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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE TECNOLOGIA E GEOCIÊNCIAS
DEPARTAMENTO DE ENERGIA NUCLEAR
PROGRAMA DE POS GRADUAÇÃO EM TECNOLOGIAS ENERGÉTICAS E
NUCLEARES (PROTEN)
INFLUÊNCIA DO METIMAZOL NA DISTRIBUIÇÃO DOS
RADIONUCLÍDEOS 131I E 99m Tc EM RATOS
ORION MANOEL CARMELINDO DA SILVA
RECIFE PERNAMBUCO BRASIL
2007
ORION MANOEL CARMELINDO DA SILVA
INFLUÊNCIA DO METIMAZOL NA DISTRIBUIÇÃO DOS
RADIONUCLÍDEOS 131I E 99m Tc EM RATOS
Dissertação
submetida
ao
Programa de Pós-Graduação em
Tecnologias
Energéticas
e
Nucleares, do Departamento de
Energia Nuclear, da Universidade
Federal de Pernambuco, como
requisito para obtenção do título
de Mestre em Ciências. Área de
Concentração:
Aplicação
de
Radioisótopos.
ORIENTADORA: Profa.Dra MARIA TEREZA JANSEM DE ALMEIDA
CATANHO
2007
S586i
Silva, Orion Manoel Carmelindo da.
Influência do Metimazol na distribuição dos Radionuclídeos 131 IE
99m
Tc em ratos / Orion Manoel Carmelindo da Silva. - Recife: O Autor,
2007.
40folhas, il : tabs.,grafs.
Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal de Pernambuco.
CTG. Programa de Pós-Graduação em Tecnologias Energéticas e
Nucleares 2007.
Inclui bibliografia
1. Energia Nuclear. 2. Tecnécio 99m. 3.Tiróide. 4. Metimazol. I.
Título.
UFPE
612.01448
BCTG/2008-146
“De tudo ficaram três coisas: a certeza de que ele estava sempre começando, a certeza
de que era preciso continuar e a certeza de que seria interrompido antes de terminar.
Fazer da interrupção um caminho novo. Fazer da queda um passo de dança, do medo
uma escada, do sono uma ponte, da procura um encontro”.
Fernando Sabino
AGRADECIMENTOS
A Deus, pai e criador de todas as coisas.
A minha família.
A minha orientadora Tereza Jansem pela orientação e paciência.
Como todo trabalho científico, nada pode ser realizado sem a participação gentil
e dedicada de pessoas. Assim, agradeço aos amigos de laboratório: Marilia Libório,
Isvânia Barbosa, Simey, André, Raquel e Elaine.
Ao professor Daniel pela utilização de seu equipamento, além da amizade
conquistada.
Ao quadro profissional do Hospital Português, em particular a Dra Verônica, e a
equipe do Hospital das Clínicas por ter disponibilizado o tecnécio.
A todos os funcionários do Departamento de Energia Nuclear (DEN).
Ao CNPq pela bolsa de mestrado.
Aos amigos, Rodrigo Niskier, Mariana Pinheiro, Wagner, Welber, que longe ou
perto sempre torceram por meu sucesso profissional e aos demais colegas do DEN.
A UFPE em particular, pela formação acadêmica. Ao Departamento de Biofísica
e Radiobiologia pela disponibilização da estrutura para realização dos experimentos. Ao
Programa de Pós-Graduação em Tecnologias Energéticas e Nucleares (PROTEN), pela
formação profissional, graças aos professores.
O meu sincero agradecimento.
INFLUÊNCIA DO METIMAZOL NA DISTRIBUIÇÃO
RADIONUCLÍDEOS 131I E 99m Tc EM RATOS
DOS
Autor: Orion Manoel Carmelindo da Silva
Orientadora: Maria Teresa Jansem de Almeida Catanho
RESUMO
Os radionuclídeos, como o 99mTc e o 131I, têm sido utilizado, pela Medicina Nuclear,
para diagnosticar e tratar inúmeras doenças que acometem os seres humanos, sendo
administrados como radiofármacos. Drogas sintéticas, como o metimazol, são utilizadas
no tratamento do hipertireoidismo e também para reduzir os hormônios tiroidianos antes
da terapia radioativa. A interação medicamentosa com radionuclídeos pode modificar a
natureza dos radiofármacos, favorecendo ou dificultando a ligação dos radionuclídeos
aos órgãos ou tecidos, podendo levar a diagnósticos equivocados e expor o paciente a
doses excessivas. O objetivo deste trabalho é avaliar o processo de biodistribuição dos
radionuclídeos, 99mTC e 131I, em ratos Wistar tratados com metimazol por períodos de 1
e 14 dias, a fim de analisar as possíveis alterações da capacidade de ligação dos
radionuclídeos em órgãos e tecidos. No estudo foram utilizados ratos wistar com 90 dias
de vida submetidos à administração dos radionuclídeos 99mTc (via plexo orbital) ou 131I
(via gavagem) com atividades de 370 kBq e 555kBq, respectivamente, observados em
diferentes tempos de administração, sendo 30 e 120 minutos para 99mTc e 2 e 48 horas
para o 131I. Os resultados mostram que ambos radionuclídeos apresentaram uma melhor
capacidade de ligação após 2 horas. Após esta constatação, a biodistribuição do 99mTc e
do 131I, após 2 horas, foi analisada em ratos que foram tratados com metimazol, na
concentração de 0,1%, nos períodos de 1 e 14 dias, através administração oral
(gavagem). Os resultados mostram que o metimazol após 1 dia de tratamento é capaz de
alterar a capacidade de ligação do 99mTc aos órgãos, aumentando a sua captação no
estômago e reduzindo nos demais órgãos estudados. No entanto, a captação de 131I foi
reduzida em todos os orgãos estudados nos ratos tratados com o metimazol por 1 dia.
Nos animais tratados com metimazol por 14 dias foi verificado um aumento na captação
do 99mTc na tiróide, esôfago e estomago, enquanto foi observado que a captação de 131I
apresentou uma tendência significativa a redução em todos os orgãos estudados, exceto
no fígado. Pode-se concluir que no estudo in vivo com modelo animal, o tempo de
captação satisfatório para ambos radionuclídeos foi de 2 horas e que o tratamento com
metimazol em período longo (14 dias) modifica a captação do 131I de maneira mais
efetiva do que o 99mTc, mostrando que o metimazol pode promover um efeito
radioprotetor principalmente na tiróide.
Palavras Chaves: Tecnécio 99m; Iodo 131; Tiróide; Metimazol
INFLUENCE OF METHIMAZOLE IN DISTRIBUTION
RADIONUCLIDES131I E 99m Tc IN LABORATORIAL RATS
OF
Author:Orion Manoel Carmelindo da Silva
Supervisor: Maria Teresa Jansem de Almeida Catanho
SUMMARY
Radionuclides, such as 99mTc and 131I, being administered as radiopharmaceuticals have
been used in Nuclear Medicine to diagnose and treat many diseases in humans. Synthetic’s
drugs as methymazole are used in treatment of hiperthyroidism so as to reduces hormones
before the radioactive treatment. Interaction between medicines and radionuclides can
modify radiopharmac activity, biasing the linking between the radionuclides and
organs/tissues. This alteraction can lead to wrong diagnoses and expose the patients to
excessive doses. The aim of this study is to evaluate biodistribution process of 99mTc and
131
I radionuclides in Wistar rats treated with methymazole for 1 and 14 days, to find
possible changes in linking ability of radionuclides with organs and tissues. Wistar rats
with age 90 days were subjected to 99mTc (through the orbital plexus) or 131I (through
gavage) at activities of 370 kBq and 555kBq, respectively. They were observed at different
times, being 30 and 120 minutes for 99mTc and 2 and 48 hours to 131I. The results show that
both radionuclides had the best linking capacity after 2 hours. Following this conclusion,
99m
Tc and 131I biodistribution, after 2 hours, was studied in rats treated by methymazole,
through gavage, at concentration of 1mg/mL, during 1 and 14 days. The results show that
after 1 day of treatment the methymazole alters the ability of 99mTc to link the organs,
increasing the captation in stomach and decresing the capitation of the others organs
studied. However, collection of 131I in rats, treated with methymazole for one day,
decreased in all studied organs. In rats treated for 14 days an increase in 99mTc collection
was found the thyroid, esophagus and stomach, while 131I in all organs, except liver showed
significant decreasing trends. Therefore, the study in vivo with animal model shows that
best rate of captation for radionuclides occured 2 hours after the treatment with
methymazole and 14 days treatment changed 131I collection more than 99mTc. Showing that
methymazole can promote a radioprotective effect mainly in thyroid.
Keywords: Tecnetium 99m; Iodine 131; Thyroid; Methymazole
LISTA DE FIGURAS
Página
Figura 1 - Localização da glândula tireóide no corpo
3
Figura 2 - Controle por feedback de secreção da tiroide
5
Figura 3 - Modelo biocinético do iodo para o ser humano
6
Figura 4 - Estruturas da Tirosina,T4,T3 e T3 reverso
8
Figura 5 - Representação esquemática da síntese e dos hormônios tiroidianos
9
Figura 6 – Representação gráfica, dos resultados da biodistribuição do 99m Tc e
131
I na glândula tiróide em ratos tratados com metimazol, durante 1 dia
28
Figura 7 – Representação gráfica, dos resultados da biodistribuição do 99m Tc e
131
I na glândula tiróide em ratos tratados com metimazol, durante 14 dias
30
LISTA DE TABELAS
Página
Tabela 1 - Idade e sexo de pacientes em uso ou não de metimazol
17
Tabela 2 - Comparação entre publicações, da influência de medicação
antitiroidiana na terapia com iodo radioativo em pacientes com hipertiroidismo e
outras patologias tiroidianas.
