ANEXO I

ANEXO I
ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Visudyne 15 mg pó para solução para perfusão
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco para injectáveis contém 15 mg de verteporfina. Excipientes ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Pó para solução para perfusão
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
O Visudyne está indicado no tratamento de doentes com neovascularização coroideia subfoveal, com
predominância da forma clássica devida à degenerescência relacionada com a idade, ou com
neovasularização coroideia subfoveal causada por miopia patológica.
4.2
Posologia e modo de administração
Visudyne deve ser usado somente por oftalmologistas experientes no tratamento de pacientes com
degenerescência macular relacionada com a idade ou miopia patológica.
A terapia com Visudyne é um processo com duas etapas:
A 1ª etapa consiste na perfusão intravenosa de Visudyne numa dosagem igual a 6 mg/m2 de área de
superfície corporal, diluído em 30 ml de solução para perfusão, durante 10 minutos
(ver 6.6 “Instruções de utilização e manipulação”).
A 2ª etapa consiste na activação do Visudyne pela luz, 15 minutos após o início da perfusão
intravenosa. Para tal, é utilizada uma radiação vermelha não térmica (comprimento de onda de 689 nm
± 3 nm), gerada por um laser díodo, e administrada através de uma lâmpada de fenda equipada com
uma fibra óptica, recorrendo e uma lente de contacto apropriada. Na intensidade de luz recomendada
de 600 mw/cm2, são necessários 83 segundos para se administrar a dose de luz necessária de 50 J/cm2.
O diâmetro máximo da lesão neovascular coroideia é estimado através de uma angiografia
fluoresceínica e fotografia do fundo do olho. É recomendada a utilização de uma câmara para
fotografia do fundo do olho com a ampliação de 2,4-2,6X. Todos os neovasos, hemorragias e/ou
manchas de fluoresceína, devem estar incluídos na zona de tratamento. Para garantir o tratamento de
lesões com bordos mal delimitados, deve ser considerada uma margem adicional de 500 μm à volta da
lesão visível. O bordo nasal da zona de tratamento deve estar a uma distância de, pelo menos, 200 μm
do bordo temporal do disco óptico. O tamanho maior da zona usada para o primeiro tratamento nos
estudos clínicos foi de 6400 μm. Para o tratamento de lesões maiores do que o tamanho máximo da
zona de tratamento, aplique a radiação à maior área possível da lesão activa.
É importante seguir as recomendações anteriormente descritas, para que se possam obter os melhores
resultados do tratamento.
Os doentes devem ser reavaliados a cada 3 meses. Em caso de hemorragia recorrente dos NVC, a
terapia com Visudyne poderá ser administrada até 4 vezes por ano.
2
4.3
Contra-indicações
O Visudyne está contra-indicado em doentes com porfiria ou com hipersensibilidade conhecida à
verteporfina ou a qualquer dos excipientes e em pacientes com insuficiência hepática grave.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Os doentes submetidos ao tratamento com Visudyne ficam fotossensíveis durante as 48 horas
seguintes à perfusão. Durante este período, os doentes devem evitar a exposição directa da pele
desprotegida, olhos ou outros órgãos do corpo, à luz solar ou luz artificial intensa, como por exemplo
salões de bronzeamento artificial, lâmpadas fortes de halogéneo, ou luz de alta intensidade utilizada
em salas de operações e consultórios dentários. O doente deve proteger a pele e os olhos, usando
roupas protectoras e óculos escuros, se tiver que sair para o ar livre durante o dia nas 48 horas
seguintes. Os cremes protectores solares anti-UV não são eficazes para evitar as reacções de
fotossensibilidade.
A luz ambiente artificial é segura. Os doentes não devem permanecer no escuro, e devem ser
encorajados a expor a sua pele à luz ambiente artificial, dado que este procedimento acelera a
eliminação cutânea do fármaco através de um processo designado por fotobranqueamento. A
terapêutica com Visudyne deve ser utilizada com precaução em doentes que apresentem insuficiência
hepática moderada ou obstrução biliar visto não existirem estudos para este grupo de doentes.
