Xagrid, INN-anagrelide hydrochloride

ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Xagrid 0,5 mg cápsulas duras
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula contém 0,5 mg de anagrelida (na forma de 0,61 mg de cloridrato de anagrelida).
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Cápsulas duras
Cápsula branca, opaca, dura com a impressão S 063
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
Xagrid está indicado na redução de contagens elevadas de plaquetas em doentes de risco com
trombocitemia essencial que são intolerantes à sua terapêutica actual ou cujas contagens elevadas de
plaquetas não são reduzidas para um nível aceitável com a sua terapêutica actual.
Doentes de risco
Um doente com trombocitemia essencial de risco é definido por uma ou mais das seguintes características:
Idade superior a 60 anos de idade ou
Contagem de plaquetas > 1000 x 109/l ou
História de episódios trombo-hemorrágicos.
4.2
Posologia e modo de administração
O tratamento com Xagrid cápsulas deve ser iniciado por um clínico com experiência no controlo da
trombocitemia essencial (TE).
A dose de iniciação recomendada para anagrelida é de 1 mg/dia, que deve ser administrada por via oral,
em duas doses divididas (0,5 mg/dose).
A dose de inicial deve ser mantida durante pelo menos uma semana. Após uma semana, a dose pode ser
ajustada, individualmente, de modo a atingir a dose eficaz mais baixa necessária para reduzir e/ou manter
uma contagem de plaquetas abaixo de 600 x 109/l e idealmente a níveis entre 150 x 109/l e 400 x 109/l. O
aumento da dose não deve exceder mais de 0,5 mg/dia numa única semana e a dose individual máxima
recomendada não deve exceder 2,5 mg (ver secção 4.9). Durante o desenvolvimento clínico, utilizaram-se
doses de 10 mg/dia.
Os efeitos do tratamento com anagrelida têm de ser monitorizados regularmente (ver secção 4.4). Se a
dose de iniciação for > 1 mg/dia, devem efectuar-se contagens das plaquetas de dois em dois dias durante
a primeira semana de tratamento e, pelo menos, semanalmente daí em diante, até se atingir uma dose de
manutenção estável. Por norma, observar-se-á uma descida na contagem das plaquetas 14 a 21 dias após o
início do tratamento e na maior parte dos doentes será observada uma resposta terapêutica adequada que
se manterá a uma dose de 1 a 3 mg/dia (para obter informações adicionais sobre os efeitos clínicos
consulte a secção 5.1).
2
Idosos
Não foram efectuados quaisquer estudos específicos de farmacocinética nesta população de doentes.
Contudo, durante o desenvolvimento clínico, aproximadamente 50% dos doentes tratados com anagrelida
tinha mais de 60 anos de idade e não foram necessárias quaisquer alterações específicas em termos de
idade na dose destes doentes. Contudo, conforme esperado, os doentes deste grupo etário tiveram uma
incidência de efeitos adversos graves duas vezes superior (principalmente cardíacos). As doses são
ajustadas individualmente, caso a caso.
Crianças e adolescentes
A trombocitemia essencial é uma situação rara em crianças. Por conseguinte, não foram efectuados
ensaios clínicos formais para estabelecer a segurança e eficácia nesta população de doentes. Tratou-se um
número limitado de crianças (12) (com uma gama de idades entre os 5 e os 17 anos) com trombocitemia
essencial com anagrelida durante o desenvolvimento clínico. Anagrelida deve ser utilizado com
precaução neste grupo de doentes até haver mais dados disponíveis.
Insuficiência renal
Actualmente, não existem dados específicos de farmacocinética relativamente a esta população de doentes
e os potenciais riscos e benefícios da terapêutica com anagrelida num doente com alteração da função
renal devem ser avaliados antes do início do tratamento. As doses são ajustadas individualmente, caso a
caso. Foram tratados doentes com Insuficiência renal ligeira a grave com anagrelida em doses consistentes
com aquelas utilizadas em doentes sem insuficiência (ver secção 4.3 e 4.4).
Insuficiência hepática
Actualmente, não existem dados específicos de farmacocinética relativamente a esta população de
doentes. Contudo, o metabolismo hepático representa a principal via de depuração do fármaco e, portanto,
é de esperar que a função hepática possa influenciar este processo. Portanto, recomenda-se que os doentes
com insuficiência hepática grave não sejam tratados com anagrelida. Os potenciais riscos e benefícios da
terapêutica com anagrelida num doente com alteração da função hepática ligeira ou moderada devem ser
avaliados antes do início do tratamento (ver secção 4.3 e 4.4).
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade ao anagrelida ou a qualquer dos excipientes do medicamento.
Doentes com disfunção hepática grave (classificação C de Child-Pugh).
Doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min)
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Insuficiência hepática: (ver secção 4.2 e 4.3) os potenciais riscos e benefícios da terapêutica com
anagrelida num doente com alteração da função hepática ligeira ou moderada devem ser avaliados antes
do início do tratamento. Não é recomendado em doentes com transaminases elevadas (>5 vezes o limite
superior do valor normal).
