Marcadores Biológicos e Etiopatogenia do Líquen
Propaganda
Artigo de Revisão / Review Articie Marcadores Biológicos e Etiopatogenia do Líquen plano bucal Oral lichen Planus: Etiopathogenesis and Biomarkers Betania Fachetti Ribeiro1, Ana Carolina Lyra de Albuquerque2, Keila Martha Amorim Barroso3, Sérgio Henrique Gonçalves de Carvalho4, Maria Sueli Marques Soares5 Doutoranda em Estomatologia pela UFPB, Mestre em Patologia Oral pela UFRN e especialista em Radiologia Oral pela UNESA 2 Doutoranda em Estomatologia pela UFPB, Mestre em Diagnóstico Bucal pela UFPB 3 Mestranda em Diagnóstico Bucal pela UFPB 4 Mestrando em Diagnóstico Bucal pela UFPB 5 Doutora em Técnicas Clínicas em Odontoestomatologia pela Universidade de Barcelona (2003), Professora do Curso de Odontologia e da Pós Graduação da Universidade Federal da Paraíba - UFPB 1 Descritores: Resumo Doença auto-imune; líquen plano bucal, citocinas O Líquen Plano Bucal (LPB) é uma doença mucocutânea inflamatória crônica que clinicamente apresenta-se de variadas formas como reticular, atrófica ou eritematosa e erosiva. Sua etiologia é desconhecida, embora seja considerada como uma doença auto-imune. As citocinas produzidas e liberadas por células do infiltrado inflamatório presentes no LPB são importantes para o recrutamento de novos linfócitos para o local da lesão e são capazes de estimular e inibir produção de novas citocinas sendo essenciais para exacerbação e perpetuação do LPB. O objetivo deste trabalho é fazer uma revisão de literatura sobre os marcadores biológicos e a etiopatogenia do LPB. Uniterms: Abstract Autoimmune disease; oral lichen planus; cytokines The Oral Lichen Planus (OLP) is a chronic inflammatory mucocutaneous disease that clinically presents itself in many ways as reticular, atrophic or erythematous and erosive. Its etiology is unknown, although it is considered as an autoimmune disease. Cytokines produced and released by inflammatory cells present in the OLP are important for the recruitment of lymphocytes to the lesion site and are able to stimulate and inhibit production of new cytokines are essential for the perpetuation and exacerbation of OLP. The objective of this study is to review the literature on biological markers and the pathogenesis of OLP. Correspondência para / Correspondence to: Maria Sueli Marques Soares Universidade Federal da Paraíba - Departamento de Odontologia, Programa de Pós-Graduação Odontologia Cidade Universitária CEP - 58059-900 João Pessoa/PB - Brasil e-mail: [email protected] INTRODUÇÃO O Líquen Plano Bucal (LPB) é uma doença mucocutânea inflamatória crônica, afetando de 1% a 2 % da população. Clinicamente pode apresentar-se de variadas formas como reticular, atrófica ou eritematosa e erosiva. O LPB caracteriza-se histologicamente por exibir degeneração da camada basal e formação de projeções epiteliais alongadas e delgadas em direção ao tecido conjuntivo subjacente. A camada espinhosa do epitélio pode apresentar-se com espessura variada. Evidencia-se um intenso infiltrado inflamatório crônico subepitelial disposto em banda. A presença de corpos apoptóticos, denominados de Corpúsculos de Civatte, pode ser visualizada na interface epitélio-conjuntivo12,13. A etiologia do LPB é desconhecida, embora seja considerada como uma doença autoimune, resultante da resposta imune mediada por células T contra antígenos ainda desconhecidos, apresentados pelos ceratinócitos que sofrem apoptose. As citocinas produzidas e liberadas por células do infiltrado inflamatório do LPB têm importante ação no recrutamento de novos linfócitos para o local da lesão e também são capazes de estimular e inibir a produção de novas citocinas, sendo essenciais para exacerbação e perpetuação do LPB10,16,28. Este trabalho tem por objetivo proceder a uma revisão de literatura sobre os marcadores biológicos e a etiopatogenia do LPB na tentativa de relacionar a utilização desses marcadores como prognóstico da doença. REVISÃO DE LITERATURA ETIOPATOGENIA O LPB é uma doença mucocutânea relativamente frequente em que linfócitos T citotóxicos induzem apoptose de células epiteliais, conduzindo a uma inflamação crônica10,20. Na cavidade bucal, o LPB acomete a mucosa bucal, língua, gengiva e palato. As mulheres com idade acima de 40 anos são mais acometidas