19
Tabela 3 - Esquema de biodistribuição dos radionuclideos 99mTc e 131I, para
determinação de um tempo satisfatório, em intervalos de tempos distintos.
Tabela 4 - Tratamento animal com metimazol em ratos Wistar
22
22
Tabela 5 - Captação do 99mTc em diferentes órgãos, em ratos Wistar, para dois
intervalos de tempo avaliados, dos grupos 1 e 2.
26
Tabela 6 - Captação do 131 I em diferentes órgãos, em ratos Wistar, para dois
intervalos de tempo avaliados, dos grupos 3 e 4.
27
Tabela 7 – Percentual de captação do 99mTc em ratos Wistar, tratados com
metimazol durante 1 dia.
27
Tabela 8 - Percentual de captação do 131I em ratos Wistar, tratados com
metimazol durante 1 dia.
28
Tabela 9 – Percentual de captação do 99mTc em ratos Wistar, tratados com
metimazol durante 14 dias.
29
Tabela 10 - Percentual de captação do 131I em ratos Wistar, tratados com
metimazol durante 14 dias.
29
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
%
Porcentagem
mL
Mililitro
µg
Micrograma
mg
Miligrama
kDa
QuiloDaltons
kb
Quilobase
127
Iodo 127
I
99m
Tc
Tecnécio 99 metaestável
131
I
Iodo 131
DAT
Drogas antitiroidianas
PTU
Propiltiouracil
MMI
Metimazol
RIT
Radioiodoterapia
kBq
QuiloBecquerel
%ATI/g
Percentual de captação por grama de tecido
keV
Quiloelétron volt
CDT
Carcinoma diferenciado de tiróide
DT
Dose terapêutica
MIT
Monoiodotirosina
DIT
Diiodotirosina
T3
Triiodotironina
T4
Tetraiodotironina ou Tiroxina
TSH
Hormônio estimulante da tiróide
Tg
Tiroglobulina
TRAb
Anticorpo anti receptor do TSH
mRNA
Ácido ribonucléico mensageiro
µCi
Micro Curie
cpm
Contagens por minuto
CNEN
Comissão Nacional de Energia Nuclear
SUMÁRIO
Página
RESUMO
SUMMARY
LISTA DE FIGURAS
LISTA DE TABELAS
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
1 INTRODUÇÃO
1
2 REVISÃO DE LITERATURA
3
2.1 A Glândula Tiróide
3
2.2 Hormônios tiroidianos
4
2.3 Metabolismo e fisiologia dos hormônios tiroidianos
4
2.3.1 O iodo na dieta
5
2.3.2 Modelo de retenção de iodo no corpo humano
6
2.3.3 Captação do iodeto do sangue para dentro da glândula
6
2.3.4 Tiroglobulina (Síntese)
7
2.3.5 Oxidação do iodeto e formação de MIT e DIT
7
2.3.6 Acoplamento de MIT com DIT e de DIT com DIT para formar T3 e T4
8
2.3.7 Proteólise da tireoglobulina e liberação de T3 e T4
8
2.4 Drogas Antitireoidianas
9
2.5 O Tecnécio-99m
12
2.6 O iodo-131
13
2.7 Interação de drogas antitiróideanas com radioisótopos
16
2.8 Estudo de Biodistribuição
20
3 MATERIAS E MÉTODOS
21
3.1 Animais
21
3.2 Obtenção dos radioisótopos
21
3.3 Determinação do tempo de biodistribuição dos radionuclídeos
21
3.4 Preparação da droga
22
3.5 Tratamento animal com metimazol
22
3.6 Avaliação da biodistribuição dos radionuclídeos nos animais tratados
23
3.7 Análise estatística
24
3.7.1 O teste t
24
3.7.2 O teste t para observações independentes
25
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO
26
5 CONCLUSÕES
32
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
33
1 INTRODUÇÃO
A atividade tiroidiana é responsável pela regulação de diversas funções do
metabolismo, como o mecanismo de captação do iodo circulante e a produção dos hormônios
tiroidianos T3 (triiodotironina) e T4 (tetraiodotironina ou tiroxina).
As alterações dos mecanismos de captação de iodo podem resultar, em déficit ou a
uma produção excessiva hormonal, resultando em hipo ou hipertiroidismo.
A função da tiróide e os efeitos de seus hormônios podem ser reduzidos por meios de
fármacos. Os compostos antitiroidianos usados clinicamente incluem as tioamidas, um destes
fármacos é o metimazol (GREENSPAN; DONG, 2003). O metimazol é usado no tratamento
de hipertiroidismo como escolha primária ou na preparação do paciente para cirurgia ou
iodoterapia (RODRIGUES; JORGE, 2002). Alguns trabalhos na literatura relatam que o uso
prévio de drogas antitiroidianas pode modificar a eficácia da iodoterapia (WEETMAN et al.,
1984). Andrade et al. (2001b) relataram em estudo clínico com um grupo de pacientes que
faziam uso de metimazol e compararam este com outro que não fazia uso desta droga, e
verificaram não haver diferença na eficácia do uso do
131
I decorrente do uso prévio do
metimazol.
Vários aspectos, teóricos e práticos, de interação de drogas terapêuticas com
radiofármacos têm sido estudados, usando modelos animais para avaliar as possíveis
alterações na biodisponibilidade dos radiofármacos, induzidas por drogas sintéticas ou
naturais. Assim, a importância do estudo sobre interação medicamentosa se deve ao fato de
que substâncias químicas, agentes físicos ou biológicos alteram a identidade química do
traçador, o estado fisiológico do órgão de interesse, ou sua capacidade de ligação às proteínas
do plasma ou outros elementos do sangue, podendo modificar a radiofarmacocinética e
disposição do radiofármaco (HOLANDA, 2005; BERNARDO-FILHO et al., 2005).
Quando a interação droga - radionuclídeo é conhecida, a conseqüência natural é um
diagnóstico correto, entretanto, quando esta interação é desconhecida, sendo indesejada, as
conseqüências são diagnósticos imprecisos, com repetição do exame, expondo o paciente
desnescessariamente a radiação (GOMES, 1998).
Procedimentos utilizando radiofármacos na Medicina Nuclear, complementam
e
auxiliam no diagnóstico, permitindo a caracterização funcional, metabólica e os dados
anatômicos, auxiliando assim, o acompanhamento e otimização do tratamento dos pacientes
(SAPIENZA et al., 2005).
2
Este estudo visa avaliar o processo de biodistribuição dos radionuclídeos
99m
Tc e 131
I em ratos Wistar, adultos normais, com o objetivo de determinar o tempo de captação dos
radionúclideos e avaliar a influência do tratamento com metimazol (1mg/mL ), doses
diárias, nos períodos de 1 dia e 14 dias, a fim de analisar a biodistribuição dos traçadores
em diversos órgãos, na presença e ausência do fármaco.
3
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 A Glândula Tiróide
Figura 1 - Localização da glândula tiróide no corpo (GANONG, 1993)
A tiróide é uma glândula endócrina, localizada na parte anterior e inferior do pescoço,
abaixo da laringe, diante dos primeiros anéis da traquéia, constituída por dois lobos laterais,
reunidos na linha média por uma lâmina achatada de tecido tiroidiano, o istmo (figura 1). A
tiróide produz e secreta seus hormônios que têm uma função ativadora sobre o crescimento e
o metabolismo (PEREIRA, 2004).
Cada lobo da tiróide, no seu diâmetro maior, mede aproximadamente 2 a 2,5 cm de
espessura e de largura por 2,5 a 4 cm de comprimento. O istmo mede cerca de 2 cm de
largura e altura com 0,5 cm de espessura. O lobo direito é normalmente maior e mais
vascularizado do que o esquerdo e, por este motivo, torna-se ainda maior nos processos
associados a um aumento difuso da glândula. Os lobos são constituídos de estruturas esféricas
denominadas de folículos, que constituem a unidade funcional da tiróide, estes são células
epiteliais arranjadas sobre uma membrana de base, circundando um material amorfo
4
denominado colóide. O colóide é composto principalmente de tireoglobulina (Tg) e de
pequenas quantidades de tireoalbumina (AIRES, 1999).
A tiróide é um dos órgãos mais vascularizados do organismo, pois recebe um fluxo
sangüíneo próximo a 5 ml
de sangue/g de tecido/minuto, correspondendo a
aproximadamente cinco vezes o seu peso. Este suprimento sangüíneo elevado deve-se à
necessidade da tiróide ser exposta a uma quantidade adequada de iodo a fim de manter a
função normal da glândula. Conseqüentemente, a alteração do fluxo sangüíneo é um fator
importante para manter os níveis de hormônios tiroidianos constantes em condições de
variação da ingestão de iodo (MICHALKIEWCZ et al., 1989).