Insuficiência renal: (ver secção 4.2 e 4.3) os potenciais riscos e benefícios da terapêutica com anagrelida
num doente com alteração da função renal devem ser avaliados antes do início do tratamento.
Geral: a terapêutica exige uma cuidadosa supervisão clínica do doente, o que incluirá uma contagem
sanguínea total (hemoglobina e contagem de glóbulos brancos e plaquetas) e avaliação da função hepática
(ALT e AST) e da função renal (creatinina sérica e ureia).
Plaquetas: a contagem das plaquetas aumentará num período de 4 dias após a suspensão do tratamento
com Xagrid cápsulas e voltará aos níveis pré-tratamento em 10 a 14 dias.
3
Cardiovascular: Foram comunicados casos de cardiomegalia e casos de insuficiência cardíaca congestiva
(ver secção 4.8). O anagrelida deve ser utilizado com cuidado em doentes em qualquer idade com suspeita
ou diagnóstico de doença cardíaca e só se os potenciais benefícios da terapêutica superarem os potenciais
riscos. O anagrelida é um inibidor da fosfodiesterase III da AMP cíclica e dados os seus efeitos
inotrópicos positivos, é recomendado um exame cardiovascular pré-tratamento (incluindo investigação
adicional, tal como, ecocardiografia, electrocardiograma). Os doentes devem ser monitorizados durante o
tratamento para se obterem evidências de efeitos cardiovasculares que possam exigir exames e
investigações adicionais ao nível cardiovascular.
Doentes pediátricos: (ver secção 4.2) os dados disponíveis sobre a utilização de anagrelida na população
pediátrica são limitados e, portanto, anagrelida deve ser utilizado com cuidado neste grupo de doentes.
Interacções clinicamente relevantes: o anagrelida é um inibidor da fosfodiesterase III da AMP cíclica
(PDE III). Não é recomendado o uso concomitante de anagrelida com outros inibidores da fosfodiesterase
(PDE III), tais como a milrinona, amrinona, enoximona, olprinona e cilostazol. Os potenciais riscos e
benefícios da utilização concomitante de anagrelida com ácido acetilsalicílico em doentes com uma
contagem de plaquetas superior a 1500 x 109/l e/ou uma história de hemorragias devem ser avaliados antes
do início do tratamento.
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Foram conduzidos estudos farmacocinéticos e/ou farmacodinâmicos limitados para investigar possíveis
interacções entre o anagrelida e outros medicamentos.
Interacções medicamentosas: efeitos de outras substâncias no anagrelida
•
Anagrelida é principalmente metabolizado pelo CYP1A2. Sabe-se que o CYP1A2 é inibido por
vários medicamentos, incluindo a fluvoxamina e o omeprazole, e os referidos medicamentos
poderão, teoricamente, influenciar de forma adversa a depuração do anagrelida.
•
Estudos de interacção in vivo efectuados em humanos demonstraram que a digoxina e a warfarina
não afectam as propriedades farmacocinéticas do anagrelida.
Interacções medicamentosas: efeitos do anagrelida noutras substâncias
•
O anagrelida demonstra ter uma actividade inibitória limitada em relação ao CYP1A2, o que poderá
constituir um potencial teórico para interacção com outros medicamentos co-administrados que
partilhem o referido mecanismo de depuração, por exemplo, a teofilina.
•
O anagrelida é um inibidor da fosfodiesterase III da AMP cíclica (PDE III). Os efeitos de
medicamentos com propriedades similares, tais como os inotrópos milrinona, enoximona, amrinona,
olprinona e cilostazol, podem ser exacerbados pelo anagrelida.
•
Um estudo in vitro efectuado com sangue humano total demonstrou que os efeitos anti-agregantes
do ácido acetilsalicílico aumentaram de forma aditiva, mas não sinergística, com a presença de
anagrelida.
•
Estudos de interacção in vivo efectuados em humanos demonstraram que o anagrelida não afecta as
propriedades farmacocinéticas da digoxina ou da warfarina.
•
Nas doses recomendadas para utilização no tratamento da trombocitemia essencial, o anagrelida
pode, teoricamente, potenciar os efeitos de outros medicamentos que inibem ou modificam a função
plaquetária, por exemplo, o ácido acetilsalicílico. Contudo, durante o desenvolvimento clínico não
se observaram semelhantes efeitos com o ácido acetilsalicílico.
•
O anagrelida pode causar distúrbios intestinais em alguns doentes e comprometer a absorção de
contraceptivos hormonais orais.
•
Um estudo pré-clínico de interacção farmacocinética in vivo efectuado no cão para estudar os
potenciais efeitos do anagrelida e da hidroxiureia, quando administrados em combinação,
demonstrou não haver efeitos adversos na cinética de ambos os medicamentos.
4
Interacções alimentares:
•
Os alimentos atrasam a absorção do anagrelida, mas não alteram de forma significativa a exposição
sistémica.