que os homens na proporção de 3:27,13,27. As lesões bucais são classificadas em reticular, atrófica ou eritematosa e erosivo. A forma reticular é a mais comum delas, geralmente assintomática, porém as lesões podem se tornar erosivas. Clinicamente, apresenta linhas brancas que se entrelaçam, denominadas de estrias de Wickham, ou se apresentam como pápulas esbranquiçadas. As formas atrófica e erosiva apresentam-se como lesões branco-eritematosas e são dolorosas, podendo apresentar sensação de queimação e irritação. Clinicamente a forma erosiva exibe um aspecto mais irregular, com uma placa fibrinosa ou pseudomembranosa, recobrindo a lesão e a peOdontol. Clín.-Cient., Recife, 9 (1) 19-23, jan./mar., 2010 www.cro-pe.org.br 19 Marcadore biológicos e etiopatogenia do liquen plano bucal Ribeiro, B.F. ; et. al. 20 riferia, apresentando as estrias de Wickham distribuídas de forma radial13,24,25. A etiopatogenia do LPB ainda não é definida, sendo considerada uma doença autoimune mediada por linfócitos T contra antígenos epiteliais24,25. De acordo com Sugerman25, a patogênese do LPB envolve mecanismos antígeno específicos e não específicos. Os mecanismos antígeno-específicos estão associados à apresentação de antígeno pelos ceratinócitos da camada basal e à morte dos ceratinócitos provocada pelos linfócitos T CD8 citotóxicos. Os mecanismos não específicos incluem a degranulação de mastócitos e a ativação de metaloproteinases de matriz (MMP) nas lesões do LPB. Os ceratinócitos da camada basal são destruídos, promovendo a perda de continuidade desta camada. Essa destruição ocorre a partir da apresentação de um antígeno que pode ser do próprio organismo ou um antígeno externo, o qual provavelmente é reconhecido pelos linfócitos T CD8. Os linfócitos T, uma vez ativados, têm a capacidade de promover a apoptose dos ceratinócitos, assim como de liberar citocinas responsáveis por atrair mais linfócitos e outras células do sistema imune, que atuam no desenvolvimento da lesão. A degeneração da camada basal facilita a invasão de células inflamatórias no epitélio, principalmente da célula T CD8. Estas células promovem a apoptose dos ceratinócitos, levando a cronicidade da lesão14,25,27. O linfócito T CD8 secreta o fator de necrose tumoral-α (TNF-α), que se liga ao seu receptor na superfície do ceratinócito (TNF-α R1), causando a apoptose dessa célula. Outros mecanismos que levam à apoptose do ceratinócito também são considerados: o CD95L (Ligante de Fas), presente na superfície do linfócito T CD8, se liga ao CD95 (Fas) da superfície do ceratinócito e através da entrada de granzima B secretada pelo linfócito T nos ceratinócitos via poros de membrana induzidos por perforina. Esses mecanismos ativam a cascata das caspases no interior do ceratinócito, levando à apoptose da célula7,25,27. O TNF-α também tem a capacidade de estimular os linfócitos T a secretar MMPs, entre elas a MMP-9. Esta metaloproteinase é uma gelatinase que degrada o colágeno IV da camada basal, levando ao rompimento desta e facilitando a passagem dos linfócitos T CD8 para o epitélio25,27. O linfócito T CD 4 auxiliar está presente em maior quantidade no infiltrado inflamatório subepitelial e também contribui para o desenvolvimento da lesão. Essas células ao serem ativadas produzem interleucina-2 (IL-2) e interferon-α (INF-α), que, por sua vez, ativam o linfócito T CD8 que levará à apoptose dos ceratinócitos. A produção local de INF-α mantém a expressão do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe II nos ceratinócitos, o que também contribui para a cronicidade da lesão25. As citocinas são pequenas proteínas produzidas por vários tipos celulares, principalmente linfócitos e macrófagos ativados bem como por células do endotélio, epitélio e tecido conjuntivo. As citocinas modulam a função de outros tipos celulares, além de participarem das respostas imunológicas celulares e possuírem efeitos adicionais importantes tanto na inflamação aguda quanto na crônica11,8. As células T auxiliares podem ser classificadas em Th1 e Th2, baseadas na sua produção citocinas. As Th1 são caracterizadas pela produção de IL-2, INF-α, fator de necrose tumoral-β (TNF-β) na imunidade celular e as células Th2 pela produção de interleucina-4 (IL-4), interleucina-5 (IL-5), interleucina-6 (IL-6) e interleucina-13 (IL-13) na imunidade humoral. As citocinas produzidas pelas células Th1 e Th2 determinam as suas funções efetoras, além de participarem no desenvolvimento e expansão das suas respectivas subpopuOdontol. Clín.