Os doentes que apresentarem uma diminuição severa da visão (equivalente a 4 linhas ou mais) no
espaço de uma semana após o tratamento, não devem ser submetidos a um novo tratamento, pelo
menos até que a sua visão recupere por completo e atinja os níveis registados antes do tratamento, e
até que os potenciais benefícios e riscos do tratamento subsequente tenham sido objecto de avaliação
cuidadosa pelo médico assistente.
O extravasamento de Visudyne pode provocar dor forte, inflamação, edema ou descoloração no local
da injecção. A dor pode ser aliviada pela administração de analgésicos. Se se verificar extravasamento,
a perfusão intravenosa deve ser interrompida imediatamente. Proteja totalmente a área afectada da luz
directa intensa até o edema e a descoloração terem desaparecido, e aplique compressas frias no local
da injecção. Para evitar extravasamento, deverá ser estabelecida uma linha de fluxo livre IV antes de
iniciar a infusão com Visudyne e a linha deverá ser acompanhada; para a infusão deve ser usada a veia
mais larga possível, de preferência a do antecúbito, e as mais finas nas costas da mão devem ser
evitadas.
Não existem dados clínicos sobre a utilização de Visudyne em doentes anestesiados. Após uma
injecção por bólus, em porcos sedados ou anestesiados, de uma dose de Visudyne significativamente
superior à dose recomendada para os doentes, verificaram-se alterações hemodinâmicas graves,
incluindo morte, provavelmente como resultado da activação do complemento. A administração prévia
de difenidramina diminuiu o aparecimento destes efeitos, sugerindo que a histamina tem um papel
activo neste processo. Embora este efeito não tenha sido observado em porcos conscientes não
sedados, ou em outras espécies, incluindo humanos. O Visudyne quando presente em concentrações
5 vezes superiores à concentração plasmática máxima esperada em doentes tratados, provocou um
baixo nível de activação do complemento no sangue humano in vitro. Não foi registada activação do
complemento, clinicamente relevante, durante os ensaios clínicos, mas não pode ser excluído o risco
de reacções anafiláticas devidas à activação do complemento. Os doentes devem ser supervisionados
durante a perfusão do Visudyne e deve-se ter cuidado quando se considera a realização do tratamento
com Visudyne sob o efeito de anestesia geral.
Não existem dados clínicos que demonstrem a necessidade do tratamento concomitante do segundo
olho. Contudo, se o tratamento do segundo olho for considerado necessário, deve ser aplicada luz no
segundo olho imediatamente após a aplicação de luz no primeiro olho, mas nunca depois de
20 minutos a contar do início da perfusão.
3
Não existe experiência clínica disponível relativa a doentes com doença cardíaca instável (classe III ou
classe IV) nem em doentes com hipertensão arterial não controlada.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não foram realizados estudos específicos de interacção fármaco-fármaco em seres humanos.
A utilização concomitante de outros fármacos fotossensibilizantes (por exemplo, tetraciclinas,
sulfonamidas, fenotiazinas, sulfonilureia, agentes hipoglicemiantes, diuréticos tiazídicos e
griseofulvina) pode aumentar o risco de reacções de fotossensibilização.
4.6
Gravidez e aleitamento
Não foram efectuados estudos com Visudyne em mulheres grávidas. Nos estudos teratogénicos em
ratos, foram observadas incidências crescentes de anoftalmia/microftalmia, costelas onduladas e
alterações fetais em doses superiores a aproximadamente 70 vezes a exposição (baseada em AUC) da
dose recomendada para humanos. Assim, o uso de Visudyne em mulheres grávidas não é
recomendado, excepto se os potenciais benefícios justificarem os eventuais riscos para o feto.
Desconhecendo-se se o Visudyne é excretado no leite humano, o tratamento com Visudyne não deve
ser administrado durante o período de aleitamento ou, se tal acontecer, o aleitamento deve ser
interrompido durante 48 horas após a administração.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Após o tratamento com Visudyne o doente pode apresentar distúrbios visuais transitórios que podem
interferir na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas, tais como alterações da visão, diminuição da
visão, ou alteração do campo visual. Os doentes não devem conduzir ou utilizar máquinas enquanto os
sintomas persistirem.