•
Os efeitos dos alimentos na biodisponibilidade não são considerados clinicamente relevantes para a
utilização do anagrelida.
•
Demonstrou-se que o sumo de toranja inibe o CYP1A2 e, portanto, poderá também reduzir a
depuração do anagrelida.
4.6
Gravidez e aleitamento
Gravidez:
Não existem dados adequados em relação à utilização de anagrelida em mulheres grávidas.
Os estudos efectuados em animais demonstraram haver toxicidade ao nível da reprodução (ver secção
5.3). Desconhece-se o risco potencial para os humanos.
A utilização de Xagrid durante a gravidez não é recomendada. A doente deve ser avisada dos potenciais
riscos para o feto, no caso de Xagrid ser utilizado durante a gravidez ou se a doente engravidar durante a
utilização do fármaco.
Mulheres em idade fértil devem utilizar medidas contraceptivas adequadas durante o tratamento com
anagrelida.
Aleitamento:
Não se sabe se o cloridrato de anagrelida é excretado no leite. Como muitos medicamentos são excretados
no leite humano e dado o potencial para a ocorrência de reacções adversas em bebés em aleitamento, as
mães devem interromper o aleitamento enquanto tomarem Xagrid.
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram efectuados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No desenvolvimento
clínico, foram frequentemente comunicadas tonturas.
Os doentes são aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas se sentirem tonturas enquanto estiverem
a tomar Xagrid.
4.8
Efeitos indesejáveis
A segurança de anagrelida foi examinada em 4 estudos clínicos abertos. Em 3 dos estudos, avaliaram-se
942 doentes em termos de segurança, que receberam anagrelida a uma dose média de, aproximadamente,
2 mg/dia. Nestes estudos, 22 doentes receberam anagrelida até 4 anos.
No estudo subsequente, avaliaram-se 3660 doentes em termos de segurança, que receberam anagrelida a
uma dose média de, aproximadamente, 2 mg/dia. Neste estudo, 34 doentes receberam anagrelida até 5
anos.
As reacções adversas relacionadas com o fármaco mais frequentemente notificadas foram cefaleias que
ocorreram em, aproximadamente 14%, palpitações que ocorreram em, aproximadamente 9%, retenção de
líquidos e náuseas, ocorrendo ambas em, aproximadamente 6% e diarreia, que ocorreu em 5%. Estas
reacções adversas ao fármaco são esperadas com base na farmacologia do anagrelida (inibição da
fosfodiesterase III). Uma titulação gradual da dose pode ajudar a diminuir estes efeitos (ver secção 4.2).
Utilizou-se a seguinte convenção em termos de frequência de reacções adversas ao fármaco: muito
frequente (>1/10), frequente (>1/100, <1/10), pouco frequente (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000,
<1/1000).
Doenças do sangue e do sistema linfático
Frequente:
Anemia
5
Pouco frequente:
Trombocitopenia, pancitopenia, equimose, hemorragia
Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequente:
Retenção de líquidos
Pouco frequente:
Edema, perda de peso
Raro:
Aumento de peso
Doenças do sistema nervoso
Muito frequente:
Cefaleias
Frequente:
Tonturas
Pouco frequente:
Parestesia, insónias, depressão, confusão, hipoestesia, nervosismo, boca seca,
amnésia
Raro:
Sonolência, coordenação anormal, disartria
Sentidos especiais
Raro:
Cardiopatias
Frequente:
Pouco frequente:
Raro:
Alteração da visão, tinido, diplopia
Palpitações, taquicardia
Insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, arritmia, fibrilhação auricular,
taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, síncope
Angina de peito, enfarte do miocárdio, cardiomegalia, derrame pericárdico,
vasodilatação, enxaqueca, hipotensão postural
Doenças respiratórias e torácicas
Pouco frequente:
Dispneia, epistaxis, derrame pleural, pneumonia
Raro:
Infiltrações pulmonares
Doenças gastrointestinais
Frequente:
Náuseas, diarreia, dor abdominal, flatulência, vómitos
Pouco frequente:
Dispepsia, anorexia, pancreatite, obstipação, hemorragia gastrointestinal, distúrbio
gastrointestinal
Raro:
Colite, gastrite, hemorragia gengival
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Frequente:
Exantema
Pouco frequente:
Alopecia, descoloração da pele, prurido
Raro:
Pele seca
Afecções músculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Pouco frequente:
Mialgia, artralgia, dores de costas
Urogenital
Pouco frequente:
Raro:
Impotência
Nictúria, insuficiência renal
Exames complementares de diagnóstico
Raro:
Aumento da creatinina sanguínea
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequente:
Fadiga
Pouco frequente:
Dor no peito, fraqueza, arrepios, mal-estar, febre
Raro:
Astenia, dor, sindroma tipo gripe
6
4.9
Sobredosagem
Não foram comunicados casos de sobredosagem. Não foi identificado um antídoto específico para o
anagrelida. Em caso de sobredosagem, é necessária uma cuidadosa supervisão do doente. Isto inclui a
monitorização da contagem das plaquetas para pesquisa de trombocitopenia, a dose deve ser diminuída ou
suspensa, conforme apropriado, até a contagem das plaquetas voltar aos valores normais.