2.2 Hormônios tiroidianos
São fundamentais para o crescimento e desenvolvimento de vários órgãos e tecidos de
vertebrados; são derivados iodados de aminoácidos. Constituem no homem as principais
moléculas iodadas do organismo, de sorte que sua glândula formadora, a tiróide é a sede
essencial do metabolismo iodado (NUNES, 2003; PEREIRA, 2004).
A fonte de hormônios tiroidianos é a glândula tiróide, que secreta predominantemente
tiroxina (T4) da qual deriva, por desiodação, a maior parte da triiodotironina circulante (T3), o
principal hormônio tiroidiano, além do fato do T3 apresentar atividade biológica; no mínimo
5 vezes maior que a do T4 (NUNES, 2003).
2.3 Metabolismo e fisiologia dos hormônios tiroidianos
Em linhas gerais, a função tiroidiana é regulada pelo hormônio liberador de tirotrofina
(TRH) produzido no hipotálamo que, por meio do sistema porta hipotálamo-hipofisário,
dirige-se à adeno-hipófise, ligando-se a receptores específicos no tirotrofo e induzindo a
síntese e secreção de hormônio tirotrófico (TSH). O TSH, interage com receptores presentes
na membrana da célula folicular tiroidiana e ativa as proteínas envolvidas na biossíntese de
hormônios tiroidianos, aumentando a atividade da célula tiroidiana e estimulando a secreção
hormonal, segundo mostra a figura 2 (PEREIRA, 2004).
5
Figura 2 - Controle por feedback de secreção da tiróide. As setas tracejadas indicam
efeitos inibitórios e as contínuas, os efeitos estimulatórios. (GANONG,1993)
2.3.1 O iodo na dieta
Descoberto em 1812 por Courtois, o iodo é um elemento essencial na dieta humana; o
isótopo mais presente na natureza é o 127I. A forma de absorção deste elemento é ao nível de
intestino delgado e sua forma de excreção é predominantemente renal; além da tiróide, o iodo
é captado por outros órgãos como: glândulas salivares, mucosa gástrica e as glândulas
mamárias (MACEDO, 2002)
Sapienza et al. (2005) descrevem que a quantidade de iodo ingerida em uma dieta
normal pode variar de 100 a 300 µg diariamente. XUE et al. ( 2006 ) definem que o ideal para
a síntese de hormônio tiroidiano é de 150 µg por dia de iodo, e de 200 µg durante a gravidez.
Em certos locais, como ocorre na ilha japonesa de Hokkaido, o consumo de iodo é de
até 1000 vezes, onde a população consome grandes quantidades de algas marinhas, chegando
à concentração de 200mg de iodo diários, o excesso de iodo no organismo não tem grandes
circunstâncias, apenas impede que mais iodo seja incorporado pela glândula (XUE et al.,
2006).
6
2.3.2 Modelo de retenção de iodo no corpo humano
Uma vez incorporado ao organismo, o iodo apresenta um comportamento biocinético
que pode ser representado como o modelo da figura 3; considerando as constantes temporais
Ta, Tb e Tc (onde cada um destes representam o tempo médio que o iodo permanece nos
compartimentos: sangue, tiróide e restante do corpo) correspondente ao adulto. Em uma
situação de normalidade, o iodo penetra no compartimento de transferência (sangue) e apenas
30% são retidos pela tiróide, os 70% restantes são excretados pela urina. Num individuo
adulto, o iodo permanece na tiróide por um período médio de 80 dias, até que se complete o
ciclo de formação hormonal, quando então, o iodo deixa a tiróide na sua forma orgânica. Os
hormônios da tiróide circulam por um período de 12 dias pelos tecidos corporais extratiroidianos e então 90 % do iodo, na forma orgânica, retorna ao compartimento de
transferência, sendo os 10% restantes excretados nas fezes (SARMENTO, 2002).
Figura 3 - Modelo biocinético do iodo para o ser humano
(Modelo de Riggs, ICRP 54) (FRANK,1996)
2.3.3 Captação do iodeto do sangue para dentro da glândula
O iodo entra na célula folicular tiróidiana como iodeto, sendo transportado junto com
o sódio por uma proteína transportadora de membrana, na verdade um co-transportador sódioiodeto, denominado Na+/ I- Symporter (NIS). O transporte de iodeto por meio do NIS é
estimulado pelo hormônio adeno-hipofisário tireotrofina (TSH). Além da concentração sérica
de TSH, o transporte de iodeto é também regulado pelo mecanismo de auto-regulação do
7
tireócito, no qual a atividade do NIS varia inversamente com o conteúdo glandular de iodo
(VAISMAN et al., 2004).
2.3.4 Tiroglobulina (Síntese)
A tiroglobulina (Tg) é uma glicoproteína dimérica de peso molecular 660 kDa (660
quilodáltons) e 19 S (coeficiente de sedimentação). Quando normalmente iodada, serve de
suporte para a biosíntese dos hormônios tireóideos. O gene humano da tiroglobulina, possui
260 kb (260 quilobases) e se localiza no cromossomo 8. O RNA mensageiro (mRNA) da
tiroglobulina, possui 8-8,5 kb e codifica uma sub-unidade com 330 kDa e coeficiente de
sedimentação de 12 S. O iodo é incorporado em regiões específicas da tiroglobulina,
denominadas de resíduos tirosil hormonogênicos, na qual, após endocitose, a proteína é
clivada, permitindo a liberação dos hormônios tiroidianos formados (VAISMAN et al., 2004).
2.3.5 Oxidação do iodeto e formação de MIT e DIT
O iodeto é oxidado a iodo por uma peroxidase, que ativa tanto a oxidação do iodeto
quanto sua incorporação aos resíduos de tirosinas da tireoglobulina. O intermediário da
iodação das tirosinas pode ser um íon I+, um hipoiodato ou um radical livre de iodo. Esta fase
da biosíntese é também ativada pelo TSH, e este iodo reage com grupamentos tirosil de uma
proteína da glândula, a tireoglobulina, o que forma as monoiodotirosina e diiodotirosina
(AIRES, 1999; PEREIRA, 2004).
2I-→I2→I+
(iodo ativo formado por heteróise que será incorporado as tirosinas )
O iodo, na sua forma ativa, promoverá um ataque nucleofílico às hidroxilas das
tirosinas formando MIT (monoiodotirosina) e DIT (diiodatirosina) (AIRES,1999; PEREIRA
et al., 2004).
I++ OH- -Tg→MIT+DIT
(iodo ativo+ hidroxila das tirosinas formando monoiodotirosina e diiodotirosina )
8
2.3.6 Acoplamento de MIT com DIT e de DIT com DIT para formar T3 e T4
Um remanejamento oxidativo da proteína provoca o acoplamento de duas
diiodotirosinas (DIT), formando tiroxina ou tetraiodotironina (T4) ou de uma diiodotirosina
com uma monoiodotirosina (MIT) para formar a triiodotirosina (T3). Estes hormônios, depois
de formados, a glândula tiróide secreta predominantemente a tiroxina (T4) da qual deriva, por
desiodação, a maior parte do T3 circulante (PEREIRA et al., 2004).
MIT+DIT→T3
DIT+DIT→T4
2.3.7 Proteólise da tireoglobulina e liberação de T3 e T4
Quando existe uma demanda metabólica, os hormônios produzidos pelos folículos
tiroidianos e armazenados no colóide, são transportados novamente para o citoplasma
folicular ainda ligado à tireoglobulina, onde por ação de enzimas proteolíticas lisossomais são
liberados para a corrente sanguínea. A ação do TSH na secreção dos hormônios tiroidianos
processa-se através da ativação da adenilciclase na formação de AMP cíclico (AMPc)
justamente com hormônios T3 e T4, as moléculas de MIT e DIT são também liberadas no
citoplasma folicular, sendo deiodonadas por ação de halogenases microssômicas, o iodeto
liberado é reutilizado pela glândula para síntese dos seus hormônios. Uma pequena
quantidade de tireoglobulina não hidrolisada é também liberada para o sangue (AIRES, 1999).
A figura 4 mostra as estruturas químicas da tirosina,T4,T3, e T3r
Figura 4 - Estruturas da tirosina T4,T3 e T3 reverso
9
Após serem liberados pela tiróide, os hormônios T4 e T3 são transportados no plasma
ligados a diversas proteínas (PEREIRA et al., 2004).
Onde:
•
60% estão ligados a proteína de ligação, a tiroxina;
•
30% estão ligados a pré-albumina, que fixa a tiroxina;
•
10% estão ligados não especificamente a albumina;
•
A fração livre é mínima.
A figura 5 esquematiza o processo de síntese e liberação dos hormônios tiroidianos.
Figura 5 - Representação esquemática da síntese e liberação dos hormônios tiroidianos
2.4 Drogas antitiroidianas
As drogas antitiroidianas (DAT) têm sido utilizadas há mais de 50 anos, seus
mecanismos de ação, farmacocinética e farmacologia clínica são bem conhecidos, mas ainda
existem muitas dúvidas relacionadas ao seu uso no tratamento clínico, a característica
principal das DAT é interferir na função dos hormônios tiroidianos, uma vez que apenas um
subgrupo de indivíduos tratados com as mesmas alcança e mantém a remissão da doença por
longos períodos (PEIXOTO, et al 2005).
Pré-tratamento com drogas antitiroidianas antes da terapia radioativa é usualmente
recomendado para reduzir os hormônios tiroidianos e para decréscimo de risco de
exacerbação do hipertirodismo (ANDRADE et al., 2001). Entre as drogas antiteroidianas
10
estão as tioamidas , que são derivados cíclicos da tiouréia, descobertas acidentalmente em
1928 em estudos com coelhos.