4.8
Efeitos indesejáveis
Nos ensaios clínicos as reacções adversas abaixo indicadas foram consideradas como estando
potencialmente relacionadas com a terapêutica com Visudyne:
Efeitos indesejáveis oculares:
Efeitos comuns (1-10%): Alterações da visão, como sejam: enevoamento e distorção da visão ou
visualização de centelhas de luz, iminuição da visão, alteração do campo visual com aparecimentos de
anéis escuros ou acinzentados, escotomas e manchas negras.
Foi registada perda severa de visão, equivalente a 4 linhas ou mais, nos 7 dias seguintes ao tratamento,
em 2,1% dos doentes tratados com verteporfina nos estudos clínicos oculares controlados com placebo
da fase III e em menos de 1% dos doentes incluídos nos estudos clínicos não controlados. Essa
situação ocorreu principalmente em doentes com AMD com lesões CNV unicamente ou minimamente
clássicas e não foi registada em doentes tratados com placebo. Na maioria dos doentes registou-se uma
recuperação total ou parcial da visão até aos valores da linha de base.
Efeitos incomuns (0,1-1%): Descolamento da retina (não regmatógeno), hemorragia subretiniana,
hemorragia do vítreo.
Efeitos indesejáveis no local da injecção:
Efeitos comuns (1-10%): Dor, edema, inflamação, extravasamento.
Efeitos incomuns (0,1-1%): Hemorragia, descoloração e hipersensibilidade.
Efeitos indesejáveis sistémicos:
Efeitos comuns (1-10%): Dor relacionada com a perfusão apresentando-se primeiramente como dor
nas costas mas podendo também irradiar para a pélvis, zona do ombro ou costelas, náusea , reacções
de fotossensibilidade, astenia, prurido, hipercolesterolémia.
4
A maioria das reacções adversas foram consideradas ligeiras a moderadas e de natureza transitória. As
reacções de fotossensibilidade (em 2,2% dos doentes e <1% dos tratamentos com Visudyne)
manifestaram-se sob a forma de queimaduras solares na sequência da exposição ao sol, geralmente nas
24 horas após o tratamento com Visudyne. Estas reacções podem ser evitadas se forem seguidas as
instruções de protecção da fotossensibilização descritas no ponto 4.4 “Advertências e precauções
especiais de utilização”.
A elevada incidência de dores de costas durante a infusão no grupo tratado com Visudyne não foi
associado a qualquer evidência de hemólise ou reacção alérgica e desaparecendo geralmente ao
terminar o procedimento de perfusão.
Efeitos incomuns (0,1-1%): Dor, hipertensão, hipestesia, febre.
Efeitos adversos raros ocorridos nos ensaios clínicos (<0,1%) ou reportados espontaneamente durante
a vigilância pós-comercialização inclusive:
Efeitos adversos oculares: não perfusão dos vasos retinianos ou coroideos;
Efeitos adversos sistémicos: dor no peito, sincope e reacções alérgicas severas com descarga.
A maioria das reacções adversas registadas foram ligeiras a moderadas e de natureza transitória. Os
efeitos indesejáveis reportados em doentes com miopia patológica e síndroma de histoplasmose ocular
foram semelhantes aos reportados em doentes com a AMD.
4.9
Sobredosagem
Não foi reportado qualquer caso de sobredosagem com o fármaco. A sobredosagem de Visudyne e/ou
de radiação no olho tratado pode provocar uma situação de não-perfusão não-selectiva dos vasos
sanguíneos normais da retina, e dar origem a uma redução severa da visão.
A sobredosagem de Visudyne pode prolongar o período de fotossensibilidade de doente. Nesta
situação, o doente deve prolongar o período de protecção da pele e olhos da incidência de luz solar
directa ou de luz artificial intensa, para um período de tempo proporcional à sobredosagem que
recebeu.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outros agentes antineoplásicos; código ATC: L01 XX26.
A verteporfina, um derivado monoacídico de uma benzoporfirina (BPD-MA), consiste numa mistura
1:1 de dois regioisómeros igualmente activos, BPD- MAC e BPD-MAD. A verteporfina é utilizada
como um fármaco activado pela luz (fotossensibilizante).