Xagrid, em doses superiores às recomendadas, demonstrou produzir reduções da pressão arterial com
instantes ocasionais de hipotensão. Uma única dose de 5 mg de anagrelida pode levar a uma queda da
pressão arterial, geralmente acompanhada de tonturas.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico:
Código ATC proposto: L 01 X (Outros agentes antineoplásicos)
O mecanismo de acção específico pelo qual o anagrelida reduz a contagem das plaquetas não está ainda
totalmente compreendido, embora se tenha confirmado que anagrelida é selectivo em relação às plaquetas,
a partir de informação de estudos in vitro e in vivo.
Estudos in vitro de megacariocitopoiese humana estabeleceram que as acções inibitórias do anagrelida ao
nível da formação das plaquetas no homem são mediadas através de um atraso na maturação dos
megacariócitos, e pela redução do seu tamanho e ploidia. Observou-se evidência de acções similares in
vivo em amostras de biopsias de medula óssea de doentes tratados.
O anagrelida é um inibidor da fosfodiesterase III da AMP cíclica.
A segurança e eficácia de anagrelida, enquanto agente redutor das plaquetas, foram avaliadas em quatro
ensaios clínicos abertos, não controlados (números dos estudos 700-012, 700-014, 700-999 e 13970-301),
incluindo mais de 4000 doentes com disfunções mieloproliferativas (MPDs). Em doentes com
trombocitemia essencial, a resposta completa foi definida como sendo uma diminuição na contagem das
plaquetas para ≤600 x109/l ou uma redução ≥50% em relação aos valores iniciais e manutenção da
redução durante pelo menos 4 semanas. Nos estudos 700-012, 700-014, 700-999 e no estudo 13970-301, o
tempo até se atingir a resposta completa variou entre 4 a 12 semanas. Não se demonstrou de forma
convincente, haver benefícios clínicos em termos de episódios trombohemorrágicos.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Após a administração oral de anagrelida no homem, pelo menos 70% é absorvido a partir do tracto
gastrointestinal. Em indivíduos em jejum, os níveis plasmáticos de pico ocorrem cerca de 1 hora após uma
dose de 0,5 mg. A semivida plasmática é curta, aproximadamente, 1,3 horas. Observou-se uma
proporcionalidade de doses no intervalo de doses de 0,5 mg a 2 mg.
O anagrelida é principalmente metabolizado pelo CYP1A2. Menos de 1% é recuperado na urina na forma
de anagrelida. Foram identificados dois metabolitos urinários principais, 2-amino-5, 6-dicloro-3, 4dihidroquinazolina e N-(5,6-dicloro-3,4-dihidroquinazalina-2-il)-2-oxoacetamida. A recuperação média do
2-amino-5, 6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolina na urina é de, aproximadamente, 18-35% da dose
administrada.
Ao tomar-se uma dose de 0,5 mg de anagrelida após a ingestão de alimentos, a sua biodisponibilidade
(com base em valores da AUC) foi reduzida de forma modesta numa média de 14%, quando comparada
com o fármaco administrado aos mesmos indivíduos em jejum. Os níveis plasmáticos de pico foram
7
reduzidos em 45% e ocorreram, aproximadamente, 3 horas após a administração da dose. A excreção do
principal metabolito urinário diminuiu ligeiramente. Nenhuma destas alterações induzidas pelos alimentos
foi considerada clinicamente significativa.
Como seria de esperar da sua semivida, não há evidência de acumulação de anagrelida no plasma.
Adicionalmente, estes resultados não revelam evidência de auto-indução da depuração de anagrelida.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade de dose repetida.
Após a administração repetida de anagrelida, com doses de 1 mg/kg/dia ou superiores, ocorreu hemorragia
subendocárdia e necrose focal do miocárdio em cães. Não ocorreu toxicidade cardíaca nos ratos ou nos
macacos com doses até 360 e 12 mg/kg/dia, respectivamente.
Toxicologia da reprodução.
Doses de anagrelida (60 mg/kg/dia e superiores) tóxicas em termos de maternidade em ratos e coelhos
foram associadas a um aumento da reabsorção embrionária e mortalidade fetal.
Potencial mutagénico e carcinogénico.
Estudos sobre o potencial genotóxico de anagrelida não identificaram quaisquer efeitos mutagénicos ou
clastogénicos. Não se efectuaram estudos de carcinogenicidade a longo prazo com anagrelida.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Conteúdo da cápsula
Povidona (E1201)
Lactose anidra
Lactose monohidrata
Celulose microcristalina (E460)
Crospovidona
Estearato de magnésio
Invólucro da cápsula
Gelatina
Dióxido de titânio (E171)
Tinta para impressão
Goma laca
Amónia concentrada
Hidróxido de potássio (E525)
Óxido de ferro preto (E172)
6.2
Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3
Prazo de validade
3 anos
8
6.4
Precauções especiais de conservação
Não são necessárias precauções especiais de conservação
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) contendo exsicante com tampa resistente à abertura por
crianças, contendo 100 cápsulas.