-Cient., Recife, 9 (1) 19-23, jan./mar., 2010 www.cro-pe.org.br lações. São responsáveis, também, pela regulação cruzada das citocinas de cada subpopulação, através de uma ação antagonista, que determinará as características da resposta imune e seu desenvolvimento1,15,18. CITOCINAS TNF-α O TNF-α é uma citocina multifuncional, que desempenha um papel importante na resposta imunológica do paciente à infecção, estimula a angiogênese, influencia na remodelação tecidual e toma parte na regulação da proliferação e diferenciação célular14 . Para Sugerman et al.25 e Pezelj-Ribaric et al.14, o TNF-α tem sido implicado ao LPB e deve ter um papel chave na iniciação, exacerbação e perpetuação dessa doença. Pezelj-Ribaric et al.14 encontraram altos níveis de TNF-α em todas as amostras de saliva obtidas dos pacientes com lesões ativas de LPB em comparação com o grupo controle. Além disso, verificaram que as concentrações de TNF-α na saliva variaram em diferentes tipos clínicos de LPB, sendo particularmente elevado nos casos da forma erosiva e atrófica da doença. Rhodus et al.17 acompanharam 13 pacientes com LPB do tipo erosivo-ulcerativo, em tratamento com dexametasona a 0,1% por seis semanas. Nesse estudo, encontraram uma significativa redução nos níveis de citocinas pró-inflamatórias, incluindo o TNF-α na saliva, após o uso do bochecho da dexametasona. Zhang et al.29 avaliaram a saliva e o soro de 30 pacientes com diagnóstico clínico e histopatológico de LPB. As análises mostraram que a concentração de TNF-α, IL-6 e interleucina-8 (IL-8) no soro e na saliva dos pacientes com LPB foi maior do que a encontrada no grupo controle. Os resultados do estudo sugerem que o ensaio salivar pode ser o método mais sensível para refletir a produção de citocinas relacionadas com a doença em pacientes com LPB. Interleucinas As interleucinas são citocinas produzidas por leucócitos e outros tipos celulares, que atuam na imunidade inata e adaptativa1. É de grande importância ressaltar que há citocinas que atuam estimulando as células de defesa, produzindo a inflamação, seja diretamente, seja pelo estimulo à produção de outras citocinas. Destas podemos citar a IL-6 e IL-8 e o TNF, as quais são denominadas citocinas pró-inflamatórias. Por outro lado, há outras citocinas que inibem as células de defesa produtoras da reação inflamatória, entre elas as interleucina-10 (IL-10) e IL-13, denominadas citocinas antiinflamatórias19. Estudo realizado por Rhodus et al.16 demonstrou que citocinas dependentes do fator nuclear-kappa B (NF-κB), como TNF- α, IL-1α, IL-6 e IL-8, são detectadas em concentrações mais elevadas na saliva não estimulada, na mistura de saliva com solução salina isotônica e em transudato de tecido lesional de pacientes com LPB, quando comparados ao grupo controle. A avaliação prática dessas técnicas é de grande importância, pois estabelecem uma monitoração e manejo clínico adequado da doença durante o tratamento. Rhodus et al.17, em pesquisa avaliando os níveis salivares de citocinas inflamatórias antes e após o tratamento do LPB com dexametasona tópica, revelaram que os níveis de TNF-α, IL-1α, IL-6 e IL-8 regrediram de forma significan- Marcadore biológicos e etiopatogenia do liquen plano bucal Ribeiro, B.F.; et. al. te, após seis semanas de tratamento. Entretanto, os níveis de IL-1α e IL-8 após o tratamento estabelecido não formam significantemente diferente, do nível detectado no grupo controle. Os autores concluíram que a utilização da análise de citocinas NF-κB dependentes na saliva de pacientes com LPB é importante na monitoração da resposta terapêutica da doença. Rhodus, Cheng e Ondrey18 relatam que estudos foram realizados para verificar o padrão de expressão das diferentes citocinas e quimiocinas, observando Th1 e Th2, nos tecidos, em cultivo de células e no soro de pacientes portadores de LPB, incluindo a IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-α, TNF-α e fator de transformação do crescimento-alfa (TGF-α). A partir desses resultados obtidos em diferentes estudos, Sugerman et