Uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET)

Uso da Tomografia por
Emissão de Pósitrons (PET) no
diagnóstico, estadiamento e
re-estadiamento dos cânceres
de cólon e reto
Brasília – DF
Julho/2009
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Ciência e Tecnologia
Parecer Técnico-Científico:
Uso da tomografia por emissão de pósitrons (PET) no
diagnóstico, estadiamento e re-estadiamento dos
cânceres de cólon e reto
Brasília – DF
Julho/2009
2009 Ministério da Saúde.
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Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e
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Elaboração:
Revisão Técnica:
Cesar Augusto Orazem Favoreto
(UERJ)
Clarisse Pereira Dias Drumond Fortes
(UERJ)
Cláudia Regina Garcia Bastos
(UERJ)
Fábio André Nanci Izidro Goncalves
(UERJ)
Frances Valéria Costa e Silva
(UERJ)
Ione Ayala Gualandi de Oliveira
(UFRJ)
Rodolfo Rego Deusdará Rodrigues
(UERJ)
Rondineli Mendes da Silva
(UERJ)
Rosângela Caetano
(CEPESC/UERJ)
Resumo Executivo
Este parecer tem por foco o uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) no diagnóstico,
estadiamento e re-estadiamento dos cânceres de cólon e reto (CCR). Estas neoplasias ocupam o quinto
lugar em termos de incidência no país e responderam, no período 2002-2006, por 6,1% do total de mortes
por câncer em homens e 8,2% em mulheres. Seu estadiamento mais acurado e a detecção precoce de
recorrências podem evitar cirurgias desnecessárias, com impacto na sobrevida e qualidade de vida dos
pacientes bem como nos custos do sistema de saúde.
A PET é uma tecnologia da área de medicina nuclear, complexa e de alto custo, cujo uso vem sendo
proposto de forma complementar às técnicas de imagem anatômica como a ultrassonografia, tomografia
computadorizada (TC) e ressonância magnética (MRI). Não há consenso sobre seu papel e potenciais
benefícios no manuseio clínico-terapêutico deste tipo de cânceres.
Sua difusão é recente e ainda limitada no país, não constando das tabelas de reembolso do Sistema Único
de Saúde (SUS) ou do rol de procedimentos da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS). Uma
potencial limitação para sua maior difusão em nosso meio foi removida com a queda do monopólio da União
na produção de radiofármacos, a partir de 2006. Pode ser esperado que isso desencadeie um movimento,
já em curso, de multiplicação de instalações de ciclótrons e de compras de tomógrafos PET, principalmente
pelo setor privado de saúde, produzindo aumento nas demandas e pressões pela sua incorporação às
tabelas, exigindo informações atualizadas e baseadas em evidências para apoiar os processos decisórios.
O trabalho buscou avaliar as evidências disponíveis quanto à acurácia e ao valor clínico da PET nestas
neoplasias em relação às seguintes indicações clínicas: (1) diagnóstico; (2) estadiamento e reestadiamento; (3) avaliação de resposta ao tratamento; e (4) detecção de doença recorrente. Foram
também investigadas sua influência nas decisões de manuseio clínico-terapêutico e seu impacto nos
desfechos em saúde.
A metodologia utilizada foi a das revisões rápidas de avaliação tecnológica em saúde (ATS), congregando
três estratégias complementares: (1) pesquisa de avaliações produzidas por agências de ATS, a partir da
base de dados da INAHTA; (2) levantamento de protocolos de prática relativos ao uso da PET no câncer
colo-retal, a partir das fontes: National Guideline Clearinghouse; National Library of Guidelines e projeto
Diretrizes da AMB/CFM; e (3) pesquisa bibliográfica de revisões sistemáticas (RS) e meta-análises nas
bases MEDLINE, COCHRANE, LILACS e SCIELO.
Foram identificadas 18 revisões produzidas por 10 diferentes agências de ATS (50% publicadas nos últimos
5 anos, 72% apoiadas em RS da literatura); 20 protocolos de prática relacionados a PET e CCR (80%
publicados a partir de 2005); e 7 revisões sistemáticas, mais de 70% das quais eram também meta-análises
(71,4 % publicadas a partir de 2005).
Problemas metodológicos diversos definem um nível de evidências ainda imperfeito, o que confere às
recomendações grau B.
O exame dos diversos documentos aponta para uma boa acurácia diagnóstica da PET nas seguintes
situações: avaliação de recorrência, particularmente na detecção de metástases hepáticas e extrahepáticas; casos de suspeita de recorrência a partir do aumento dos níveis séricos de antígeno
carcinoembrionário (CEA) com as técnicas anatômicas de imagem negativas ou duvidosas; estadiamento
de pacientes com metástases hepáticas candidatos à ressecção cirúrugica. A PET não possui indicação
para o diagnóstico de tumor primário colo-retal. O número de trabalhos avaliando a PET-TC foi reduzido,
mas tendem a sinalizar para um melhor desempenho da tecnologia combinada em relação a PET isolada.
Embora com menor nível de pesquisa e evidências, o principal impacto clínico de seu uso parece residir na
possibilidade de evitar cirurgias desnecessárias, sobretudo a partir da detecção de lesões adicionais não
identificadas pelas técnicas diagnósticas mais usuais.
Não foram levantadas evidências que apontassem de forma conclusiva para o impacto da tecnologia nos
desfechos em saúde.
Este PTC recomenda que a eventual incorporação da PET às tabelas de reembolso de procedimentos
médicos tome por base indicações precisas e claras — como, por exemplo, na avaliação de pacientes com
suspeita clínica de recorrência e elevação do CEA e estudos por TC negativos — e considere aquelas
situações onde a tecnologia se mostra acurada e com potencial de mudança no manuseio clínicoterapêutico, de modo a garantir seu uso racional e custo efetivo.
Salienta-se a necessidade de desenvolvimento de estudos de custo-efetividade de base local, que podem
trazer mais subsídios às decisões sobre a incorporação da tecnologia na condição patológica e indicações
pretendidas.
iii
Sumário
Lista de Abreviaturas e Siglas ..................................................................................................................v
1.
Contexto............................................................................................................................................. 6
2.
Questões Norteadoras...................................................................................................................... 6
3.
Introdução .......................................................................................................................................... 6
Câncer de cólon e reto – aspectos clínicos e epidemiológicos ........................................................ 6
Tecnologia sob Avaliação: Tomografia de Emissão de Pósitrons.................................................... 8
Tecnologias Concorrentes ou Complementares ...............................................................................10
Papel Potencial da PET nos Cânceres de Cólon e Reto .................................................................11
Situação da Tecnologia PET no país .................................................................................................12
4.
Metodologia ......................................................................................................................................12
5.
Principais Resultados ......................................................................................................................14
Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica...............................14
Guidelines e Protocolos de prática.....................................................................................................16
Revisões Sistemáticas e Meta-análises.............................................................................................17
6.
Conclusões e Recomendações ......................................................................................................19
7.
Referências Bibliográficas ...............................................................................................................20
Anexo 1 - Agências de Avaliação Tecnológica pesquisadas...........................................................25
Anexo 2 - Estratégias de busca utilizadas nas pesquisas das bases bibliográficas......................26
Anexo 3 – Resultados por Tipo de Busca bibliográfica ....................................................................28
Anexo 4 - Parâmetros utilizados na avaliação da qualidade da evidência de revisões
sistemáticas ..........................................................................................................................................30
Anexo 5 – Resultados das Avaliações sobre Uso da PET nos Cânceres de Cólon e Reto
produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica em Saúde .............................31
Anexo 6 – Resultados dos Guidelines e Protocolos sobre Uso da PET nos Cânceres de Cólon e
Reto.......................................................................................................................................................39
Anexo 7 – Avaliação da qualidade das evidências das revisões sistemáticas sobre Uso da PET
no Cânceres de de Cólon e Reto .......................................................................................................42
Anexo 8 – Resultados das Revisões Sistemáticas/Meta-análises sobre Uso da PET nos
Cânceres de de Cólon e Reto.............................................................................................................43
Anexo 9 – Estudos incluídos nas Revisões Sistemáticas e Meta-análises pesquisadas..............50
iv
Lista de Abreviaturas e Siglas
AMB — Associação Médica Brasileira
ANS — Agência Nacional de Saúde Suplementar
ANVISA — Agência Nacional de Vigilância Sanitária
ASCO — American Society of Clinical Oncology
ATS — Avaliação de Tecnologias em Saúde
AVP — Anos de Vida Perdidos
CCR — Câncer colo-retal
CEA — Antígeno carcinoembrionário
CFM — Conselho Federal de Medicina
CNEN — Comissão Nacional de Energia Nuclear
CNES — Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de Saúde
CRD — Center of Review and Dissemination
curva SROC — curva do tipo summary receiver operating characteristic (SROC)
DARE — Database of Abstracts of Reviews of Effects
DATASUS — Departamento de Informática do SUS
DECIT — Departamento de Ciência e Tecnologia
ESMO — European Society for Medical Oncology
Esp — Especificidade
EUA — Estados Unidos
FAP — Câncer colo-retal relacionado a polipose heredo-familiar forma clássica
FAPA — Câncer colo-retal relacionado a polipose familiar forma atenuada
FDG — Fluordesoxiglicose
FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG
HNPCC FAP — Câncer colo-retal não relacionado a polipose heredo-familiar
HTA — Health Technology Assessment Database
IC 95% — Intervalo de Confiança 95%
IEN — Instituto de Engenharia Nuclear
INAHTA — International Network of Agencies for Health Technology Assessment
INCA — Instituto Nacional de Câncer
INCor — Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
IPEN — Instituto de Pesquisa em Energia Nuclear
MA — Meta-análise
MDC — Métodos de Diagnóstico Convencional
MRI — Magnetic Resonance Imaging ou Ressonância Magnética Nuclear
MSAC — Medical Services Advisory Committee
NCCHTA — National Coordinating Centre for Health Technology Assessment
NHI — National Institute of Health
NHMRC — National Health and Medical Research Council
NHS EED — NHS Economic Evaluation Database
NICE - National Institute for Clinical Excellence
OCEBM — Oxford Centre for Evidence-Based Medicine
PET — Tomografia por emissão de pósitrons
PET-TC — PET associada com Tomografia Computadorizada
PTC — Parecer Técnico Científico
QT — Quimioterapia
QUADAS — Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy
REFORSUS — Reforço à Reorganização do Sistema Único de Saúde
ROC - Receiver Operating Characteristic
RS — Revisão sistemática
RT — Radioterapia
RX — Raios –X de tórax
SCTIE — Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Sens — Sensibibilidade
STARD — Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy
SUS— Sistema Único de Saúde
SUV —Standardized Uptake Value
TC — Tomografia computadorizada
UK — United Kingdom
US — Ultrasonografia
USE — Ultra-sonografia endoscópica
VA — Veterans Administration
VN — verdadeiro negativo
VP — verdadeiro positivo
VPN — valor preditivo negativo
VPP — valor preditivo positivo
v
1. Contexto
Este parecer técnico-científico (PTC) tem por foco o uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons
(PET) no diagnóstico, estadiamento e avaliação pós-tratamento dos cânceres de cólon e reto.
Ele objetiva contribuir para o debate e as decisões relacionadas à incorporação e uso dessa
tecnologia de imagem, ainda não presente na tabela de reembolso do sistema público de saúde
ou no rol de procedimentos da ANS, e cuja demanda e pressões para essa incorporação vêm se
intensificando nos últimos anos. Por outro lado, a acurácia e utilidade clínica do uso da PET em
algumas indicações nestas neoplasias ainda não estão plenamente definidos e existem dúvidas
quanto ao seu impacto nas decisões de manuseio clínico-terapêutico e nos desfechos em saúde
destes pacientes.
2. Questões Norteadoras
Buscou-se avaliar as evidências acumuladas quanto à acurácia e ao valor clínico da PET nas
neoplasias de cólon e reto em relação às seguintes indicações clínicas específicas: (1)
estadiamento e re-estadiamento; (2) avaliação de resposta ao tratamento; e (3) detecção de
doença recorrente.
Foram também investigadas as evidências acerca da influência de seu uso nas decisões de
manuseio clínico-terapêutico e seu impacto nos desfechos em saúde.
3. Introdução
Câncer de cólon e reto – aspectos clínicos e epidemiológicos
Apesar de apresentar uma ampla variação de freqüência em todo o mundo, o câncer colo-retal é
uma das neoplasias mais incidente, representando a terceira causa mais comum de câncer no
mundo, em ambos os sexos, e a segunda causa em países desenvolvidos (BRASIL/INCA, 2007).
Corresponde ainda a segunda causa de mortes por neoplasias no mundo ocidental. Tanto
homens como mulheres são igualmente afetados, mas a incidência de câncer de reto é cerca de
20% a 50% maior em homens na maioria das populações.
O tipo histológico mais prevalente é o adenocarcinoma. É uma doença tratável e freqüentemente
curável quando restrita apenas ao intestino. Sua mortalidade é considerada baixa, refletindo um
prognóstico relativamente bom. A sobrevida global em cinco anos é de 40-50% e não são
observadas diferenças muito grandes entre países desenvolvidos ou em desenvolvimento.
No Brasil, o câncer colo-retal é a quinta neoplasia mais incidente. O número de casos novos
estimados para o Brasil, no ano de 2008, é de 12.490 casos em homens e de 14.500 em
mulheres, o que corresponde a um risco estimado de 13 casos novos/100 mil homens e de 15/100
mil mulheres (BRASIL/INCA, 2007). Em termos de variação regional, excluindo-se os tumores de
pele não melanoma, em homens este câncer é o terceiro mais freqüente na região Sudeste
(19/100.000), ocupa a quarta posição nas regiões Sul (21/100.000) e Centro-Oeste (10/100.000),
e a quinta e sexta, respectivamente, no Nordeste (4/100.000) e Norte (3/100.000). No caso das
mulheres, é o segundo mais freqüente na região Sudeste (21/100.000), terceiro mais freqüente
nas regiões Sul (22/100.000), Centro-Oeste (11/100.000) e Nordeste (6/100.000) e ocupa a quinta
posição em termos de incidência no Norte (4/100.000). Em relação à idade, mais de 50% dos
casos manifestam-se em indivíduos com mais de 60 anos (média de 67 anos), sendo o risco deste
câncer tanto maior, quanto maior a faixa etária (risco de 0,05 até 39 anos e 4,3 entre 60 e 80
anos) (HABR-GAMA, 2005).
Em termos de mortalidade, os cânceres de cólon e reto representaram, no período 2002-2006,
6,1% do total de mortes por câncer em homens e 8,2% em mulheres. Para o período entre 2000 e
2006, as taxas de mortalidade por este câncer, ajustadas por idade pela população brasileira de
2000, variaram entre 1,80/100.000 na região Norte e 7,94/100.000 no Sul, para os homens; e
entre 2,17/100.000, nas regiões Norte e Nordeste, e 6,87/100.000, no Sul, para as mulheres. A
taxa de mortalidade pela neoplasia vem em ascensão: entre 1999/2000 e 2005/2006, a mesma
6
cresceu entre 18,8% (sudeste) e 76,6% (nordeste) entre os homens; entre as mulheres, para o
mesmo período, a variação foi entre 14,6% (sudeste) e 50,8% (nordeste); em parte, tal deveu-se a
um melhor diagnóstico e a melhorias no preenchimento dos atestados de óbito em algumas
regiões. Para o mesmo período, o número médio de anos potenciais de vida perdidos (AVP) por
neoplasias do cólon e reto, por 1.000 habitantes (partindo da premissa do limite superior da
expectativa de vida de 80 anos) pode ser estimado em 884.512 anos; para 1000 homens, os AVP
pela condição situam-se em 246.363 e, para as mulheres, esta estimativa situa-se em 433.614
anos1.
O fator de risco mais importante para este tipo de neoplasia é a história familiar de câncer de
cólon e reto e predisposição genética ao desenvolvimento de doenças crônicas do intestino (como
as poliposes adenomatosas2), além de uma dieta com base em gorduras animais, baixa ingesta
de frutas, vegetais e cereais (NEVES et al, 2006); assim como consumo excessivo de álcool e
tabagismo. A prática de atividade física regular está associada a um baixo risco de
desenvolvimento do câncer. Idade também é considerada um fator de risco, uma vez que tanto a
incidência como a mortalidade aumentam com o aumento da idade.
O câncer colo-retal produz, com freqüência, sintomas pouco perceptíveis aos doentes, até que a
doença esteja em fase avançada. Entretanto, tem a particularidade de exibir lesão precursora
conhecida, que é o pólipo adenomatoso. O tempo estimado para aparecimento do adenoma, seu
crescimento e transformação em tumor é superior a 10 anos, período este suficientemente longo
para permitir sua identificação, ressecção e, portanto, prevenção do câncer.
A detecção precoce de pólipos adenomatosos e de cânceres localizados é possível pela pesquisa
de sangue oculto nas fezes e através de métodos endoscópicos. Devido à alta incidência desta
doença, a identificação de grupos de alto risco e a realização nestes de testes de screening
devem ser partes dos cuidados que visem o diagnóstico precoce. Existe muita discussão se testes
de rastreamento são recomendados para todas as pessoas de 50 anos ou mais, não incluídas em
critérios de risco alto ou moderado3. Mesmo em países com recursos abundantes, como os EUA,
têm se encontrado dificuldades na realização de avaliação diagnóstica por exames endoscópicos
em pacientes com presença de sangue oculto nas fezes, impossibilitando a implantação de
rastreamento populacional. O objetivo dessa estratégia não é diagnosticar mais pólipos ou mais
lesões planas, mas sim, diminuir a incidência e a mortalidade por este tipo de câncer na
população alvo.
A sobrevida para este tipo de neoplasia é considerada boa, se a doença for diagnosticada em
estádio inicial (NEVES et al, 2005). Entretanto, somente 41% de todos os tumores coloretais são
diagnosticados e tratados em estádio localizado, sem envolvimento linfático. O índice de
sobrevida de 5 anos, quando o tumor é circunscrito à parede retal é de 70%, baixando para 40%
para aqueles com doença não localizada. Nos doentes cujo câncer é detectado em fase
assintomática, o índice de sobrevida de 5 anos alcança 90%. Este relativo bom prognóstico faz
com que o câncer colorretal seja o segundo tipo de câncer mais prevalente em todo o mundo com
1
Dados obtidos a partir do Atlas de Mortalidade por Câncer do Inca, disponibilizado no endereço eletrônico
http://mortalidade.inca.gov.br/index.jsp.
2
Algumas condições hereditárias possuem forte associação com o desenvolvimento de neoplasias de cólon e reto não
esporádico. Uma delas é o câncer colo-retal não relacionada à polipose heredo-famliar (HNPCC), doença autossômica
que se caracteriza pelo desenvolvimento de neoplasias do intestino grosso e outros cânceres (endométrio, estômago,
intestino delgado, retroperitônio, trato urinário, ovários e cérebro, etc. A outra é o câncer colo-retal relacionado à
polipose heredo-familiar (FAP) forma clássica e à polipose familiar atenuada (FAPA), síndromes poliposas (adenomas)
comumente transmitidas por gene autossômico dominante e que caracterizam-se pelo aparecimento, na puberdade, de
centenas de adenomas polipóides ou sésseis ao longo do intestino grosso, mais numerosos nos segmentos distais, com
o potencial, se não tratados, para, em 100% dos casos, darem origem ao câncer do intestino grosso, na maioria das
vezes ocorrendo entre os 35 e 40 anos de idade (SANTOS JR, 2007).
3
São classificados como de risco moderado os pacientes com história familiar de CCR em um ou mais parentes de
primeiro grau, história pessoal de pólipo maior do que um centímetro ou múltiplos pólipos de qualquer tamanho e os
indivíduos com antecedente pessoal de CCR tratado com intenção curativa. Já os de alto risco incluem os indivíduos
com história familiar de CCR hereditário na forma de polipose adenomatosa familiar ou câncer colo-retal hereditário sem
polipose (HNPCC), ou com diagnóstico de doença inflamatória intestinal na forma da pancolite ou colite esquerda
(HABR-GAMA, 2005).
7
aproximadamente 2,4 milhões de pessoas vivas diagnosticadas com esta neoplasia. (WIERING,
2005; HABR-GAMA, 2005)
Metástases para fígado, cavidade abdominal e áreas extra-abdominais, já presentes ao
diagnóstico, são comuns, da mesma forma que a doença recorrente após a ressecção cirúrgica do
tumor primário. O fígado é o principal local de metástases extra-ganglionares de CCR, porque é o
primeiro órgão maior atingido pela drenagem venosa da região. Metástases para esse órgão é a
principal causa de morte nestes pacientes; aproximadamente 20% deles possuem lesões
metastáticas em fígado quando o tumor primário de é identificado, e outros 25% podem
desenvolver lesões metastáticas nos anos seguintes a ressecção do tumor intestinal (STEWART
et al, 2004). A maioria das metástases extra-hepáticas localiza-se no pulmão.
O prognóstico e o manuseio terapêutico, bem como o risco de recorrência, dependem do estadio
do tumor primário. São fatores de risco importantes: a profundidade da invasão tumoral na parede
intestinal, presença e extensão do envolvimento linfático, situação da margem de ressecção,
presença de invasão vascular e perineural, grau de diferenciação celular e o local do carcinoma
original. Comprometimento a distância é outro elemento importante. Quanto mais elevado os
estadios T e N, mais provável é a ocorrência de metástases à distância. As taxas de recorrência
para T1-2 N0M0 são em torno de 17,6%, enquanto para T3N0M0 e T1-2-3N1M0 chegam a,
respectivamente, de 23,4% e 43,7% (FARIA et al, 2005), enfatizando a importância do
estadiamento em todo tumor recém-diagnosticado.
A cirurgia é a terapia primária para o câncer colo-retal e, no caso das neoplasias não
metastizadas, é freqüentemente curativa, como também o é no caso de pacientes com doença
recorrente confinada. Para pacientes selecionados com doença recorrente confinada ao fígado,
ressecção cirúrgica das metástases é o tratamento de escolha, com uma taxa de sobrevida de
mais de 40% com excisão cirúrgica completa (HARMON et al, 1999 apud BARKER et al, 2005).
Ressecabilidade das lesões hepáticas está baseada em um numero limitado de lesões, na sua
localização intra-hepática (acessibilidade), na ausência de envolvimento vascular maior, ausência
ou doença extra-hepática limitada, e suficiente reserva funcional do órgão (MSAC, 2007). Ablação
por radiofreqüência pode ser utilizada para tratar metástases hepáticas inoperáveis de câncer
colo-retal (BARKER et al, 2005). No caso de metástases pulmonares isoladas, recentes
evidências indicam que a sobrevida após sua ressecção é similar aquela observada após
ressecção de metástases hepáticas (GARDEN et al 2006).
A morbidade e os custos associados à cirurgia de pacientes com tumores não ressecáveis podem
ser evitadas por métodos mais efetivos de estadiamento tumoral.
A recidiva loco-regional é o principal problema após tratamento cirúrgico do câncer retal, sendo
comumente seu evento final e determinando o óbito. Ao contrário, no câncer colônico, a principal
causa de falha após cirurgia é a doença metastática sistêmica.
O seguimento destes pacientes após o tratamento inclui avaliações periódicas, que permitem
identificar precocemente a doença recorrente, com o conseqüente estabelecimento de
tratamentos mais adequados. O impacto de tal monitoramento na mortalidade da doença, no
entanto, é limitado pela proporção relativamente pequena de pacientes, onde as metástases
possivelmente curáveis são identificadas a tempo.
Tecnologia sob Avaliação: Tomografia de Emissão de Pósitrons
A PET (do inglês Positron Emission Tomography) é uma técnica de diagnóstico por imagens do
campo da medicina nuclear desenvolvida no início dos anos 70, logo após a tomografia
computadorizada. Ela utiliza traçadores radioativos e o princípio da detecção coincidente para
medir processos bioquímicos dentro dos tecidos. Diferentemente de outras tecnologias de imagem
voltadas predominantemente para definições anatômicas de doença — como os raios-X, a
tomografia computadorizada (TC) e a imagem por ressonância magnética (MRI) — a PET avalia a
perfusão e a atividade metabólica tissulares, podendo ser utilizada de forma complementar ou
mesmo substituta a estas modalidades. Porque as mudanças na fisiologia tumoral precedem as
alterações anatômicas e porque a PET fornece imagens da função e da bioquímica corporais, a
tecnologia é capaz de demonstrar as alterações bioquímicas mesmo onde não existe (ainda) uma
8
anormalidade estrutural evidente, permitindo o diagnóstico mais precoce (JONES, 1996; BLUE
CROSS e BLUE SHIELD, 2002).
A tecnologia utiliza derivados de compostos biologicamente ativos ou fármacos, marcados com
emissores de pósitrons e que são processados internamente de uma maneira virtualmente
idêntica às suas contrapartidas não-radioativas, fornecendo o mecanismo para registrar a
atividade metabólica in vivo. A distribuição desses compostos pode ser medida com um tomógrafo
PET, que produz imagens e índices quantitativos dos tecidos e órgãos corporais.
Em estudos na área de oncologia, um aumento na utilização da glicose pelas células cancerosas
é a racionalidade subjacente ao uso comum do 18F-fluoro-2-deoxiglicose (FDG), um análogo da
glicose, como um radiotraçador (ROHREN et al, 2004) As diferenças de metabolismo entre o
tecido normal e neoplásico conduzem a um grande contraste na captação do radiofármaco e a
estabilidade in vitro e meia vida prolongada do FDG (cerca de 110 min) permitem seu transporte
de centros com ciclotron, onde são produzidos, a outros com o tomógrafo PET.
A interpretação das imagens pode ser feita de forma qualitativa ou visual ou semiquantitativa,
usando índices de captação como o SUV (Standardized Uptake Value), que se define como o
quociente entre a captação do FDG na lesão e a captação média no resto do organismo. Seu
cálculo é influenciado por diversos fatores: dose injetada, peso do paciente, distribuição do FDG
no organismo, níveis endógenos de glicose, momento de aquisição do estudo, tamanho da lesão,
tamanho e localização da região de interesse, etc. O uso desse índice facilita a comparação entre
estudos evolutivos; é útil para avaliar a resposta terapêutica em um paciente individual e ajuda na
diferenciação entre lesões benignas e malignas (valor de corte usual em torno de 2,5-3,0);
entretanto, a forma mais frequentemente utilizada de avaliação das imagens é a comparação
qualitativa — e, portanto, mais subjetiva — entre as áreas (FONT, 2007).
A PET é uma tecnologia de imagem complexa, custosa e multicomponente. Diferentemente do TC
e da MRI, em que a tecnologia de imagem é constituída apenas pelo equipamento de imagem per
si (o tomógrafo ou scanner), no caso da PET os sistemas envolvem não apenas os aparelhos que
detectam a radiação resultante do decaimento do pósitron (que dará origem à imagem