6.6
Instruções de utilização e manipulação
Não existem requisitos especiais.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
Hampshire International Business Park
Chineham
Basingstoke
Hampshire RG24 8EP
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
9
ANEXO II
A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL
PELA LIBERTAÇÃO DE LOTES
B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM CUMPRIDAS PELO
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
10
A.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DE
LOTES
Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação dos lotes
Wasdell Packaging Limited, Upper Mills Estate, Bristol Road, Stonehouse, Gloucestershire, GL10 2BJ,
Reino Unido
B.
•
CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Medicamento de receita médica restrita (ver Anexo I: Resumo das Características do Medicamento, 4.2).
•
OUTRAS CONDIÇÕES
O titular desta autorização de introdução no mercado deve informar a Comissão Europeia sobre os planos
de comercialização do medicamento autorizado pela presente decisão.
C.
OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM CUMPRIDAS PELO TITULAR DA
AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
O titular da autorização de introdução no mercado deverá executar o programa de estudos abaixo referido
dentro dos prazos indicados; os resultados desses estudos estarão na base da reavaliação anual da relação
risco/benefício.
Aspectos clínicos:
1. A Shire realizará um Estudo de Segurança Pós-autorização (Post-Authorisation Safety Study PASS), Estudo SPD422-401. Um estudo de segurança pós-autorização não intervencional,
com o objectivo de monitorizar de forma contínua os resultados da segurança e a evolução da
gravidez numa coorte de indivíduos em risco com Trombocitopenia Essencial (TE) expostos a
Xagrid em comparação com outros tratamentos convencionais citoredutores.
Objectivos:
Primário
Monitorizar de forma contínua os resultados da segurança e a evolução da gravidez numa coorte
de indivíduos em risco com TE expostos a Xagrid em comparação com outros tratamentos
convencionais citoredutores.
Secundário
Eficácia (diminuição de plaquetas, incidência de reacções trombo-hemorrágicas).
Utilização do fármaco (tipo de fármaco, dose do fármaco, duração de exposição).
Actualizações e relatórios do progresso, relativos aos doentes tratados com Xagrid, serão
apresentados em intervalos de 6 meses durante 5 anos após a aprovação. Após a análise ao fim 5
anos, o estudo pode continuar durante mais 5 anos para obter informações específicas sobre:
Evolução da gravidez e seguimento em mulheres com potencial de procriar e Transformações
hematológicas.
11
Foi submetido um protocolo ao CHMP. A data prevista para o início é em Janeiro de 2005.
2. A Shire realizará um estudo comparativo, randomizado, em doentes com TE. Estudo SPD422-403.
Um estudo randomizado de fase IIIb, para estudar a eficácia, tolerabilidade e segurança do
cloridrato de anagrelida em relação à hidroxiureia em doentes em alto risco com trombocitopenia
essencial.
Objectivos:
Primário:
Comparar a segurança de anagrelida e da hidroxiureia na utilização a curto e a longo prazo num
período até três anos no que respeita especificamente à segurança cardiovascular (avaliada por
ecocardiografia).
Secundário:
Comparar a eficácia de anagrelida e da hidroxiureia em termos de contagem de plaquetas após 6
meses de tratamento.
Comparar a eficácia de anagrelida e da hidroxiureia em termos de contagem de plaquetas após 3
meses de tratamento.
Comparar a eficácia de anagrelida e da hidroxiureia em termos do número de doentes que obtêm
uma resposta completa.
Comparar o impacto citoredutor de anagrelida e da hidroxiureia na contagem de leucócitos e nas
linhas eritrocitárias do sangue.
Investigar a tolerabilidade de anagrelida e da hidroxiureia na utilização a curto e a longo prazo
num período até três anos.
Investigar os efeitos de anagrelida e da hidroxiureia na incidência de acidentes trombóticos e
hemorrágicos relacionados com a doença.
Comparar o tempo médio até à resposta após tratamento com anagrelida ou com hidroxiureia.
O estudo incluirá uma análise centralizada e com ocultação dos ecocardiogramas como parte da
avaliação do efeito dos dois tratamento na FEVE.
Relatórios preliminares de segurança todos os 6 meses. As actualizações do progresso e dos
recrutamentos serão apresentadas juntamente com os PSURs (Relatórios periódicos de
actualização da segurança) normais. O relatório final do estudo será apresentado 4 meses após o
fecho da base de dados.
O estudo será iniciado no período de 6 meses após recepção de um parecer positivo do CHMP (a
data prevista é em Janeiro de 2005).
3. O projecto de um protocolo será submetido após aprovação para análise e comentários pelos
relatores e pelo CHMP. SPD422-203 Um estudo da farmacocinética, farmacodinâmica e segurança
de fase II, aberto, multicêntrico, do cloridrato de anagrelida em doentes jovens (18-50 anos) e
idosos (≥ 65 anos) com trombocitopenia essencial.