A dose clinicamente recomendada de verteporfina, por si só, não é citotóxica. A verteporfina só
produz agentes citotóxicos após activação pela luz, na presença de oxigénio. Quando a energia
absorvida pela porfirina é transferida para o oxigénio, assiste-se à formação de oxigénio singleto
altamente reactivo e com um tempo de vida curto. O oxigénio singleto provoca lesões nas estruturas
biológicas vizinhas, provocando uma oclusão vascular local, lesões celulares e, sob certas condições, a
morte celular.
A selectividade da terapêutica fotodinâmica com verteporfina é o resultado, para além da exposição
localizada à radiação, da captação e retenção de verteporfina de forma rápida e selectiva, pelas células
em proliferação rápida, nomeadamente pelas células endoteliais da neovascularização coroideia.
Degenerescência Macular Relacionada com a Idade
5
O Visudyne foi estudado em dois estudos multicêntricos, duplamente cegos, controlados com placebo,
aleatórios (BPD OCR 002 A e B). Foram inscritos 609 doentes (402 com Visudyne e 207 com
placebo). O objectivo foi demonstrar a eficácia a longo prazo e a segurança da Terapêutica
Fotodinâmica (PDT) com verteporfina em limitar a diminuição da acuidade visual em doentes com
neovascularização coroidea (CNV) subfoveal, devida à degenerescência macular relacionada com a
idade (AMD).
Foi considerada como variável primária de eficácia a taxa de doentes que responderam ao tratamento,
definida com a proporção de doentes que perderam menos de 15 letras (equivalente a 3 linhas) de
acuidade visual (medida com as cartas ETDRS) no mês 12, relativamente à linha de base.
Para o tratamento foram considerados os seguintes critérios de inclusão: doentes com mais de 50 anos
de idade, presença de CNV secundária a AMD, presença de componentes da lesão clássica da CNV
(definida como uma área bem demarcada da angiografia de fluorescência), CNV de localização
subfoveal (envolvendo o centro geométrico da zona foveal não vascularizada), zona de CNV clássico
mais oculto ≥50% da superfície total da lesão, maior dimensão linear de toda a lesão ≤9, área do disco
de Fotocoagulação Macular (MPS) e uma acuidade visual melhor corrigida entre 34 e 73 letras (isto é,
cerca de 20/40 e 20/200) no olho tratado. Foi permitida a presença de lesões ocultas CNV
(fluorescência não bem-demarcada no angiograma).
Os resultados indicam que, aos 12 meses, o Visudyne foi estatisticamente superior ao placebo em
termos de proporção de doentes que responderam ao tratamento. Os estudos mostraram uma diferença
de 15% entre os grupos de tratamento (61% para os doentes tratados com Visudyne comparativamente
com 46% para os doentes tratados com placebo, p<0,001, análise ITT). Esta diferença de 15% entre os
grupos de tratamento foi confirmada aos 24 meses (53% nos doentes tratados com Visudyne versus
38% nos doentes tratados com placebo, p<0,001).
O subgrupo de doentes com predominância de lesões clássicas de CNV (N=243; Visudyne 159,
placebo 84) foi o que, com maior probabilidade, evidenciou um maior benefício com o tratamento.
Aos 12 meses, estes doentes revelaram uma diferença de 28% entre os grupos de tratamento (67%
para os doentes com Visudyne comparados com 39% para os doentes com placebo, p<0,001); o
benefício manteve-se aos 24 meses (59% versus 31%, p<0,001).