reconstruída), mas ainda o conjunto de equipamentos relacionados à produção dos radionuclídeos
e sua posterior combinação a elementos biológicos (ciclotrons e geradores, e unidades de
síntese), para que venham a funcionar como um radiotraçador4.
O scanner PET é um equipamento similar, em aparência, ao tomógrafo computadorizado, que
detecta a radiação resultante da aniquilação do pósitron e do elétron combinados. Os vários tipos
de tomógrafos existentes diferenciam-se, fundamentalmente, em relação a duas variáveis  o
material e número dos detectores, e os diversos arranjos geométricos desses detectores nos
sistemas PET  que respondem por diferenças na resolução espacial, na sensibilidade e na
qualidade final das imagens obtidas. Na atualidade, existem quatro designs dominantes no
mercado: (1) tomográfos PET com anel completo, operando em duas ou três dimensões; (2)
tomógrafos PET com anel rotatório parcial; (3) gama-câmaras modificadas para imagem
coincidente; e (4) gama-câmaras modificadas com colimador de alta-energia para fótons de 511
keV. Cada um desses sistemas possui uma relação custo/performance diferente, relação esta que
precisa ser levada em conta nos estudos de acurácia diagnóstica desta tecnologia de imagem;
apenas os dois primeiros tipos de design — também chamados de sistemas PET dedicados —
são indicados para exames nos cânceres coloretais.
A tomógrafo PET melhorou significativamente seu desempenho desde o início do seu
desenvolvimento5, com as unidades PET mais recentes apresentando resolução de 4 a 5mm.
FDG-PET e TC fornecem, respectivamente, informação funcional e anatômica; ainda que a PET
tenha uma grande resolução de contraste, sua resolução espacial é baixa, enquanto a TC possui
alta resolução espacial, permitindo um melhor reconhecimento anatômico e, quando utilizada com
contraste injetável, fornecendo informações sobre o fluxo vascular e permeabilidade tissular.
4
5
Para descrição mais detalhada da base técnica da PET e dos componentes da tecnologia, ver CAETANO et al, 2004.
Para maiores detalhes, ver CAETANO, 2002; CAETANO et al, 2004.
9
Mais recentemente, na tentativa de suprir as carências de uma tecnologia com os benefícios da
outra, surgiu o PET-TC. Integração das duas modalidades pode tomar três formas: (1) fusão visual
das imagens, com as imagens feitas pelas duas tecnologias sendo examinadas e comparadas
próximas umas das outras e a fusão tomando lugar na mente do examinador; (2) integração de
imagens obtidas em separado, realizada com um software de fusão de imagens; entretanto,
diferenças nas velocidades do leito e na posição do paciente e o movimento dos órgãos internos
apresentam-se com problemas e desafios a sua utilização; (3) equipamentos híbridos, tomógrafos
PET-TC, que registram simultaneamente as imagens anatômica e funcional em um único exame;
os dados da TC são empregados para corrigir a atenuação fotônica da dispersão da radiação e os
erros de volume parcial da imagem PET, se mostrando com maior acurácia de interpretação (von
SCHULTHESS et al, 2006; BLODGETT et al, 2007). Os primeiros protótipos destes equipamentos
híbridos datam de 1998 e os primeiros aparelhos começaram a ser comercializados em 2001;
todos os PET-TC atualmente comercializados usam tecnologia TC multi-slice.
A tecnologia é usualmente utilizada em base ambulatorial. Pelo fato de usar radioatividade de
meia-vida muito curta, a exposição à radiação é baixa e muito menor que nos procedimentos que
utilizam raios-X. Em termos de contra-indicações e riscos, a gravidez é citada como uma contraindicação ao uso porque a imagem de pósitrons requer a administração de um radiofármaco que
libera raios gama, expondo o feto à radiação. Mulheres em lactância devem suspender a
amamentação dos recém-nascidos 24h antes do procedimento, para reduzir concentração no
tecido mamário. Outras contra-indicações relativas incluem claustrofobia, incapacidade de
suportar a posição supina por pelo menos 1h ou de cooperação durante o exame. A PET pode ser
menos acurada nos diabéticos porque o FDG é um análogo da glicose; em pacientes com
glicemias elevadas (≥160-180mg/dL), devem ser tomadas as medidas necessárias para que haja
normalização da normoglicemia antes da realização do exame; nos demais, recomenda-se jejum
de 4 horas precedendo o procedimento. Ainda como parte da preparação para o exame, se
recomenda evitar exercícios físicos prévios à exploração, indica-se período de repouso mínimo de
60 minutos, e alguns ainda recomendam a administração, 15 minutos antes da injeção do
radiofármaco, de um miorrelaxante para diminuir a captação muscular fisiológica. Ingestão de
líquidos, de modo a prover adequada hidratação e eliminação do FDG, e esvaziamento vesical
complementam os procedimentos de preparação. Em crianças, pode ser necessário sedação ou
uso de anestésicos, devido à dificuldade de cooperação e imobilização. Não tem sido descritos
fenômenos de intolerância nem reações anafiláticas ao FDG (SCHELBERT et al, 1998;
BOMBARDIERI et al, 2003; DELBEKE et al, 2006).
Tecnologias Concorrentes ou Complementares
A despeito dos contínuos avanços nas estratégias terapêuticas, tanto cirúrgicas quanto nãocirúrgicas, as taxas de recorrência após o tratamento inicial podem chegar a 50%, geralmente
dentro dos primeiros dois anos pós-tratamento, em função dentre outros de falhas no processo de
estadiamento.
As modalidades de imagem mais comumente usadas no estadiamento e re-estadiamento do
câncer colo-retal são a TC, MRI, ultrassonografia endoscópica (USE) e ultrassonografia (US)
trans-abdominal, mas existem evidências que estes métodos não são suficientemente acurados.
TC é amplamente usada para o estadiamento pré-operatório, mas não existe consenso sobre seu
uso; estudos investigando seu papel potencial apontam para uma acurácia entre 60-81% (SHIN et
al, 2008). Embora possua limitações na detecção de comprometimento linfonodal (THOENI,
1997), ela é útil para planejar cirurgia e/ou terapia neoadjuvante, em particular quando existe
extensão tumoral aos órgãos adjacentes ou detecção de metástases distantes (SHIN et al,
2008).Devido a seu caráter não invasivo, baixo custo e ampla disponibilidade, o US
transabdominal é outra ferramenta diagnóstica amplamente utilizada, em particular para a
detecção de metástase hepáticas, com uma sensibilidade variando entre 57-100% (KINKEL et al,
2002); tem como desvantagens, contudo, o fato de que certas partes do fígado permanecem não
visíveis , em certos pacientes, ao US (BIPAT et al, 2005). A ultrassonografia endoscópica possui a
capacidade de avaliar a profundidade de penetração tumoral na parede abdominal e o
comprometimento linfático regional, com acurácia em torno de 95% e 74%, respectivamente
10
(LOZANO E LA BLANCA, 2000) A ultrassonografia intra-operatória melhora a detecção de lesões
hepáticas, mas a informação só é disponibilizada no ato cirúrgico e dessa forma não contribui para
o manuseio pré-operatório. MRI também é utilizada, com sensibilidade relatada de 69-96%
(ARULAMPALAM et al, 2001).
A seleção de pacientes para ressecção cirúrgica de metástases hepáticas representa também um
problema clínico significativo (TAKAHASHI et al, 2003) Cerca de 15 a 25% dos pacientes
programados para ressecção cirúrgica possuem doença irressecável apenas identificada no
momento da laparotomia. Além disso, até 60% dos pacientes desenvolvem recorrência tumoral,
seja no fígado seja extra-hepática, dentro de 3 anos após sofrerem ressecção hepática (SAENZ et
al, 1989). Estes fatos mostram que muitos destes pacientes devem possuir focos tumorais não
reconhecidos, que tornam o câncer não curável por ressecção cirúrgica, e apontam para a
necessidade de uma avaliação por imagem mais efetiva para melhorar estadiamento e evitar
cirurgias desnecessárias. TC, MRI e US são as principais técnicas usadas nesta avaliação, todas
com desempenho que deixa a desejar.
Detecção de recorrência do CCR é outro aspecto que encerra dificuldades. Medidas seriadas da
concentração sérica de antígeno carcinoembrionário (CEA) é o método mais frequentemente
utilizado, mas tanto sua sensibilidade (56-59%) quanto especificidade (84%) são baixas
(MOERTEL et al, 1993). O uso rotineiro de TC para monitoramento pós-operatório é
convencionalmente utilizado, mas esta não se mostrado nem sensível nem específica em
distinguir lesões fibróticas residuais decorrentes da cirurgia e radioterapia de tumor viável (GEUSOEI et al, 2006). Embora a MRI possa se mostrar superior a TC nesta diferenciação, ainda
persistem limitações em termos de especificidade e do tamanho tumoral passível de ser detectado
(ARULAMPALAM et al, 2001).
Papel Potencial da PET nos Cânceres de Cólon e Reto
Como visto, as modalidades tradicionais de investigação não são suficientemente sensíveis para
diferenciar doença isolada ressecável de metástases disseminadas. Além disso, os locais mais
comumente afetados por metástases no CCR variam grandemente: fígado (13-33%), linfonodos
abdominais (4-21%), pulmão (3-22%), intraluminal (6%), osso e cérebro (1%), dentre outros. A
PET, pela sua capacidade de examinar o corpo inteiro em um único exame, pode ser de auxilio no
estadiamento e re-estadiamento, detectando metástases de tumor primário ou de doença
recorrente, em particular para áreas onde a TC tem menor sensibilidade como os linfonodos de
andar superior do abdômen (KINKEL et al, 2002).
Níveis elevados de antígeno carcinoembrionário (CEA) são detectados em dois terços dos
pacientes com recorrência de CCR e tem sido associado a um intervalo de tempo que chega a 3-9
meses, antes da detecção desta pelas técnicas de imagem anatômicas. Estudos têm
demonstrado que a PET possui utilidade nos pacientes com níveis séricos de CEA elevados e
sem tumores identificáveis na imagem convencional (FLANAGAN et al, 1998; FLAMEN et al,
2001).
Após a ressecção do tumor primário, muitos pacientes podem desenvolver uma massa fibrose no
leito cirúrgico, do mesmo modo que a radioterapia também pode causar processos inflamatórios
nos tecidos pélvicos, alterações estas que podem complicar a detecção de recorrência tumoral
com US, TC e MRI, técnicas anatômicas com capacidade limitada em distinguir cicatrizes de
tumor viável. A PET não demonstra esta limitação (ITO et al, 1992; OGUNBIYI et al, 1997)e vem
sendo usada para detecção de recorrência, com evidências de superioridade em relação a TC,
mostrando uma sensibilidade da FDG PET de 84-100%, com uma especificidade de 80-100% na
detecção de recorrência (SCHIEPERS et al, 1995; VALK et al, 1999).
Ablação por radiofreqüência pode ser utilizada para tratar metástases hepáticas inoperáveis de
CCR, que se não tratadas tem prognóstico muito ruim, com sobrevida em cinco anos próxima de
0%. Quimioterapia é raramente curativa nesses casos, mas a taxa de sobrevida média pode ser
melhorada para aproximadamente 36 meses por ablação por radiofreqüência, realizada por via
percutânea (guiada por TC ou US), laparoscópica ou durante cirurgia aberta. TC ou MRI é
requerida para o planejamento do procedimento e seguimento por imagem deve ser realizada
11
semanas a meses depois, para avaliar recorrência tumoral (BARKER et al, 2005). Mais
recentemente, tendo em vista a boa acurácia da PET em detectar lesões metastáticas em fígado,
a PET ou PET-TC vem sendo utilizada para monitorar recorrência hepática pós-ablação
(ANDERSON et al, 2003).
Situação da Tecnologia PET no país
O equipamento PET de imagem é registrado como produto para a saúde pela ANVISA, havendo
cinco produtos registrados, de três empresas diferentes: Philips Medical Systems Ltda (Sistema
de Imagem C-PET PLUS e Sistema PET/CT GEMINI); Siemens Ltda (Equipamento de Tomografia
por Emissão de Pósitrons (PET) BIOGRAPH e Scanner de Tomografia por Emissão de Pósitrons
(PET) ECAT, marca CTI PET Systems, modelos ECAT EXACT e ECAT EXACT HR+) e GE
Medical Systems Ltda (Sistema de Diagnóstico PET ADVANCE).
Em relação ao radiofármaco, até recentemente, a produção e a comercialização de radionuclídeos
eram exclusividade da Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN), com duas instituições
produzindo o 18F-FDG no Brasil: o Instituto de Pesquisa em Energia Nuclear (IPEN/CNEN), em
São Paulo (desde 1998), e o Instituto de Engenharia Nuclear (IEN/CNEN) no Rio de Janeiro
(desde 2004), limitando a difusão dessa modalidade de imagem a outras regiões do país. Em
8/2/2006, foi promulgada pelo Congresso Nacional a Emenda Constitucional n. 49 (BRASIL,
2006), que excluiu do monopólio da União a produção, a comercialização e a utilização de
radioisótopos de meia-vida curta, para usos médicos, agrícolas e industriais, tornando possível a
produção de nuclídeos como o flúor18, o carbono11 e o oxigênio15 por instalações não
subordinadas à CNEN, mas dentro das normas por ela estabelecidas.
Quanto a sua distribuição no país, em final de 2002, com recursos do projeto REFORSUS, foi
instalado o primeiro tomógrafo PET-dedicado no Serviço de Radioisótopos do InCor, substituindo
o sistema PET/SPECT existente. Até o início de 2004, outros três sistemas, do tipo PET/TC
combinados, foram instalados na cidade de São Paulo, todos em hospitais privados. O número
preciso de equipamentos PET-dedicados e de PET/TC atualmente em atividade no país é
desconhecido. Não existem dados disponíveis no Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de
Saúde (CNES). Robillota (2006), em estudo em que discute a introdução desta modalidade de
imagem no país, menciona a existência de 12 equipamentos PET-dedicados naquela época,
concentrados basicamente nos estados do Sudeste por conta da disponibilidade do radiofármaco
ser dependente de dois centros localizados nessa área do país. Estima-se, contudo, que eles
tenderão a aumentar em um futuro próximo, com a possibilidade de instalação de cíclotrons para
a produção de FDG marcada com flúor-18 possibilitada pela quebra do monopólio acima
mencionada.
Procedimentos com a tecnologia PET não fazem parte ainda das tabelas de reembolso do SUS,
nem se encontram incorporados ao rol de procedimentos da ANS. Eles já se encontram, contudo,
presentes na tabela de Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos, da
Associação Médica Brasileira (AMB, 2005), desde a 4ª edição de setembro de 2005 (Capítulo 4 Procedimentos Diagnósticos e Terapêuticos, PET dedicado oncológico e TC para PET dedicado
oncológico, respectivamente códigos 40708128 e 41001222). O valor de tabela na atual versão da
Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos da AMB (AMB, 2007) situa-se
em torno de R$ 743,44 (variando entre RS 594,75 e R$ 892,12, considerando as bandas de
variação de 20%) para o PET e de R$ 1774, 35 (variação entre R$ 1419,48 e R$ 2129,22), para o
PET-TC, apenas incluindo os reembolsos com filme, porte e unidade de custo operacional. A esse
valor, devem ser acrescidos os custos da dose de radiofármaco (em torno de R$ 900,00) e de
transporte, variável segundo a distância entre o centro produtor e o local do equipamento PET.
4. Metodologia
Este parecer examinou o papel da PET no câncer colo-retal tomando por base três estratégias
complementares: (1) pesquisa de relatórios de avaliação produzidos por agências de avaliação
tecnológica em saúde (ATS) pertencentes à International Network of Agencies for Health
Technology Assessment (INAHTA); e (2) guidelines e protocolos de prática relacionados as
12
indicações da PET neste conjunto de neoplasias; (3) busca de evidência na literatura científica,
publicada sob a forma de revisões sistemática e meta-análises.
As agências de ATS consultadas, com seus respectivos nomes e endereços, encontram-se no
anexo 1. Para a pesquisa da base de dados da INAHTA, utilizou-se a ferramenta de pesquisa
disponibilizada pela mesma na página do Centre for Reviews and Dissemination, do National
Institute for Health Research (http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/). Essa ferramenta permite acesso
simultâneo a três conjuntos de base: (1) DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effects), de
revisões sistemáticas, incluindo revisões e protocolos da Colaboração Cochrane; (2) NHS EED
(NHS Economic Evaluation Database), de estudos de avaliação econômica; (3) HTA (Health
Technology Assessment Database), que inclui resumos e relatórios de avaliações de tecnologias
realizados ou em processo por membros da INAHTA em diversos países. Para a busca, foram
utilizados como unitermos: positron emission tomography; PET; FDG-PET e PET-CT, sem
especificação de período de publicação ou idioma em um primeiro momento. Todos os registros
obtidos foram examinados, utilizando-se como critério de seleção para exame de texto completo:
(1) publicações com foco no tema deste PTC (qual seja, cânceres de cólon e reto, seja como
objeto único, seja como parte do exame da PET em diversas aplicações oncológicas); (2) textos
disponíveis nos seguintes idiomas: português, inglês, espanhol e francês, publicados a partir de
1999; (3) sistemas PET dedicados ou PET-TC; (4) uso de FDG como radiofármaco.
No caso da pesquisa bibliográfica das evidências, foi realizada busca nas bases MEDLINE,
LILACS e SCIELO, usando uma combinação das chaves de busca, devidamente adaptadas para
cada base.
No caso do MEDLINE e pré-MEDLINE, utilizou-se a interface de pesquisa OVID (acesso a partir
dos Periódicos CAPES) e o emprego de estratégia de busca adaptada de estudo feito pelo Health
Technology Assessment Programme (FACEY et al, 2007), que investigou a efetividade clínica da
PET em oito neoplasias selecionadas. Como limites, a busca restringiu-se a trabalhos publicados
a partir de 1985 e aos idiomas já mencionados. A pesquisa concentrou-se na busca de evidências
baseadas em revisões sistemáticas (RS) e meta-análises (MA), que correspondem a
metodologias de síntese da literatura que utilizam métodos explícitos e reprodutíveis para
responder a questões clínicas específicas e fornecem o mais alto nível de evidência para guiar
decisões clínicas e informar protocolos de prática (BLETTNER et al, 1999). Revisões tradicionais
foram separadas e tiveram suas referências bibliográficas verificadas com vistas a recuperar
eventuais trabalhos de RS e MA que pudessem ter escapado às buscas.
Utilizou-se dois conjuntos de unitermos para PET (um mais básico e outro tomando por base
estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT (2000) e MIJNHOUT et
al (2004); um conjunto de unitermos para câncer/câncer de cólon e reto e um filtro específico para
revisões sistemáticas baseado em JADAD et al (1998), dispostos no anexo 2, combinados em
duas estratégias: (1) unitermos básicos para FDG-PET+ unitermos para câncer de cólon e reto,
aplicação dos limites + filtro para revisões sistemáticas/meta-análises; (2) unitermos de Mijnhout
para FDG-PET + unitermos para câncer de cólon e reto, aplicação dos limites + filtro para revisões
sistemáticas/meta-análises. Os resultados das buscas, por cada tipo de estratégia utilizada,
encontra-se no anexo 3.
A seleção inicial dos trabalhos baseou-se nos abstracts, excluindo-se referências duplicadas,
estudos que não empregavam FDG e revisões de trabalhos que estudavam outros cânceres
diferentes de cólon e reto. Critérios de inclusão utilizados na seleção foram: revisões sistemáticas,
com ou sem síntese quantitativa (meta-análises); estudos com equipamentos PET dedicados,
usando FDG como radiofármaco; evidência relacionada à acurácia no estadiamento e reestadiamento; mudança no manuseio diagnóstico-terapêutico e impacto nos resultados clínicos
finalísticos.
A avaliação da qualidade das revisões sistemáticas utilizou como parâmetros o disposto na
segunda versão das diretrizes para PTC do Ministério da Saúde (BRASIL, 2008), os quais se
encontram sumarizados no anexo 4.
Para as bases LILACS e SCIELO, utilizou-se a interface de pesquisa disponível na página da
BIREME (www.bireme.br), aplicando-se os seguintes unitermos: Positron emission tomography,
13
Tomografia por Emissão de Pósitrons, Tomografia Computadorizada de Emissão, PET,
Fluordesoxiglucose F18. Como o número de publicações era muito pequeno, optou-se pelo exame
de todas as referências obtidas, sem aplicação em um primeiro momento de outros filtros e sem
restringir-se apenas a câncer de cólon e reto. As referências obtidas foram examinadas de forma
individual, buscando-se identificar revisões sistemáticas ou tradicionais de literatura e estudos
primários com foco em aplicações oncológicas da PET, oriundos do Brasil e países latinoamericanos. Foram excluídos desse exame relatos de casos, séries de casos, editoriais, cartas e
comentários. A única revisão sistemática obtida na busca dessas bases referia-se a aplicação da
PET no câncer de tireóide, fora portanto do escopo deste parecer. Os poucos trabalhos brasileiros
existentes correspondiam a revisões narrativas da literatura, séries de casos ou posicionamentos
autorais, na forma de editoriais.
Por fim, ainda com o objetivo de contextualizar as evidências e o uso já recomendado da PET nos
tumores coloretais, foram buscados guidelines e protocolos de prática relativos a esta tecnologia
que expressamente se relacionassem com seu uso na patologia sob exame. Foram excluídos
documentos que tratassem apenas de questões técnicas, como parâmetros e normatizações na
realização do procedimento ou com a obtenção das imagens, sem utilidade face ao escopo deste
PTC. Em complemento a identificação deste tipo de documento nas bases bibliográficas já
mencionadas, realizou-se uma busca assistemática contemplando ainda as seguintes bases: (1)
National Guideline Clearinghouse, uma fonte bastante abrangente de guidelines baseados em
evidências; (2) National Library of Guidelines, vinculada ao National Health System inglês6; que
possui uma área especifica em oncologia, (3) Projeto Diretrizes, da AMB/CFM7, iniciativa que se
pretende a um processo de construção de protocolos baseado em evidências, em parceria com as
sociedades profissionais e de especialidades médicas; (4) busca manual específica nas páginas
eletrônicas das seguintes sociedades profissionais e de especialidades nacionais relacionadas
com a temática tratada: Colégio Brasileiro de Radiologia; Colégio Brasileiro de Cirurgiões,
Sociedade Brasileira de Cancerologia; Sociedade Brasileira de Oncologia; Sociedade Brasileira de
Clínica Médica e Sociedade Brasileira de Coloproctologia.
5. Principais Resultados
Os resultados encontram-se sintetizados abaixo, obedecendo às três estratégias escolhidas para
levantamento das evidências. Um conjunto de tabelas, dispostas como anexos ao final desse
PTC, detalham os estudos incluídos em cada estratégia, trazendo informações mais minuciosas
sobre cada um dos estudos e documentos utilizados, metodologia empregada em cada um deles,
resultado e avaliação do tipo de evidência encontrado.
Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica
O uso da PET no câncer colo-retal tem sido foco de constante preocupação por parte das
agências de ATS: foram identificadas 18 revisões produzidas por dez diferentes agências, de oito
países, publicadas a partir de 2000 e selecionadas obedecendo aos critérios explicitados na
metodologia. Algumas agências apresentam mais de um produto no intervalo de tempo sob
exame, por atualizarem revisões prévias ao longo do tempo; é o caso das revisões do Institute for
Clinical Evaluative Sciences, do Canadá/Ontário, que apresentou seis estudos no período 20012004, todos tomando por base revisões sistemáticas sobre o uso da PET na neoplasia em
questão.
Cinco revisões (27,8%), quatro das quais publicadas a partir de 2006, incluíam ou tinham como
foco central a PET-TC realizada com FDG.
Metade das revisões foi publicada a partir de 2004, garantindo relativa atualidade dos dados. A
grande maioria das avaliações se amparou em revisões sistemáticas (72,2%); entretanto, apenas
uma (5,5% do total) envolveu também síntese quantitativa/meta-análise, pela frequente e grande
heterogeneidade de populações e estudos. Além da alta prevalência de RS, o risco de viés foi
6
Disponível em: http://www.library.nhs.uk/GuidelinesFinder/
7
Disponível em: http://www.projetodiretrizes.org.br/index.php
14
minimizado pelo fato das buscas abrangerem múltiplas bases, períodos de publicação extensos e
pela relativa variedade de idiomas cobertos além do inglês: espanhol e francês (4 revisões);
alemão (3); holandês (2); polonês e português (1); além de pesquisa sem restrição de idiomas em
3 revisões. A maioria dos relatórios refere o emprego de algum método para a avaliação da
qualidade dos estudos primários incluídos, sendo os mais frequentes o uso do QUADAS (Quality
Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy) e do sistema utilizado pela Administração dos
Veteranos (VA), sinalizando para certo rigor na realização dos procedimentos metodológicos, que
deve ser levado em conta na avaliação das conclusões apresentadas.
Uma síntese dos resultados detalhado por revisão encontra-se disposto no anexo 5. De modo
geral, observa-se que o principal atributo avaliado refere-se à acurácia da FDG-PET nos cânceres
de cólon e reto, presente em todas as avaliações; impacto no manuseio clínico-terapêutico foi
avaliado em apenas 6 revisões e impacto do uso nos desfechos em saúde, embora buscado,
revelou-se sempre ausente ou sem evidências.
Acurácia
Nesta situação, as principais indicações investigadas foram: (1) diagnóstico de tumor primário; (2)
estadiamento inicial, em particular no que se refere a detecção de metástases hepáticas, crucial
para o planejamento terapêutico e prognóstico; (3) detecção de doença recorrente; (4)
monitoramento de resposta ao tratamento; (5) planejamento radioterápico.
Poucos estudos se voltaram a examinar o papel da PET no diagnóstico de tumor primário (KCE,
2009; NHS, 2007; KCE 2005; DECIT 2004). As evidências se revelaram muito limitadas, baseadas
em poucos estudos, com a PET mostrando, via de regra, sensibilidade moderada (65-85%), mas
com dificuldade para detecção de tumores pequenos (< 2 cm). As conclusões apontam no sentido
do não-uso da PET e PET-TC com essa indicação.
Em termos do estadiamento primário, os resultados apresentados pelas agências são bastante
variáveis, com a PET geralmente apresentando baixa sensibilidade na detecção de envolvimento
ganglionar, da mesma forma que os outros métodos de imagem. Para a avaliação pré-operatória
de metástases hepáticas potencialmente ressecáveis em pacientes com câncer colo-retal
primário, a PET e PET-TC mostraram eficácia diagnóstica de boa a moderada (nível 2 de
evidência), com a PET possuindo sensibilidade elevada (≥85%) e especificidade também elevada
(KCE, 2009; NHS, 2007; KCE, 2005; AETMIS, 2001; MSAC, 2007). Resultados comparativos com
TC e MRI apontam superioridade da PET-TC, mas os intervalos de confiança se sobrepõem: PET
— Sens=89%, IC 95% 64-98%; PET-TC — Sens= 94-96%, com IC 95% 79-100%; TC —
Sens=44-91%, IC 95% 22-97%; MRI — Sens= 98-100%, com IC 95% 86-100% (KCE, 2009).
No diagnóstico de recorrência locorregional, a evidência é limitada a poucos estudos, sugerindo
que a PET possui sensibilidade (≥90%) e especificidade (>80%) mais elevadas que as técnicas
convencionais (AETS, 2001; KCE, 2005; Agency for Health Technology Assessment in Poland,
2006; MSAC, 2007; KCE, 2009). Em termos da acurácia da PET na detecção de metástases
hepáticas recorrentes, as evidências são mais substantivas e as agências são unânimes em
afirmar pela superioridade da PET frente aos outros métodos de imagem (AETS, 2001; AETMIS,
2001; ICES, 2001; KCE, 2005; Agency for Health Technology Assessment in Poland, 2006;
MSAC, 2007; NHS, 2007; KCE, 2009). Na detecção de metástases extra-hepáticas, pela sua
capacidade de investigar o corpo inteiro em um único exame, a PET mostrou melhor sensibilidade
que as demais técnicas usualmente utilizadas (MSAC, 2000; AETS, 2001, MSAC, 2007). Por fim,
para os casos específicos de elevação isolada do antígeno carcinoembrionário (CEA) — que pode
ser o primeiro sinal de recorrência, mas que é incapaz de fornecer sua localização — a PET
mostrou sensibilidade de 77-94% e especificidade de 80-100%, nos casos de CEA aumentado