Estes compostos possuem um grupo tiocarbamida em que o átomo de nitrogênio é
substituído por oxigênio ou enxofre. Os representantes das tioamidas são: o propiltiouracil
(PTU), carbimazol (CBZ) e metimazol (MMI). Sendo, o propiltiouracil o representante das
tioamidas por ter maior emprego na clínica. O propiltiouracil e o metimazol são absorvidos
rapidamente; a via de administração é oral. As tioamidas atravessam a barreira placentária,
podendo afetar a tiróide fetal. Durante a gravidez, o medicamento de escolha é o
propiltiouracil, por não atravessar a barreira placentária, além de ser encontrado em menor
quantidade no leite materno, quando comparado com o uso de metimazol (MACEDO, 2002).
Weetman (2000), questionou as restrições ao uso do metimazol, porque os estudos não
demonstram efeitos indesejáveis para o feto, exceto, talvez, pela aplasia cútis.
Esses compostos têm como mecanismo de ação primário a inibição da síntese de T3 e
T4 nas células foliculares. Embora ainda controverso, postula-se que as DAT também
apresentem uma ação na auto-imunidade. A escolha das DAT depende da preferência e
experiência do profissional. O uso do metimazol apresenta a grande vantagem da dose única
diária, os efeitos colaterais são dose-dependente
(raros com dose <20mg/dia) e a
hepatotoxicidade menos grave. O metimazol é uma droga efetiva no tratamento do
hipertiroidismo, muitos planos de terapia a incluem; devido às características relatadas
anteriormente; assim em casos de hipertiroidismo leve e moderado, o uso de metimazol é
mais eficaz (BOUMA; KRAMMER, 1980). O órgão alvo de ambas as drogas é a tiróide, mas
a diferença entre elas é principalmente a meia-vida plasmática, o propiltiouracil tem meia vida
de 1,5 horas enquanto a do metimazol é de 6 horas (GREENSPAN; DONG, 2003).
Pacientes que utilizam doses maiores (30mg/dia) apresentam uma resposta mais rápida
ao tratamento e praticamente todos os pacientes evoluem para eutireoidismo dentro de 6 a 12
semanas após o início do tratamento com metimazol (WILLIAMS et al.,1997).
A mais importante decisão terapêutica, na escolha das DAT como tratamento de
primeira escolha, deve ser a probabilidade de remissão da doença. Estudos realizados em
diferentes centros mostram que 40% a 50% dos pacientes tratados com DAT apresentaram
remissão da doença (eutireoidismo bioquímico após 1 ano de suspensão da medicação)
(MOMOTANI et al.,1997).
Dados sobre a chance de remissão em pacientes do sexo masculino,
jovens,
tabagistas ou com bócios volumosos são controversos, entretanto, a maioria dos estudos
11
mostram os seguintes fatores como: bócios volumosos, prolongado tempo de doença e níveis
muito elevados de T3, associam-se a maior chance de recidiva da doença. Outros fatores
controversos referem-se à taxa de remissão relacionada aos níveis basais baixos de anticorpos
anti-receptores de TSH (TRAb) ou diminuição desses anticorpos após suspensão das DAT
(MOMOTANI et al., 1997).
O propiltiouracil (PTU) difere do metimazol (MMI) pela sua capacidade de inibição
da conversão periférica do T4 em T3, mas tal efeito só parece ser vantajoso no tratamento
agudo do hipertireoidismo grave (PEIXOTO et al., 2005).
Do ponto de vista prático, parece razoável administrar DAT durante 12 a 18 meses, na
dose apropriada, para controlar a tirotoxicose clínica e laboratorial, uma vez que a terapia com
doses elevadas não está associada a maiores taxas de remissão, mas aumenta a incidência de
efeitos colaterais, a grande desvantagem do uso das DAT. A incidência global dos efeitos
colaterais dessas drogas, compilada de casos publicados por pesquisadores, foi de 3,3% para o
PTU e 7,1% para o MMI, verificando-se o desenvolvimento de agranulocitose (granulócitos <
250/microlitro) em 0,44% e 0,12% dos casos, respectivamente. No entanto, deve ser
considerado que alguns desses são potencialmente fatais, como a hepatite tóxica e
agranulocitose (WARD et al.,1986).
O perfil de efeitos colaterais das duas drogas é semelhante e inclui agranulocitose,
granulocitopenia, hepatite, colestase, exantema, intolerância gastrointestinal, artralgia,
mialgia, neurite, trombocitopenia e síndrome lupus-like, entre outros (PEIXOTO et al., 2005).
Podem ocorrer também reações de hipersensibilidade como nos mostram trabalhos de Ozaki
(2005), onde um paciente com problemas tiroidianos e em tratamento com drogas antitiroidianas desenvolveu reação de hipersensibilidade ao metimazol na forma de máculas
eritomatosas (OZAKI, 2005). Outra forma de reação pode ser a vasculite, este tipo de reação
é muito raro, mas potencialmente grave, a maior parte dos casos é devido principalmente ao
uso do propiltiouracil. Em relação ao metimazol, é relatado apenas um caso, este tipo de
vasculite aparece em forma de lesões cutâneas e formas mais graves podem acometer rins e
pulmões (KAWACHI, 1995). Rodrigues e Jorge (2002) relataram caso de vasculite, no qual
os órgãos atingidos foram os membros inferiores, mesmo sendo baixa a probabilidade de
desenvolvimento de reação às tioamidas, o paciente deve ser informado de tais reações
(RODRIGUES, JORGE, 2002; GREENSPAN, DONG, 2003).
12
2.5 O Tecnécio-99m
O uso de radionuclídeos é muito importante tanto na parte clínica quanto nas
avaliações laboratoriais, assim como também na pesquisa. Na Medicina Nuclear cerca de 80%
dos radiofármacos usados são marcados com Tecnécio-99m (99m Tc) (RIPOLL-HAMER et al.,
1998).
Em 1937, C. Perrier e E. Segré, trabalhando no laboratório Enrico Fermi, em Roma,
finalmente localizaram o elemento de número atômico 43, que era radioativo com tempo de
meia-vida (t ½) de 6 horas. Tendo o tempo de meia-vida curto para existir na natureza e de ter
sido obtido artificialmente, o denominaram “Tecnécio” do grego que significa “artificial”.
Regressando para Berkley-(EUA), e trabalhando com Glenn Seaborg, com o novo isótopo de
número atômico 43, descobriram que ele provinha de uma transição isomérica e era um
produto filho do Molibdênio 99 (99Mo) (CROLL, 1996).
O tecnécio é um metal de transição pertencente ao grupo VII B (Mn,Tc e Re), a sua
forma estável o
99
Tc possui t
½
= 2,1x105anos. O estado de oxidação do
99m
Tc pode variar
entre -1 a + 7, sendo as formas de estado +4 e + 7 as mais comuns e estáveis, representados
pelos óxidos, sulfatos, haletos e pertecnetato (SAHA, 1998).
O
99m
Tc tem sido o mais importante radioisótopo em Medicina Nuclear devido a
quatro características únicas:
(1) emissão gama pura,
(2) energia de fóton na ordem de 140 keV,
(3) tempo de meia-vida de 6 horas,
(4) relativamente de fácil obtenção, pois o nuclídeo pai tem meia-vida de 66 horas
(BAUER; PABST, 1982; HOLLAND et al., 1986).
O pertecnetato de sódio, (Na
99m
TcO4) em administração venosa é distribuído no
compartimento vascular; 70-80 % destes íons ligam-se quimicamente as proteínas
plasmáticas, a eliminação plasmática é rápida, e entre 2 a 3 minutos é completado o equilíbrio
entre o compartimento vascular e o fluído intersticial e a meia-vida de eliminação plasmática
é de 30 min (HLADIK et al., 1987).
Este íon, o pertecnetato (99mTcO4-), apresenta normalmente uma captação preferencial
para a tiróide, representando aproximadamente 2 a 4 % do radionuclideo injetado (EARLY,
1995; OWUNWANNE, 1995) além o fato de não ser organificado, como ocorre com o iodo
(MACEDO, 2002). Outros órgãos como o estômago, trato intestinal (intestino grosso e
13
delgado) e glândulas salivares também possuem captação por este íon, o pertecnetato pode
ser usado após eluição do gerador de molibdênio / tecnécio (99Mo/99mTc), apenas a parte
composta por 99m Tc é realmente útil na Medicina Nuclear, possui estado de oxidação 7+ para
o
99m
Tc, semelhante ao íon permanganato (MnO4-), e o íon perrenato (ReO4-) . Esta forma
quimicamente ativa do tecnécio é usada também na marcação de células sanguíneas ou outras
moléculas (fármacos) , mas precisa sofrer uma pequena redução com o auxílio de um agente
redutor por não se ligar a nenhuma estrutura celular ou molecular por ligação direta (SAHA,
1998).
O pertecnetato de sódio é administrado por injeção intravenosa como forma mais
freqüentemente, mas pode ser usado por via oral, pois é facilmente absorvido pelo sistema
digestivo por processo de difusão simples. (EARLY,
1995; OWUNWANNE,
1995;
KARESH, 1996).