Uma versão final do estudo e o programa de datas para o início do estudo serão apresentados
durante o mês de Setembro de 2004.
Objectivos:
Primário:
Comparar o perfil farmacocinético em estado de equilíbrio do cloridrato de anagrelida e do seu
metabolito activo em doentes jovens (18-50 anos) em relação a doentes idosos (≥ 65 anos) com
trombocitopenia essencial (TE).
12
Secundário:
Avaliar a correlação, se alguma, entre a dose diária de anagrelida, as concentrações plasmáticas
resultantes de anagrelida e as alterações da contagem de plaquetas em relação aos valores iniciais
em doentes jovens (18-50 anos) e idosos (≥ 65 anos) com TE.
Avaliar a correlação, se alguma, entre a concentração plasmática de anagrelida e do seu
metabolito activo e a frequência cardíaca e pressão arterial em doentes jovens (18-50 anos) e
idosos (≥ 65 anos) com TE.
Avaliar a segurança e a tolerabilidade de anagrelida em doentes jovens (18-50 anos e idosos (≥ 65
anos) com TE.
No estudo serão incluídos 24 doentes (12 por grupo etário).
A Shire apresentará os dados farmacocinéticos de uma coorte de doentes idosos. As actualizações
do progresso e dos recrutamentos serão apresentadas juntamente com os PSURs normais. O
relatório final do estudo será apresentado 4 meses após o fecho da base de dados.
Prevê-se que o estudo será iniciado no período de 6 meses após recepção do parecer concluído do
comité.
4.
A Shire apresentará os dados do estudo SPD422-107: Um estudo de fase 1, num único centro,
aberto, de dose única, randomizado, com cruzamento em 3 períodos, efectuado em voluntários
saudáveis do sexo masculino, para avaliar os efeitos farmacodinâmicos e farmacocinéticos do
cloridrato de anagrelida e da aspirina quando administrados em associação.
Após a aprovação será apresentado um relatório final do estudo. A data prevista é a 29 de
Novembro de 2004.
5.
A Shire apresentará os dados do estudo SPD422-103: Um estudo de fase 1, aberto, de dose única,
para comparar a farmacocinética e a tolerabilidade de anagrelida em indivíduos saudáveis e em
indivíduos com disfunção renal grave.
Após a aprovação será apresentado um relatório final do estudo. A data prevista é a 29 de
Novembro de 2004.
6.
A Shire apresentará os dados do estudo SPD422-104: Um estudo de fase 1, aberto, de dose única,
para comparar a farmacocinética e a tolerabilidade de anagrelida em indivíduos saudáveis e em
indivíduos com disfunção hepática moderada.
Após a aprovação será apresentado um relatório final do estudo. A data prevista é a 29 de
Novembro de 2004.
7. A Shire fornecerá informações sobre o estudo número SPD422-306 – recolha de dados
retrospectivos de Anagrelida. O relatório contém dados obtidos do uso compassivo/em doentes
nomeados de Xagrid em curso na UE e noutros territórios.
Objectivos:
Primário: Investigar a segurança e a tolerabilidade da terapêutica com anagrelida para o
tratamento da TE.
Secundário: Confirmar a obtenção e manutenção do controlo plaquetário (eficácia) em doentes
medicados com anagrelida.
Os dados de 70 doentes estão disponíveis e a duração máxima do tratamento foi de 10 anos.
13
Após a aprovação será apresentado um relatório final do estudo. A data prevista é a 29 de
Novembro de 2004. A informação coligida de centros identificados foi incorporada num estudo
clínico retrospectivo que foi concluído a 12 de Dezembro de 2003.
8.
A Shire apresentará uma actualização anual de todos os dados publicados respeitantes à eficácia e
à segurança de anagrelida em doentes com TE juntamente com os PSURs anuais (anos 1 a 4 após
a aprovação e como parte do pedido de renovação).
14
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
15
A. ROTULAGEM
16
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA, NO
ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
(EMBALAGEM EXTERIOR E RÓTULO )
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Xagrid 0,5 mg cápsulas duras
Anagrelida (na forma de cloridrato)
2.
DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)
Uma cápsula contém 0,5 mg de anagrelida (na forma de cloridrato)
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
100 cápsulas duras
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Via oral
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA
DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
Leia o folheto informativo antes de utilizar.
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL. {MM/AAAA}
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Não existem instruções especiais de conservação
17
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR
CASO DISSO
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
Basingstoke, RG24 8EP, Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/0/00/000/000
13.
NÚMERO DO LOTE DE FABRICO
Lote
14.
CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO
Medicamento sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
18
B. FOLHETO INFORMATIVO
19
FOLHETO INFORMATIVO
Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.
•
Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
•
Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico.
•
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes
prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Neste folheto:
1.
O que é Xagrid e para que é utilizado
2.