com TC normal. Especificamente no caso de metástases hepáticas e CEA elevada, a
sensibilidade e especificidade da PET foram de, respectivamente, 93-100% e 57-98%, enquanto a
da TC variou entre, respectivamente, 83% e 91% (KCE, 2005).
O uso da PET no monitoramento da resposta ao tratamento foi avaliado pelas agências KCE
(2009), NHS (2007), DECIT (2004) e AETS (2001) mas o número de estudos e de participantes
eram sistematicamente pequenos e os trabalhos apresentavam significativos problemas
metodológicos. Na distinção entre respondentes e não respondentes a tratamento neoadjuvante
15
para câncer retal, PET e PET-TC mostraram sensibilidade variando de 74-100% e especificidade
de 45-87% (nível 2) (KCE, 2009). Segundo NHS (2007), tomando por base seis estudos
relacionados com a predição da resposta à terapia (um estudo com N=80 e os demais N=15 a 28
pacientes), existem evidências que alterações nos valores de SUV pré e pós-terapia podem
predizer resposta na maioria dos pacientes; destes estudos, um relatou que a PET é melhor para
monitorar resposta que EUS, e outro que é melhor que MRI ou TC.
A utilidade da PET e PET-TC no planejamento radioterápico foi objeto de avaliação por apenas
duas agências (KCE, 2009; NHS, 2007), com evidências muito limitadas para conclusões mais
afirmativas (nível 2).
Mudança no Manuseio Clínico-Terapêutico
O estudo do impacto foi objeto de anàlise por várias agências. O ICES (2001) assinala que os
valores de acurácia mais elevados da PET poderiam reduzir levemente o número de laparotomias
desnecessárias em casos de recorrência do CCR. Em relatório do mesmo ano, a AETS refere que
os resultados da PET levaram a uma mudança de atitude terapêutica em elevada proporção de
pacientes (22-68%): evitou cirurgias desnecessárias, por detectar doença irressecável e
metástases não previamente suspeitadas, em 18-50% dos casos, reduzindo custos e morbidade
associadas e melhorando a qualidade de vida, e conduziu a cirurgias com intenção curativa em
10-28% dos pacientes. Em relatório de 2003, o mesmo ICES citado ratifica as informações de
2001, mas acrescenta um trabalho de 2002 que comparou a PET a outros métodos de imagem e
relatou alteração nos mudanças no processo de cuidado em 29% dos 51 pacientes com o uso
desta tecnologia. A agência australiana MSAC, em 2007, a detecção de lesões extra hepáticas e
extra-pulmonares conduziu na mudança do plano de manuseio em 49% de 91 pacientes (IC 95%
39-59%) com metástases hepáticas ou pulmonares isoladas presumidas; cirurgia foi evitada em
32% (IC 95%, 23–41%) de todos os pacientes e quimioterapia foi adicionada em 19% (IC 95% 12–
27%). Em 93 pacientes com suspeita de recorrência locorregional, PET detectou focos adicionais
de doença em 48% (IC95% 39–58%) e conduziu a mudança do manuseio em 66% dos pacientes
(IC 95% 56-75%), com cirurgia evitada em 20% (IC 95% 13–30%) de todos os pacientes. Por fim,
o NHS (2007) estudou separadamente o impacto da PET de acordo com a indicação clínica. Em
relação ao uso da PET no estadiamento inicial, três estudos relataram mudanças no manuseio
clínico-terapêutico em 9-39% dos pacientes; na avaliação de detecção e reestadiamento de
doença recorrente, 27% de 741 pacientes tiveram as condutas terapêuticas planejadas alteradas;
e, na avaliação de resposta ao tratamento, um pequeno estudo (N=15) referiu alterações de
conduta em 20% dos doentes.
Impacto nos Desfechos em Saúde
Não foram identificados estudos dedicados especificamente a avaliação do impacto potencial da
PET em desfechos como sobrevida. Como a principal mudança de tratamento produzida refere-se
à suspensão de cirurgias desnecessárias, incluindo procedimentos radicais com intento curativo,
podem ser evitadas complicações cirúrgicas e impactos negativos na qualidade de vida (dor,
tempo de permanência hospitalar, recuperação pós alta), o que pode contribuir para melhorar os
desfechos nesses pacientes. Ademais, a suspensão de cirurgias radicais pode evitar o risco de
complicações associado a ressecção parcial de órgãos que não trariam benefícios a longo prazo.
Embora não exista evidência direta de benefícios nos desfechos em saúde, a opinião dos
especialistas é que os potenciais benefícios da ressecção tumoral não compensam os danos
associados em pacientes com doença adicional detectada pela PET.
Guidelines e Protocolos de prática
Em termos de guidelines e protocolos de prática relacionados a PET e câncer de cólon e reto,
foram identificados após busca não sistemática, 20 documentos, melhor detalhados no anexo 6.
Estes protocolos foram produzidos no período entre 2001 e 2009, sendo 80% deles publicados de
2005 em diante. Os protocolos foram oriundos de sete países e três deles tinha por abrangência
toda a Europa (European Society for Medical Oncology- ESMO). Mais da metade destes
guidelines de prática foi oriunda de entidades ligadas à oncologia (45%) ou de entidades
16
encarregadas de ditar diretrizes para sistemas nacionais de saúde, como por exemplo, National
Institute for Clinical Excellence – NICE (15%).
A metologia de elaboração dos protocolos variou entre os diversos documentos; pelo menos 70%
deles referem ter se baseado na realização de revisões sistemáticas e painel de especialistas;
outros; ainda que não tenham informado de revisões desta natureza de forma explícita,
informaram algum tipo de busca da literatura e aplicação de critérios de medicina baseada em
evidências, enquanto 20% informavam apenas painel de especialistas.
Embora bastante recentes, a maioria dos protocolos não indica o uso rotineiro da PET no
estadiamento e seguimento do câncer colo-retal.
O National Health and Medical Research Council (NHMRC) da Austrália considera que a FDGPET é o método de imagem de escolha para o diagnóstico de metástases hepáticas do câncer de
cólon e reto em pacientes com suspeita clínica e elevação do CEA e/ou estudo por TC negativo
ou duvidoso (THOMAS et al, 2005; PODOLOFF et al, 2007). Outras indicações são: (a)
estadiamento de pacientes com metástase hepática sincrônica de câncer cólon e reto, em
conjunto com TC (tórax, abdômen e pelve), MRI (pelve) e estudo hepático com MRI ou Angio-TC
(THOMAS et al, 2005); (b) em metástases metacrônicas documentadas e potencialmente
ressecáveis de câncer de colon (ENGSTROM et al, 2009a) e reto (ENGSTROM et al, 2009b),
para avaliar a extensão dessas metástases e identificar possíveis locais de doença extra-hepática;
(c) avaliação da extensão local do câncer retal recorrente para diferenciar de fibrose (THOMAS et
al, 2005); (d) na pesquisa de doença extra-hepática em candidatos para cirurgia após TC de tórax,
abdômen e fígado (BIPAT et al, 2007; PODOLOFF et al, 2007; GARDEN et al, 2006).
Cabe ser ressaltado que existe um guideline brasileiro (CORDEIRO et al, 2001) que contém as
recomendações do Projeto Diretrizes da AMB/CFM de 2001, o qual não inclui a PET entre as
tecnologias indicadas no diagnóstico, estadiamento e seguimento do tratamento do câncer coloretal.
Revisões Sistemáticas e Meta-análises
Foi identificado nas bases bibliográficas mencionadas, complementada pelo exame das
referências presentes nas avaliações das Agências de ATS e protocolos, um 7 total de revisões
sistemáticas (RS). Destas, 5 eram, também, meta-análises (71,4%). O período de publicação
compreendeu de 2000-2009, sendo 71,4% publicadas a partir de 2005; duas delas (28,6%) têm
data de publicação nesse ano de 2009. Apenas uma revisão teve, como foco específico, a PETTC e outra avaliou de forma combinada pacientes que fizeram uso da PET isolada e PET
combinada a TC.
A avaliação de qualidade das evidências destes estudos, obedecendo ao preconizado no
documento de Diretrizes de Pareceres Técnico-Científicos do Ministério da Saúde (BRASIL,
2008), encontra-se detalhada no anexo 7. Maior detalhamento acerca dos principais elementos
relacionados à validade interna e externa dos estudos incluídos em cada uma das revisões
sistemáticas também está presente na tabela de resultados (anexo 8).
Modo geral, todas as revisões foram conduzidas tomando por base uma pergunta clara e bem
definida, e a busca bibliográfica realizada abrangente, exceto pelo fato de que duas delas
utilizaram apenas o Medline como base de buscas bibliográficas e três usaram idioma das
publicações restrita ao inglês. Em compensação, uma das revisões — Agency for Health
Technology Assessment In Poland (2006), voltada especificamente para a PET-TC — incluiu
publicações em polonês, permitindo acesso a uma produção bibliográfica usualmente não
contemplada na maioria das revisões sistemáticas sobre a PET e outra não tinha qualquer
restrição de idioma, incluindo publicações escandiávias e chinesas. Os principais testes de
referência utilizados foram a histopatologia, associada em alguns casos ao seguimento clínicoradiológico; entretanto, duas das RS não informam o padrão ouro utilizado. Poucos estudos
examinaram comparadores, dos quais o principal foi a TC (3 estudos) e MRI (2 estudos). Os
principais problemas metodológicos a serem apontados incluem estudos primários com
populações reduzidas, proporção significativa de estudos retrospectivos, espectro restrito de
pacientes, viés de seleção dos pacientes (alta freqüência de pacientes não consecutivos), viés de
17
verificação (avaliação pelo teste de referência não independente do conhecimento dos resultados
PET), e problemas relacionados ao cegamento, seja da PET em relação ao teste de referência,
seja deste em relação ao teste índice e aos seus comparadores. Análises por subgrupos foram
exceção.
Em termos das indicações, o principal foco abordado nas revisões sistemáticas foi o uso da PET
na avaliação de doença residual/recorrência, examinada em três revisões (42,9%): Zhang et al
2009; Wiereng et al, 2005, e Huebner et al, 2000. Duas revisões (28,6%) avaliaram a acurácia da
tecnologia no estadiamento do CCR, em particular no que se refere à detecção de lesões
hepáticas: Bipat et al, 2005 e Kinkel et al, 2002. A revisão sistemática elaborada pela Agency for
Health Technology Assessment In Poland (2006) tem foco bem específico: detecção de
metástases hepáticas residuais após ablação por radiofreqüência e o trabalho de Geus-Oei et al
(2009) se refere a aplicação da PET no monitoramento e predição de resposta ao tratamento.
No que se refere à acurácia da PET isolada na recorrência do CCR, as três revisões eram
também meta-análise e mostraram resultados semelhantes. Para a avaliação de lesões à
distância, a sensibilidade foi elevada (Sens sumária acima de 90%) e a especificidade moderada a
elevada (Esp sumária de 75,6-95,4%). Na detecção de recorrência hepática, tanto os valores de
sensibilidade quanto especificidade foram elevados (Sens sumária variando de 88,3-97% e Esp
sumária 96,1-99%). Também na detecção de recorrência locorregional, examinada por duas das
RS, a PET possui ambas as medidas de acurácia bem elevadas (Sens 94-94,5% e Esp 9497,7%). Apenas um dos estudos (Wiereng et al, 2005) apresentava comparador, no caso a TC,
que mostrou pior desempenho que a PET tanto na detecção de metástases hepáticas (PET —
Sens=88,3%, IC 95% 88-98% e Esp= 96,1%, IC 95% 70,4-100% vs TC — Sens=82,7%, IC 95%
64,2-88,6% e Esp=84,1%, IC 95% 68,2-97%) quanto extra-hepáticas (PET — Sens=91,5%, IC
95% 84,3-96,2% e Esp= 95,4%, IC 95% 71,4-98,4% vs TC — Sens=60,9%, IC 95% 44,4-68,9% e
Esp=91,11%, IC 95% 66-92,8%)
Duas revisões sistemáticas com meta-análise (BIPAT et al, 2005 e KINKEL et al, 2002), avaliaram
a sensibilidade da PET isolada no estadiamento inicial de lesões hepáticas e ambas encontram
valores elevados, respectivamente: 94,6% (IC 95% 92-5-96,1%) e 90,0% (IC 95% (82-96%). Nas
duas, seu desempenho foi superior ao dos comparadores. A revisão de Bipat et al (2005) avaliou
ainda o desempenho da TC não helical (Sens sumária 60,2%, IC 95% 55,7-64,6%); TC helical
(Sens sumária 64,7%, IC 95% 30,4-88,5%) e MRI 1,5 Tesla (Sens sumária 75,8%, IC 95% 55,988,6%). Já o trabalho de Kinkel et al (2002) mostrou sensibilidade da TC de 70% (IC 95% 6677%), MRI de 71% (IC 95% 61-80%) e ultrasonografia de 66% (IC 95% 54-77%).
A revisão sistemática da Agency for Health Technology Assessment In Poland (2006) buscou
avaliar a acurácia PET-TC na detecção de metástases hepáticas residuais após ablação por
radiofreqüência, encontrando uma acurácia superior a da TC (PET-TC — Sens=65%; acurácia=
68%% vs TC — Sens=44% e acurácia=47%), mas resultados foram baseados em apenas um
estudo primário com número muito reduzido de pacientes (13 participantes).
Por fim, a revisão de Geus-Oei et al (2009) se refere a aplicação da PET no monitoramento e
predição de resposta ao tratamento. A grande diversidade entre os estudos — no que se refere a
critérios de resposta, intervalo de tempo para avaliação com a PET, tipos de tratamento e medidas
de resultados — impede o uso de medidas de síntese. Entretanto, a PET parece possuir elevado
valor preditivo no manuseio terapêutico do câncer colo-retal e pode também desempenhar um
papel clínico na otimização de uso de tratamentos ablativos de metástases hepáticas por
reconhecer precocemente ablação tumoral incompleta não detectável pela TC.
Além da acurácia, o impacto da PET no manuseio clínico-terapêutico foi objeto de exame por duas
meta-análises, ambas relativas a recorrência do CCR. O estudo de Wiereng et al (2005) examinou
a proporção global de mudança de conduta terapêutica e esta proporção estratificada pelo escore
de qualidade metodológica dos estudos primários, corrigindo pelo número de pacientes com
metástase hepáticas por estudo. Tomando por base apenas os seis estudos com escore mais
elevado e, portanto, melhor qualidade metodológica, a percentagem de mudança no manuseio foi
de 25% (faixa de variação de 20-32%), mas não há detalhes sobre os tipos de alteração de
conduta promovida pelo uso da PET. Na meta-análise de Huebner et al (2000), a proporção de
mudança variou de 20-44%, com a medida sumária de 29% (IC 95% 25-34%). A principal
18
alteração conduzida a partir do uso da PET foi a suspensão de cirurgias previamente
programadas (variando entre 30 a 100% dos pacientes que tiveram processo terapêutico
alterado).
6. Conclusões e Recomendações
O levantamento e análise realizados apontam que a tecnologia PET possui utilidade clínica nos
cânceres de cólon e reto, destacando-se em particular sua acurácia diagnóstica para a avaliação
de recorrência destas neoplasias, principalmente no que tange à detecção de metástases
hepáticas, onde se mostra superior as outras técnicas de imagem, e lesões extra-hepáticas, para
o qual contribui o fato da tecnologia investigar o corpo inteiro em um único exame. Pode ser
destacada também sua utilidade em casos específicos de elevação do antígeno
carcinoembrionário, um marcador inespecífico de recorrência, com as técnicas anatômicas de
imagem usuais (TC e MRI) mostrando resultados negativos ou duvidosos. Outra indicação
oncológica onde a PET possui acurácia significativa refere-se ao estadiamento de pacientes com
metástases hepáticas, sincrônicas ou metacrônicas, potencialmente ressecáveis em pacientes
com câncer colo-retal, quando deve ser utilizada em conjunto com a TC, MRI e estudo hepático
com Angio-TC, de modo a evitar procedimentos cirúrgicos desnecessários, com potencial
repercussão na morbi-mortalidade e nos custos em saúde.
Por outro lado, as evidências também apontaram que a PET e PET-TC apresentam valor limitado
no diagnóstico de tumor primário, não sendo indicado seu uso para essa indicação.
Impacto da PET no manuseio clínico-terapêutico foi desfecho pouco avaliado e se concentrou
fortemente em estudos relacionados ao seu uso na suspeita de recorrência do CCR. Os dados
disponíveis, objeto de diversos problemas metodológicos, apontam que a PET poderia contribuir
para uma melhor seleção de pacientes para o tratamento cirúrgico, evitando procedimentos
desnecessários (laparotomias e cirurgias radicais), e dessa forma reduzindo morbidade e custos.
Não foram identificados quaisquer estudos que efetivamente trouxessem evidências que o uso da
PET poderia impactar nos desfechos em saúde. Embora a principal mudança de tratamento ao
uso da PET refira-se a suspensão de cirugias desnecessárias, incluindo procedimentos radicais
com intento curativo, o que pode contribuir para melhorar os desfechos nesses pacientes, não
foram encontradas evidência direta de benefícios e esse impacto necessita ser objeto de mais
estudos.
Há que se ter em mente, na valorização dos resultados aqui apresentados, os diversos problemas
metodológicos encontrados nos estudos incluídos nas avaliações de agências de ATS e nas
revisões sistemáticas/meta-análises, sendo os principais: estudos primários com populações
reduzidas, estudos retrospectivos, espectro restrito de pacientes, vieses de seleção e de
verificação e problemas relacionados ao cegamento, seja a pET, seja ao padrão de referência
utilizado. Embora essas questões usualmente se apresentem em outras avaliações de acurácia
de testes diagnósticos de imagem, esses problemas determinam um grau de recomendação B
(níveis de evidência dos estudos 3b e, mais raramente, 2b), de acordo com o esquema
desenvolvido pelo Oxford Centre Evidence-based Medicine, e devem ser levados em conta nas
conclusões trazidas por esse PTC.
O número de trabalhos avaliando a PET-TC foi reduzido, mas eles tendem a sinalizar para um
melhor desempenho da tecnologia combinada em relação a PET isolada, na medida em que a
primeira introduz informação anatômica importante, tanto para detecção de lesões quanto para o
planejamento terapêutico, aí incluído o radioterápico. É recomendada a realização de trabalhos
futuros, que comparem os potenciais diferenciais de acurácia e de benefício entre a PET e PETTC.
Cabe ser mencionado que, embora a grande maioria dos protocolos de prática levantados nesse
PTC seja de publicação recente, não se verificou uma recomendação rotineira da PET no
estadiamento e seguimento do câncer colo-retal, ainda que as diversas revisões sistemáticas e
relatórios de agências de ATS obtidas sinalizem para algumas indicações em que a tecnologia
pareça possuir boa acurácia e impacto no manuseio clínico terapêutico. Essa atitude cautelosa
por parte das diversas associações profissionais e corpos governamentais encarregados da
19
elaboração de diretrizes para a prática clínica em diversas nações é um elemento que deve ser
considerado quando da apreciação dos dados aqui trazidos. Ademais, quando presentes, estes
sempre se colocam sob a forma de indicações para uso precisas e fortemente delimitadas em
termos clínicos, e não por recomendações de uso genaralizadas (por exemplo, situações com
testes de imagem usuais negativos)
Considerando as evidências levantadas e a necessidade de otimizar o uso dos recursos
sanitários, particularmente no serviço público, este PTC recomenda que a eventual incorporação
da PET às tabelas brasileiras de reembolso de procedimentos médicos seja feita com foco em
indicações precisas e claras — como, por exemplo, na avaliação de pacientes com suspeita
clínica de recorrência e elevação do CEA e estudos por TC negativos — e levando em conta as
situações onde a tecnologia se mostra não apenas acurada, mas com potencial impacto de influir
efetivamente produzindo mudança no planejamento clínico-terapêutico inicialmente previsto.
Incorporações em bases abrangentes ou genéricas, como apenas procedimentos PET ou uso da
PET nos cânceres colo-retais, poderão vir a favorecer um uso não racional e sem vantagens
clínicas para os pacientes, se a tecnologia for empregada para indicações não definidas,
onerando adicionalmente o sistema de saúde. Isso se torna ainda mais importante em face da
demanda crescente pela incorporação da tecnologia presente após a quebra do monopólio estatal
de produção de radiofármacos produzido a partir da Emenda Constitucional n. 49 (BRASIL, 2006).
A se dar a incorporação nas tabelas de reembolso, faz-se necessário estudos que examinem com
atenção os valores a serem remunerados. Um elemento central hoje nos custos da tecnologia se
refere ao preço da dose do radiofármaco, ainda de valor muito elevado no país, o que associado à
necessidade de estabelecimento definido das potenciais indicações eventualmente aprovadas,
dificulta projeções do impacto orçamentário da incorporação da tecnologia nos sistemas público e
suplementar de saúde.
Este PTC reforça ainda a recomendação de que a eventual incorporação da PET às tabelas de
reembolso seja acompanhada pelo desenvolvimento de protocolos clínicos que auxiliem os
profissionais de saúde quanto às indicações e usos corretos da PET, em processo compartilhado
com as sociedades profissionais da área, e pela elaboração de critérios definidos para o acesso
aos serviços.
A organização espacial dos serviços que ofereçam o procedimento precisa favorecer um acesso
adequado e equânime àqueles que possam eventualmente vir a se beneficiar da PET. Para tal,
sugere-se uma organização em rede dos equipamentos a serem instalados com financiamento
público, regulada, de caráter regionalizado e com procedimentos claros de referência e contrareferência, de modo a evitar a pulverização e multiplicação de serviços que, no caso em questão,
envolvem uma tecnologia de alto custo e demandante de significativa expertise profissional.
Em termos de eventuais pesquisas sobre o tema a serem financiadas pelo SUS sugerem-se dois
focos. O primeiro é uma avaliação mais precisa dos impactos que o uso da tecnologia possa vir a
ter nos defechos finalísticos em saúde, tais como sobrevida e qualidade de vida, visto que a maior
capacidade de detecção de lesões não necessariamente pode se traduzir em benefícios concretos
aos pacientes que a utilizem, podendo, portanto, não justificar os impactos financeiros advindos
da incorporação da tecnologia ao SUS. Do mesmo modo, reforça-se a recomendação de
incremento de estudos de avaliação econômica do uso da tecnologia PET, também nas
neoplasias cobertas por este PTC, visto a escassa disponibilidade de estudos de custo-efetividade
e custo-utilidade na literatura internacional, que ademais não podem ter seus resultados
transladados para a realidade brasileira, em virtude das diferenças para com nosso sistema de
saúde.
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in Oncology - A Systematic Review Enhancing the effectiveness of health care of Ontarians through research, Updated.
February 2003, 20p.
ICES. Institute for Clínical Evaluative Sciences. Health Technology Assessment of PET (Positron Emission Tomography)
in Oncology - A Systematic Review Enhancing the effectiveness of health care of Ontarians through research, Updated.
May 2003, 22p.
ICES. Institute for Clínical Evaluative Sciences. Health Technology Assessment of PET (Positron Emission Tomography)
in Oncology - A Systematic Review Enhancing the effectiveness of health of Ontarians through research, Updated.
September 2003, 22p.
ICES. Institute for Clínical Evaluative Sciences: Health Technology Assessment of PET (Positron Emission Tomography)
in Oncology - A Systematic Review Enhancing the effectiveness of health of Ontarians through research, Updated.
January 2004, 23p.
ICES. Institute for Clínical Evaluative Sciences: Health Technology Assessment of PET (Positron Emission Tomography)
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24
Anexos
Anexo 1 - Agências de Avaliação Tecnológica pesquisadas
AETMIS - Agence d´Évaluation des Technologies et des Modes d´Intervention en Santé - http://www.aetmis.gouv.qc.ca
AETS - Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (Instituto de Salud Carlos III) - http://www.isciii.es/aets/
AETSA - Andalusian Agency for Health Technology Assessment- http://www.juntadeandalucia.es/salud/aetsa
AHRQ - Agency for Healthcare Research and Quality - http://www.ahrq.gov/
Blue Cross and Blue Shield Association's Technology Evaluation Center (TEC) - http://www.bcbs.com/blueresources/tec/
CADTH - Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health – http://www.cadth.ca
CENETEC - Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud - http://www.cenetec.gob.mx
CRD - Centre for Reviews and Dissemination - http://www.york.ac.uk/inst/crd/
CTAF - California Technology Assessment Fórum - http://www.ctaf.org/
DACEHTA – Danish Centre for Evaluation and Health Technology Assessment - http://www.dacehta.dk
ECRI - ECRI Institute - https://www.ecri.org
ETESA - Department of Quality and Patient Safety of the Ministry Health of Chile http://www.redsalud.gov.cl/portal/url/page/minsalcl/g_conozcanos/g_subs_redes_asist/g_gabinete/calidadyseguridad.ht
m
FCLCC - Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer - http://www.fnclcc.fr
HTBS - Health Technology Board for Scotland (na atualidade NHS QIS - Quality Improvement Scotland) http://www.nhshealthquality.org
ICES – Institute for Clinical Evaluative Sciences - http://www.ices.on.ca/webpage.cfm
IECS - Institute for Clinical Effectiveness and Health Policy - http://www.iecs.org.ar
INAHTA - International Network of Agencies for Health Technology Assessment - http://www.inahta.org/
KCE - Belgian Federal Health Care Knowledge Centre - http://kce.fgov.be
MSAC - Medical Service Advisory Committee - http://www.msac.gov.au/
NETSCC HTA - NIHR Coordinating Centre for Health Technology Assessment - http://www.hta.ac.uk
NHS QIS - Quality Improvement Scotland - http://www.nhshealthquality.org
NOKC - Norwegian Knowledge Centre for the Health Services - http://www.nokc.no
SBU - Swedish Council on Technology Assessment in Health Care - http://www.sbu.se
SMM - Norwegian Centre for Health Technology Assessment - http://www.kunnskapssenteret.no/
UETS - Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de la Agencia Laín Entralgo de Madrid http://www.madrid.org/cs/Satellite?c=CM_Actuaciones_FA&cid=1132046802845&idConsejeria=1109266187266&idListC
onsj=1109265444710&idOrganismo=1109266228196&language=es&pagename=ComunidadMadrid%2FEstructura&pid
=1109265444699&pv=1142497201090&sm=1109266100977#informes
VATAP - VA's Technology Assessment Program - http://www.va.gov/vatap/
25
Anexo 2 - Estratégias de busca utilizadas nas pesquisas das bases bibliográficas
MEDLINE
1. Para os unitermos relacionados a PET:
1.1 Unitermos básicos
Tomography, Emission-Computed/
(positron adj emission adj tom ography).ti,ab.
PET.ti,ab.
PET-FDG.ti,ab.
1 or 2 or 3 or 4
Fluorodeoxyglucose F18/
18f fluorodeoxyglucose.ti,ab.
18fdg.ti,ab.
2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab.
2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab.
18f-fdg.ti,ab.
fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab.
1.2 – Unitermos alternativos (baseados em estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT (2000) e
MIJNHOUT et al (2004).
DEOXYGLUCOSE/
deoxyglucose.ti,ab.
desoxyglucose.ti,ab.
desoxy-glucose.ti,ab.
deoxy-d-glucose.ti,ab.
desoxy-d-glucose.ti,ab.
2deoxyglucose.ti,ab.
2deoxy-d-glucose.ti,ab.
fluorodeoxyglucose.ti,ab.
fluorodesoxyglucose.ti,ab.
fludeoxyglucose.ti,ab.
fluordeoxyglucose.ti,ab.
fluordesoxyglucose.ti,ab.
18fluorodeoxyglucose.ti,ab.
18fluorodesoxyglucose.ti,ab.
18fluordeoxyglucose.ti,ab.
fdg$.ti,ab.
18fdg$.ti,ab.
18f-dg$.ti,ab.
fluor.ti,ab.
2fluor$.ti,ab.
fluoro.ti,ab.
fluorodeoxy.ti,ab.
fludeoxy.ti,ab.
fluorine.ti,ab.
18f.ti,ab.
18flu$.ti,ab.
glucose.ti,ab.
pet.ti,ab.
petscan$.ti,ab.
Tomography, Emission-Computed/
pet ct.ti,ab.
emission.ti,ab.
tomograph.ti,ab.
tomographs.ti,ab.
tomographic$.ti,ab.
tomography.ti,ab.
tomographies.ti,ab.
2. Unitermos para a doença
exp Neoplasms
Neoplasm Staging
cancer$.ti,ab.
tumor$.ti,ab. or tumour$.ti,ab.
carcinom a$.ti,ab.
neoplasm$.ti,ab.
colorectal neoplasms.ti,ab.
colorectal neoplasms.mp. or exp Colorectal Neoplasms/
exp Colonic Neoplasms/ or exp Colon/ or exp Adenocarcinoma/ or Colonic adenocarcinoma.mp.
Rectal neoplasms.mp. or exp Rectal Neoplasms/ exp Rectal Diseases/ or exp Anus Neoplasms/ or exp Rectal Neoplasms/ or rectal
anal neoplasms.mp.
exp colon/
exp rectum/
26
exp Carcinoma/
staging.ti,ab.
metastas$.ti,ab.
metastatic.ti,ab.
exp Neoplasm Metastasis/
exp neoplastic processes/
neoplastic process$.ti,ab.