al.25 concluíram que LPB é caracterizado pelo domínio das citocinas Th1. Porém, de acordo com Rhodus, Cheng e Ondrey18 tal conclusão não tem sido apoiada pelo estudo sobre a proporção das citocinas Th1/Th2 no LPB, que é um dos indicadores diretos de Th1/Th2 em desequilíbrio. Os referidos autores realizaram uma pesquisa para verificar o nível de citocinas como TNF-α, IL-1α, IL-6,IL-8 e a proporção de TNF-α/ IL-6, IL-1/IL-6 e IL-8/IL-6 no transudato do tecido lesional de pacientes portadores do LPB, através da técnica ELISA. Os resultados mostraram uma maior concentração dessas citocinas nos pacientes com LPB do que no grupo controle. Além disso, a proporção das citocinas TNFα/IL-6, IL-1/IL-6 e IL-8/ IL-6 teve uma diminuição significativa, quando comparada com o grupo controle. Os autores afirmam que esses resultados são os primeiros que sugerem que há um predomínio de citocinas Th2 no LPB e que, portanto, mais estudos são necessários para uma avaliação cuidadosa antes de uma conclusão definitiva. Os resultados obtidos nesse estudo associado a outras pesquisas demonstram que há diferentes padrões de desequilíbrio Th1/Th2 ou um misto de Th1/Th2 que podem estar envolvidas na patogênese do LPB. O estudo realizado por Zhang et al.29 avaliando a concentração de TNF-α, IL-6 e IL-8 na saliva e no soro sanguíneo de pacientes portadores de LPB, demonstrou que os níveis das citocinas estudadas encontravam-se em concentrações maiores, quando comparados com indivíduos saudáveis participantes da pesquisa, sendo maior na saliva do que no soro sanguíneo. Ao correlacionar o nível das citocinas com o subtipo de LPB, os autores verificaram na saliva um aumento significativo da IL-8 no subtipo erosivo em relação ao reticular. Sugeriram uma possível participação dessa citocina na transformação da forma reticular em erosiva e que a análise da IL-8 na saliva pode ser utilizada como biomarcador de severidade do LPB. Interferon-У (IFN-У) O INF-У participa da imunidade inata e adaptativa mediada por células, agindo, principalmente, como uma citocina efetora das respostas imunes. Possui alguma atividade viral, porém não muito potente1. O IFN-У possui a capacidade de ativar o MHC de classe I e aumentar a expressão do MHC de classe II. O aumento de expressão de antígenos classe II pelas células de Langherans no LPB sugere que estas estão ativas imunologicamente, podendo atuar no início ou na potencialização da reação imune local. Também atua na diferenciação das células T CD4 para subpopulação de Th1 e inibe a proliferação de Th21,11. Simark-Mattsson et al.22 realizaram um estudo para investigar o possível envolvimento das células produtoras de INF-У na patogênese do LPB. Através da técnica de hibridização in situ, detectou-se a presença do mRNA do INF-У em células localizadas na membrana basal na maioria dos pacientes. Em alguns casos, essa presença foi observada, circunscrevendo o infiltrado inflamatório, sendo raramente encontrada no centro da lesão. Os autores sugeriram que a ativação de linfócitos T e a produção de citocinas ocorrem localmente e não refletem no sangue periférico. A localização das células positivas indica que os peptídeos antigênicos estão presentes na periferia do infiltrado inflamatório de células mononucleares e que, além disso, a baixa frequência de células positivas nas lesões sugere que a doença é conservada por um pequeno número de células T antígeno-específicas. Na pesquisa realizada em 1999, Simark-Mattsson et al.22 investigaram a presença de mRNA das citocinas IL-2, IL-4, IL-10 e TNF-У e TGF-У1 no LPB, utilizando a técnica da hibridização in situ e a expressão do INF-У, IL-10 e IL-4 em cultura de linfócitos T da lesão através da técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR). A presença de células, expressando o mRNA para IL-2, IL-4, IL-10, TNF-α e TGF-ß1 foi encontrada em todas as biópsias estudadas. Na cultura da linhagem de células T, mensagem para IFN-У foi detectada em todos os pacientes analisados. Os resultados da pesquisa sugerem que o mRNA de citocinas pró e anti-inflamatórias é produzido simultaneamente por um número limitado de células, geralmente situadas na periferia da lesão crônica do LPB. Poucos estudos têm utilizado detecção simultânea de citocinas no tecido lesionado e na saliva