2.1 Leucina  Reacções Específicas
Leucina
A leucina dá origem a acetil-CoA, pelo que
não se inclui no grupo de aa que origina
succinil-CoA, mas o seu catabolismo é muito
análogo ao dos aa ramificados.
A 4ª reacção da leucina (L4) é a chave para
o facto de a leucina ser cetogénica (fixação
de CO2); requer biotinil CO2 e forma metilglutaconil-CoA
Reacção L5: hidratação de -metilglutaconilCoA
forma
-hidroxi--metilglutaril-CoA
(HMG-CoA), percurssor de corpos cetónicos;
mevalonato  colesterol  polisoprenóides
Reacção L6: Clivagem do HMG-CoA em
acetil-CoA e acetoacetato, no fígado, rim e
coração, potencia o forte efeito cetogénico
da leucina.
α CG
Glu
Transaminase
α - cetoadipato
NAD+
+ CoASH
NADH + H+ + CO2
DH
Isovaleril CoA
FAD
FADH2
DH
β Metilcrotonil CoA
ATP, CO2
ADP + Pi + H2O
Carboxilase
β Metilglutaconil CoA
H 2O
Hidrolase
β Hidroxi β Metilglutaril CoA
Liase
Acetil CoA
Acetoacetato
5.2.2 Isoleucina
I4: hidratacao catalizada pela crotonase
(análoga à V4)
I5: desidrogenacao análoga à V5
I6: clivagem tiolotica formando acetil-CoA é
cetogénico, propionil-CoA é glicogénico.
Isoleucina
α CG
Glu
Transaminase
α-ceto β-metilvalerato
NAD+
+ CoASH
NADH + H+ + CO2
DH
α-metilbutiril CoA
FAD
FADH2
DH
α -metilcrotonil CoA
H 2O
Hidratase
α-metil β-hidroxivaleril CoA
NAD+
NADH + H+
DH
α-metilacetoacetil CoA
Tiolase
Acetil CoA
Propionil CoA
Succinil CoA
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Catabolismo dos Aminoácidos Naturais
5.2.3 Valina  reacções específicas
Valina
V4: hidratação catalizada pela crotonase, que
tem especificidade alargada para os tioésteres
de CoA de 4 a 9 carbonos.
V5: hidrólise da ligação tioéster, importante para
a ocorrência das reacções subsequentes.
V6: oxidação reversível NAD+-dependente
V7: o -aminoisobutirato é um AA normal da
urina.
V8: A formação de metilmalonil-CoA é uma via
alternativa.
V9: isomerização do metilmalonil-CoA a succinilCoA. Metilmalonil mutase tem como coenzima a
adenosilcobalamina (derivado vit.B12).
α CG
Glu
α - cetoisovalerato
NAD+
+ CoASH
NADH + H+ + CO2
DH
Isobutiril CoA
FAD
FADH2
DH
Metilcritil CoA
H 2O
Hidratase
β Hidroxisobutiril CoA
H 2O
CoA
Problemas no catabolismo de aa ramificados
Transaminase
Hidrolase
β Hidroxisobutirato
NAD+
DH
a. Cetonúria de AA ramificados (persistente)
NADH + H+
PP + Pi
(doença da urina de caramelo)  defeito da Metilmalonil ½ aldeido
cetoácido descarboxilase
  isoleucina, leucina e valina no plasma
NAD+ + CoASH
DH
e na urina
 Consequencias: afecta gravemente o
Proprionil CoA
cérebro, mas os mecanismos de
toxicidade são desconhecidos.
 O tratamento envolve a exclusão
Succinil CoA
destes 3 aa da dieta até que os seus
níveis nos fluidos voltem ao normal.
 A partir de então a sua ingesta deve ser controlada, de modo a que
nunca exceda as necessidades metabólicas para estes AA.
 Quando a mutação afecta também a dihidrolipoato redutase,
origina perturbações do metabolismo do piruvato, do -KG e dos
AA ramificados simultaneamente.
b. Cetonúria Intermitente de AA ramificados  defeito da -cetoácido
descarboxilase, menos grave que o anterior. Manifesta-se quando a ingesta
de leucina, isoleucina ou valina ultrapassa consideravelmente as
necessidades diárias dos 3 AA.
c. Acidémia Isovalérica  perturbação do metabolismo da valina. Defeito
na isovaleril-CoA DH.
 Acumulação de isovaleril-CoA, hidrolisado a isovalerato, excretado
na urina e no suor.
 Sintomas: fluidos corporais com odor a queijo, vómitos e coma
precipitado pela ingesta excessiva de proteínas.
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