3. Filtro para revisões sistemáticas
(integrative research review$ or research integration).ti,ab.
((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab.
((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab.
((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab.
(metaanal$ or meta anal$).ti,ab.
meta-analysis/
meta analysis.pt.
(pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab.
(peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab.
LILACS
Utilizou-se como unitermos <PET>, <tomografia de emissão de pósitrons>, <cancer> , <câncer de colon e reto>, <neoplasia de colon e
reto>, <câncer coloretal>, <carcinom a colon>,conjugados aos aspectos clínicos <diagnóstico>, <estadiamento>, <tratamento> e
<predição> e usando como limites <pesquisa em humanos>
BVS - Literatura Científico-Técnica: +id:(\"lil-366375\" OR \"lil-442335\" OR \"lil-457095\" OR \"lil-418594\" OR \"lil-434594\" OR \"lil461328\" OR \"lil-410619\" OR \"lil-408995\" OR \"lil-448907\" OR \"lil-464289\" OR \"lil-441028\" OR \"lil-458645\" OR \"lil-484493\" OR
\"lil-456625\" OR \"lil-348563\")
BIREME – PORTAL DE EVIDÊNCIAS
Usando o portal da Birem e, foram ainda investigadas as bases constituintes do Portal de Evidências em Saúde, usando os unitermos
<PET>, <positron emission tomography>, <Fluordesoxiglucose F18> e <cancer>, a partir de:
http://evidences.bvsalud.org/php/index.php?lang=pt
27
Anexo 3 – Resultados por Tipo de Busca bibliográfica
Estratégia 1
Busca termos básicos – Colon e reto
Database: Ovid MEDLINE(R) <1950 to June Week 3 2009>
Search Strategy:
-------------------------------------------------------------------------------1 Tomography, Emission-Computed/ (23849)
2 (positron adj emission adj tomography).ti,ab. (20921)
3 PET.ti,ab. (30726)
4 PET-FDG.ti,ab. (239)
5 PET-CT.ti,ab. (2612)
6 4 or 1 or 3 or 2 or 5 (45979)
7 Fluorodeoxyglucose F18/ (10941)
8 18f fluorodeoxyglucose.ti,ab. (1651)
9 18fdg.ti,ab. (505)
10 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab. (466)
11 2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab. (115)
12 18f-fdg.ti,ab. (1776)
13 fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab. (667)
14 8 or 11 or 7 or 13 or 10 or 9 or 12 (11772)
15 6 or 14 (47065)
16 exp Neoplasms/ (2043673)
17 Neoplasm Staging/ (84640)
18 cancer$.ti,ab. (703071)
19 tumor$.ti,ab. (694779)
20 tumour$.ti,ab. (155756)
21 carcinoma$.ti,ab. (355948)
22 neoplasm$.ti,ab. (75845)
23 colorectal neoplasms.ti,ab. (592)
24 colorectal neoplasms.mp. or exp Colorectal Neoplasms/ (111330)
25 exp Colonic Neoplasms/ or exp Colon/ or exp Adenocarcinoma/ or Colonic adenocarcinoma.mp. (304161)
26 Rectal neoplasms.mp. or exp Rectal Neoplasms/ (31228)
27 exp Rectal Diseases/ or exp Anus Neoplasms/ or exp Rectal Neoplasms/ or rectal anal neoplasms.mp. (89562)
28 exp colon/ (45557)
29 exp rectum/ (25197)
30 exp Carcinoma/ (386206)
31 staging.ti,ab. (35225)
32 metastas$.ti,ab. (153155)
33 metastatic.ti,ab. (98815)
34 exp Neoplasm Metastasis/ (124225)
35 exp neoplastic processes/ (260597)
36 neoplastic process$.ti,ab. (1893)
37 35 or 33 or 32 or 21 or 26 or 17 or 22 or 18 or 30 or 16 or 23 or 29 or 25 or 27 or 28 or 36 or 20 or 34 or 24 or 19 or 31 (2364893)
38 37 and 15 (14731)
39 limit 38 to (humans and yr="1988 -Current") (13140)
40 limit 39 to (clinical conference or clinical trial, all or clinical trial or consensus development conference or consensus developm ent
conference, nih or controlled clinical trial or evaluation studies or government publications or guideline or meta analysis or multicenter
study or practice guideline or randomized controlled trial or "review") (4635)
41 (integrative research review$ or research integration).ti,ab. (62)
42 ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab. (3709)
43 ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab. (4619)
44 ((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab. (20318)
45 (metaanal$ or meta anal$).ti,ab. (25495)
46 meta-analysis/ (21557)
47 meta analysis.pt. (21557)
48 42 or 46 or 45 or 43 or 44 or 41 or 47 (53591)
49 (review-tutorial or review-academic or review).pt. (1459695)
50 (peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab. (3637)
51 (pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab. (8427)
52 50 or 51 or 48 (61877)
53 52 and 49 (28749)
54 53 and 40 (77)
55 from 54 keep 1-77 (77)
Estratégia 2
Database: Ovid MEDLINE(R) <1950 to June Week 3 20099>
Search Strategy:
-------------------------------------------------------------------------------1
2
3
4
5
6
7
8
DEOXYGLUCOSE/ (9815)
deoxyglucose.ti,ab. (6923)
desoxyglucose.ti,ab. (31)
desoxy-glucose.ti,ab. (19)
deoxy-d-glucose.ti,ab. (4862)
desoxy-d-glucose.ti,ab. (47)
2deoxyglucose.ti,ab. (4)
2deoxy-d-glucose.ti,ab. (9)
28
9 fluorodeoxyglucose.ti,ab. (4734)
10 fluorodesoxyglucose.ti,ab. (20)
11 fludeoxyglucose.ti,ab. (78)
12 fluordeoxyglucose.ti,ab. (32)
13 fluordesoxyglucose.ti,ab. (3)
14 18fluorodeoxyglucose.ti,ab. (73)
15 18fluorodesoxyglucose.ti,ab. (2)
16 18fluordeoxyglucose.ti,ab. (1)
17 fdg$.ti,ab. (9236)
18 18fdg$.ti,ab. (507)
19 18f-dg$.ti,ab. (9)
20 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 or 16 or 17 or 18 or 19 (23967)
21 fluor.ti,ab. (908)
22 2fluor$.ti,ab. (18)
23 fluoro.ti,ab. (11864)
24 fluorodeoxy.ti,ab. (106)
25 fludeoxy.ti,ab. (3)
26 fluorine.ti,ab. (6012)
27 18f.ti,ab. (7087)
28 18flu$.ti,ab. (140)
29 27 or 25 or 28 or 21 or 26 or 22 or 24 or 23 (22548)
30 glucose.ti,ab. (238952)
31 pet.ti,ab. (30726)
32 petscan$.ti,ab. (5)
33 Tomography, Emission-Computed/ (23849)
34 pet ct.ti,ab. (2612)
35 emission.ti,ab. (61356)
36 tomograph.ti,ab. (1267)
37 tomographs.ti,ab. (354)
38 tomographic$.ti,ab. (25314)
39 tomography.ti,ab. (140479)
40 tomographies.ti,ab. (240)
41 38 or 39 or 40 or 36 or 37 (160081)
42 35 and 41 (31726)
43 42 or 33 or 32 or 34 or 31 (54628)
44 30 and 29 (4109)
45 44 or 20 (24346)
46 45 and 43 (11803)
47 colorectal neoplasms.ti,ab. (592)
48 colonic adenocarcinoma.ti,ab. (922)
49 Rectal neoplasms.ti,ab. (146)
50 rectal anal neoplasms.ti,ab. (0)
51 exp colon/ (45557)
52 exp rectum/ (25197)
53 colo$.ti,ab. (414966)
54 cancer$.ti,ab. (703071)
55 cancer colo$.ti,ab. (600)
56 neoplasm$.ti,ab. (75845)
57 50 or 53 or 51 or 48 or 47 or 52 or 56 or 49 or 55 or 54 (1121875)
58 57 and 46 (3694)
59 (integrative research review$ or research integration).ti,ab. (62)
60 ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab. (3709)
61 ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab. (4619)
62 ((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab. (20318)
63 (metaanal$ or meta anal$).ti,ab. (25495)
64 meta-analysis/ (21557)
65 meta analysis.pt. (21557)
66 59 or 60 or 63 or 64 or 61 or 65 or 62 (53591)
67 (review-tutorial or review-academic or review).pt. (1459695)
68 (pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab. (8427)
69 (peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab. (3637)
70 67 or 68 (1466549)
71 69 and 67 (1297)
72 71 or 65 (22186)
73 69 or 66 or 68 (61877)
74 73 and 58 (69)
29
Anexo 4 - Parâmetros utilizados na avaliação da qualidade da evidência de revisões
sistemáticas
Parâmetros de avaliação
1. A revisão se baseou numa pergunta estruturada, explícita e sensível?
2. A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa?
3. Os estudos primários apresentavam alta qualidade metodológica?
4. A avaliação dos estudos incluídos pode ser reproduzida?
5. Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo?
6. Qual a precisão dos resultados?
7. Todos os desfechos importantes foram considerados?
Fonte: MS, 2008: 49 (tomando por base adaptação de GUYATT G e RENNIE D. Diretrizes para Utilização de Literatura Médica –
Fundamentos para a Prática Clínica da Medicina Baseada em Evidências). Ed. Artmed, 1ª Ed., Porto Alegre, 2006.
30
Anexo 5 – Resultados das Avaliações sobre Uso da PET nos Cânceres de Cólon e Reto produzidas por Agências Internacionais de
Avaliação Tecnológica em Saúde
Referência
Autor, data, (País)
Agência
Foco, metodologia básica, principais achados e conclusões, e recomendações
Vlayen et al, 2009
(Bélgica)
KCE
Facey et al, 2007
(Reino Unido)
NHS
Objetivos: Avaliar a acurácia e efetividade clínica da PET e PET-TC em diversos neoplasias, entre os quais o câncer cólo-retal (CCR)
Metodologia:
Atualiza relatório da mesma agência de 2005 (CLEMPUT et al, 2005).
Pesquisa bibliográfica e nas agências de ATS. Bases: (1) MEDLINE, EMBASE, COCHRANE, DARE, para revisões sistemáticas, meta-análises e para estudos primários publicados até
Jan/2009; (2) pesquisa na base de dados da INAHTA para revisões de agências de ATS publicadas até jan/2009; (3) pesquisa assistemática na base National Guideline Clearinghouse
para protocolos relativos ao manuseio de tumores sólidos produzidos até a mesma data. Idiomas: inglês, holandês, francês, alemão ou espanhol
Avaliação da qualidade: revisões das agências — checklist da INAHTA; revisões sistemáticas — checklist da COCHRANE holandesa; estudos primários — QUADAS (Quality Assessment
of Studies of Diagnostic Accuracy).
Principais Resultados:
Diagnóstico primário
Evidência muito limitada no relatório anterior; novas buscas encontraram apenas um estudo primário adicional (n=45 pacientes com pólipos colônicos), que mostrou Sens da PET em
detectar lesões malignas de 62%, com Esp=100%.
PET e PET-TC não são indicadas para diagnóstico primário de câncer colo-retal (nível 2 de evidência)
Estadiamento
Além dos dados mencionados pela revisão do NHS (2007), informa avaliação de mais 4 estudos utilizando PET (1) ou PET-TC (3 estudos) para detecção de metástases hepáticas de
CCR. Estudo prospectivo (N=104 ) comparando PET e TC, mostrou PET com maior sensibilidade (Sens=89%, IC 95% 64-98%) que TC (44%, com IC 95% 22-69%), mas IC 95% se
sobrepunham. Para PET-TC, sensibilidade variou de 94-98% e especificidade de 75-100%. Dois estudos mostraram PET-TC mais acurada que MRI, mas IC 95% se sobrepunham. Estudo
retrospectivo (N=131) comparando PET-TC com TC, mostrou PET-TC mais específica (75% vs 25%), mas os intervalos de confiança se sobrepõem.
Para a avaliação pré-operatória de metástases hepáticas potencialmente ressecáveis em pacientes com câncer colo-retal primário, a PET e PET-TC mostrou eficácia diagnóstica de boa a
moderada (nível 2 de evidência)
Monitoramento de resposta ao tratamento
Para a distinção entre respondentes e não respondentes a tratamento neoadjuvante para câncer retal, PET e PET-TC mostraram sensibilidade variando de 74-100% e especificidade de
45-87% (nível 2). Impacto na tomada de decisão clínica não foi suficientemente avaliado.
Planejamento radioterápico
Evidências sobre o uso da PET e PET-TC para o planejamento radioterápico em pacientes com CCR é muito limitada para conclusões mais afirmativas (nível 2)
Detecção e Estadiamento de Doença Recorrente
Baseada em diversos estudos de acurácia diagnóstica, PET e PET-TC podem ser recomendadas para a detecção de CCR recorrente, em particular para recorrência hepática (nível 3). Um
ECCR não demonstrou efeito na mortalidade de se adicionar a PET à estratégia de seguimento convencional
Prognóstico
4 estudos prospectivos prognósticos (n=34-88) mostraram que a resposta metabólica ao tratamento era um fator prognóstico independente.
PET pode fornecer informação de valor prognóstico em pacientes com CCR, embora as conseqüências clínicas sejam desconhecidas.
Objetivos: (1) avaliar efetividade clínica da FDG-PET e FDG-PET-TC em diversos cânceres, entre os quais o de colo-retal; (2) avaliar a utilidade do uso da PET em orientar decisões de
manuseio relacionado ao diagnóstico, estadiamento e re-estadiamento, recorrência e resposta ao tratamento.
Metodologia: Revisão Sistemática. Pesquisa bibliográfica e nas agências de ATS com foco em: (1) RS publicadas em inglês a partir de maio/2004 (atualizando revisão rápida, que cobriu
até esse período: (2) RS publicadas em outros idiomas a partir de 1966; (3) novos estudos primários publicados a partir de 2000. Bases: MEDLINE,EMBASE, COCHRANE, DARE e HTA,
pesquisadas em agosto de 2005 para revisões sistemáticas; para estudos primários, pesquisa na base de dados da COCHRANE, MEDLINE e EMBASE em agosto de 2005. Avaliação da
qualidade utilizando STARD (Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy) e QUADAS (Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy).
Principais Resultados:
Apresenta os resultados em separado para PET e PET-TC
PET
Diagnóstico: uma RS (2 estudos, total de 40 pacientes) e um estudo primário (N=45). PET mostrou boa sensibilidade para detectar tumores primários maiores que 2 cm (>85%), mas não
para tumores pequenos; Especificidade variável
Estadiamento:
Vários estudos encontrados, principalmente para detecção de metástases hepáticas, aqueles que possuíram maior clareza em suas análises são apresentados. Um estudo sobre
estadiamento mostrou que a PET (como os outros métodos de imagem) tem baixa sensibilidade para detectar o envolvimento de gânglios, mas melhor desempenho para metástases
hepáticas (Sens ≥ 85%). Em todas as situações, a especificidade foi alta.
Mudança no manuseio clínico terapêutico — 3 estudos relatavam mudanças no manuseio em 9-39% dos pacientes.
Detecção e Reestadiamento de Doença Recorrente:
31
MSAC, 2007
(Austrália)
MSAC. Medicare
Services Advisory
Committee
Uma RS (com 9 estudos) e cinco estudos primários adicionais mostraram que a PET possuía maior acurácia que outros métodos de imagem (MRI, US e TC) para metástases hepáticas.
Outra RS (com 15 EP, com n≥ 35 pacientes) relatou evidência em uma população mista, incluindo aqueles com suspeita de recorrência. Ela confirmou outras RS, encontrando
sensibilidade de aproximadamente 90% para PET, versus 73% na TC. A especificidade da PET foi de, no mínimo, 85%.
Mudança no manuseio clínico terapêutico: Em 10 estudos desta RS, foram relatadas mudanças no manuseio clínico-terapêutico (27% dos 741 pacientes).
Três novos estudos primários mostraram que a PET influenciou ou pode ter influenciado a terapia em, respectivamente, 9%, 21% e 39% dos pacientes. Dois destes estudos apontaram
alterações incorretas no manuseio em 6% e 15% dos pacientes.
Recorrência:
Apresentadas uma RS (com 13 estudos) e 4 estudos primários adicionais. PET mostrou maior acurácia que TC em detectar recorrência, com sensibilidade de no mínimo 85% e
especificidade variando entre 43% a 90%. A RS sugere uma acurácia similar ao MRI, mas um EP mostrou que a PET identificou um número pequeno de locais de recorrência não
detectados pela MRI não detectou. Em dois estudos, foi notado que a sensibilidade da PET para detectar lesões menores que 1 cm é insuficiente.
Mudanças no manuseio clínico terapêutico decorrentes do resultado da PET relatadas em dois estudos, respectivamente em 4% (2/49) e 15% (17/114) dos pacientes. Em dois estudos, a
PET foi utilizada para monitorar a recorrência; um deles mostrou que a PET detectou a recorrência mais rapidamente que TC. Em outro estudo, a PET conduziu a mudanças no manuseio
em 2/49 pacientes.
Resposta ao tratamento:
Seis estudos relacionados à predição de resposta à terapia (um estudo com N=80 e os demais N=15 a 28 pacientes). Evidências que alterações nos valores SUV pré e pós-terapia podem
predizer resposta na maioria dos pacientes.
Destes estudos, um deles relatou que a PET é um método melhor para monitorar resposta que EUS, outro que PET é melhor que MRI ou TC.
Um pequeno estudo (N=15) relatou mudanças no manuseio clínico terapêutico dos pacientes em 20%.
Planejamento Radioterápico: encontrado apenas um pequeno estudo na Suíça que relatou que PET e TC possuem valor similar para o planejamento.
PET-TC
Estadiamento/reestadiamento: 2 estudos primários prospectivos, com total de 93 pacientes. PET/TC mostrou alta sensibilidade para detectar metástases e tumores primários no fígado. O
maior estudo (N=76) revelou PET-TC e TC com sensibilidade similares (aproximadamente 90%), mas especificidade da PET foi de 90% e a da TC de 70%.. Para recorrência local, tanto
PET/TC quanto TC possuem alta especificidade (98%), porém PET/TC possui sensibilidade maior (98%) que TC (53%). PET resultou em mudança no manuseio em 21% dos pacientes.
Detecção e Reestadiamento de Doença Recorrente: 3 estudos primários prospectivos comparando PET/TC e PET em 157 pacientes. Um destes não mostrou diferenças significativas
entre os métodos; outro uma sensibilidade levemente maior para PET/TC (96% versus 88%) e uma especificidade mais alta (89% versus 74%). O terceiro ensaio mostrou que 88% dos
pacientes tiveram seu estadio corretamente estabelecido com PET/TC versus 71% dos pacientes com PET isolada.
Conclusões:
A agência concluiu que existiamm boas evidências de efetividade clínica da PET no estadiamento e re-estadiamento do câncer colo-retal, em particular na avaliação de recorrência, e que
seu uso muda o manuseio de forma que impacta a terapia curativa.
Objetivos: Avaliar a segurança, efetividade e custo-efetividade da adição da PET-TC em: (a) na avaliação de pacientes com doença metastática hepática ou pulmonar, após tratamento
prévio para carcinoma colo-retal; e (b) em pacientes com suspeita de recorrência locorregional de câncer colo-retal, aparentemente ressecável e potencialmente curável segundo
estadiamento convencional.
Metodologia: Revisão sistemática.
Bases: MEDLINE, PRE-MEDLINE, EMBASE, COCHRANE, CURRENT CONTENTS, Clinical Trials Registry, além das agências de avaliação tecnológica NICE, SBU, NCCHTA, CADTH,
INAHTA, MSAC. Período: dezembro/2006. Idioma: inglês. Critérios de inclusão e exclusão claramente definidos. Avaliação de qualidade metodológica utilizou NHMRC Dimensions of
Evidence (NHMRC 1999, 2005) e MSAC Diagnostic Test Guidelines (MSAC, 2005).
Principais Resultados:
Foram identificados 477 abstracts. Foram incluídos 7 estudos, assim distribuídos: acurácia (2); mudança no manuseio clínico-terapêutico (3) e aspectos econômicos (3). Não foi encontrado
nenhum trabalho sobre impacto nos desfechos clínicos.
Acurácia: PET mostrou maior acurácia diagnóstica do que as técnicas de imagem convencional no estadiamento de pacientes com metástases hepáticas potencialmente ressacável e na
detecção de carcinoma recorrente.
Metástases hepáticas e pulmonares: PET detectou focos adicionais de doença em 18 a 40% dos pacientes com VPP entre 63-100% (4 estudos). Resultados discordantes negativos para
lesões hepáticas ocorreram em 8-18% dos pacientes com VPN de 0-100% (3 estudos). Esses resultados provavelmente não afetam o manuseio dos pacientes, na medida em que o
principal propósito da PET não é confirmar metástases hepáticas índex.
Suspeita de recorrência locorregional: Evidência muito limitada. Um pequeno estudo indicou que a PET teve sensibilidade e especificidade de 89% em diagnosticar CCR recorrente em
pacientes com CEA elevado e TC negativa ou equívoca. Em um subgrupo de 30 pacientes com suspeita de câncer retal e achados anormais à TC, PET-TC teve alta acurácia com
Sens=100% e Esp=96%.
Impacto no manuseio clínico terapêutico: Em estudo prospectivo com 98 pacientes, PET detectou focos adicionais de doença em 44% de todos os pacientes (IC 95%, 34- 54%). Dados
sobre a localização das lesões estava disponível em 91 pacientes; lesões extra hepáticas foram detectadas em 23% daqueles com doença hepática pré PET e lesões extra pulmonares
foram detectadas em 41 % daqueles com doença pulmonar pré PET. Em 37% dos pacientes (IC 95% 28-47%), anormalidades detectadas na avaliação pré PET não foram confirmadas
pela PET. A PET conduziu na mudança do plano de manuseio em 49% dos pacientes (IC 95% 39 -59%) com metástases hepáticas ou pulmonares isoladas presumidas. Cirurgia foi
evitada em 32%(IC 95% 23 – 41%) de todos os pacientes; 88% dos pacientes tinham cirurgia planejada antes da PET. QT foi adicionada em 19% (IC95% 12–27%) dos pacientes.
Manuseio efetivo foi consistente com os planos de manuseio pré PET propostos em 95% dos pacientes.
Em 93 pacientes com suspeita de recorrência locorregional, PET detectou focos adicionais de doença em 48% (IC95% 39–58%). Em 46% (IC95% 36-56%), anormalidades detectadas na
avaliação pré PET não foram confirmadas com o uso da PET. Entretanto, não fica claro se esses achados estiveram associados com confirmação ou exclusão da recorrência. A PET
32
Agency for Health
Technology
Assessment In
Poland, 2006
(Polônia)
Agency for Health
Technology Assessment
In Poland
Cleemput et al, 2005
(Bélgica)
KCE
conduziu na mudança do manuseio em um total de 66% dos pacientes (IC 95% 56 -75%). Cirurgia foi evitada em 20% (IC 95% 13–30%) de todos os pacientes; 59% dos pacientes tinham
cirurgia pré-PET planejada. Não é relatado se a cirurgia foi evitada devido ao aumento do estadio ou exclusão da recorrência. Manuseio efetivo foi consistente com os planos propostos
pós PET em 98% dos pacientes.
As evidências indicam que o uso da PET em CCR recorrente ou metastático conduz a mudanças no manuseio em proporção significativa de pacientes, a mais significativa das quais foi a
suspensão de cirurgias planejadas.
Em ambas as indicações, nº de pacientes com focos adicionais de doenças detectados foi maior que aqueles nos quais a cirurgia foi evitada, o que exemplifica as dificuldades que podem
surgir quando se tenta inferir mudanças no manuseio a à partir de estudos de acurácia diagnóstica . Evidência de que a PET conduz a mudança do manuseio é uma condição necessária
mais insuficiente para concluir que ela produz melhoria nos resultados em saúde.
Impacto nos desfechos em saúde:
Não foram identificados estudos comparativos de tratamento curativo versus paliativo para pacientes com lesões metastáticas detectadas pela PET mas não evidenciadas pela TC.
Principal mudança de tratamento provável de ocorrer após a PET em CCR recorrente é a suspensão de cirurgias (procedimentos de laparotomia exploratória e cirurgias “brancas”) e
cirurgia radical com intento curativo. A suspensão de cirurgias “open and close ”pode evitar complicações cirúrgicas e o impacto negativo da cirurgia na qualidade de vida ( dor, tempo de
permanência hospitalar, recuperação pós alta ). Essa mudança no manuseio pode vir a melhorar os desfechos desses pacientes.
A suspensão de cirurgias radicais pode evitar o risco de complicações associado a ressecção parcial de órgãos que não trariam benefícios a longo prazo. A cirurgia é provável de ser
menos benéfica em pacientes com metástases adicionais detectadas pela PET que naqueles sem outros sítios comprometidos.
Embora não exista evidência direta de benefícios nos desfechos em saúde, a opinião dos especialistas é que os potenciais benefícios da ressecção tumoral não compensam os danos
associados em pacientes com doença adicional detectada pela PET.
Considerações econômicas: Análise de custos e conseqüências (mudança no manuseio e desfechos em saúde ) mostrou que a PET é provável de conduzir a economia de custos em
pacientes planejados para a cirurgia (203.332,00 dólares australianos/ 100 pacientes ( IC 95% 555.215,00 – 45.744,00 adicional); na recorrência locorregional (economia de
464.096,00/100 pacientes, com IC 95% 192.374,00-824.079,00).
Conclusões
Uso da PET em adição ao estadiamento convencional na avaliação de pacientes com CCR recorrente é considerada: (a) segura; (b) acurada na detecção de focos adicionais de doença;
(c) conduzindo a mudança no manuseio terapêutico principalmente evitando cirurgias desnecessárias; (d) melhorando os desfechos em saúde por evitar laparotomias exploratórias e
procedimentos “open and close”; (e) evitando morbidade e mortalidade cirúrgica em pacientes, por evitar cirurgias radicais, e (f) economizadora de recursos para pacientes candidatos a
cirurgia, de acordo com uma modelagem de decisão para custos de curto prazo.
Recomendações:
É recomendado financiamento público do uso da PET em adição ao estadiamento convencional para:
Metástases hepáticas e pulmonares aparentemente isoladas de CCR.
Recorrência de loco regional suspeitada em pacientes considerados para ressecção cirúrgica com intenção curativa.
Objetivos: Comparar a relação de custo-efetividade entre a PET-TC e tecnologias diagnósticas em oncologia, financiadas pelo setor público polonês. Como parte deste estudo, a agência
explora a eficácia diagnóstica da PET-TC em diferentes neoplasmas, um dos quais o câncer colo-retal.
Metodologia: Revisão sistemática. Bases: MEDLINE, COCHRANE e EMBASE, além das agências de avaliação tecnológica NICE, SBU, NCCHTA, CADTH, INAHTA, MSAC. Período: de
1998 a março/2006. Idioma: inglês e polonês. Critérios de inclusão e exclusão claramente definidos. Avaliação da qualidade: QUADAS (Quality Assessment of Studies of Diagnostic
Accuracy). O documento não apresentou o levantamento de custos, nem a análise custo-efetividade, propostos no objetivo.
Principais Resultados: Foram identificados 422 abstracts e selecionados 190 textos completos. Apenas um estudo (N=13) foi incluído na RS (VEIT et al, 2006), comparando PET-TC com
a TC isolada.
Conclusões PET-TC mostrou maior eficácia diagnóstica (sensibilidade=65%, acurácia=68%) que a TC isolada (Sens=44%, acurácia=47%) para identificação de lesões residuais após
ablação por radiofreqüência de metástases hepáticas de tumor colo-retal.
→ Por se tratar de uma revisão sistemática, maiores detalhes sobre os resultados estão disponíveis na tabela síntese destas revisões.
Objetivos: 1) revisar a evidência existente sobre a acurácia diagnóstica, efetividade clínica e custo-efetividade da PET em diversas aplicações clínicas, entre os quais o câncer colo-retal;
2) descrever a situação da PET na Bélgica, incluindo sua regulação, freqüência de uso e custos para o serviço nacional de saúde; 3) formular recomendações para organização dos
serviços que utilizam a PET na Bélgica.
Metodologia: revisão da literatura, incluindo RS e estudos primários, através do uso de ferramentas de validação do estudo em função da qualidade do seu desenho.
Principais focos:
a) eficácia diagnóstica e efetividade clínica – busca inicial incluiu RS e publicações em ATS. Bases: MEDLINE, EMBASE, HTA Database, NHS Economic Evaluation Database, DARE.
Sites de agências de ATS: AETMIS, AETS, AETSA, AHRQ, AHFMR, CIHR, CAHTA, AATRM, CEDIT, Sundhedsstyrelsen, DACEHTA, NHS, NICE, FNCLCC, HAYES, HSTAT-NLM,
Minnesota DoH, NCCHTA, CRD, HTAi, ICES, ICSI, INAHTA, MSAC, NZHTA, OHPPR, RAND, SNHTA, Blue Cross Blue Shield, MIHSR, CCOHTA. Períodos de publicação: RS – 12/ 2001
a 04/2005; Agências de ATS –Estudos primários – 2002- 2005. Idiomas: inglês, holandês, francês, alemão ou espanhol. Avaliação de qualidade: QUADAS (estudos primários); checklist da
INAHTA (para avaliações das agências) e critérios da Cochrane holandesa (para as revisões sistemáticas)
b) custo-efetividade – pesquisa por avaliações econômicas (AE) nas Bases: MEDLINE, EMBASE, ECONLIT, HTA database, DARE e NHSEED. Período de publicação: a partir de 2000,
com inclusão de dois trabalhos publicados antes de 2000, inseridos devido ao seu modelo de decisão. Avaliação da qualidade baseada em checklist de Drummond para AE.
Principais Resultados:
Diagnóstico e estadiamento inicial:
Existem poucos estudos que relatam o papel da PET no diagnóstico e estadiamento do câncer colo-retal. Mostram que a PET possui sensibilidade e especificidade melhores que TC,
exceto para detecção de metástases ganglionares. No entanto, mais estudos são necessários, particularmente prospectivos, para avaliar seu papel em casos discordantes de imagem
33
Caetano et al, 2004
(Brasil)
DECIT
clássica e com nível elevado de CEA.
Foram encontrados 2 estudos primários. PET detectou 95% de tumores primários (versus TC — 49%, US — 14%). Envolvimento ganglionar: PET — Sens=29%, Esp=88%;
acurácia=75%); TC e US não detectaram nenhum gânglio. Metástases Hepáticas: PET — Sens= 78%, Esp= 96%, acurácia=91%; TC — Sens=67%, Esp= 100%, acurácia=91%; US —
Sens=25%, Esp= 100%, acurácia=81%).
Resultados da PET levaram a mudanças na modalidade de tratamento em 8% e na extensão de cirurgia em 13% dos pacientes.
Detecção e localização de recorrências ou metástases:
PET mostrou Sens=87-100% e especificidade=79-100%, sempre superior a TC (Sens=61-100% e Esp=50- 96%).