A eliminação deste radionuclídeo é por via renal, onde em 24 h, 86 % são
reabsorvidos nos túbulos proximais e apenas 30 % da dose administrada e excretada na urina
(EARLY,1995; OWUNWANNE,1995).
2.6 O iodo-131
Mais de 60 anos se passaram desde a primeira descrição do iodo radioativo (131I ) para
tratamento do hipertiroidismo, em 1941, no Massachussets General Hospital, em Boston.
Quando a radioiodoterapia foi usada como tratamento de carcinoma no câncer de tiróide em
1943, e foi obtido sucesso na resposta do tumor, melhoria na qualidade de vida do paciente e
sobrevivência, foi considerado um “milagre”, pois os casos de metástases eram considerados
fatais; assim o 131I passou a ser o isótopo de escolha e mantém-se amplamente utilizado até os
dias de hoje, além da função de baixo custo, quando comparado às drogas antitiroidianas, e da
maior eficácia em relação à cirurgia (SOUZA et al., 2006).
O iodo radioativo é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal, após
administração oral (FRANK, 1996). O emprego do
131
I baseia-se no fato da maioria das
células neoplásicas manterem, ao menos parcialmente, a capacidade de concentração do iodo
através do sistema de co-transporte sódio-iodo. As propriedades químicas do 131I são idênticas
as do iodo estável, assim as formas radioativa e estável do iodo não são distinguíveis pelas
células, participam dos processos metabólicos e síntese dos hormônios tireiodianos nas
células foliculares, além disto, as características físicas do
131
I (emissão de radiação gama e
14
radiação beta, com meia vida de 8,1 dias) permitem seu emprego com finalidade terapêutica
(SAPIENZA, 2005).
O mecanismo de ação do iodo é feito da seguinte maneira:
•
Redução na secreção de hormônios tiroidianos, pela inibição da sua síntese e
liberação;
•
Controle que o próprio íon tem de seu transporte para dentro da célula.
Os efeitos de redução e controle são incompletos, pois requerem altas concentrações
de iodo para que ocorram (MACEDO, 2002).
O uso de iodo radioativo tem por objetivo destruir parcial ou totalmente a glândula,
reduzindo função ou tamanho, para o tratamento de hipertiroidismo ou ablação de restos e
metástases de carcinoma diferenciado de tiróide após tiroidectomia (ROSÁRIO et al., 2005).
A dose de radiação absorvida no tecido depende da quantidade administrada ao
paciente e do tempo de permanência do
131
I nas células, pois a maior parte de sua irradiação
provém das partículas beta (β-), e tem um alcance extremamente limitado (90% da energia é
absorvida em um raio inferior a 1mm ) (SAPIENZA, 2005). As partículas beta agem quase
exclusivamente sobre as células do parênquima tiroidiano, com pouco ou nenhum dano aos
tecidos circunjacentes (MACEDO, 2002).
Além da própria função celular, fatores externos também podem comprometer a
captação e, portanto, a irradiação pelo 131I.
Sapienza (2005) mostrou que atualmente são realizados procedimentos para aumentar
a captação e retenção celular do 131I, com o objetivo de aumentar a dose absorvida nas células
tumorais durante o tratamento:
1. Redução da competição com iodo não-radioativo, como foi falado anteriormente,
as propriedades químicas entre o
131
I e o estável são idênticas, assim participam
dos processos metabólicos e síntese hormonal nas células foliculares, podemos
então, com a redução da forma estável aumentar a captação do 131I pela tiróide.
2. Estímulo para captação e retenção celular, com o objetivo de se alcançar níveis de
TSH acima de 30 µU/mL (micro unidades por mililitro), recomenda-se que os
pacientes suspendam a utilização do T4 por 4 a 6 semanas (ou T3 por 2 a 3
semanas); o TSH estimula a captação do 131I através do NIS.
3. Aumento da atividade administrada; a dose de radiação absorvida pode ser
aumentada de forma direta,
pois na maioria das instituições, o tratamento é
baseado na administração de atividades fixas de
131
I, determinadas de forma
15
empírica: 100-150 mCi para tecidos remanescentes, 150-175 mCi para linfonodos,
175-200 mCi para metástases pulmonares e 200-250 mCi para metástases ósseas.
As vantagens desta técnica são a simplicidade e a grande experiência das
instituições.
ROSÁRIO et al. (2005 b) descreveram que o iodo radioativo é extremamente útil no
tratamento de hipertiroidismo, tornando-se progressivamente a primeira escolha em muitas
situações dessa condição. A tiróide diminui de tamanho seis a oito semanas após a
administração do iodo radioativo, um processo que pode durar até 18 semanas. Caso o
hipertiroidismo seja persistente, uma segunda dose pode ser administrada num período de seis
meses após o tratamento inicial (MONTE et al., 2004). A radioiodoterapia (RIT) para ablação
de remanescentes tiroidianos é recomendada após a tiroidectomia, como foi citado
anteriormente, e para o carcinoma diferenciado de tiróide (CDT). A dose de 131I para este fim
é motivo de controvérsia, pela escassez de estudos (ROSÁRIO et al., 2005a).
Bal et al. (2004), em estudo com 509 pacientes, sem metástases, o qual subdividiram
estes em oito grupos escolhidos segundo às características dos pacientes, do tumor, tipo de
cirurgia e do tecido remanescente (avaliada pela medida da captação pós-operatória onde
estes pacientes receberam doses de 131I, variando de 15 a 50 mCi, mostraram claramente que
doses de 25 a 50 mCi foram igualmente eficazes em promover ablação de restos
remanescentes de tecido (eficácia de aproximadamente 80%),
poupando a maioria dos
pacientes da internação, do maior custo e dos efeitos adversos decorrentes das altas doses
como por exemplo 100 mCi, dose mais prescrita em nosso país.
A indicação precoce do uso de iodo 131 (131I ) como tratamento definitivo, deveria ser
uma opção utilizada com mais freqüência mas, questões relativas à segurança no emprego do
131
I com ênfase em pacientes do sexo feminino e a possível interferência com a fertilidade
constituem obstáculos no encaminhamento precoce para essa terapia (PEIXOTO et al., 2005).
Bahia et al. (2002) descreveram um possível caso de leucemia após tratamento com
131
I, um fato raro, com poucos relatos na literatura e incidência em torno de 2 % em pacientes
com câncer de tireóide.
Assim, além destes possíveis casos de leucemia pós-terapia, existem os efeitos
citotóxicos que podem perdurar por meses a anos, sendo responsáveis pelo aparecimento
tardio de hipotiroidismo (ANDRADE et al., 2001a).
16
Frank et al. (1996) demonstraram uma redução na incidência e mortalidade por câncer
em geral, com pequeno aumento de risco de câncer de tireóide e intestino delgado, entretanto,
como não houve relação entre estas malignidades e dose de
131
I utilizada, tempo ou idade de
tratamento, os autores sugerem que estes achados podem refletir associação com tiroxicose e
não com exposição ao 131I.
2.7 Interação de drogas antitiroidianas com radioisótopos
A influência do pré-tratamento na eficácia da radioiodoterapia (RIT) é controversa. A
principal razão para o tratamento prévio com drogas antitiroidianas, baseia-se na redução da
quantidade de hormônios armazenados na tireóide e a posterior liberação dos mesmos na
circulação, em conjunto com o uso do 131I. Tem-se sugerido que o propiltiouracil (PTU) mas
não o metimazol (MMI), pode reduzir a efetividade da RIT, em alguns casos, a possível
propriedade radioprotetora das drogas antitiroidianas é a base para o aumento empírico na
dose de 131I (WEETMAN, 2000).
Na discussão sobre a necessidade ou não da utilização prévia das drogas
antitiroidianas no tratamento com
131
I, um aspecto importante a ser considerado é que,
embora os pacientes tratados somente com
131
I tenham apresentado reduções dos níveis
séricos dos hormônios tiroidianos, esses valores permaneceram significativamente mais
elevados durante todo o período de acompanhamento, quando comparados com o grupo de
pacientes previamente tratados com drogas antitiroidianas. Essa situação pode significar uma
desvantagem potencial do tratamento com
131
I isolado, principalmente para pacientes com
maior risco de complicações, como idosos e cardiopatas (ANDRADE et al., 1999).
Segundo Cruz Junior et al. (2006), as questões são relevantes quando se decide qual
será a forma de tratamento, pois leva-se em consideração que os medicamentos utilizados no
tratamento serão custeados pelo próprio paciente; enquanto que a dose terapêutica com iodeto
de sódio (Na131I), que a maioria dos planos de saúde disponibiliza, é de acordo com os autores
mais vantajosa, por ter menor custo e ser mais eficaz .
Segundo BONNEMA et al., (2002) a influência de drogas antitiroidianas no resultado
após RIT tem recebido pouca atenção.
WEETMAN et al. (1984) descreveram o mecanismo das drogas anti-tiroidianas, esses
agentes inibem a organificação do iodo radioativo, reduzem a formação de radicais livres de
O2 pelas células mononucleares ativadas e podem limitar a eficácia do tratamento com
131
I.
17
ANDRADE et al. (2001b), em estudo clínico realizado com 2 grupos de pacientes ( em uso ou
não de metimazol), indicaram que o tratamento prévio com metimazol não interferiu na
eficácia do tratamento com 131I.