Antes de tomar Xagrid
3.
Como tomar Xagrid
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Conservação de Xagrid
6.
Outras informações
Xagrid 0,5 mg cápsulas duras
anagrelida (na forma de cloridrato)
A substância activa é anagrelida. Cada cápsula contém 0,5 mg de anagrelida (na forma de cloridrato).
Os outros ingredientes são:
Povidona (E1201), crospovidona, lactose anidra, lactose monohidrata, celulose microcristalina (E460),
estearato de magnésio.
Invólucro da cápsula: gelatina e dióxido de titânio (E171)
Tinta para impressão: goma laca, amónia concentrada, hidróxido de potássio (E525), óxido de ferro preto
(E172).
Titular da Autorização de Introdução no Mercado: Shire Pharmaceutical Contracts Limited, Hampshire
International Business Park, Chineham, Basingstoke, Hampshire RG24 8EP, Reino Unido.
Fabricante: Wasdell Packaging Limited, Upper Mills Estate, Bristol Road, Stonehouse, Gloucestershire,
GL10 2BJ, Reino Unido.
1.
O QUE É XAGRID E PARA QUE É UTILIZADO
Xagrid é-lhe apresentado na forma de cápsulas duras, brancas e opacas. Estão marcadas com ‘S 063’.
As cápsulas são apresentadas em frascos contendo 100 cápsulas duras.
Xagrid é um medicamento que interfere com o desenvolvimento das plaquetas. Reduz o número de
plaquetas produzidas pela medula óssea, o que resulta numa redução da contagem das plaquetas no sangue
para níveis mais normais. Por esta razão é utilizado para tratar doentes com trombocitemia essencial.
A trombocitemia essencial é uma doença que ocorre quando a medula óssea produz um tipo de células
sanguíneas, chamadas plaquetas, em demasia. Um grande número de plaquetas no sangue pode causar
problemas graves na circulação e coagulação do sangue.
20
2.
ANTES DE TOMAR XAGRID
Não tome Xagrid:
•
Se teve uma reacção alérgica ao anagrelida ou a qualquer outro dos ingredientes de Xagrid.
Verifique quais os ingredientes lendo a secção acima. Uma reacção alérgica pode ser reconhecida
como sendo uma reacção cutânea, comichão, inchaço da cara ou dos lábios ou falta de ar.
•
Se tiver problemas hepáticos ou renais graves.
Tome especial cuidado com Xagrid:
Informe o seu médico antes de começar a tomar este medicamento:
•
Se tem ou pensa que tem um problema de coração
•
Se tem quaisquer problemas no fígado ou nos rins
•
Se está grávida ou a amamentar
Crianças e adolescentes:
Não se recomenda que Xagrid seja tomado por crianças.
Gravidez:
Informe o seu médico se estiver grávida ou se estiver a planear engravidar. Xagrid não deve ser tomado
por mulheres grávidas.
As mulheres em idade fértil devem ter a certeza de que estão a utilizar um método contraceptivo eficaz
enquanto estiverem a tomar Xagrid. Fale com o seu médico se precisar de se aconselhar em termos de
contracepção
Aleitamento:
Informe o seu médico se estiver a amamentar ou se estiver a planear amamentar o seu bebé. Xagrid não
deve ser tomado durante o aleitamento. Tem de parar de amamentar se estiver a tomar Xagrid.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Foram comunicadas tonturas por alguns doentes a tomar Xagrid. Não conduza nem utilize máquinas se
tiver tonturas.
Tomar Xagrid com outros medicamentos:
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros
medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica.
Informe o seu médico se estiver a tomar qualquer um dos seguintes medicamentos:•
Fluvoxamina utilizada para tratar a depressão
•
Omeprazole utilizado para tratar problemas gastrointestinais como a esofagite de refluxo e úlceras
duodenais e gástricas
•
Teofilina utilizada para tratar asma grave e problemas respiratórios
•
Medicamentos utilizados para tratar problemas cardíacos, como por exemplo, milrinona,
enoximona, amrinona, olprinona e cilostazol
•
Ácido acetilsalicílico (aspirina) utilizado para tratar a dor ligeira a moderada, por exemplo, dores de
cabeça
•
Outros medicamentos utilizados para tratar doenças que afectam as plaquetas no sangue.
O Xagrid ou estes medicamentos poderão não funcionar bem se forem tomados em conjunto.
Caso se sinta inseguro, fale com o seu médico ou farmacêutico para que o possam aconselhar.
21
3.
COMO TOMAR XAGRID
Siga as instruções do seu médico sobre como e quando tomar as suas cápsulas, caso contrário, não
beneficiará totalmente do seu medicamento.
A quantidade de Xagrid que cada pessoa toma pode ser diferente, o que depende do seu estado. O seu
médico irá prescrever a melhor dose para si.
A dose de iniciação habitual de Xagrid é de 1 mg (2 cápsulas destas) por dia, tomada na forma de uma
cápsula duas vezes por dia, durante pelo menos uma semana.