CEA aumentado: Uma elevação isolada do CEA pode ser o primeiro sinal de recorrência, mas o aumento da CEA é incapaz de fornecer a localização da recorrência. Sensibilidade
do CEA para recorrência variou entre 76% e 89% e a especificidade entre 90% e 100%. Nos casos de CEA aumentado com TC normal, PET mostrou Sens=77-94% e Esp=80-100%.

No caso de metástases hepáticas e CEA elevada: PET — Sens=93-100%, Esp=57-98%, VPP=89- 96%, VPN=67- 100%; TC — Sens=83%, Esp=91%, VPP= 83%, VPN=93%.
Detecção de recorrências locais (2 estudos): PET — Sens=92-96%, Esp=87%; TC — Sens=88% e Esp=89%; MRI — Sens=83% e Esp= 100%.
Detecção de metástases hepáticas: PET melhor que as demais técnicas, incluindo TC, permitindo a detecção de lesões menores. PET — Sens=90-100%, Esp=81-100%; TC — Sens=69100%, Esp=58-95%; MRI — Sens=100% e Esp=100%; US — Sens=87%, Esp= 93%.
Não está claro que a PET possa substituir a investigação tradicional, mas pode reduzir o número de laparotomias (mudanças no manuseio em 29% dos casos).
Detecção de metástases extra-hepáticas: PET — Sens=10- 100% e Esp=92-100%; TC — Sens=33-94% e Esp=71-100%, dependendo do local de localização.
Custo-efetividade da PET no estadiamento e recorrência : Dois modelos examinaram a custo-efetividade de TC+PET comparado a TC somente para estadiamento pré-operatório e
recorrência. Um estudo concluiu que TC + PET domina TC sozinha e oferece um melhor resultado, em termos de expectativa de vida (3,8 dias) e cirurgias evitadas (125 de 1.000
pacientes), com um custo menor (economizando 1.758 dólares canadenses). Análises de sensibilidade revelaram que TC+PET permaneceu custo-efetiva enquanto a prevalência da
doença era >22,4%, custo da PET< $2.787 dol, custo da cirurgia > $ 2.922dol, custo da quimioterapia < $ 100.000 dol, Sens TC <87,3%, Sens PET >73,8% e Esp PET >65,3%. A
expectativa de vida era melhor para TC+PET, se prevalência da doença >17,5%, Sens TC <91,8%, Sens PET >44,3% e Esp PET >51,2%.
Um segundo estudo concluiu que PET+TC oferecia expectativa de vida levemente melhor (9,5 dias) com custo alto (US $429). Embora TC+PET não dominasse a opção TC sozinha neste
modelo, a razão de aumento do custo-efetividade foi favorável (US $16.437,00/ano de vida ganho), comparado à razão de custo-efetividade das outras intervenções (com limiar de valor de
US $50.000/ano de vida ganho). A razão de custo-efetividade da TC+PET excedia US $ 50,000/ano de vida ganho se a prevalência da doença era<49%, Sens TC >87,9%, Esp da biópsia
<80,3%, expectativa de vida para paciente não tratado com recorrência >2,57 anos, e expectativa de vida para pacientes com recorrência com QT em andamento <1,75 anos.
Conclusões:
Para diagnóstico inicial e estadiamento, havia evidência de acurácia diagnóstica da PET. Para re-estadiamento após QT e/ou RT, não havia evidências suficientes. Para detecção de
lesões locorregionais e hepáticas e recorrência extra-hepática, a eficácia diagnóstica incluiu mudanças no manuseio terapêutico dos pacientes, mas com evidência limitada de custoefetividade. Para monitoramento do tratamento, ainda não existiam evidências.
Objetivo: Avaliar a efetividade diagnóstica da PET em diversas condições clínicas, entre as quais os cânceres de cólon e reto, de modo a subsidiar decisões quanto à incorporação nas
tabelas de reembolso do SUS.
Metodologia: Busca e síntese de revisões já produzidas por agências internacionais de ATS sobre o tema, tomando por base a INAHTA e Colaboração COCHRANE.
Principais Resultados:
O uso da PET no câncer colo-retal foi analisada por 9 agências internacionais de Avaliação Tecnológica, compreendendo um total de 13 estudos: VATAP (1996, 1998); NHSRD – HTA
(1999); HTAC (1999); AETSA (2000); AHRQ (2000); MSAC (2000); CEDIT (2001); AETMIS (2001) e ICES (2001, maio e setembro de 2003, janeiro de 2004). Algumas agências realizaram
de atualização de seus relatórios e mudaram suas avaliações, conforme os novos estudos foram sendo realizados e incorporados.
O foco das avaliações voltou-se inicialmente para a detecção do tumor primário. Posteriormente, direcionou-se para o estadiamento pré-tratamento, investigação da doença recorrente e
identificação de metástases à distância. Estadiamento e avaliação de doença recorrente concentraram o maior número de indicações revistas pelas agências.
Detecção de tumor primário
Nos EUA, a agência VATAP fez um estudo, em 1996, para avaliar o uso potencial do PET no câncer colo-retal. A busca realizada não encontrou nenhum estudo nessa linha, que
preenchesse os critérios de medicina baseada em evidências. Em 1999, o estudo da agência inglesa NHSRD – HTA concluiu que não havia na literatura, evidências suficientes que
sugerissem ser a PET custo-efetiva no diagnóstico, prognóstico ou manuseio dos pacientes com câncer, incluindo aqueles com carcinoma colo-retal. Os poucos estudos existentes eram
retrospectivos e não analisavam a custo-efetividade ou apresentava evidências que pudessem recomendar seu uso mais rotineiro.
Identificação de doença recorrente e estadiamento do câncer colo-retal, particularmente na identificação de metástases
A VATAP, em 1998, fez uma nova revisão sobre o tumor colo-retal, identificando apenas um pequeno estudo de factibilidade técnica, não controlado e não cego, voltado para o
estadiamento inicial do tumor primário (Abdel-Nabi, 1998). Para pacientes com recorrência, foram identificados quatro séries de casos relativamente pequenos (um estudo de factibilidade
técnica e três de acurácia diagnóstica — Ogunbiyi, 1997; Flanangan, 1998, Delbeke, 1997). O estudo de Delbeke apresentava a única comparação prospectiva da PET com a TC e a
portografia arterial por TC, com vistas a detectar metástases hepáticas e extra-hepáticas. Em todos os estudos, a PET foi realizada como um complemento à investigação clínica e
radiológica. As evidências sugeriam que, com essa adição, existia uma melhor sensibilidade na distinção entre recorrência e alterações pós-cirúrgicas e na detecção da presença e
extensão de metástases hepáticas e/ou em órgãos à distância. Problemas metodológicos limitavam a validade destas estimativas: (1) possibilidade de consideráveis vieses de referência,
devido à alta suspeição de malignidade das populações envolvidas; (2) ausência de documentação da gravidade da doença e da condição hepática subjacente, da completude da
investigação diagnostica prévia e do grau de cegueira entre os avaliadores, comprometendo a validação dos resultados. Por fim, embora cada estudo referisse evidências sobre mudanças
no manuseio clinico-terapêutico eventualmente atribuíveis a PET, os métodos de avaliação destas não foi relatado. Os resultados sugeriram que adicionar a PET à conduta diagnóstica,
permitindo identificar a presença de metástases hepáticas e à distância, poderia ajudar a otimizar o tratamento (como, por exemplo, melhorando a seleção de pacientes para cirurgia
curativa), mas precisavam ser confirmados por estudos prospectivos maiores, desenhados para avaliar de forma mais sistemática o valor incremental da PET em relação a outras
modalidades.
34
Em 2000, a agência AETSA da Espanha concluiu que, no estadiamento pré-cirúrgico, os estudos sugeriam que a utilização da PET produzia melhoria na sensibilidade, porém as limitações
metodológicas dos estudos comprometiam a validade das estimativas. Na distinção entre fibrose e recorrência de doença pós-operatória, os níveis de sensibilidade e especificidade da
PET foram similares aos da MRI. Também no diagnóstico de metástases hepáticas operáveis, a sensibilidade e especificidade das duas técnicas de imagem foram similares. Não ficou
claro se a PET, neste contexto, era superior a qualquer investigação alternativa aplicada.
A revisão da agência AHRQ dos EUA, em 2000, mostrou alta Sens (96%) e Esp (98%) e estimativa do VPN=92%, para uma probabilidade de recorrência local de 69%, o que a levou a
concluir que existiam suficientes evidências para recomendar o uso da PET na diferenciação entre recorrência local e fibrose pós-operatória. Considerou também haver suficiente
evidência sobre seu uso na avaliação de recorrência hepática e extra-hepática, na presença de outros indicadores diferentes do CEA e recomendou o uso da PET na determinação de
metástases hepáticas e extra-hepáticas no estadiamento primário, antes de selecionar a modalidade de tratamento.
Em 2001, a agência MSAC da Austrália também enfocou o uso na recorrência e detecção de metástases hepáticas. Estudos indicaram razoável concordância entre os resultados da TC e
PET, com esta última detectando lesões menores não observadas pela TC.
A revisão da Agência canadense ICES de 2001 demonstrou que a PET era útil na detecção da recorrência do CCR, mas nas revisões que se seguiram (maio e setembro/2003 e
janeiro/2004) não ficou claro se a PET era superior a outras investigações usualmente aplicadas.
Monitoramento de resposta terapêutica
A maior dificuldade para avaliação do valor do PET decorria dos problemas metodológicos dos trabalhos e do pequeno número de pacientes envolvidos, que impediram conclusões mais
definitivas. A revisão da VATAP de 1996 concluiu que os estudos selecionados, em função dos desenhos metodológicos, deviam ser considerados como preliminares já que os métodos
para identificar mudanças de conduta não eram especificados e os dados não eram sistematicamente apresentados. Em decorrência, não havia evidências que comprovassem a
superioridade da PET no diagnóstico e/ou acompanhamento do CCR, quando cotejado com os métodos alternativos já disponíveis. De forma semelhante, o estudo da HTAC de 1999
demonstrou que, embora alguns estudos mostrassem utilidade da PET no monitoramento da recorrência pós-tratamento, as amostras eram pequenas e os resultados não sustentados
pela precariedade das análises. Fazendo eco, também a AETSA em 2000 concluiu que, no acompanhamento da resposta terapêutica pós-operatória, os estudos não valorizavam este
aspecto.
Impacto do PET nos cuidados da saúde
Foi considerado que o impacto da PET nos cuidados, a possibilidade de evitar cirurgias desnecessárias, aumentar a sobrevivência e melhorar a qualidade de vida dos pacientes não
tinham sido ainda devidamente avaliados. Como resultado mais importante, o ICES em 2001 referia que a PET poderia produzir uma redução, muito pequena, das laparotomias nos
pacientes com CEA elevado, mas essa opinião não se manteve nas revisões de 2003 e 2004.
→ As diversas agências abordadas na avaliação do DECIT estão mais bem detalhadas, de forma individualizada, neste PTC. Para ver metodologia e resultados, examiná-las nessa tabela.
Conclusões
Os estudos analisados não se mostraram suficientes para indicar o uso do PET no CCR. Faltavam evidências concretas que demonstrassem sua superioridade no manuseio da doença
tumoral de cólon e reto, vis-à-vis outros métodos de investigação.
Garrido et al, 2004
(Espanha)
Agencia de Evaluación
de Tecnologías
Sanitarias
Instituto de Salud Carlos
III - Ministerio de
Sanidad y Consumo
ICES, 2004
(Abril)
(Canadá /Ontário)
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
ICES, 2004
(Janeiro)
(Canadá /Ontário)
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
Objetivo: Avaliar a acurácia diagnóstica da PET-TC em diferentes processos oncológicos, entre eles o câncer colo-retal e sua contribuição relativa no manuseio diagnóstico-terapêutico e
no companhamento de resposta ao tratamento e planejamento de radioterapia
Metodologia: Revisão sistemática com meta-análise, conforme os princípios metodológicos da Veteran Health Administration-VHA (MDRC) e da Cochrane. Bases: COCHRANE,
MEDLINE, EMBASE e CANCERLIT, utilizando estratégia de pesquisa ampla. Busca sem restrição de idiomas. Estudos com um n ≥ 12 sujeitos. Período de busca: até dez/2003. Avaliação
de qualidade, utilizando critérios do Centro de Medicina Baseada em Evidência britânico (CEBM).
Principais Resultados:
16 artigos incluídos, 6 deles para a meta-análise (N=293): 4 retrospectivos e 12 prospectivos. Em termos de qualidade metodológica: 9 trabalho classe 2B, 1 com classe 3B e 6 da classe
C.
Estadiamento e Re-estadiamento: Um estudo (n=45 casos) verificou aumento da acurácia diagnóstica com uso da PET-TC (89%) em relação a PET isolada (78%). PET-TC — Sens=86%,
Esp=67%, VPP=94% e VPN=44%. Lesões de pequenas dimensões com baixa atividade tumoral e implantes peritoneais foram caracterizados pela PET-TC com mais precisão.