Moka et al. (2002) demonstraram que o pré-tratamento com metimazol ou carbimazol
(que se transforma em metimazol no organismo), interferiu na radiodoterapia (RIT); o
tratamento simultâneo, com drogas antitiroidianas durante o período de RIT. Neste estudo foi
realizado com o intuito de demonstrar a possibilidade de fracasso no tratamento com a RIT.
Semelhante ao estudo realizado por Andrade et al. (2001), Bonnema et al. (2006)
realizaram estudo com um grupo de pacientes (n = 75), e posteriormente subdividiram este
em dois, ambos em RIT, onde a diferença de ambos estava no uso freqüente de MMI ou não.
Estes foram divididos segundo o esquema, mostrado na tabela 1.
Tabela 1 - Idade e sexo de pacientes em uso ou não de metimazol
+MMI (n=39)
-MMI (n=36)
Idade (média±D.P.)
54,6±14,4
57,9±14,2
♀/♂
37/2
32/4
Abreviaturas: +MMI = uso de metimazol; - MMI = sem uso de metimazol; ♀/ ♂ = Relação entre mulheres e
homens.
Fonte: Adaptação de BONNEMA et al., 2006
Observa-se na tabela 1 uma quantidade maior de mulheres em relação aos homens,
pois segundo a literatura, o sexo feminino é mais acometido de problemas tiroidianos que o
masculino. Este estudo mostrou que dos 36 pacientes, que suspenderam a medicação, 22
pacientes obtiveram cura, um percentual de 61%; em relação aos pacientes sob uso contínuo
da droga, apenas 44% (17 pacientes) obtiveram cura. Segundo os autores, estes resultados
foram estatisticamente insignificantes, mas outros fatores influenciaram o resultado.
Estudo semelhante realizado por Alexander e Larsen (2002) com 261 pacientes (219
mulheres e 42 homens) após RIT, 225 (86 %) obtiveram sucesso após 1 ano da RIT, onde 178
(79 %) receberam tratamento com drogas antitiroidianas e 48 (21%) sem uso do
medicamento. Ao contrário do mostrado por Bonnema et al. (2006), ficou mostrado um papel
significativo das drogas antitiroidianas como coadjuvante no tratamento do hipertiroidismo.
Vários trabalhos referidos na literatura exibem resultados controversos, alguns
concluindo que a eficácia do tratamento não é modificada como mostra a tabela 2, enquanto
18
outros estudos evidenciam maior falência ao tratamento atribuída a radioresistência ao
131
I
induzida pelas drogas antitiroidianas (TUTTLE et al., 1995; HANCOCK et al., 1997).
Não há dúvida quanto à influência das DAT sobre o efeito da dose terapêutica como
demonstrado por Sabri et al1. (1999). Segundo SOUZA et al. (2006), em relação ao MMI, este
parece não ter influência sobre o resultado da dose terapêutica quando suspenso 4 dias antes
da RIT.
1 SABRI, O. et al. Success rate of radioiodine therapy in Graves’ disease: the influence of thyrostatic medication. J Clin Endocrinol Metab,
v.84, n.11, p.1229 B1233, 1999
19
Tabela 2 - Comparação entre publicações da influência de medicação antitiroidiana na terapia
com iodo radioativo em pacientes com hipertiroidismo e outras patologias tiroidianas.
Autores (ano) Nº. de pacientes Patologia
Droga antitiroidiana
Influência
(*)
da
medicação
Goolden et al.
(1969)
181
NS
Carbimazol
N
Holm et al.
(1982)
4.473
NS
NS
N
Connell et al.
(1984)]
55
NS
Carbimazol
N
Velkeniers et
al. (1988)]
206
NS
Tiamazol/Propiltiouracil
S
Marcocci et al.
(1990)
274
DG
Metimazol
N
Clerc et al.
(1993)
224
BTN
Carbimazol
S
Kung et al.
(1995)
159
DG
Carbimazol
N
Tuttle et al.
(1995)
86
BD
Propiltiouracil
S
Hancock et al.
(1997)
116
DG
Propiltiouracil
S
Imseis et al.
S/N
(1998)
93
NS
Propiltiouracil / Metimazol
Sabri et al.
(1999)
207
DG
Carbimazol
S
Sabri et al.
(1999)
36
DG
Carbimazol
S
Andrade et al.
(2001)
61
DG
Metimazol
N
Körber et al.
DG (144)/
(2001)
707
BTN (563)
Carbimazol/ Metimazol
N (DG)/S
(BTN)
Braga et
al.(2002)
42
DG
Metimazol
N
(*) DG= doença de Graves; BTN= bócio tóxico nodular; BD= Bócio Difuso; NS= não-especificada; N= Não; S=
Sim
Fonte: MOKA et al. (2002)
20
2.8 Estudo de Biodistribuição
A captação do iodo radioativo pela tiróide foi uma das primeiras aplicações dos
radionuclídeos na medicina nuclear. O percentual de captação tiroidiana é um indicador da
atividade funcional da glândula e é utilizado para diagnóstico da tiroidite subaguda, no teste
de supressão de nódulo autônomo com T3, nos estudos de defeitos da síntese hormonal e na
estimativa da dose terapêutica (atividade administrada) de iodo radioativo para o tratamento
de hipertiroidismo e do câncer de tiróide (FRANK, 1996).
Os efeitos de várias drogas na biodisponibilidade de radiofármacos vêm sendo
reconhecidos como um importante fator, pois algumas drogas aumentam a localização do
radionuclídeo no órgão alvo, enquanto outras podem diminuir. Em alguns casos, a
biodistribuição da dose radioativa pode ser observada (GOMES et al., 2002).
Não existe um modelo bem estabelecido do estudo da interação de drogas terapêuticas
com radionuclídeos. Muitos cuidados devem ser tomados quando dados obtidos
experimentalmente são extrapolados para situação clinica, uma vez que os efeitos observados
dependem da quantidade da droga utilizada (BRAGA, 2000).
Vários aspectos teóricos e práticos de interação de drogas terapêuticas com
radiofármacos têm sido estudados por muitos pesquisadores usando modelos animais para
avaliar as possíveis alterações na biodisponibilidade dos radiofármacos, induzidas por drogas
sintéticas ou naturais. O estudo da biodistribuição é primordial para estabelecer a eficácia do
uso de radiofármacos, estes estudos incluem a absorção, distribuição, metabolismo e excreção
(SORIANO et al., 2002). Assim, a importância do estudo sobre interação medicamentosa se
deve ao fato de que substâncias químicas, agentes físicos ou biológicos alteram a identidade
química do traçador, o estado fisiológico do órgão de interesse, ou sua capacidade de ligação
nas proteínas do plasma ou em outros elementos do sangue, podendo modificar a
radiofarmacocinética e a disposição do radiofármaco (HOLANDA et al, 2005). A literatura
científica vem demonstrando o efeito de diversas drogas naturais ou sintéticas que levam a
alterações na biodistribuição dos radionuclídeos, como aquelas relatadas por Hesslewood &
Leung (1994), Mattos et al. (2001), Diré et al. (2001), incluindo também Gomes et al. (2002).
Estas drogas atuam na biodistribuição dos radionuclídeos possivelmente através dos efeitos
biológicos, fazendo aumentar ou reduzir esta captação dos radionuclídeos.
21
3 MATERIAL E MÉTODOS
Os estudos experimentais foram realizados no Departamento de Biofísica e
Radiobiologia da Universidade Federal de Pernambuco, e no Departamento de Fisiologia e
Farmacologia da mesma instituição; aprovado pelo comitê de ética do CCB.
3.1 Animais
Foram utilizados ratos (Wistar) machos, idade de 90 dias e massa corpórea de 250 300 g. Estes foram obtidos no Departamento de Antibióticos do CCB-UFPE e permaneceram
no Departamento de Biofísica e Radiobiologia do CCB-UFPE, durante o período
experimental, separados e mantidos em gaiolas apropriadas, com população máxima de 05
animais por gaiola.
Os animais tinham livre acesso a água potável e ração comercial para animais
(“Labina®”Purina do Brasil LTDA), período de iluminação adequado, com ciclo de
claro/escuro de 12 horas.
Antes da realização de cada experimento, os animais permaneciam em jejum
“overnigth”, de acordo com as normas do Conselho Internacional para Animais de
Laboratório Experimental (ICLAS), e a via de administração da droga utilizada, neste estudo,
foi oral (gavagem).
3.2 Obtenção dos radioisótopos
Os radioisótopos utilizados foram: o pertecnetato de sódio (Na 99mTcO4) obtido de um
gerador de Mo99/Tc99m do Hospital das Clínicas de Pernambuco e o iodeto de sódio (NaI131)
do Hospital Português de Beneficência de Pernambuco.
3.3 Determinação do tempo de biodistribuição dos radionuclídeos
Para o estudo de biodistribuição em função do tempo satisfatório para os
radionuclídeos foram utilizados 20 ratos Wistar, aleatoriamente separados em quatro grupos,
por experimento. Para cada radionuclídeo utilizado foi determinado um tempo de captação em
diversos órgãos, segundo esquema proposto na tabela 3.
22
Tabela 3 - Esquema de biodistribuição dos radionuclideos 99mTc e 131I, para determinação de
um tempo satisfatório, em intervalos de tempo distintos.