Outro estudo randomizado, versus placebo, com dupla ocultação, multicêntrico, com a duração de 24
meses (BPD OCR 003 AMD) foi realizado em doentes com DMRI caracterizada como NVC
subfoveal unicamente oculta, ou NVC clássica com a acuidade visual >73 letras (20/40). Aos 12
meses, o estudo não apresentou quaisquer resultados estatisticamente significativos nos parâmetros
primários de eficácia (taxa de resposta ao tratamento)
Miopia Patológica
Foi realizado um estudo multicêntrico, randomizado, versus placebo, com dupla ocultação, (BPD OCR
003 PM) em doentes com neovascularização coroidea subfoveal provocada por miopia patológica.
Foram recrutados um total de 120 doentes (81 Visudyne, 39 placebo). Foi conduzida uma análise de
segurança e eficácia durante 12 meses, com 96% dos doentes a concluírem esta fase do estudo. A
diferença no ponto da acuidade visual entre os dois grupos de tratamento ao fim de
12 meses de análise favorecem estatisticamente o Visudyne. No ponto da eficácia primária
(percentagem de doentes que perderam menos de 3 linhas de acuidade visual), estes doentes
apresentaram uma diferença de aproximadamente 20% entre os dois grupos (86% para o Visudyne
versus 67% para o placebo, p=0,011). A percentagem de doentes que perderam menos de 1,5 linhas foi
de 72% (Visudyne) versus 44% (placebo), apresentando uma diferença de 28% entre os grupos de
tratamento (p=0,003).
5.2
Propriedades farmacocinéticas
6
Distribuição
A Cmáx após perfusão de 6 e 12 mg/ m2 área de superfície corporal, durante 10 minutos na população alvo, é aproximadamente de 1,5 e 3,5 μg/ml, respectivamente. Estes valores são um pouco mais
elevados (26% para a dose proposta de 6 mg/m²) do que os que foram observados em voluntários
jovens e saudáveis, e podem resultar numa exposição superior. A relevância clínica desta diferença
relacionada com a idade é remota, uma vez que a avaliação risco/benefício determinada na população
– alvo é favorável. Por cada dose de Visudyne administrada, observaram-se variações interindividuais
num máximo de 2 ordens de grandeza entre a Cmáx plasmática (imediatamente após o fim da perfusão
intravenosa) e a concentração plasmática no momento da exposição à radiação.
Os valores de Cmáx e AUC para os dois regioisómeros foram proporcionais à dose. No final da
perfusão, os valores de Cmáx obtidos para o regioisómero BPD- MAD foram superiores aos obtidos para
o regioisómero BPD- MAC. O volume de distribuição foi de 0,5 l/kg.
Ligação às proteínas
No sangue humano 90% da verteporfina encontra-se ligada ao plasma e 10% ligada às células
sanguíneas, incluindo uma percentagem muito reduzida está ligada às membranas. No plasma
humano, 90% da verteporfina encontra-se associada à fracção lipoproteica do plasma e
aproximadamente 6% encontra-se associada à albumina.
Metabolismo
O grupo éster da verteporfina é hidrolisado por esterases plasmáticas e hepáticas, levando à formação
de um derivado diacídico benzoporfirínico (BPD-DA). BPA-DA é também fotossensibilizante mas a
sua exposição sistémica é baixa (5-10% da exposição da verteporfina, sugerindo que a maior parte da
droga é eliminada sem alterações). Estudos in vitro não mostraram qualquer envolvimento
significativo do metabolismo oxidante em enzimas do citocromo P450.
Eliminação
Os valores médios de semi-vida de eliminação plasmática variam aproximadamente entre 5-6 horas
para verteporfina. Os valores médios da área sob a curva (AUC) para indivíduos com insuficiência
hepática ligeira foram até 1,4 vezes superiores do que aqueles em indivíduos com função hepática
normal. Esta diferença não é clinicamente relevante e não requer qualquer ajusto da dose em pacientes
com insuficiência hepática moderada.
A excreção combinada da verteporfina e de BPD-DA na urina humana foi inferior a 1%, sugerindo
uma excreção biliar.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Nos estudos de dose repetida realizados em ratos e cães (1 por dia, sem activação pela radiação
durante 4 semanas) registou-se a ocorrência de hemólise extravascular ligeira e resposta
hematopoiética com exposição aproximadamente. 70 vezes (ratos) e 32 vezes (cães) maior do que a
exposição (baseada em AUC) da dose humana recomendada.