PET-CT reduziu número de lesões de localização incerta em 55% e de caracterizações prováveis ou enganosas de 50%, em comparação com a PET sozinho.

PET-CT mudou estadiamento em mais 11% dos pacientes (78% PET vs 89% PET-TC).

PET-CT parece ser particularmente útil, em relação a PET isolada, para detectar doença extra-hepática, tanto intra como extra-abdominal.
O documento da Agência traz alguns resultados de trabalhos extraídos de pôsteres ou resumos apresentados em congressos (excluídos da RS): Quando há suspeita de recidiva, PET-TC
pode ser usado também para guiar a biópsia. Além disso, contribui para diferenciar entre implantes no fígado e lesões na superfície hepática. É possível utilizar a PET-TC para a realização
de “colonoscopia virtual”, proporcionando aumento na Sens do teste, para identificar pólipos hipermetabólicos com maior risco de degeneração tumoral.
Conclusões:
A PET já provou ser melhor ferramenta diagnóstica que TC no estadiamento e detecção de recorrência no câncer colo-retal. São necessários mais estudos prospectivos para determinar
utilidade da PET-TC, frente a PET isolada, nesta neoplasia.
Revisão sistemática que atualiza revisão publicada em janeiro de 2004.
Pesquisa bibliográfica fechada em maio/2004. Bases e critérios de inclusão iguais.
Principais Resultados e conclusões são iguais aos descritos na versão anterior de maneiro de 2004.
Revisão sistemática que atualiza revisão publicada em setembro de 2003.
Pesquisa bibliográfica fechada em janeiro/2004. Bases e critérios de inclusão iguais.
Principais Resultados e conclusões são iguais aos descritos na versão mais atualizada, de setembro de 2003.
→ No intervalo entre as buscas para atualização, não houve incorporação de novos artigos.
35
ICES, 2003
(Setembro)
(Canadá /Ontário)
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
ICES, 2003
(Maio)
(Canadá /Ontário)
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
ICES, 2003
(Fevereiro)
(Canadá /Ontário)
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
Bradbury et al, 2002
(Escócia)
Health Technology
Board for Scotland
AETS, 2001
(Espanha)
Agencia de Evaluación
de Tecnologías
Sanitarias
Instituto de Salud Carlos
III - Ministerio de
Sanidad y Consumo
Revisão sistemática que atualiza revisão publicada em maio de 2003.
Pesquisa bibliográfica fechada em setembro/2003. Bases e critérios de inclusão iguais.
Principais Resultados e conclusões absolutamente iguais aos descritos na versão mais atualizada, de maio de 2003.
→ No intervalo entre as buscas para atualização, não houve incorporação de novos artigos.
Revisão sistemática que atualiza revisão publicada em fevereiro de 2003. Pesquisa bibliográfica fechada em maio de 2003. Bases e critérios de inclusão iguais.
Principais Resultados e conclusões iguais aos descritos na versão mais atualizada de fevereiro/2003.
→ No intervalo entre as buscas para atualização, não houve incorporação de novos artigos.
Objetivo e Metodologia: Revisão sistemática que atualiza revisão publicada em maio de 2001. Busca fechada em outubro/2002. Bases e critérios de inclusão foram iguais.
Principais Resultados e conclusões iguais aos descritos na versão mais atualizada de 2001 para os dados de recorrência.
Impacto potencial do PET no processo de cuidado: O trabalho repete as informações de 2001, mas acrescenta um trabalho realizado em 2002 (n=51) que comparou a PET a outros
métodos de imagem, que relatou alteração nos resultados pela PET para 29% dos pacientes.
Objetivos: (1) determinar o papel da PET na avaliação e condução clinica do câncer e sua custo-efetividade em termos de impacto na morbidade e mortalidade; e (2) avaliar a melhor
estratégia para disponibilizar a tecnologia na Escócia.
Metodologia: Revisão sistemática, associada a estudo de custo efetividade sobre a aplicação da PET-TC em neoplasmas selecionados, inclusive tumores de cólon e reto.
A descrição metodológica da revisão atende bem aos critérios de qualidade estabelecidos para avaliação de RS, sendo apresentada uma questão claramente definida para cada tipo de
neoplasma pesquisado. Bases: MEDLINE/Pre-MEDLINE e EMBASE. Período: até julho 2001
Principais Resultados: Após busca bibliográfica empreendida, na qual foram encontrados 230 estudos clínicos (88 sobre diagnóstico e 90 sobre estadiamento) e 31 estudos econômicos
sobre PET e tumores de cólon e reto, os autores, com base na qualidade da evidência clinica, disponibilidade de informações para modelagem econômica e importância de cada tipo de
câncer na Escócia, optaram por concentrar sua atenção no uso da PET em tumores de pulmão, baseados na escassez de estudos de avaliação econômica e na pobre qualidade das
informações clínicas para outros neoplasmas, dentre os quais os de cólon e reto. As informações disponíveis sobre a efetividade clínica são apresentadas de forma narrativa.
Conclusões:
É possível que a PET forneça informações mais precisas em alguns casos suspeitos de recorrência da doença, após investigação inicial negativa com outros métodos. Não é claro se os
benefícios diagnósticos têm implicações no manuseio terapêutico, uma vez que o câncer de cólon e reto raramente pode ser curado. O uso da PET poderia contribuir também para maior
precisão na indicação de procedimentos cirúrgicos em casos de metástase única.
Objetivo: (1) Avaliar as evidências disponíveis sobre a contribuição da PET-FDG no manejo de pacientes oncológicos, incluindo o câncer colo-retal; (2) comparar a informação diagnóstica
fornecida pela PET com a de outras tecnologias disponíveis e seu potencial impacto no manuseio clínico-terapêutico.
Metodologia: Revisão sistemática conforme os princípios metodológicos da Veteran Health Administration-VHA (MDRC) e da Cochrane. Bases: Cochrane, MEDLINE, EMBASE e
CANCERLIT, utilizando estratégia de pesquisa ampla. Busca sem restrição de idiomas. Período de publicação: junho/2001. Avaliação de qualidade: critérios de medicina baseada em
evidências da VATAP e recomendações do NHSR&D Centre for Evidence-Based Medicine
Principais Resultados:
20 artigos incluídos (N=15-115 participantes): 9 retrospectivos, 11 prospectivos; sendo 8 de acurácia diagnóstica e 3 de acurácia terapêutica e nos demais há dados de ambos os tipos. Em
termos de qualidade metodológica: 5 artigos classe B, 9 artigos classe C e 6 da classe D, sendo que com exceção de 4 todos tinham grupo controle.
Acurácia
Reestadiamento tumoral:
A maioria dos trabalhos analisou a capacidade da PET nesse item. PET apresentou valores diagnósticos superiores aos métodos de diagnóstico convencional (MDC) e a TC, no
estadiamento geral e no diagnóstico de recorrência locorregional, hepática e à distância. A agência ratifica o papel da PET como técnica complementar aos MDC no seguimento de
pacientes com CCR (melhores resultados da PET nos casos de MDC não conclusivos).
A PET na recorrência tumoral, quando existe elevação do CEA, mostra valores altos de sens (75-100%), VPP (89-90%) e moderada a boa acurácia diagnóstica (65-91%).
Re-estadiamento (no geral): PET — Sens=87-100%, Esp=68-100%, VPP=92-100%, VPN=70-100%, acurácia diagnóstica=83-100%; métodos de diagnóstico convencional — Sens=6591%, Esp=59-95%, VPP=80-90%, VPN=39-87%, acurácia diagnóstica=64-83%
Recorrência local: PET — Sens=92-100%, Esp=80-100%, VPP=92-100%, VPN=80-100%, acurácia diagnóstica=89-96%; métodos de diagnóstico convencional — Sens=57-92%, Esp=6089%, VPP=71-85%, VPN=70-93%, acurácia diagnóstica=70-83%
Detecção de metástases hepáticas: PET — Sens=91-100%, Esp=96-100%, VPP=96-100%, VPN=97-100%, acurácia diagnóstica=98-99%; métodos de diagnóstico convencional —
Sens=74-93%, Esp=60-93%, VPP=77-91%, VPN=37-95%, acurácia diagnóstica=78-93%
Detecção de metástases à distância: PET — Sens=79-100%, Esp=91-100%, VPP=88-100%, VPN=93-100%, acurácia diagnóstica=85-99%; métodos de diagnóstico convencional —
Sens=32-74%, Esp=50-96%, VPP=60-92%, VPN=20-93%, acurácia diagnóstica=57-91%
Resposta Tumoral ao tratamento: 1 estudo —Guillem et al (2000) — observou a detecção da resposta do câncer retal ao tratamento neoadjuvante em 100% dos casos com PET versus
78% com tC.
Valor Prognóstico da PET: 1 estudo - Strasberg (2001): Maior sobrevida livre da enfermidade em pacientes acompanhados com PET.
Manuseio Diagnóstico terapêutico: Resultados da PET levaram a mudança de atitude terapêutica em uma elevada proporção de pacientes (22- 68%); PET evitou cirurgias
desnecessárias, por detectar doença irressecável e metástases não previamente suspeitadas, em 18-50%, reduzindo custos e morbidade associadas e melhorando a qualidade de vida
dos pacientes; e conduziu a cirurgias com intenção curativa em 10-28% dos pacientes:
Conclusões:
PET pode ser útil no uso complementar a outras técnicas de imagens na detecção de recorrências em pacientes previamente tratados e com suspeita clinica ou radiológica de recidiva.
36
Dussault et al, 2001
(Canadá)
Agence d’Évaluation des
Technologies et des
Modes d’Intervention en
Santé
(AÉTMIS)
ICES, 2001
(maio)
(Canadá /Ontário)
Institute for Clinical
Evaluative Sciences
Lozano e la Blanca,
2000. (Espanha)
Agencia de Evaluación
de Tecnologías
Sanitarias de Andalucía
(AETSA)
MSAC, 2000
(Austrália)
MSAC. Medicare
Services Advisory
Committee
Objetivo: Identificar e atualizar evidências sobre a utilização clínica da PET nas áreas de oncologia, cardiologia e neurologia/psiquiatria e formular recomendações a partir dessas
evidências para o uso da PET em Québec.
Metodologia: Revisão sistemática. Busca de documentos publicados por agências de avaliação e os organismos formuladores das recomendações de reembolso de exames como a PET,
assim como de publicações posteriores a esses documentos para síntese das evidências sobre a eficácia clínica da PET. Busca por revisões: PUBMED (1999-2000), COCHRANE e
Internet. Busca por protocolos: PUBMED (dezembro/2000-fevereiro/2001), COCHRANE e Internet. Critérios de inclusão e exclusão descritos, assim como avaliação de qualidade dos
trabalhos incluídos. Idiomas: inglês, francês. Trabalhos em espanhol e alemão foram selecionados e traduzidos para os idiomas citados.
Principais Resultados:
Foram incluídos 5 artigos sobre a PET no câncer colo-retal, quatro protocolos, três documentos de agências de reembolso e quatro documentos de agências de avaliação.
Detecção de recidiva local: PET — Sens= 92-100%, Esp=87- 95%; TC — Sens=88%, Esp=89%; MRI — Sens=83%, Esp=100%; ACE —Sens=99%, Esp=100%.
Detecção de metástases hepáticas: PET — Sens=95-100%, Esp=98-100%; TC —Sens=71,4-87%, Esp=91-95%; MRI —Sens=100%,Esp=100%; US —Sens=87%, Esp=96%.
Detecção de malignidade: PET —Sens= 98%, Esp 90%; TC — Sens=91%, Esp=72%; ACE —Sens=76%, Esp=90%.
Conclusões:
A AÉTMIS recomenda uso da PET em:

detecção pré-operatória de metástases hepáticas e extrahepáticas, em casos de recidiva localizada;

pesquisa precoce de recidiva na presença de sintomas clínicos ou a avaliação de dados paraclínicos anormais (outros métodos de imagem, marcadores tumorais)

diferenciação entre recidiva e massa tumoral.
Pode ser útil na monitorização da resposta terapêutica. Não é recomendada para diagnóstico de lesão primária.
Objetivo: (1) avaliar a acurácia diagnóstica, efeitos nos resultados em saúde e custo-efetividade em diversas neoplasias, entre as quais CCR; (2) identificar das indicações clínicas para as
quais a PET é mais provável de ser demonstrada como acurada e custo-efetiva em futuro próximo.
Metodologia: Revisão sistemática. Bases: MEDLINE, HealthStar. CANCERLIT, COCHRANE, além de literatura cinzenta e web. Período de publicação: até Dez/2000. Critérios de
inclusão: neoplasias selecionadas, idioma inglês e estudos com n >12. Análise de qualidade feita pela adaptação de um sistema utilizado pela Administração dos Veteranos (VA) e do
NHS, apenas sendo selecionados estudos com escore A/B (melhor qualidade).
Principais Resultados e conclusões: Foram selecionados 3 trabalhos, todos com grau B, para avaliação de recorrência.
Recorrência: Com três estudos observacionais, a PET foi realizada em 71 pacientes com aumento do nível sérico do CEA, após terapia para CCR primário ou com outra suspeita de
doença recorrente. PET foi comparada a TC na detecção de metástases hepáticas: PET — Sens=100%, Esp=98%, VPP=96%, VPN=100%; TC — Sens= 87%, Esp= 91%, VPP= 83%,
VPN= 93%.
Impacto potencial do PET no processo de cuidado: Não ficou claro se a PET poderia substituir outras investigações. Os valores de acurácia ligeiramente mais elevados da PET poderiam
reduzir levemente o número de laparotomias desnecessárias realizadas.
Objetivo: Sintetizar informações sobre a eficácia e efetividade da PET em diversas condições clínicas, uma das quais o CCR, com o objetivo de auxiliar a tomada de decisão sobre sua
introdução no sistema público de saúde da Andaluzia.
Metodologia: Revisão da literatura (não é possível afirmar que revisão sistemática, embora pareça abrangente e bem realizada). Bases: MEDLINE; EMBASE; avaliações tecnológicas
prévias - INAHTA, COLABORAÇÃO COCHRANE e base de dados de avaliação econômica do NHS-CRD. Período de publicação: 1995-1998. Estudos e informes foram avaliados em
termos da metodologia empregada e da validade de suas conclusões, a partir do nível de evidências, mas não há maiores detalhamentos sobre o método de avaliação destas.
Principais Resultados:
Toma por base, para suas conclusões e recomendações, a revisão da VATAP de 1998. Cinco estudos cumpriram os critérios de inclusão da revisão, mas dois tratavam de eficiência
técnica e apenas o restante era sobre acurácia diagnóstica
Estadiamento pré-cirúrgico
Em todos os estudos, a PET foi realizada de forma complementar aos métodos usualmente empregados, mas a qualidade metodológica dos estudos primários comprometia a validade das
estimativas. Resultados sugeriram que a adição da PET aumentava a sensibilidade na diferenciação de recorrência e mudanças pós-cirúrgicas e na detecção da presença e extensão de
metástases hepáticas e à distância. Todos os estudos apresentaram alguma evidência de mudança no manejo clínico-terapêutico atribuída a PET mas os métodos com que se valoraram
estas mudanças não são descritos.
Seguimento pós-cirúrgico: Não foram encontrados estudos; por outro lado, por outro lado, a freqüência, tipo e indicações para este seguimento usando técnicas de imagem não se
encontram padronizadas.
Conclusões:
Considerou que as potenciais aplicações da PET no CCR eram: (1) Distinção entre lesões cicatriciais e recorrência tumoral — níveis de sensibilidade e especificidade similares aos da
MRI; (2) Monitoramento da resposta a QT — embora a PET pareça apresentar boa acurácia diagnóstica, inexistem comparações com outras técnicas; (3) Diagnóstico de metástases
hepáticas potencialmente operáveis — níveis de sensibilidade similares aos da MRI;
Considerando o baixo nível de evidências, a AETSA não recomendou o uso rotineiro da PET no manuseio dos cânceres de cólon e reto.
Objetivo:
Estabelecer o valor da PET para diversas indicações clínicas, entre as quais a suspeita de recorrência do CCR.
Metodologia:
Revisão de literatura (Não é possível afirmar que se trata de RS, embora a busca seja ampla e abrangente e os artigos tenham sido submetidos a uma avaliação de qualidade
metodológica)
Bases bibliográficas: MEDLINE, COCHRANE (Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR),The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE), complementada por
pesquisa de relatórios de agências de Avaliação Tecnológica em saúde ( INAHTA; NHS (UK) e Economic Evaluation Database; York (UK) Health Technology Assessment Database.
37
Período : 1966-janeiro/2000. Idioma inglês. Avaliação de qualidade: critérios de medicina baseada em evidências do National Health and Medical Research Council (NHMRC)
Principais Resultados:
Identificados 50 abstracts; somente duas consideradas de alta qualidade para a questão referente ao valor da PET sobre a TC (Flamen et al (1999) and Valk et al (1999)). O estudo de
Valk et al (1999) mostrou superioridade da PET sobre a TC em múltiplos sítios. O trabalho de Flamen et al (1999) não forneceu estimativas de sensibilidade mas analisou os dados
observando somente as discordâncias de resultados entre os métodos de diagnóstico convencional (TC abdominal, raio X, ultrasonografia e MRI) e PET; Discordância ocorreu em 16%
das investigações de recorrências locorregionais e em menos que 10% das investigações de recorrências em outros lugares. Observou ainda que,em quase todos os pacientes nos quais
a PET foi superior aos outros métodos convencionais, estes tinham fornecido resultados equivocados (nem positivo nem negativo).
Conclusões:
Suspeita de recorrência de câncer colo-retal e detecção de metástases hepáticas
Concordância entre PET e TC elevada, mas a PET oferecia a vantagem de detectar um pequeno número de lesões perdidas pela TC. Embora a sensibilidade da PET fosse superior a da
TC, existiam algumas dificuldades em diferenciar recorrência de inflamação pós-radiação.
Evidências sugeriam que a QT para recorrência assintomática precoce prolonga a sobrevida, mas não foi claro se essa vantagem se estenderia para doença detectável somente pela PET.
PET foi superior a outras modalidades na detecção de metástases extra-hepáticas; sua maior sensibilidade na detecção destas possuia potencial impacto em evitar cirurgias, reduzindo os
custos financeiros e melhorando a qualidade de vida, mas não havia evidências dessas afirmativas.
Recomendações:
Em termos do CCR, recomenda a aprovação para reembolso do uso da PET nas seguintes indicações:

Avaliação de anormalidades estruturais residuais presentes no diagnóstico por imagem convencional em pacientes sintomáticos após tratamento definitivo para câncer colo-retal.

Avaliação pré-operatória de pacientes candidatos a ressecção cirúrgica de metástases hepáticas ou pulmonares de câncer colo-retal.
Legenda: ATS — Avaliação de Tecnologias em Saúde; CCR — Câncer colo-retal; CEA — Antígeno carcinoembrionário; DECIT — Departamento de Ciência e Tecnologia/Ministério da Saúde; Esp —
Especificidade; FDG — Fluordesoxiglicose; FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG; IC — Intervalo de Confiança 95%; MA — Meta-análise; MDC — Métodos de Diagnóstico Convencional; MRI –
Ressonância Magnética Nuclear; PET— tomografia por emissão de pósitrons; PET-TC — PET associada com Tomografia Computadorizada; QT — Quimioterapia; RS — Revisão sistemática; RT —
Radioterapia de tórax; RX — Radiografia de tórax; Sens — Sensibibilidade; SUV — Standardized Uptake Value; TC — Tomografia Computadorizada; US — Ultra-sonografia; USE — Ultra-sonografia;
endoscópica; VPN — valor preditivo negativo; VPP — valor preditivo positivo.
38
Anexo 6 – Resultados dos Guidelines e Protocolos sobre Uso da PET nos Cânceres de Cólon e Reto
Referência
(Autor, data), País
Instituição
Recomendações
Engstrom
2009 (a)
(EUA)
et
al,
National Comprehensive
Cancer Network (NCCN)
Foco: Recomendações da NCCN para tratamento do câncer de cólon.
Metodologia: Painel de Especialistas formado por médicos oncologistas, radioterapeutas, cirurgiões, patologistas, hematologistas, clínicos gerais, gastroenterologistas, e radiologistas.
Recomendações:

PET não está indicada rotineiramente para avaliação pré-operatória e de sobrevida após o tratamento.

PET está indicada para avaliação pré-operatória de doença metastática sincrônica (M1) potencialmente ressecável por cirurgia, previamente detectada por outros métodos
anatômicos de diagnóstico por imagem.

PET não está indicado para avaliação da resposta a quimioterapia.

Em pacientes com metástases metacrônicas documentadas e potencialmente ressecáveis, PET está indicada para avaliar a extensão dessas metástases e identificar possíveis
locais de doença extra-hepática.
O consenso do painel de especialistas em relação à utilização do PET em pacientes com elevação do CEA e TC de boa qualidade mas com resultados negativos ficou dividido. Alguns
especialistas recomendam o uso da PET, enquanto outros afirmam que a probabilidade da PET encontrar doença cirurgicamente curável após TC negativa, de boa qualidade, é
infinitamente pequena. O painel conclui que a utilização da PET neste cenário clínico é admissível, devendo ser avaliada caso-a-caso.
Engstrom
2009 (b)
(EUA)
et
al,
National Comprehensive
Cancer Network (NCCN)
Foco: Recomendações da NCCN para tratamento do câncer de reto.
Metodologia: Painel de especialistas formado por médicos oncologistas, radioterapeutas, cirurgiões, patologistas, hematologistas, clínicos gerais, gastroenterologistas, e radiologistas.
Recomendações:

Em pacientes com metástases metacrônicas documentadas e potencialmente ressecáveis, FDG-PET está indicada para avaliar a extensão dessas metástases e identificar
possíveis locais de doença extra-hepática.

FDG-PET não está indicada rotineiramente para avaliação pré-operatória e de sobreviva após o tratamento.
O consenso do painel de especialistas em relação à utilização do PET em pacientes com elevação do CEA e TC de boa qualidade e com resultado negativo, ficou dividido. Alguns
especialistas recomendam o uso da FDG-PET enquanto outros afirmam que a probabilidade da PET encontrar doença cirurgicamente curável após uma TC negativa, de boa qualidade, é
infinitamente pequena. O painel conclui que a utilização da PET neste cenário clínico é admissível, devendo ser avaliada caso-a-caso.
Van Cutsem et al,
2009 (a)
(Europa)
European Society
Medical Oncology.
for
Foco: Recomendações da European Society for Medical Oncology para o diagnóstico, tratamento e seguimento do câncer primário de cólon.
Metodologia: Não descrita com detalhes. Guidelines são elaborados por um painel de especialistas, apoiados na busca e classificação das evidências e com atualização anual.
Recomendações: PET não está incluída entre os exames indicados para o estadiamento pré-operatório e nem para o seguimento pós-tratamento dos cânceres de cólon primários.
Van Cutsem et al,
2009 (b)
(Europa)
European Society
Medical Oncology.
for
Foco: Recomendações da European Society for Medical Oncology para o diagnóstico, tratamento adjuvante e seguimento do câncer colo-retal avançado.
Metodologia: Não descrita com detalhes. Guidelines são elaborados por um painel de especialistas, apoiados na busca e classificação das evidências e com atualização anual.
Recomendações: PET não está incluída entre os exames indicados para o estadiamento pré-operatório, avaliação de resposta ao tratamento e seguimento pós-tratamento dos cânceres
de colo-retal avançados
Glimelius et al, 2009
(Europa)
European Society
Medical Oncology.
for
Foco: Recomendações da European Society for Medical Oncology para o diagnóstico, tratamento e seguimento do câncer retal.
Metodologia: Não descrita com detalhes. Guidelines são elaborados por um painel de especialistas, apoiados na busca e classificação das evidências e com atualização anual.
Recomendações: PET não está incluída entre os exames indicados para o estadiamento pré-operatório ou para o seguimento pós-tratamento.
Bipat et al, 2007
(Holanda)
Dutch
National
Evidence-based
Guideline
Foco: Recomendações do Protocolo Nacional Holandês para diagnóstico, tratamento e seguimento de pacientes com metástases hepáticas do câncer de cólon e reto.
Metodologia: Revisão da literatura científica e estabelecimento de recomendações (com nível de evidências) por grupo de trabalho formado por oncologistas, cirurgiões, radiologistas,
gastroenterologistas e médicos nucleares. A busca da literatura foi realizada no COCHRANE, CANCERLIT, MEDLINE, EMBASE, CINAHL e Web of Science para tópicos de neoplasia
colo-retal, câncer colo-retal, neoplasia hepática, metástase hepática, hepatectomia, tomografia computadorizada por emissão, entre outros de 1992 a 2005.
Recomendações:

FDG-PET não está rotineiramente indicada para detecção e avaliação da ressecabilidade das metástases hepáticas.

FDG-PET está indicada para a detecção de metástases hepáticas quando a TC e MRI forem duvidosas na caracterização da lesão.

Utilização da FDG-PET pode ser considerada para pesquisa de doença extra-hepática em pacientes que foram selecionados para cirurgia após estudo tomográfico do tórax,
abdômen e fígado.

PET-TC pode ser utilizada para detecção de metástase hepática e doença extra-hepática desde que o equipamento e suficiente experiência estejam disponíveis.
Podoloff et al, 2007
(EUA)
National Comprehensive
Cancer
Network (NCCN)
Foco: Avaliação do uso da PET no diagnóstico, estadiamento inicial, seguimento e resposta ao tratamento do câncer de cólon e reto.
Metodologia: Revisão da literatura e desenvolvimento de recomendações clínicas por painel de especialistas composto por radiologistas, cirurgiões, radioterapeutas, médicos nucleares,
oncologistas e clínicos gerais.
Recomendações:

Não rotineiramente indicada para estadiamento, a menos que estudos iniciais sejam sugestivos, mas não conclusivos de doença metastática.

Não rotineiramente indicada para detecção do câncer de cólon recorrente.
39




Scholefield
2007
(Inglaterra)
Association
of
Coloproctology of Great
Britain and Ireland
Foco: Recomendações do protocolo da Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland para avaliação de risco, diagnóstico, tratamento e seguimento do câncer colo-retal.
Metodologia: Revisão sistemática e estabelecimento de recomendações por painel de especialistas baseadas em nível de evidências e graus de recomendação.
Recomendações: A PET não está incluída entre as tecnologias a serem utilizadas para avaliação de risco, diagnóstico, tratamento e seguimento do câncer colo-retal.
Suh et al, 2007
(EUA)
American College
Radiology (ACR)
of
Foco: Recomendação da ACR sobre a adequação de procedimentos utilizados para avaliação e tratamento do câncer de reto ressecável.
Metodologia: Revisão sistemática e estabelecimento de recomendações por painel de especialistas (Delphi).
Recomendações: Para o estadiamento da neoplasia em questão, tomando como caso de referência pacientes do sexo feminino com 60 anos de idade apresentando sangramento de
massa retal localizada a 5 cm da borda anal e biópsia positiva para adenocarcinoma, o FDG-PET foi considerado como o procedimento menos adequado para ser realizado neste
contexto clínico (grau de adequação 1 em 9).
Garden et al, 2006
(Reino Unido)
Clinical and Surgical
Sciences
(Surgery),
University of Edinburgh
Foco: Protocolo elaborado para a British Association of Surgical Oncology, com o objetivo de estabelecer recomendações sobre: (i) tratamento das metástases hepáticas do câncer de
cólon e reto; (ii) seguimento após ressecção cirúrgica do câncer primário de cólon e reto; (iii) investigações laboratoriais e de diagnóstico por imagem necessárias para o manuseio da
doença; e, (vi) tratamento mais adequado dentro de determinados contextos clínicos.
Metodologia: Revisão da literatura e estabelecimento de recomendações clínicas, baseadas em níveis de evidências e graus de recomendação (tomando por base o recomendado pela
Agency for Health Policy Research, 1992), por painel multidisciplinar representado por cirurgiões, gastroenterologistas, oncologistas, radiologistas, patologistas, clínicos gerais, enfermeiros
e pacientes.
Recomendação: FDG-PET pode ser indicada para avaliação de pacientes com doença primária de “alto risco” — estadio Tumoral T4 (perfurado), ganglionar C2 (gânglio apical) — de
disseminação extra-hepática do tumor. (Nível de evidência III, força de recomendação C)
Heiken et al, 2006
(EUA)
American College
Radiology (ACR)
of
Foco: Recomendações do American College of Radiology acerca da adequação dos exames iniciais de imagem para o screening do câncer de cólon e reto.
Metodologia: Revisão sistemática com meta-análise e desenvolvimento dos critérios para estabelecimento da adequação dos exames de imagem pelo American College of Radiology
(ACR) Committee on Appropriateness Criteria e seu painel de especialistas.
Recomendações: A PET não está incluída entre os exames de imagem utilizados no screening do câncer de cólon e reto.
Rex et al, 2006
(EUA)
American
Cancer
Society e US MultiSociety Task Force
Foco: Recomendações do protocolo da American Cancer Society e US Multi-Society Task Force para seguimento do câncer colo-retal ressecável.
Metodologia: Revisão sistemática e estabelecimento de recomendações por especialistas. A busca da literatura foi realizada no MEDLINE de 1966 a janeiro de 2005, na Cochrane
Database of Systematic Reviews (atualização do 4º trimestre de 2004), e na Database of Abstracts of Reviews of Effects (atualização do 4º trimestre de 2004).
Recomendações: A PET não está incluída entre as tecnologias a serem utilizadas para seguimento do câncer colo-retal ressecável.
Diagnostic
Imaging
Guidelines Panel do
Cancer Care Ontario
Program in Evidencebased Care’s (PEBC)
Foco: Recomendações desenvolvidas pelo Diagnostic Imaging Guidelines Panel do Cancer Care Ontario Program in Evidence-based Care’s (PEBC) sobre métodos de diagnóstico por
imagem indicados para estadiamento, avaliação do tratamento e seguimento do câncer de cólon e reto.
Metodologia: Revisão sistemática e estabelecimento de recomendações por painel multidisciplinar representado por oncologistas, radioterapeutas, cirurgiões oncológicos e radiologistas.
Recomendações: A PET não foi considerada entre os métodos de diagnóstico por imagem a serem utilizados para estadiamento, avaliação do tratamento e seguimento do câncer de
cólon e reto.
Desch et al, 2005
(EUA)
American Society of
Clinical Oncology
(ASCO)
Foco: Recomendação da American Society of Clinical Oncology para seguimento do câncer de cólon e reto.
Metodologia: Revisão da literatura científica e estabelecimento de recomendações por painel de especialistas. A busca da literatura foi realizada no MEDLINE e Cochrane Collaboration
Library para tópicos de neoplasias colônicas, neoplasia colo-retal e neoplasia retal de 1999 a junho de 2005. Os tipos de estudos pesquisados foram: estudos clínicos randomizados, metaanálises, protocolos e revisões sistemáticas. Bibliografias de estudos relevantes foram também revisadas para assegurar que a literatura pertinente foi revista.
Recomendações: A PET não está incluída entre as tecnologias a serem utilizadas para seguimento do câncer de cólon e reto.
Thomas et al, 2005
(Austrália)
National Health and
Medical
Research
Council (NHMRC)
Foco: Recomendações do National Health and Medical Research Council australiano para prevenção, diagnóstico e tratamento do câncer de cólon e reto.
Metodologia: Revisão da literatura e estabelecimento de recomendações baseadas em nível de evidências e graus de recomendação. O protocolo foi desenvolvido por grupo de trabalho
multidisciplinar formado pela Australian Cancer Network, com suporte do The Cancer Council Australia, Clinical Oncological Society of Australia, Australian Government Department of
Health and Aging e National Cancer Control Initiative.
Recomendações:

FDG-PET facilita o tratamento do câncer de cólon e reto recorrente comprovado ou provável (nível de evidência III-2).
O protocolo esclarece que a PET com FDG é o método de diagnóstico por imagem não-invasivo de escolha para o diagnóstico de metástases hepáticas do câncer de cólon e reto em
pacientes com (i) suspeita clínica; ou (ii) elevação do CEA; ou (iii) estudo por TC duvidoso. Relata também que a FDG-PET foi mais acurada que a TC e outros métodos convencionais de
imagem em predizer ressecabilidade e que sua participação na investigação do câncer primário de cólon e reto ainda encontra-se indefinida.