Nessa altura, o seu médico poderá aumentar ou diminuir o número de cápsulas que toma de modo a
descobrir qual a dose que melhor se adequa a si e que trata a sua doença de forma mais eficaz.
As suas cápsulas devem ser engolidas inteiras com um copo de água. Podem ser tomadas com alimentos
ou após uma refeição ou com o estômago vazio. É preferível tomar as cápsulas à mesma hora todos os
dias.
Não tome Xagrid com sumo de toranja nem com pedaços de toranja, já que poderá afectar o seu
medicamento.
Não tome mais cápsulas do que as recomendadas pelo seu médico.
O seu médico irá pedir-lhe para fazer análises sanguíneas em intervalos regulares para confirmar que o seu
medicamento está a funcionar eficazmente.
Se tomar mais Xagrid do que deveria:
Se tomar mais Xagrid do que deveria ou se alguém tomou o seu medicamento, informe um médico ou
farmacêutico imediatamente. Mostre-lhes a embalagem de Xagrid.
Caso se tenha esquecido de tomar Xagrid:
Tome as suas cápsulas assim que se lembrar. Tome a sua dose seguinte à hora habitual. Não tome uma
dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de tomar.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como os demais medicamentos, Xagrid pode ter efeitos secundários. Se estiver preocupado fale com o seu
médico.
Alguns doentes tiveram os seguintes efeitos secundários frequentes ao tomarem Xagrid: dor de cabeça,
tonturas, fadiga, palpitações (estar consciente de um forte batimento cardíaco que pode ser rápido ou
irregular), náuseas, diarreia, dores de estômago, indigestão e gases, vómitos, anemia (uma pequena
redução da contagem dos glóbulos vermelhos e deficiência em ferro), retenção de líquidos ou reacção na
pele.
Alguns doentes tiveram efeitos secundários graves. Estes não ocorreram com frequência, mas se notar
algum dos seguintes, contacte o seu médico imediatamente: dor forte no peito, palpitações associadas a
tonturas ou à sensação de desmaio, desmaios, dor abdominal ou gastrointestinal forte, vomitar sangue ou
eliminar sangue nas fezes ou eliminar fezes pretas, dificuldade em respirar ou falta de ar.
22
Outros efeitos secundários menos frequentes incluem: uma sensação de fraqueza ou de mal-estar,
arrepios ou febre, azia, anorexia, prisão de ventre, nódoas negras, inchaço localizado com líquido (edema),
perda de peso, dores musculares, articulações dolorosas, dores de costas, sensações reduzidas ou
formigueiro nos dedos dos pés e das mãos, sonolência, depressão, confusão, nervosismo, boca seca, perda
de memória, falta de ar, sangrar do nariz, infecção pulmonar, perda de cabelo, descoloração da pele,
impotência. Se algum destes efeitos secundários lhe causar problemas, fale com o seu médico.
Alguns doentes tiveram os seguintes efeitos secundários raros: sangrar das gengivas, aumento de peso,
perda de coordenação, dificuldade a falar, pele seca, distúrbios visuais ou visão dupla, zumbido nos
ouvidos, aumento da necessidade de urinar durante a noite.
Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.
5.
CONSERVAÇÃO DE XAGRID
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Xagrid não requer quaisquer condições especiais de conservação nos países europeus.
Se o seu médico parar a sua medicação, não guarde as cápsulas que sobrarem a menos que o seu médico
lhe diga para o fazer. Devolva todas as cápsulas não usadas ao seu farmacêutico que as eliminará de forma
segura.
Não utilize após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.
6.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular da
autorização de introdução no mercado.
België/Belgique/Belgien
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Luxembourg/Luxemburg
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Česká republika
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Magyarország
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Danmark
Swedish Orphan A/S
Tel: +45 32 96 68 69
Malta
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Deutschland
Shire Deutschland GmbH & Co KG
Tel: +49 221 88047 30
Nederland
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Eesti
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Norge
Swedish Orphan AS
Tlf: 47 66 82 34 00
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Ελλάδα
Genesis Pharma SA
Τηλ: +30 10 68 56 860
Österreich
Shire Deutschland GmbH & Co KG
Tel: +49 221 88047 30
España
Shire Pharma Ibérica
Tel: +34 915 500 691
Polska
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
France
Shire France S.A.
Tél: +33 1 46 10 90 00
Portugal
Shire Pharma Ibérica
Tel: +34 915 500 691
Ireland
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Slovenija
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Ísland
Swedish Orphan A/S
Tel: + 354 540 8080
Slovenská republika
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Italia
Shire Italia S.p.A
Tel: +39 055 302 5050
Suomi/Finland
Oy Swedish Orphan Ab
Puh/Tel: +358 9 8520 2150
Kύπρος
Genesis Pharma SA
Τηλ: +30 10 68 56 860
Sverige
Swedish Orphan AB
Tel: +46 8 412 9800
Latvija
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
United Kingdom
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Lietuva
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Este folheto foi aprovado pela última vez em {data}
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