Grupo
Grupo 1
Grupo 2
Grupo 3
Grupo 4
Radionuclideo (tempo = h)
Tc (0,5h)
99m
Tc (2h)
131
I (2h)
131
I (48h)
Número de animais
5
5
5
5
99m
Abreviações: 99mTc= Tecnécio-99 m ; 131I= Iodo 131
3.4 Preparação da droga
Para a preparação da droga na concentração desejada, foi utilizado o metimazol
comercial (Tapazol ® BIOLAB-Brasil), na forma de comprimidos com 10 mg, foram
macerados em almofariz até obtenção do pó, ressuspenso em salina ( NaCl 0,9%), obtendose a concentração de 1mg/mL.
As doses administradas foram calculadas em função da massa corpórea de cada animal
(1mg/mL), apenas o tempo de tratamento foi variável para cada grupo de estudo.
3.5 Tratamento animal com metimazol
O experimento foi realizado com 40 ratos Wistar distribuídos em grupos de cinco
animais. Em todos os grupos, os animais receberam o metimazol na forma de gavagem,
variando apenas o período de tempo estabelecido no protocolo experimental (1 e 14 dias de
tratamento).
Nos grupos controles, os animais receberam solução salina como veiculo,
obedecendo aos mesmos critérios dos animais tratados, como demonstrado na tabela 4.
Tabela 4 - Tratamento animal com metimazol, utilizado em ratos Wistar
Grupo
Grupo A
Grupo B
Grupo C
Grupo D
Tempo de
tratamento
1 dia
14 dias
1 dia
14 dias
Número de animais
Controle
5
5
5
5
Tratado
5
5
5
5
23
3.6 Avaliação da biodistribuição dos radionuclídeos nos animais tratados
A biodistribuição do pertecnetato de sódio foi analizada utilizando os animais dos
grupos A e B e a biodistribuição do iodo 131, com os grupos C e D. Com o objetivo de
diminuição dos movimentos, os animais eram anestesiados com inalação de éter etílico.
O pertecnetato de sódio foi utilizado na atividade de 370 kBq (10 µCi) em 0,1 mL,
injetado via plexo orbital e após 2 h de biodistribuição do radionuclídeo, os animais eram
sacrificados, através de inalação de éter etílico. Após o sacrifício, os órgãos de escolha eram
retirados: sangue (1 mL) obtido por punção cardiaca, tiróide, esôfago, estômago, intestino
delgado, intestino grosso e fígado.
Quanto aos grupos C e D, foi realizado o mesmo procedimento anterior para
administração do radionuclídeo onde foi utilizando 1mL de 131I com atividade aproximada de
555
kBq (15 µCi), administrado via gavagem (oral), em cada animal e após 2 h de
administração do radionuclídeo os animais foram sacrificados e os órgãos de escolha,
relacionados acima, retirados.
Os órgãos retirados foram lavados, dissecados e pesados em balança analítica.
Para obtenção da leitura da radiação, os órgãos de cada grupo foram acondicionados
em tubos plásticos apropriados, medindo 8 cm de altura por 1 cm de diâmetro, com o objetivo
de manter a mesma geometria entre as amostras.
24
As leituras foram realizadas no contador gama modelo COBRA II-AUTO GAMMA
(PACKARD – A, Canberra Company), do laboratório de Endocrinologia e Metabolismo, do
Departamento de Fisiologia e Farmacologia da UFPE, para obtenção das contagens (cpm) da
atividade radioativa
O percentual de captação por grama de tecido (%ATI/g), foi calculado, dividindo-se a
atividade radioativa (cpm) de cada órgão pela atividade do sangue (cpm), pela massa de
tecido correspondente (g) e multiplicando-se por 100 conforme equação abaixo:
%ATI/g = (cpm órgão/cpm sangue)/ g de tecido X 100
Todos os procedimentos seguiram a norma CNEN - NE 6.02, de proteção radiológica
da Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN).
3.7 Análise estatística
As análises estatísticas foram realizadas utilizando-se o programa Microsoft Excel for
Windows versão 9.0, e considerando-se para todos os resultados o nível de significância de
5% (p<0,05). Estes resultados foram expressos em médias ± erro padrão em cada grupo de
tratamento, as comparações entre grupo controle e tratado foram realizadas para cada grupo
individualmente, através do teste de Student (teste T) para amostras independentes.
3.7.1 O teste t
Muitos experimentos biológicos e da área de saúde são realizados com duas amostras
independentes de indivíduos, denominados grupo experimental e grupo controle,
respectivamente. Os indivíduos que constituem esses grupos devem diferir apenas quanto ao
fato que vai ser estudado, procurando-se que seja o mais possível semelhante quanto a outras
características que possam interferir nos resultados (CALLEGARI-JAQUES, 2004). O teste
mais conhecido, o teste t de Student, para duas amostras, é adequado para situações em que as
respostas aos dois tratamentos são variáveis quantitativas com distribuição gaussiana, essa
distribuição é caracterizada por um parâmetro que assume apenas inteiros positivos que são
chamados graus de liberdade (SOARES; SIQUEIRA, 2002).
25
3.7.2 O teste t para observações independentes
Se a variável em análise tem distribuição normal ou aproximadamente normal, aplicase o teste t para comparar as duas médias. Mas primeiro é preciso estabelecer o nível de
significância α. Dados os dois grupos 1 e 2, calculam-se:
a) A média de cada grupo; indica-se:
x1 = Média do grupo 1
x2 = Média do grupo 2
b) A variância de cada grupo; indica-se:
s12 = Variância do grupo 1
s22 = Variância do grupo 2
c) A variância ponderada, dada pela fórmula:
1
S =
2
2
(n1 -1 ) S2 + (n 2 -1 ) S2
n +n -2
1
2
Onde n1 é numero de elementos do grupo 1 e n2 numero de elementos do grupo 2
d) O valor de t definido por
x −x
t=
2
s
2
1
 1

 + 1 


 n1 n2 
Feitos os cálculos, é preciso comparar o valor calculado de t com o valor da tabela, ao
nível de significância estabelecida e com (n1+n2-2) graus de liberdade. Toda vez que o valor
calculado de t, em valor absoluto, for igual ou maior do que o valor da tabela, conclui-se que
as médias não são iguais ao nível de significância estabelecida (VIEIRA, 1991).
26
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO
Os dados referentes à biodistribuição dos radionuclídeos para a determinação do
tempo ideal estão apresentados nas tabelas 5 e 6 .
Na tabela 5, estão expressos os resultados referentes a captação do
99m
Tc, em dois
grupos de 10 animais (ratos Wistar) no total, em dois intervalos de tempo onde foi efetuado o
teste t para o valor de α a 5% com 8 graus de liberdade cujo valor é 2,30. Os resultados
mostram que a captação do 99mTc apresenta valores não significativos, pois observa-se que os
valores do teste t são menores que o valor critico.
Tabela 5 - Captação do 99mTc em diferentes órgãos, em ratos Wistar, para dois
intervalos de tempo avaliados, dos grupos 1 e 2.
Órgão
Tiroide
Esôfago
Estômago
Intestino delgado
Intestino grosso
Fígado
% ATI/g (média ± E.P.)
0,5 h
2h
9,79±0,62 a
7,53±0,64a
1,48±0,21a
1,49±0,22a
2,71±0,18a
3,67±0,23a
0,23±0,06a
0,20±0,00a
0,50±0,21a
0,58±0,11a
0,71±0,15a
0,74±0,12a
t
0,66
0,01
0,77
1,40
0,43
0,16
Os resultados são expressos em % ATI/g = Percentual de captação por grama de tecido, média ± erro
padrão, t = valor critico =2,30, segundo 8 graus de liberdade.
Entretanto, na tabela 6, o estudo de biodistribuição do
131
I, entre 2 e 48 horas, o
percentual de captação nos diversos órgãos estudados apresentou uma variação significativa
na maioria dos órgãos, pode-se observar que as médias são estaticamente diferentes, pois o
valor critico ao nível de significância estabelecido é maior em alguns órgãos.
Pode-se observar, principalmente, que a tiróide, após 2 horas de distribuição, apresenta
uma maior captação, verificando também um decaimento de 82,57 % em 48 h, observa-se
também um aumento na captação para os demais órgãos.
27
Tabela 6 - Captação do 131I em diferentes órgãos, em ratos Wistar, para dois
intervalos de tempo avaliados, dos grupos 3 e 4.
Órgão
% ATI/g (média ± E.P.)
2h
48 h
51,24±1,39a
8,93±0,52b
0,53±0,06a
1,44±0,13b
1,00±0,16a
1,19±0,18a
0,49±0,03a
0,77±0,09b
0,53±0,06a
0,90±0,18b
1,01±0,27a
0,67±0,12b
Tiróide
Esôfago
Estômago
Intestino delgado
Intestino grosso
Fígado
t
3,64
5,30
1,09
2,76
3,18
2,49
Os resultados são expressos em % ATI/g = Percentual de captação por grama de tecido, média ± erro padrão,
t = valor critico =2,30, segundo 8 graus de liberdade.
Os valores expressos na tabela 7 correspondem aos resultados dos animais tratados
com metimazol durante o período de 1 dia e o radionuclídeo
99m
Tc.
Tabela 7 - Percentual de captação do 99mTc em ratos Wistar, tratados com metimazol
durante 1 dia.
Órgão
Controle
6,342±0,34
1,593±0,17
3,820±0,69
2,733±0,13
1,830±0,06
1,692±0,13
Tiroide
Esôfago
Estômago
Intestino delgado
Intestino grosso
Fígado
% ATI/g (média ± E.P.)