FDG-PET está indicada no estadiamento de pacientes com metástase hepática sincrônica do câncer cólon e reto, em conjunto com TC (tórax, abdômen e pelve), MRI (pelve) e
estudo hepático com MRI ou Angio-TC.

FDG-PET está indicado na avaliação da extensão local do câncer retal recorrente. O protocolo considera que o PET é provavelmente o melhor método de imagem disponível na
atualidade para diferenciar fibrose de câncer recorrente.
O protocolo afirma que a utilização a FDG-PET no câncer de cólon e reto recorrente resulta em economia de custos.
Simunovic
2006
(Canadá)
et
et
al,
Não rotineiramente indicada para monitorizar a resposta à quimioterapia e radioterapia.
Não rotineiramente indicada para re-estadiamento de pacientes após tratamento não cirúrgico da doença metastática, a menos que seja considerada a ressecção curativa.
Indicada na avaliação pré-operatória de ressecção cirúrgica de metástases, sendo também necessária a realização de TC para avaliar a vascularização hepática (a PET/TC sozinha
é inadequada).
Indicada no estadiamento de pacientes com sintomas suspeitos ou com aumento dos níveis do CEA, a menos que a TC tenha identificado doença metastática
al,
40
Tjandra et al, 2005
(EUA)
American Society of
Colon
e
Rectal
Surgeons
Foco: Recomendações do protocolo da American Society of Colon e Rectal Surgeons para avaliação pré-operatória e tratamento do câncer colo-retal.
Metodologia: Revisão sistemática e estabelecimento de recomendações baseadas em nível de evidências e graus de recomendação pelo Standards Committee.
Recomendações: A PET não está incluída entre as tecnologias a serem utilizadas para avaliação pré-operatória e tratamento do câncer colorretal.
Anthony et al, 2004
(EUA)
American Society of
Colon
e
Rectal
Surgeons
Foco: Recomendações do protocolo da American Society of Colon e Rectal Surgeons para seguimento do câncer colo-retal.
Metodologia: Revisão da literatura científica e estabelecimento de recomendações baseadas em nível de evidências e graus de recomendação pelo Standards Committee. A busca da
literatura foi realizada no MEDLINE, de 1966 a maio de 2002, para tópicos de: câncer de colon, câncer retal ou neoplasia colo-retal e sobrevida ou seguimento.
Recomendações: A PET não está incluída entre as tecnologias a serem utilizadas para seguimento do câncer colo-retal.
Leong et al, 2004
(Singapura)
Singapore
Health
Winawer et al, 2003
(EUA)
Gastrointestinal
Consortium Panel (GCP)
Foco: Recomendação do Singapore Ministry of Health para diagnóstico, fatores de risco, cirurgia, quimioterapia, radioterapia, e prevenção do câncer de colon e reto.
Metodologia: Revisão sistemática com meta-análise e estabelecimento de recomendações baseadas em nível de evidências por painel multidisciplinar de especialistas.
Recomendações: A PET não está incluída entre as tecnologias a serem utilizadas para diagnóstico, fatores de risco, cirurgia, quimioterapia, radioterapia e prevenção do câncer de cólon e
reto.
Foco: Recomendação do Gastrointestinal Consortium Panel para screnning do câncer de cólon e reto.
Metodologia: Revisão sistemática e estabelecimento de recomendações por painel de especialistas.
Recomendações: A PET não está incluída entre as tecnologias a serem utilizadas para screnning do câncer de cólon e reto.
Cordeiro et al, 2001
(Brasil)
Projeto Diretrizes da
Associação Médica
Brasileira (AMB) e do
Conselho Federal de
Medicina (CFM)
Ministry
of
Foco: Recomendações da AMB e do CFM para diagnóstico, estadiamento e tratamento cirúrgico e multidisciplinar do câncer colo-retal.
Metodologia: Revisão da literatura e estabelecimento de recomendações baseadas em nível de evidências e graus de recomendação a partir de reunião consensual e multidisciplinar. O
protocolo foi desenvolvido com a colaboração das seguintes especialidades: Sociedade Brasileira de Coloproctologia, Colégio Brasileiro de Cirurgiões, Colégio Brasileiro de Cirurgia
Digestiva, Sociedade Brasileira de Cancerologia, Sociedade Brasileira de Citopatologia, Sociedade Brasileira de Patologia, Sociedade Brasileira de Clinica Médica e a Comissão Técnica
do Projeto Diretrizes AMB/CFM.
Recomendações: A PET não está incluída entre as tecnologias a serem utilizadas para diagnóstico, estadiamento e tratamento cirúrgico do câncer colo-retal.
Legenda: CEA— antígeno carcinoembrionário; FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG; MRI –Ressonância Magnética Nuclear; PET— tomografia por emissão de pósitrons; PET-TC — PET associada com Tomografia
Computadorizada; RS — revisão sistemática; TC —Tomografia Computadorizada; US – ultra-sonografia
41
Anexo 7 – Avaliação da qualidade das evidências das revisões sistemáticas sobre Uso da PET no Cânceres de de Cólon e Reto
Parâmetros
(2)
Busca
(3)
Qualidade dos
estudos primários
P
1
S
ND
Zhang et al, 2009
S
6
P
7
S
N
Agency for Health Technology Assessment In Poland, 2006
P
9
P
11
S
Bipat et al, 2005
S
S
Estudos
Geus-Oei et al, 2009
(1)
Pergunta
10
S
2
P
P
S
13
Wiering et al, 2005
S
S
P
Kinkel et al, 2002
S
S
P
Huebner et al, 2000
S
20
P
(4)
Reprodutibilidade
3
P
14
P
(5)
Homogeneidade
dos estudos
Monitoramento da resposta ao
tratamento
ND
8
S
Acurácia
NA
12
S
Acurácia
S
S
15
P
18
P
N
S
P
21
S
ND
5
(7)
Inclusão de desfechos
relevantes
4
N
17
P
(6)
Precisão dos
resultados
16
19
S
Acurácia
Acurácia, mudança no
manuseio clínico-terapêutico
Acurácia
Acurácia, mudança no
manuseio clínico-terapêutico
Abreviaturas: S – Sim; N – Não; P – Parcial; NA– Não se aplica; ND– Não disponível (sem informações que permitam avaliação)
Observações:
1 — Não há uma pergunta claramente colocada, no sentido de que é avaliada a utilidade da PET no monitoramento da resposta ao tratamento frente a três situações diversas: resposta a QT em CCR avançado; resposta a terapia
ablativa de metástases hepáticas de CCR; e resposta ao tratamento multi-modalidade e RT pré-operatória no câncer retal
2 — Não há referência a realização de avaliação de qualidade metodológica dos estudos primários incluídos.
3 — As condições para a reprodutibilidade da avaliação de qualidade não são descritas em detalhe.
4 — Grande heterogeneidade tanto no que se refere a tipo de tratamento, critério de resposta, intervalo de tempo para a avaliação pela PET e medidas de resultado empregadas.
5 — Medidas de resultado, além de muito variadas, são apresentadas sem intervalos de confiança
6 — Busca restrita ao idioma inglês, o que pode ter conduzido a viés de seleção;
7 — Avaliação de qualidade baseada em adaptação dos critérios de Huebner et al (2000), melhor detalhado na tabela das revisões sistemáticas.; critérios revisados cobrem sete dimensões: descrição do desenho do estudo e critérios
de seleção dos pacientes; características da população estudada; indicações que conduziram ao uso de FDG-PET; detalhes das tecnologias usadas durante o estudo e questões relativas a interpretação das imagens; confirmação
diagnóstica; dados de sensibilidade e especificidade; e informações sobre mudança no manuseio. Apenas 44,4% dos estudos atenderam a 70% ou mais dos critérios de qualidade avaliados
8 — A heterogeneidade foi testada e cálculo da odds ratio diagnóstica foi feita utilizando testes estatísticos que consideraram questão da heterogeneidade (Modelo de efeitos randômicos)
9 — O texto trata de 12 neoplasmas diferentes, descrevendo a metodologia com detalhes, mas de forma genérica. Dessa forma, a questão que orientou a busca específica para o tumor colo-retal fica pouco clara.
10 — Busca restrita aos idiomas inglês e polonês, conduzindo ao risco de excluir referências importantes.
11 — Foi utilizado um estudo primário, que arrola 13 pacientes e atende 57% dos itens considerados na avaliação de qualidade proposta pelos autores.
12— Apenas um estudo foi incluído.
13 — Os autores conceberam um método para comparar, pesar e sumarizar os estudos próprio, cujo ponto de partida foi a iniciativa STARD e que apresentava cinco domínios (características da população estudada, desenho do
estudo, métodos estatísticos empregados, tecnologias pré-operatórias e interpretação das imagens; confirmação final), cada um com inúmeros itens. Os resultados para cada domínio e um escore global são apresentados na forma de
desvios padrões da média. 14 estudos (43,2%) estão abaixo da média.
14 — As condições para a reprodutibilidade da avaliação de qualidade não são descritas em detalhe; os escores apresentados por artigo dizem respeito ao valor global de cada domínio, mas não é apresentado o valor atribuído a cada
item de cada domínio. Os valores de sensibilidade e especificidade de cada artigo são apresentados em termos gráficos e não numéricos. Os sumários de acurácia foram calculados com os respectivos IC 95%.
15 — Há uma nítida heterogeneidade entre os estudos para os diversos domínios examinados; valores sumários de acurácia foram calculados para o total dos artigos e para os seis estudos com melhores escores na avaliação de
qualidade, mas não é possível saber o desempenho de cada estudo segundo os itens componentes de cada domínio.
16 — Os valores de sensibilidade e especificidade de cada artigo são apresentados em termos gráficos e não numéricos, exceto para os seis estudos considerados como de melhor qualidade. Os sumários de acurácia foram
calculados com os respectivos IC 95%.
17 — Os autores referem ter estabelecido critérios mínimos de qualidade para inclusão dos estudos primários, mas não há detalhamento deste e é informado que muitos estudos incluídos apresentam fragilidade em seu desenho
metodológico.
18 — A homogeneidade dos estudos foi avaliada e suas diferenças limitaram o uso de algumas análises estatísticas desejáveis a uma meta-análise.
19 — Foi utilizado um estudo primário, que arrola 13 pacientes e atende 57% dos itens considerados na avaliação de qualidade proposta pelos autores.
20 — Busca restrita ao idioma inglês e a base MEDLINE, o que pode ter conduzido a viés de seleção
21 — Avaliação de qualidade baseada em metodologia especificamente desenhada para ao estudo e melhor detalhada na tabela das revisões sistemáticas. Os critérios de avaliação cobrem sete dimensões: descrição do desenho do
estudo e critérios de seleção dos pacientes; características da população estudada; indicações que conduziram ao uso de FDG-PET; detalhes das tecnologias usadas durante o estudo e questões relativas à interpretação das imagens;
confirmação diagnóstica; dados de sensibilidade e especificidade; e informações sobre mudança no manuseio. Faixa de escores adequado (A) para cada artigo variou entre 36% e 86%. Apenas três estudos (27,2%) receberam de
escore de aderência A >75% em todos as dimensões.
42
Anexo 8 – Resultados das Revisões Sistemáticas/Meta-análises sobre Uso da PET nos Cânceres de de Cólon e Reto
Estudo
Foco da
aplicação
Tipo de Estudo
Características da População e do
Desenho de Estudo
Desfechos
Resultados
Limitações
Principais Conclusões
Geus-Oei et
al, 2009
Monitoramento e
Predição de
resposta ao
tratamento
Revisão sistemática.
Intervenção: PET e
PET-TC
Bases: MEDLINE,
EMBASE e
COCHRANE
Período de busca:
até dez/2008
Idiomas: restrito ao
inglês
Pesquisa manual
das referências
Critérios de inclusão
e exclusão bem
explicitados.
Razões de exclusão
dos estudos não
referidas
Recálculo das
medidas: não
informado
Avaliação de
Qualidade: Não
mencionado
Nº estudos incluídos =27
Comparador: nenhum
Resposta ao tratamento mensurada
por resultados definidos e objetivos:
resposta morfológica ou histológica;
sobrevida global, sobrevida livre de
doença
Tipos de avaliação de resposta:
 Monitoramento da resposta a QT
em CCR avançado: 5 estudos
Ano de publicação: 1996-2007
Nº participantes: N=6-50
pacientes
Esquemas de QT muito
variáveis: 5-Fluoracil (2
estudos); FOLFOX (2),
esquemas variados (1)
Momento da avaliação pela
PET –1-2 sem a 2 a 6 meses
(exceto por um estudo=72h)
Principal critério de resposta:
SUV, ∆SUV ou ∆T:L
1
Medidas de resultado :
resposta morfológica a TC (3),
sobrevida global (2), sobrevida
livre da doença (1)
 Monitoramento da resposta após
terapia ablativa de metástases
hepáticas: 5 estudos
Ano de publicação: 2002-2007
Nº participantes: N=11-43
pacientes
2
Tipo de ablação : criocirurgia (2
estudos); radiofreqüência (4);
laser (1)
Momento da avaliação pela
PET –1-3 dias a > 6 meses
Principal critério de resposta:
PET negativo
 Avaliação de resposta ao
tratamento multi-modalidade e RT
pré-operatória no câncer retal: 19
estudos
Ano de publicação: 1992-2007
(12 estudos – 67% - ≥2005)
Nº participantes: N=9-88
pacientes
Tipo de tratamento: RT (7); QT
(10); QT+ ablação com laser (2)
Momento da avaliação pela
PET –1 semana a 8-9 semanas
Resposta ao
tratamento
 ∆SUV
 ∆T:L (razão tumorfígado)
 Escore de
resposta visual
 Sobrevida global e
em 5 anos
 Sobrevida livre de
progressão da
doença
 Progressão da
Doença
 Resultado PET+,
Resultado PET Acurácia,
 Sensibilidade e
Especificidade
 VPP e VPN
Monitoramento da resposta a QT em CCR avançado
 Grande diversidade entre os estudos impede apresentação de
resultados com uso de medidas de síntese, com os autores
descrevendo, de forma narrativa, cada estudo.
 Via de regra a tendência observada foi uma boa capacidade
da PET de discriminar respondentes e não respondentes, com
os primeiros mostrando redução na captação de FDG.
 Os dois estudos que usaram como medida de resultado
sobrevida mostraram que as taxas de progressão e morte
estavam associadas a pior resposta avaliada pela PET, mas
critérios de resposta (SUV, ∆SUV, ∆MRglu), esquemas
quimioterápicos e intervalo temporal para avaliação pela PET
muito diversos
Monitoramento da resposta após terapia ablativa de
metástases hepáticas
 PET parece ter alto potencial para identificar tumores
residuais precocemente após tratamento ablativo
 VPP=80-100%
 VPN=96-100%
Avaliação de resposta ao tratamento multi-modalidade e
radioterapia pré-operatória no câncer retal
 Variedade muito grande de critérios de resposta, intervalo de
tempo para avaliação com a PET e resultados impedindo
síntese maior dos resultados e levando a descrição narrativa
de cada um dos estudos incluídos
 5 estudos (33,3%) compararam avaliação da resposta
morfológica e metabólica e reduções nos valores de SUV
foram significativamente maiores nos respondentes
confirmados histologicamente que nos não respondentes
 4 estudos (26,8%) mostraram capacidade da FDG-PET em
predizer resultados da terapia significativamente melhor que
US endo-retal, TC e MRI
Não há qualquer referência a
realização de uma avaliação
da qualidade metodológica
dos estudos primários.
Grande variedade de
medidas de resultado
empregadas nos estudos
primários impossibilita
maiores comparações,
exceto por tendências gerais
dentro das categorias sob
exame.
Autores consideram que a
PET possui elevado valor
preditivo no manuseio
terapêutico do CCR.
Estudos sobre o
monitoramento da
resposta à QT no câncer
avançado, e na avaliação
de resposta ao tratamento
com RT pré-operatória e
multi modalidade no
câncer retal primário
indicam que FDG-PET é
um significativo preditor do
resultado do tratamento.
PET pode desempenhar
um papel clínico na
otimização de uso de
tratamentos locais
ablativos de metástases
hepáticas porque
reconhece precocemente
ablação tumoral
incompleta não detectável
pela TC.
43
Principal critério de resposta:
PET negativo
Zhang et al,
2009
Avaliação de
recorrência
Revisão sistemática
+ meta-análise.
Intervenção: PET
Bases: MEDLINE e
EMBASE
Período de busca:
até jan/2008
Idiomas: restrito ao
inglês
Pesquisa manual
das referências
Critérios de inclusão
e exclusão bem
explicitados.
Razões de exclusão
dos estudos
referidas
Recálculo das
medidas
Avaliação de
Qualidade:
adaptação dos
critérios de Huebner
3
et al (2000)
Nº estudos incluídos =27 (N=18-303;
apenas 4 estudos — 14,8% com ≥
100 participantes)
Comparador: nenhum
Teste de referência: Exame
histopatológico (27) e/ou biópsia
percutânea (27) e/ou seguimento
clínico-radiológico com TC seriada
(24)
Tipo de comprometimento:
 Metástases hepáticas — 16
estudos
 Metástases pélvicas ou
recorrência locorregional — 14
estudos
 Metástases distantes ou
envolvimento sistêmico — 19
estudos
Características dos estudos e
populações (% dos estudos):
 Idade média: 55-68,4 anos
 Sexo masculino: 44-77%
 Estudos retrospectivos — 59,2%
 Intervalo entre PET e término do
tratamento não informado —
62,9%
 Tempo médio de follow-up – não
informado — 37% restante — 6 a
35,5 meses
 Perdas de follow-up — não
informada em 62,9%; sim —29,6%
Avaliação de Qualidade (% total
estudos)
 Atendimento de 100% dos critérios
— 0%
 >90% dos critérios — 11,1%
 80-89% dos critérios — 18,5%
 70-79% dos critérios — 14,8%
 <50% dos critérios – 14,8%
Medidas de acurácia
(IC 95%)
 Sensibilidade e
sensibilidade
sumária
 Especificidade e
especificidade
sumária
 Odds ratio
diagnóstica
 Área curva sROC
4
 Valor Q* ( )
Avaliação
Heterogeneidade:
teste Q e gráficos de
Galbraith
Cálculo da DOR
 Modelo de efeitos
fixos
(homogeneidade)
 Modelo de efeitos
randômicos
(heterogeneidade)
Acurácia
Metástases Distantes
 Sens= 63-100%
 Sens sumária = 91% (IC 95%, 88-92%)
 Esp =43-100%
 Esp sumária =83% (IC 95%, 79-87%)
 Heterogeneidade para Sens (p=0,0000) e Esp (p=0,0001)
 Área sob curva sROC=93,1%
 Valor Q*=86,6%
Metástases Hepáticas
 Sens= 89-100%
 Sens sumária = 97% (IC 95%, 95-98%)
 Esp =44-100%
 Esp sumária =98% (IC 95%, 97-99%)
 Heterogeneidade para Sens (p=0,4505) e Esp (p=0,0004)
 Área sob curva sROC=99,0%
 Valor Q*=95,9%
Metástases Pélvicas ou Recorrência Locorregional
 Sens= 70-100%
 Sens sumária = 94% (IC 95%, 91-97%)
 Esp =85-100%
 Esp sumária =94% (IC 95%, 92-96%)
 Não existiu heterogeneidade para Sens e Esp (p=0,2716 e
p=0,090)
 Área sob curva sROC=97,8%
 Valor Q*=93,3%
Optou por excluir estudos
com PET-TC (pequeno nº, N
pequenos, problemas
metodológicos)
Problemas metodológicos –
apenas 44,4% dos estudos
atendeu a 70% ou mais dos
critérios de qualidade
avaliados; elevado % de
estudos retrospectivos,
perdas de seguimento, não
relato do termo de
seguimento, etc, que devem
levar a cautela na
interpretação das conclusões
Possibilidade de viés de
linguagem (pesquisa restrita
ao idioma inglês)
Não foi avaliado possibilidade
de viés de publicação
Resultados apontam para
uma alta acurácia
diagnóstica da PET na
avaliação de recorrência
do CCR, especialmente
para metástases
hepáticas. A especificidade
elevada indica
possibilidade baixa de
resultados falso-positivos.
A eficácia diagnóstica da
PET na avaliação de
metástases distantes ou
envolvimento sistêmico foi
significativamente menor
que para detecção de
metástases hepáticas ou
recorrência locorregional,
especialmente em termos
de uma especificidade
sumária menor (83%)
Agency for
Health
Technology
Assessment
In Poland ,
2006
Re-estadiamento
(detecção de
metástases
hepáticas
residuais após
ablação por
radiofreqüência)
Revisão sistemática
Intervenção: PET-TC
Meta-análise
realizada apenas
para estudos
enfocando o impacto
da tecnologia na
terapêutica.
Bases: MEDLINE,
COCHRANE,
Embase
Agências: NICE,
SBU, NCCHTA,
Nº estudos incluídos =1 (N=13)
Comparador: TC (com contraste)
Testes de referência: Imagens
radiológicas prévias(TC / PET-TC /
MRI) + seguimento clínico +
histopatologia (2 pacientes) +
marcadores tumorais (antígeno
carcinoembrionário).
Interpretação da PET-TC e TC :
 dois especialistas em medicina
nuclear interpretaram a PET-TC
sem conhecimento do resultado
da TC. dois radiologistas
Medidas de acurácia
 sensibilidade
 acurácia
Ablação foi realizada em todos os pacientes investigados (13),
mas somente 11 pacientes tiveram PET-TC imediatamente após
a ablação.
19 ablações foram realizadas em 11 pacientes com 16
metástases confirmadas. Incluindo os exames de seguimento, foi
realizado um total de 32 exames.
PET TC
Sens= 65%
Acurácia=68%
TC
Sens= 44%
Acurácia=47%
Um único estudo primário,
com um número reduzido de
pacientes incluídos.
Resultados devem ser vistos
com cautela.
A PET-TC mostrou maior
eficácia diagnóstica que a
TC para identificação de
lesões residuais após
ablação por
radiofreqüência de
metástases hepáticas de
tumor colo-retal.
44
Bipat et al,
2005
Estadiamento
(detecção de –
metástases
hepáticas)
CADTH, INAHTA,
MSAC.
Período de busca:
1998 – 03/2006.
Idiomas: Inglês e
polonês.
Critérios de inclusão
e exclusão
claramente
definidos.
Avaliação de
Qualidade: QUADAS
interpretaram a TC.
Avaliação de Qualidade: atendeu a 57
% dos critérios QUADAS.
Revisão sistemática
+ meta-análise.
Intervenção: PET
Bases: MEDLINE,
EMBASE, Web of
Science, CancerLit,
COCHRANE
Período de busca:
jan/1990 a dez/2003
Idiomas: inglês,
francês e alemão
Pesquisa manual
das referências
Critérios de inclusão
e exclusão bem
explicitados.
Razões de exclusão
dos estudos
referidas
Recálculo das
medidas
Avaliação de
Qualidade: QUADAS
Análise por
subgrupos
Comparador: TC e MRI
Padrão de referência: observação
intra-operatória – palpação (43
estudos), US intra-operatório (37),
Histopatologia (54), e US de
seguimento (31)
Nº estudos incluídos =61 (N=4158)
Idade (N=3187) — média=61 anos
(12-93 anos)
Sexo (N=2.861) — 60,6% homens
Tipo de Tecnologia:
 PET – 21 estudos (N=1058)
 TC não helical – 28 estudos
(N=1915)
 TC helical – 15 estudos (N=621)
 MRI 1,0 Tesla - 5 estudos (N=173)
 MRI 1,5 Tesla - 12 estudos
(N=391)
Unidades de análise:
 pacientes
 lesões
Tipo de avaliação das imagens PET
— qualitativa em 71,4% (15 estudos)
Qualidade Metodológica (% de
respostas não no total de estudos):
 Teste de referência realizado
independente do teste índice —
14,7%
 Exame com o mesmo teste de
referência independente do
resultado do teste índice — 40,9%
 Intervalo temporal curto entre
testes de referência e índice —
67,2%
 Descrição da execução do teste
de referência —63,9%
 Interpretação do teste de
referência sem conhecimento dos
resultados do teste índice —
91,2%
 Disponibilidade dos resultados
clínicos quando resultados do
Acurácia diagnóstica
(IC 95%)
5
 Sensibilidade
→Análise de
regressão (preditores
da performance
diagnóstica)
Acurácia
Unidade de Análise Pacientes:
 PET – Sens=94,6% (IC 95%, 92,5-96,1)
 TC não helical – Sens=60,2% (IC 95%, 55,7-64,6)
 TC helical – Sens=64,7% (IC 95%, 30,4-88,5)
 MRI 1,5 Tesla – Sens=75,8% (IC 95%, 55,9-88,6)
→ PET — preditor da performance diagnóstica: resultados do
teste índice interpretado sem conhecimento dos resultados do
teste de referência
→FDG-PET — sensibilidade significativamente mais elevada
comparada a TC não helical (p<0,001), TC helical (p=0.003) e
MRI 1,5Tesla (p<0.001)
Unidade de Análise Lesão:
 PET – Sens=75,9% (IC 95%, 61,1-86,3)
 TC não helical – Sens=52,3% (IC 95%, 52,1-52,5)
 TC helical – Sens=63,8% (IC 95%, 54,4-72,2)
 MRI 1,0 Tesla – Sens=66,1% (IC 95%, 65,9-66,3)
 MRI 1,5 Tesla – Sens=64,4% (IC 95%, 57,8-70,5)
→FDG-PET — nenhum preditor da performance diagnóstica foi
encontrado
→ PET —estimativa de sensibilidade não se mostrou
significativamente mais elevada que MRI com 1,5 Tesla, ainda
que significativamente mais elevada que TC não helical
Análise por Subgrupos:
TC helical:
 Espessura de corte —
 ≤5mm —Sens=68,2% (IC 95%, 50,5- 81,9)
 >5mm — Sens=69,1% (IC 95%, 59,8-77,1)
 Quantidade de contraste iodado
 ≤45g — Sens=61,4% (IC 95%, 43,5-76,6)
 >45g — Sens=64,0% (IC 95%, 55,1-72,0)
 Nº fases:
 Duas (portal/arterial) — Sens=65,7% (IC 95%, 56,8-73,7)
 Uma (portal) — Sens=71,4% (IC 95%, 57,7- 82,1)
MRI 1,5 T
 Sem contraste — Sens=59,8% (IC 95%, 49,0-69,7)
 MRI com galidolínio — Sens=59,8% 78.2 (IC 95%, 63,0-88,3)
 MRI com SPIO — Sens= 73,2% (IC 95%, 62,3-81,9)
Tamanho das lesões
 <1cm
Baixa qualidade
metodológica de alguns
estudos, em especial ao que
ser referia a dados como:
execução do teste de
referência; caracterização
das lesões, possibilidade de
viés de progressão da
doença (retardo significativo
entre teste índice e teste de
referência; cegueira dos
interpretadores das imagens
a outros testes.
Ausência de informação
sobre especificidade. Nas
análises com base em
lesões, a especificidade foi
calculada, mas os autores
não apresentam os números
nem mencionam os
resultados, porque
consideram que eles podiam
estar subestimados
Possibilidade de viés de
publicação. Não se realizou
análises para sua detecção
mas foi avaliado e não se
encontrou associação entre
tamanho das populações de
estudo e performance
diagnóstica das modalidades.
Efeito das características dos
pacientes (distribuição etária
e por sexo, estadio da
doença, diferenciação entre
metástases hepáticas
sincrônicas e metacrônicas,
presença de doença extrahepática) não pode ser
examinada pela
variação/ausência dos dados
nos estudos primários.
Não foi possível examinar o
efeito em separado dos
diversos padrões de
Na detecção de
metástases hepáticas de
câncer de cólon e reto, a
PET mostrou-se mais
acurada, nos estudos com
unidade de análise
paciente.
Entretanto, usando como
unidade de análise lesões,
a PET, TC helical e MRI
com 1,0 e 1,5 Tesla têm
acurácia comparável.
A análise com base em
lesões é importante porque
as decisões de tratamento
dependem não apenas de
distinguir pacientes com ou
sem metástases, mas
também do número,
tamanho, localização e
margem cirúrgica das
metástases hepáticas,
naqueles que apresentam
metástases.
Os autores concluem que
a PET tem a mais alta
especificidade para
detectar metástases
hepáticas, mas não para
detectar lesões individuais;
deve ser utilizada
principalmente como uma
modalidade adicional e
visando principalmente a
detecção de doença extrahepática.
Análise por subgrupos não
mostrou diferenças entre
espessura do corte,
quantidade de contraste
iodado e fases para TC
helical. MRI utilizando
contraste com galidolínio
ou SPIO, entretanto, tem
melhor acurácia que MRI
45
teste foram interpretados — 70,5%
Relato de resultados equívocos
/não interpretáveis — 98,4%
 Explicação das perdas —75,4%
Subrupos (apenas para avaliações
usando como unidade de análise
lesão):
 TC helical: espessura do corte (≤
ou > 5mm), quantidade de
contraste iodado (≤ ou >45g); nº
de fases (portal vs portal e arterial)
 MRI 1,5T — sem contraste,
contrastada com gadolínio,
contrastada com óxido de ferro
superparamagnético (SPIO)
 Tamanho de lesão: < 1cm e ≥1cm