A administração rápida de 2,0 mg/kg de verteporfina, a uma taxa de 7 ml/minuto a porcos
anestesiados, provocou alterações hemodinâmicas e, em alguns casos, morte súbita, nos 2 minutos
após administração do fármaco. Efeitos semelhantes foram observados em porcos sedados. O prétratamento com difenidramina diminuiu estes efeitos, o que sugere que a histamina pode desempenhar
um papel neste processo. Os animais não anestesiados e não sedados não foram afectados por estes
parâmetros de dosagem. Em cães anestesiados e conscientes, que receberam 20 mg/kg de verteporfina
administrada a uma taxa de perfusão de 5 ml/minuto, não foram registadas alterações. Os efeitos
registados podem ser o resultado da cativação do complemento. A verteporfina em concentrações
5 vezes superiores às concentrações plasmáticas esperadas em doentes tratados, provocou um baixo
nível de activação do complemento em sangue humano in vitro.
Foram registados os níveis de toxicidade ocular em coelhos e macacos normais, particularmente na
retina/coróide, relacionados com a dose de fármaco, dose de radiação, e tempo de exposição à
7
radiação. Os estudos de toxicidade ao nível da retina realizados em cães normais, com verteporfina
intravenosa, e da luz ambiente a nível ocular, mostraram não haver toxicidade relacionada com o
tratamento.
Num estudo de teratogenicidade em fetos de ratos fêmeas, submetidas a doses maiores do que
aproximadamente 67 vezes a dose recomendada em seres humanos, apresentaram uma maior
incidência de anoftalmia/microftalmia, costelas onduladas e alterações fetais. Não foi observada
teratogenicidade em fetos de coelhas submetidas a 67 vezes a dose recomendada em humanos.
A verteporfina não apresentou genotoxicidade quer na ausência quer na presença de radiação na
bateria normal de testes genotóxicos.
Foram observados efeitos imunomodulatórios em ratinhos. A activação de todo o corpo nas 3 horas
seguintes à administração de verteporfina modificaram positivamente o curso de várias condições
patológicas mediadas imunologicamente e reduziram as respostas de imunidade da pele normal sem
causar reacção cutânea ou imunossupressão generalizada não específica.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Lactose, fosfotidilglicerol do ovo, dimiristil fosfatidilcolina, palmitato de ascorbilo,
butilhidroxitolueno
6.2
Incompatibilidades
O Visudyne precipita em soluções salinas. Não utilize soluções salinas normais ou outras soluções
parenterais.
Não misture o Visudyne com outros fármacos na mesma solução.
6.3
Prazo de validade
Prazo de validade para o frasco para injectáveis selado: 3 anos
Prazo de validade após reconstituição e diluição: 4 horas
6.4
Precauções especiais de conservação
Não guardar acima de 25°C. Conserve o frasco dentro da embalagem de cartão para proteger da luz.
Após reconstituição e diluição proteger da luz até à altura da sua utilização. Utilizar no prazo máximo
de 4 horas.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Frasco para injectáveis em vidro, selado com rolha de borracha butílica e cápsula de alumínio.
6.6
Instruções de utilização e manipulação
Reconstitua o Visudyne em 7,0 ml de água para injectáveis para obter 7,5 ml de solução com uma
concentração de 2 mg/ml. Para obter uma dose de 6 mg/ m2 área de superfície corporal (ver 4.2
“Posologia e modo de administração”) dilua a quantidade de Visudyne necessária em Dextrose para
injectáveis a 5%, para um volume final de 30 ml. Não utilize soluções salinas (ver 6.2
“Incompatibilidades”). Recomenda-se o uso de um filtro normal de linha de perfusão com membranas
hidrófilas (como polietersulfona) com poros de diâmetro não inferior a 1,2 μm.
8
No caso de derramamento da solução o local deve ser isolado e limpo com um pano húmido. Evite o
contacto com a pele e olhos. Recomenda-se o uso luvas de borracha e de protecção ocular. Todos os
materiais devem ser dispostos de forma adequada.
9
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novartis Ophthalmics Europe Ltd.
Delta House, Southwood Crescent
Southwood
Farnborough
Hants, GU14 0NL
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS
EU/1/00/140/001
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
27 de Julho de 2000
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
10