Tratado
5,801±0,02
0,972±0,04
5,114±0,43
2,072±0,06
1,521±0,05
1,245±0,03
p(valor)
0,610
0,343
0,562
0,244
0,210
0,383
Os resultados são expressos em % ATI/g = Percentual de captação por grama de tecido, média ± erro padrão e p
= significância
Os resultados apresentados na tabela 7 mostram que o tratamento com metimazol em
ratos normais por este período de tempo, na glândula tiróide, não modificou, de forma
acentuada, o seu percentual de captação para o
99m
Tc, entretanto, observa-se um discreto
aumento na captação no estômago. Ainda, observa-se que nos órgãos avaliados, o metimazol
reduziu a captação do
99m
Tc, indicando ser esta droga capaz de promover alterações no
metabolismo, modificando a biodistribuição deste radionuclídeo.
Na tabela 8, pode-se verificar que o metimazol após 1 dia de tratamento reduziu a
captação do
131
I, de maneira não significativa, quando comparado com o controle. Por outro
lado, a figura 6 mostra uma comparação entre os radionuclídeos
tratamento com metimazol observa-se que o
mais expressiva que o
99m
131
99m
Tc e
131
I. Após 1 dia de
I apresenta uma capacidade de ligação bem
Tc, mas o tratamento não altera a capacidade de ligação.
28
Tabela 8 - Percentual de captação do 131I em ratos Wistar, tratados com metimazol
durante 1 dia
Órgão
Tiroide
Esôfago
Estômago
Intestino delgado
Intestino grosso
Fígado
Controle
54,01±5,45
1,943±0,64
7,522±1,55
0,661±0,12
0,443±0,06
0,730±0,13
% ATI/g (média ± E.P.)
Tratado
45,75±6,61
0,982±0,09
5,002±0,71
0,543±0,06
0,521±0,04
0,692±0,07
p(valor)
0,572
0,360
0,351
0,583
0,462
0,842
Os resultados são expressos em % ATI/g = Percentual de captação por grama de tecido, média ± erro padrão e p
= significância
Figura 6 – Representação gráfica, dos resultados da biodistribuição do 99m Tc e do 131I na
glândula tiróide, em ratos tratados com metimazol, durante 1 dia. Barras hachuradas
correspondente aos grupos controles e barras brancas aos grupos tratados.
Na tabela 9 é mostrado que o tratamento com metimazol em ratos durante 14 dias
consecutivos, alterou de forma discreta, o percentual de captação do
99m
Tc, pode-se também
observar que o grupo tratado apresentou uma maior captação na tiróide, esôfago e estômago.
Os resultados mostrados indicam que o metimazol em tratamento por longos períodos pode
alterar a captação, facilitando assim a interação deste radionuclídeo com as estruturas
celulares.
29
Tabela 9 - Percentual de captação do 99mTc em ratos Wistar, tratados com metimazol durante
14 dias.
Órgão
Tiroide
Esôfago
Estômago
Intestino delgado
Intestino grosso
Fígado
Controle
5,640±0,90
2,482±0,20
5,933±1,18
0,670±0,07
0,640±0,20
1,062±0,05
% ATI/g (média ± E.P.)
Tratado
7,523±0,41
4,162±0,48
7,573±0,79
0,552±0,07
0,410±0,01
1,073±0,04
p(valor)
0,210
0,073
0,482
0,381
0,481
0,872
Os resultados são expressos em % ATI/g = Percentual de captação por grama de tecido, média ± erro padrão
p = significância
Na tabela 10 estão expressos os resultados da biodistribuição do
131
I nos animais
tratados com metimazol durante o período de 14 dias.
Tabela 10 - Percentual de captação do 131I em ratos Wistar, tratados com metimazol durante
14 dias. Leitura de 2 h após injeção do radionuclídeo.
Órgão
Tiroide
Esôfago
Estômago
Intestino delgado
Intestino grosso
Fígado
Controle
53,02±1,53
3,454±0,56
6,881±0,89
1,531±0,14
0,821±0,13
0,691±0,12
% ATI/g (média ± E.P.)
Tratado
17,31±0,35
1,743±0,55
5,162±1,32
0,870±0,27
0,582±0,21
0,664±0,05
p(valor)
0,009*
0,282
0,360
0,050*
0,710
0,702
Os resultados são expressos em % ATI/g = Percentual de captação por grama de tecido, média ± erro padrão
e (* ) = significância = p<0,05
Na tabela 10 observa-se que o metimazol reduz consideravelmente, em cerca de 67 %, a
captação do
131
I na tiróide, quando comparamos com o valor controle. No intestino delgado
observamos uma diminuição na captação do iodo de maneira significativa; nos demais órgãos
não foram observados alterações na captação, de caráter significativo. A figura 7 ilustra, em
forma de gráfico, o estudo de comparação da biodistribuição entre o
tiróide de ratos tratados com metimazol, durante 14 dias.
99m
Tc e
131
I na glândula
30
Figura 7 - Representação gráfica, dos resultados da biodistribuição do 99m Tc e 131I na
glândula tiróide em ratos tratados com metimazol, durante 14 dias. Barras hachuradas
correspondente aos grupos controles e barras brancas aos grupos tratados.
Na figura 7 observa-se que o metimazol atua na tiróide promovendo um ligeiro
aumento da captação do
99m
Tc, enquanto que na presença do
131
I verifica-se uma acentuada
redução, promovendo possivelmente um bloqueio nas estruturas celulares, ou sistema
enzimático responsável pela entrada dos íons.
Quando comparado com as drogas antitiroidianas, o iodo mostra ter uma eficácia bem
maior. A captação tiroidiana é o percentual de um radiofármaco que é incorporado à glândula
tiróide em um período padrão de tempo sendo um processo dinâmico (HARBERT et al, 1996;
SANDLER, 1996).
O uso de metimazol em ratos eutiroidianos e o estudo da captação de
99m
Tc e
131
I
mostra a importância da ação efetiva das drogas que compete com o sistema de organificacão,
ressaltando que o 99m Tc é captado pela tiróide mas não é organificado.
Shirooze et al. (1986) e Okamura et al. (1987) relataram que o tratamento de
hipertiroidismo com doses menores que 30 mg de metimazol são eficazes. Um estudo realizado
por Reinwein et al. (1993), reportou que pacientes em regime de 10 mg de metimazol quando
comparado a um de 40 mg tem a mesma eficácia. O estudo baseou-se no fato da dose padrão
inicial para tratamento com metimazol era de 30 mg.
31
Por este motivo, a dose utilizada foi baixa (1 mg/mL) para os animais. Atualmente
existem estudos baseados em baixas doses de metimazol como o de Tsubol (2007), o qual
realizou estudo com pacientes na qual a dose inicial de metimazol era de 15 mg.
Moka et al. (2002) acreditam que as drogas antitiroidianas no tratamento do
hipertiroidismo podem ter uma influência negativa na terapia com o iodo radioativo,
principalmente devido aos seus efeitos radioprotetores. Por outro lado, observa-se em pacientes
que não recebem esta medicação, o hipertiroidismo metabólico freqüentemente persiste após
meses de aplicação do radioiodo. Bouma e Kammer (1980) mostraram que a organificação com
iodo é maior após administração do metimazol; este acréscimo pode ser devido à inibição
reversível da peroxidase tiroidiana por metimazol em contraste com o efeito reverso atribuído
ao propiltiouracil. Quando comparamos os resultados dos animais tratados com metimazol
durante 14 dias, observa-se que existe uma reação bem acentuada na presença de iodo em
relação ao Tecnécio-99m.
Os resultados obtidos indicam que a administração do metimazol (MMI) por via oral em
ratos machos adultos, em diferentes tempos de tratamento, interferiu levemente na captação de
radionuclídeos usados em serviços de medicina nuclear.
Os resultados, deste estudo, estão compatíveis com a literatura, pois a associação de
drogas antitireoidianas e
131
I tem sido utilizada por cerca de 20-40% dos endocrinologistas
americanos segundo descreve Solomon (1990); a principal razão para o tratamento prévio com
drogas antitireoidianas seria a redução da quantidade de hormônios armazenados na tiróide e a
liberação dos mesmos na circulação com o uso do
131
I, evitando o quadro de exacerbação do
hipertiroidismo como mostra Weetman (2000). Nossos resultados mostraram que o metimazol
na dose de 1mg/mL , em dois intervalos de tempo distintos, alterou a captação do iodo 131 e
do Tecnécio-99m na glândula tiróide e em outros órgãos como o estômago e o esôfago.
32
5 CONCLUSÕES
Pode-se concluir que:
•
A biodistribuição dos radionuclídeos
99m
Tc e
131
I apresentou uma melhor eficácia de
captação em 2 horas.
•
O tratamento com metimazol na concentração de 1 mg/mL em ratos Wistar, no
período de 14 dias modifica a biodistribuição com
131
I na glândula tiróide. Não sendo
verificada alterações com o 99mTc.
•
O metimazol provavelmente possui uma ação radioprotetora e possivelmente compete
com os sítios de ligação do 131I.
O metimazol na concentração de 1 mg/mL foi capaz de produzir um efeito
radioprotetivo na glândula tiróide, nos animais de experimentação utilizados, sob o efeito do
131
I.
33
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