Wiereng et
al, 2005
Avaliação de
recorrência
Revisão sistemática
+ Meta-análise
Intervenção: PET
Bases: MEDLINE e
EMBASE
Período de busca:
até jan/2004
Idiomas: sem
informação
Busca manual de
referências: sem
informação
Critérios de inclusão
bem explicitados.
Critérios de exclusão
pouco claros
(menciona apenas
que excluiu revisões
narrativas e
sistemáticas)
Razões de exclusão
dos estudos: sem
informação
Recálculo das
medidas (usando por
unidade de análise
metástases)
Avaliação de
Qualidade:
elaboração de um
método próprio
(maiores detalhes
6
em nota ao final)
Nº estudos incluídos =32 (N=8-145; ≥
100 participantes —21,9% dos
estudos)
Padrão de referência: não informado
Comparador: TC
Tipo de estudo:
 Retrospectivo — 46,9%
 Prospectivo — 43,7%
 Sem informação — 9,4%
Tipo de metástases:
 metástases hepáticas
 metástases distantes/sistêmicas
Prevalência de metástases — 3-100%
(=100% em 43,5% do total de
estudos)
Avaliação de Qualidade:
Escore de qualidade variando de [21,7] a [28,7]
Escore ≥10,0 — 6 estudos (31,2%)
Análises em separado: estudos com
melhor qualidade metodológica
(escore ≥ 10)






Acurácia
Mudança no
Manuseio Clínicoterapêutico
Medidas de acurácia
(IC 95%)
 Sensibilidade e
sensibilidade
sumária
 Especificidade e
especificidade
sumária
→Estimativas usando
como unidade de
análise lesão
(resultados
inconclusivos
considerados como
FP)


Mudança no
Manuseio Clínicoterapêutico
 % mudanças no
total de pacientes
TC não helical — Sens=25,3% (IC 95%, 15,9-37,6)
TC helical — Sens=23,1% (IC 95%, 7,0-54,7)
MRI 1,5T sem contraste — Sens=12,6% (IC 95%, 8,0-17,5)
MRI 1,5T com galidolínio — Sens=11,6% (IC 95%, 9,5-14,2)
MRI 1,5T com SPIO — Sens=29,3% (IC 95%, 18,2-43,6)
≥1cm
TC não helical — Sens=74,3% (IC 95%, 66,5-80,9)
TC helical — Sens=73,5% (IC 95%, 62,2-84,2)
MRI 1,5T sem contraste — Sens=65,7% (IC 95%, 56,4-73,9)
MRI 1,5T com galidolínio — Sens=68,8% (IC 95% 61,9-75,0)
MRI 1,5T com SPIO — Sens=90,2% (IC 95%, 87,5-92,4)
(p<0,001)
Acurácia
Total dos estudos
Metástases Hepáticas
PET
 Sens sumária — 88,3% (IC 95% 88,0-98,0)
 Esp sumária — 96,1% (IC 95% 70,4-100)
TC
 Sens sumária — 82,7% (IC 95% 64,2-88,6)
 Esp sumária — 84,1% (IC 95% 68,2-97,0)
Metástases Extra-Hepáticas
PET
 Sens sumária — 91,5% (IC 95% 84,3-96,2)
 Esp sumária — 95,4% (IC 95% 71,4-98,4)
TC
 Sens sumária — 60,9% (IC 95% 44,4-68,9)
 Esp sumária — 91,1% (IC 95% 66,0-92,8)
→Sensibilidade da PET para detecção de doença extra-hepática
estatisticamente significativa, quando comparada a TC
Apenas estudos de melhor qualidade metodológica (6
estudos com escore >10,0)
Metástases Hepáticas
PET
 Sens — 65-100% (≥85% em 4/6 estudos)
 Sens sumária — 79,9%
 Esp— 44-100% (≥ 86% em 4/5 estudos)
 Esp sumária — 92,3%
TC
 Sens — 80-100% (≥84% em 4/5 estudos)
 Sens sumária — 85,8%
 Esp — 14-100% (≥ 88% em 3/4 estudos)
 Esp sumária — 88,3%
Metástases Extra-Hepáticas
PET
 Sens — 85-95% (≥92% em 3/4 estudos)
 Sens sumária — 91,2 %
 Esp — 91-99% (≥ 95% em 3/4 estudos)
referência (análise
histopatológica e US de
seguimento) na acurácia
diagnóstica.
sem contraste ou TC
helical com contraste com
45g de iodo ou menos
Pobre qualidade
metodológica de diversos
estudos primários
(principalmente ausência de
relato de: presença de comorbidades; estadio da
doença; número e forma de
manusear perdas; workup
para ressecção; protocolo
reparação para PET e TC;
média e intervalo de tempo
do seguimento pósoperatório; impacto da PET
no manuseio)
Embora seja assinalado os
percentuais de mudança no
manuseio produzida pelo uso
da PET, o caráter/tipo de
mudança produzido pelo uso
da tecnologia não foi
informado
Análise foi feita apenas com
equipamentos PET
Dados revelam que a PET
é uma boa tecnologia para
avaliação de recorrência
extra-hepática e superior
ao desempenho da TC
para esta indicação
Mudança no manuseio em
25% dos pacientes
(tomando por base
estudos de melhor
qualidade metodológica)
indica que a FDG-PET
pode ter significativo
impacto na conduta
terapêutica
Autores sugerem a
importância do uso
conjunto da PET e da TC
ou o uso de equipamentos
que obtenham as duas
imagens associadas.
Recomendam realização
de estudos clínicos
controlados, para melhor
investigar papel
desempenhado pela PET
no manuseio das
metástases hepáticas, e
de estudos de custoefetividade
46

TC




Kinkel et al,
2002
Estadiamento
inicial
(detecção de –
metástases
7
hepáticas)
Revisão
sistemática+ metaanálise
Intervenção:
Comparação entre
US, TC, MRI e FDGPET na detecção de
metástases
hepáticas dos
tumores de
estômago, esôfago e
cólon e reto.
Bases: MEDLINE
Período de busca:
Dez/1985 a dez/
2000.
Idiomas : inglês,
alemão, italiano,
francês e espanhol.
Critérios de inclusão
e exclusão bem
explicitados..
Recálculo das
medidas.
Avaliação de
Qualidade:
Não fica claro o
método utilizado; é
informado apenas
que um escore de 1
(menor) a 3 (maior)
foi aplicado aos
Nº estudos incluídos= 32 (compondo
54 séries de dados)
Padrão ouro: Histopatologia e
seguimento clinico ≥6m
Método de imagem (N e % de
pacientes com tumores colo-retais)
 PET (423 pacientes / 100% CCR)
 US (666 pacientes / 74% CCR)
 TC (1747 pacientes / 78% CCR)
 MRI (401 pacientes / 100% CCR)
→15 artigos estudavam 1
modalidade de imagem e 18 duas ou
mais modalidades.
→ Todos os pacientes examinados
com PET eram portadores de
tumores colo-retais
Unidade de Análise:
 Pacientes (38 séries)
 Lesão (16 séries)
 Paciente e Lesão (4 estudos,
contados em separado para as
análise co-variada).
Período de publicação dos estudos:
 PET — 1997-2000
 US — 1986-1996
 TC — 1986-2000
 MRI — 1993-2000
Medidas de acurácia avaliadas:
 Sensibilidade — 54 séries de
Acurácia diagnóstica
(IC 95%)
 Sensibilidade
média
 Especificidade
média
→ Análise co-variada
para avaliar influencia
de co-fatores na
sensibilidade foi
testada para grupo de
estratificação
(conjunto de dados
com resultados de
especificidade
disponíveis,
independente se os
resultados eram
avaliados por
paciente ou por lesão)
e para a subconjunto
de dados com
Esp≥85%
Esp sumária — 98,4%
Sens — 30-65%
Sens sumária — 55,3%
Esp — 81-96%
Esp sumária — 95,6%
Mudança no Manuseio Clínico-terapêutico (% de pacientes
com mudança)
Escore de qualidade metodológica abaixo da média (5/14
estudos)
 35,7% (20-58%)
 Corrigido para nº de pacientes com metástases hepáticas por
estudo — 32,9%
Escore de qualidade metodológica acima da média (13/17
estudos)
 31,6% (20,8-43%)
 Corrigido para para nº de pacientes com metástases
hepáticas por estudo — 30,8%
Apenas estudos com escore ≥ 10 (5/6 estudos)
 25,0% (20-32%)
 Corrigido para nº de pacientes com metástases hepáticas por
estudo — 25,4%
Acurácia
Sensibilidade (para o total de séries) [nº de séries de dados
incluída]:
 PET — 90% (IC 95%, 82-96%) [9]
 US — 66% (IC 95%, 54-77%) [9]
 TC — 70% (IC 95%, 63-77%) [25]
 MRI — 71% (IC 95%, 61-80%) [11]
→ Para o total de séries, a sensibilidade da PET foi
significativamente mais alta que os demais métodos sob
comparação (p= 0,007)
Sensibilidade estratificada por Especificidade (39 séries) [nº
estudos]
PET
 Apenas para o total que permitiu cálculo da Esp — Sens=91%
(IC 95%, 71-99%) [7]
 Esp <85% — sem dados (nenhum estudo com Esp<85%) [0]
 Esp 85-95% — Sens=85% (IC 95%, 66-97%) [3]
 Esp>95% — Sens=93% (IC 95%, 80-99%) [4]
 Esp ≥85% — Sens=90% (IC 95%, 80-97%) [7]
US
 Apenas para o total que permitiu cálculo da Esp — Sens=65%
(IC 95%, 49-79%) [8]
 Esp <85% — Sens=99% (IC 95%, 88-100%) [1]
 Esp 85-95% — Sens=49% (IC 95%, 29-69%) [2]
 Esp>95% — Sens=64% (IC 95%, 46-80%) [5]
 Esp ≥85% — Sens=55% (IC 95%, 41-68%) [7]
TC
 Apenas para o total que permitiu cálculo da Esp — Sens=70%
(IC 95%, 59-80%) [20]
Não há maiores detalhes
sobre os métodos utilizados
na avaliação da qualidade
metodológica dos estudos
incluídos nem são dispostas
as informações por estudo;
os critérios não parecem ter
privilegiado aspectos
relacionados à validade
interna dos estudos
Os autores relatam a
incompleta informação sobre
métodos e resultados dos
estudos primários como fator
limitante dos resultados
obtidos, particularmente para
análise co-variada.
A proporção de pacientes
com câncer colo-retal nas
várias modalidades de
imagem é variada; como as
medidas de sensibilidade e
especificidade foram
calculadas tomando por base
o total de pacientes com
cânceres, estão incluídos
neoplasias de outras origens,
impossibilitando
comparações entre as
tecnologias. Apenas no caso
da PET e da MRI, a
totalidade de pacientes era
PET representa o método
não invasivo mais sensível
para a detecção de
metástases hepáticas de
CCR, se mostrando
superior a MRI.
Não é possível afirmar de
forma definitiva sua
superioridade em relação à
TC e US (embora os
autores o façam) porque
os dados dos estudos
envolvendo estas
tecnologias incluíam
pacientes com outras
neoplasias.
A técnica pode contribuir
em pacientes com
indicação de ressecção
hepática quando há
elevação do CEA e
nenhum achado em outras
técnicas de imagem.
Recomenda que estudos
para estabelecimento de
protocolos para uso de
imagens e interpretação da
FDG PET sejam feitos
antes que a técnica seja
utilizada amplamente.
47
Huebner et
al, 2000
Avaliação de
recorrência
8
dados publicados
dependendo de: (a)
presença de critérios
de inclusão para o
grupo de estudo
claramente definidos
(1 ponto); (b)
critérios diagnósticos
para interpretação
das imagens (1
ponto); e (c) ,
congruência dos
dados apresentados
(1 ponto). É
apresentado um
rateio de qualidade
média por
modalidade de
imagem
dados
 Especificificidade — 39 séries de
dados
Estratificação por especificidade:
 < 0,85 (4 séries)
 0,85 - 0,95 (17 séries)
 0,95 (18 séries)
Rateio de qualidade média por
modalidade de imagem:
 PET — 2,11
 US — 2,22
 TC — 2,08
 MRI — 2,18

O uso da curva sROC se
mostrou inadequado para tratar os
dados, sendo usado um modelo linear
para cada modalidade de imagem
Revisão sistemática
+ Meta-análise
Intervenção: PET
Bases: MEDLINE
Período de busca:
jan/1990 a abril/1999
Idiomas: inglês
Busca manual de
referências: sem
informação
Critérios de inclusão
e exclusão bem
explicitados.
Razões de exclusão
dos estudos: sem
informação
Avaliação de
Qualidade:
elaboração de um
método próprio
(maiores detalhes
9
em nota ao final)
Recálculo das
Nº estudos incluídos =32 (N=18-127;
≥ 100 participantes —27,2% dos
estudos)
Padrão de referência: não informado
Comparador: nenhum
Análise segundo tipo de metástases:
 locais/pélvicas
 hepáticas
 distantes/sistêmicas
Prevalência de metástases
 locais/pélvicas — 27-72%
 hepáticas — 40-82%
 sistêmicas — 68-90%
Unidades de análise:
 pacientes — metástases
locais/pélvicas, hepáticas e
sistêmicas
 lesões— metástases hepáticas
Avaliação de Qualidade:
Faixa de escores adequado (A) para
cada artigo variou entre 36% e 86%.
Três artigos (27,2%) — percentual de
Acurácia
Mudança no
Manuseio Clínicoterapêutico
Medidas de acurácia
(IC 95%)
 Sensibilidade
sumária
 Especificidade
sumária
Mudança no
Manuseio Clínicoterapêutico
 % mudanças no
total de pacientes
 Esp <85% — Sens=70% (IC 95%, 10-99%) [1]
 Esp 85-95% — Sens=77% (IC 95%, 65-87%) [10]
 Esp>95% — Sens=66% (IC 95%, 51-80%) [9]
 Esp ≥85% — Sens=72% (IC 95%, 63-80%) [19]
MRI
 Apenas para o total que permitiu cálculo da Esp — Sens=80%
(IC 95%, 58-95%) [4]
 Esp <85% — — Sens=86% (IC 95%, 60-99%) [2]
 Esp 85-95% — Sens=74% (IC 95%, 54-90%) [2]
 Esp>95% — sem dados (nenhum estudo com Esp>95%) [0]
 Esp ≥85% — Sens=76% (IC 95%, 57-91%) [2]
→ Comparação global — PET não difere da MRI (p=0,353), mas
é mais sensível que US (p=0,011) e TC (p=0,012).
→ Comparação no subgrupo de séries com Esp > 85% → PET é
mais sensível que US (p=0.001) e TC (p= 0,012), mas a diferença
para MRI é marginalmente significante (p=0,055).
Análise co-variada:
 Tipo de análise (por lesão ou por paciente) afeta a
sensibilidade significativamente (P=0,012), existindo menor
sensibilidade quando os resultados são analisados por lesão
(Sens = 62%; IC 95% 49- 75%) que por paciente (Sens =
81%; IC 95% 73- 87%). Esta diferença torna-se
marginalmente significante quando a especificidade é > 0.85.
 Nenhum outro fator teve significado estatístico, exceto a
prevalência de metástases na população investigada.
Aumento na prevalência aumenta a sensibilidade para todos
os métodos considerados.
 Em termos de fatores técnicos, não houve diferenças
significativas na sensibilidade da PET isolada ou em
combinação com a TC helical (Sens 90%, IC 95% 64-100% [4]
vs 92%, IC 95% 52-100% [2])
Acurácia
Unidade de análise pacientes
Metástases Sistêmicas (N=281 pacientes)
 Sens sumária — 97,03 (IC 95% 94,9-99,2)
 Esp sumária — 75, 6% (IC 95% 63,0-88,1)
Metástases Hepáticas (N=393 pacientes)
 Sens sumária — 96,3% (IC 95% 93,6-99,0)
 Esp sumária — 99,0% (IC 95% 97,7-100)
Metástases Locais/regionais (N=366 pacientes)
 Sens sumária — 94,5% (IC 95% 90,8-98,2)
 Esp sumária — 97,7% (IC 95% 95,7-99,7)
Unidade de análise lesões
Metástases Hepáticas (N=182 lesões)
 Sens sumária — 90,9% (IC 95% 86,2-95,6)
 Esp sumária — 97,4% (IC 95% 92,5-99,7)
→Todas as médias “pesadas” caíram dentro dos intervalos de
confiança, para os vários tipos de metástases e tanto para
sensibilidade quanto para especificidade
Mudança no Manuseio Clínico-terapêutico (7 estudos, N=24103 pacientes)
 20-44%
 Mudança pooled — 29% (IC 95% 25-34)
de CCR.
A ausência de informações
sobre as características dos
pacientes (sobretudo estadio
da doença) prejudica a
generalização dois
resultados.
Problemas de qualidade
metodológica dos estudos
primários, que prejudicam
validade e favorecem vieses
Impossibilidade de utilização
de curvas sROC (atribuída ao
pequeno nº de estudos)
Potenciais problemas de
confirmação nos estudos
primários – impossível
afirmar que todos os focos
positivos foram
adequadamente confirmados
Tempo de follow-up variado
intra e inter-estudos
Possível viés de seleção –
apenas MEDLINE e
publicações em língua
inglesa
Não avaliação de viés de
publicação
Os resultados refletem
uma potencial utilidade da
aplicação da PET para
avaliação da recorrência
do CCR, principalmente no
que se refere a metástases
hepáticas e locorregionais
Os resultados de
mudanças no manuseio
(29%, com IC 25-34%)
assinalam para um
potencial impacto positivo
da tecnologia, seja nos
aspectos clínicos, seja em
relação a custo-efetividade
de seu uso.
48
medidas
escore de aderência A >75%
Apenas dimensão Informações sobre
mudança no manuseio recebeu
escore de Adequado >75%
Características da população
estudada (54,5%), indicações clínicas
para uso da PET (33,3%);
detalhamento das tecnologias usadas
e questões relativas a interpretação
das imagens (19,7%) e dados de
Sens e Esp (22,9) apresentaram
elevada proporção de não
preenchimento (N)
 Principal tipo de mudança produzido pela PET — cirurgias
evitadas (variando entre 30 e 100% dos pacientes que tiveram
processo terapêutico alterado pelo uso da PET)
Legenda: CCR — Câncer colo-retal; CEA — Antígeno carcino-embrionário; curva SROC — curva do tipo summary receiver operating characteristic (SROC); Esp — especificidade; FDG — Fluordesoxiglicose;
FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG; FOLFOX — 5-FU-Folinic acid oxaliplatin; FP — falso positivo; IC 95% — Intervalo de Confiança 95%; MRI – imagem por ressonância magnética; ∆MRglu – mudança no
metabolismo da glicose; PET — tomografia de emissão de pósitrons; PET-TC — sistema híbrido combinando PET e tomografia computadorizada; Q* — maior valor comum de sensibilidade e especificidade; QT —
quimioterapia; ROC — Receiver Operating Characteristic; RS — Revisão sistemática; RT — Radioterapia; RX — Radiografia de tórax; Sens — sensibilidade; SPIO — óxido de ferro superparamagnético
(superparamagnetic iron oxide); SUV — Standardized Uptake Value, ∆SUV — mudança no SUV; T — Tesla; TC — tomografia computadorizada; ∆T:L — mudança na razão tumor/fígado; US – ultra-sonografia;
USE – ultra-sonografia endoscópica; VP — verdadeiro positivo; VPN — valor preditivo negativo; VPP — valor preditivo positivo
Observações:
1 – Um estudo utilizou tanto a sobrevida global quanto a sobrevida livre de doença (de Geus-Oei et al, 2007)
2 – Dois estudos utilizaram mais de um método de ablação: Langenhoff et al (2002) e Joosten et al (2005).
3 — Avaliação de qualidade baseada adaptação dos critérios de Huebner et al (2000). Critérios revisados cobrem sete dimensões: descrição do desenho do estudo e critérios de seleção dos pacientes;
características da população estudada; indicações que conduziram ao uso da PET; detalhes das tecnologias usadas durante o estudo e questões relativas a interpretação das imagens; confirmação diagnóstica;
dados de sensibilidade e especificidade; e informações sobre mudança no manuseio..
4 — Sensibilidade de cada modalidade de imagem foi estimada (com Intervalo de confiança de 95%) como a proporção de pacientes com metástases hepáticas (unidade de análise paciente) ou como a proporção
de metástases hepáticas (unidade de análise lesões) detectadas. Estimativas de sensibilidade usaram um modelo de regressão linear de efeitos randômicos com abordagem de efeitos mistos.
5 — Q* - medida global de acurácia – maior valor comum de sensibilidade e especificidade; ponto da curva na qual sensibilidade e especificidade são iguais (varia de 0,5 – sem valor diagnóstico a 1,0 - teste
perfeito)
6 — Os autores conceberam um método próprio para comparar, pesar e sumarizar os estudos, cujo ponto de partida foi a iniciativa STARD e que apresentava cinco domínios (características da população
estudada, desenho do estudo, métodos estatísticos empregados, tecnologias pré-operatórias e interpretação das imagens; confirmação final), cada um com inúmeros itens. Cada item dentro de um domínio
recebeu um peso variando de 1 [não significativo] a 5 [muito significativo] por cada um dos quatro membros do grupo de avaliação (constituído por um cirurgião hepático, um especialista em medicina nuclear, um
metodologista e um radiologista). Todos os artigos foram avaliados pela equipe; se um item não estava disponível, nenhum ponto era atribuído; se estava presente de forma parcial, era atribuído 0,5; apenas se o
item estava presente e adequadamente relatado era atribuído 1,0. Os pontos de cada item foram multiplicados então pelo fator de peso [1 a 5] para obter o valor final por item e o número total de pontos por
domínio foi calculado. Cada domínio contribuía com 20% para o escore total. Os resultados para cada domínio e um escore global são apresentados na forma de desvios padrões da média. Os escores
apresentados por artigo dizem respeito ao valor global de cada domínio, mas não é apresentado o valor atribuído a cada item de cada domínio. Há uma nítida heterogeneidade entre os estudos para os diversos
domínios examinados, mas não é possível saber o desempenho de cada estudo segundo os itens component es de cada domínio.
7 — O estudo tem por foco a utilização de diversas tecnologias de imagem além da PET (US abdominal, TC e MRI) e tomou por base diversos cânceres e não apenas o carcinom a colo-retal. No caso da PET e da
MRI, 100% dos pacientes, contudo, eram portadores desse tipo de neoplasia.
8 — A sensibilidade foi calculada para todas as séries de dados (54) e por estrato de especificidade
9 — Os autores elaboraram uma metodologia própria para avaliação da qualidade que se dividia em sete dimensões, subdivididas em itens, em número variado. As dimensões eram: (1) descrição do desenho do
estudo e critérios de seleção dos pacientes; (2) características da população estudada (idade, sexo, co-m orbidades, local do tumor primário, estadio, características da instituição de saúde); (3) indicações clínicas
que conduziram ao uso da FDG-PET; (4) detalhes das tecnologias usadas durante o estudo e questões relativas a interpretação das imagens (equipamento, resolução, protocolo de preparação e aquisição da
imagem, correção de atenuação, características dos profissionais, definição de resultado PET positivo, testes adicionais); (5) confirmação diagnóstica(testes de referência usados na confirmação final do caso,
confirm ação histopatológica e tipo, confirmação não histopatológica; perdas de seguimento); (6) dados de sensibilidade e especificidade (numero de VP, VN, FP e FN; explicação qualitativa dos FN e FP; região
estudada pela PET, nº e localização das recorrências, unidade de analise – pacientes ou lesões; intervalo de confiança) ; e (7) informações sobre mudança no manuseio (mudanças diretas pela PET, tecnologias
diagnósticas usadas nas decisões iniciais de tratamento; tecnologias diagnósticas usadas nas decisões finais acerca do tratamento; decisão antes e após a PET; proporção de PET correta e incorreta; proporção
de pacientes que aumentaram ou diminuíram estadio; PET no algoritmo de manuseio). Cada item era pontuado usando um escore que correspondia a adequado (A), parcial (P), não respondido (N) ou não
aplicável. Cada artigo era avaliado independentemente por 5 revisores independentes; discordâncias foram resolvidas por consenso
49
Anexo 9 – Estudos incluídos nas Revisões Sistemáticas e Meta-análises pesquisadas
Geus-Oei et al, 2009
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