para determinar se o nível de citocinas salivares realmente reflete a manifestação clínica do tecido lesionado26. No estudo realizado por Tao et al.26, verificou-se o nível de IFN-У e IL-4, simultaneamente, em lesões e na saliva de pacientes com várias formas clínicas de LPB. Os autores observaram que, nos tecidos lesionais de LPB do subtipo eritematoso/ulcerativo, os níveis de INF-У e de IL-4 foram significantemente mais elevados do que no grupo controle. Na saliva, detectou-se um aumento significativo apenas do INF-У na variante eritematosa/ulcerativa em relação ao grupo controle. Houve uma correlação entre as citocinas detectadas na saliva e no tecido lesional, o que sugere que a análise da saliva possivelmente reproduz a condição local da lesão. Não se observou diferença significativa na proporção INF-У/IL-4 nos pacientes com LPB e no grupo controle, o que leva os autores a acreditarem que seus resultados não suportam a hipótese de que o desequilíbrio de Th1/Th2 está envolvido no desenvolvimento do LPB. Eles acreditam que as respostas de Th1 e Th2 co-existem na patogênese do LPB e que alterações dessas citocina pró-inflamatórias na saliva podem refletir o estado da lesão de LPB. TRANSFORMAÇÃO MALIGNA O LPB é considerado uma lesão cancerizável de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), com potencial de transformação maligna de 0,5 a 2%. Ainda não há fatores claramente associados à malignização dessa lesão, sendo essa transformação controversa. Visando investigar a transformação maligna do LPB, estudos têm sido desenvolvidos para verificar possíveis alterações no controle do ciclo celular. A expressão de moléculas envolvidas neste processo como p53, p63, PCNA, Ki67 tem sido estudada2,5,6,9,21. Odontol. Clín.-Cient., Recife, 9 (1) 19-23, jan./mar., 2010 www.cro-pe.org.br 21 Marcadore biológicos e etiopatogenia do liquen plano bucal Ribeiro, B.F. ; et. al. p53 22 A p53 é uma proteína supressora de tumor responsável por manter a integridade do genoma. Atua como importante mecanismo protetor, uma vez que é ativado após o DNA da célula sofrer algum dano. A p53 possui a capacidade de reparar o DNA danificado e estimular apoptose de células alteradas. Quando essa proteína está ausente ou sofre mutação, as células replicam-se com o DNA danificado, levando a rearranjos cromossomais. Mutações na p53 são os defeitos moleculares mais comuns encontradas em lesões malignas2,5,8,9. Em lesões malignas como o carcinoma de células escamosas e em outros tipos de câncer, já foram detectadas perda da função e expressão alterada dessa proteína. O mesmo pôde ser verificado em lesões displásicas, sugerindo que a superexpressão da p53 tem um papel na fase inicial da carcinogênese bucal9. Diversos estudos têm verificado a expressão da p53 no LPB2,5,9. Geralmente há superexpressão dessa proteína em lesões de LPB, quando comparado com o tecido normal. Lee et al.9 encontraram elevada expressão da p53 no LPB, quando comparado com a mucosa bucal normal, através da técnica imuno-histoquímica. Em relação à displasia epitelial e ao carcinoma de células escamosas, a expressão da p53 é menor no LPB do que nestas lesões. Ao comparar a expressão da p53 em LPB e lesões liquenoides bucais, Acay et al.2 observaram maior expressão dessa proteína nos casos de LPB. Os autores acreditam que a elevada expressão da p53 no LPB pode estar associada à presença do infiltrado inflamatório. Gonzalez-Moles et al.6 verificaram expressão elevada da p53 em pacientes com LPB e acreditam que essa proteína está atuando no reparo de DNA durante o ciclo celular, contribuindo para que o mecanismo de vigilância seja eficaz, uma vez que a taxa de transformação maligna do LPB é baixa. p63 O gene p63 decodifica seis diferentes proteínas que são essenciais para o desenvolvimento de estruturas ectodérmicas, como a mucosa oral, glândulas salivares, dentes e pele. Cada proteína possui função e característica diferentes. Sua expressão é aumentada em lesões malignas, como por exemplo, o carcinoma de células escamosas. No soro/ sangue, anticorpos contra a p63 já forma evidenciados em pacientes com LPB3,4. No LPB, Ebrahimi et al.3 verificaram uma expressão diminuída da p63 no LPO, quando comparado com a mucosa bucal normal através da técnica de imuno-histoquímica. PCNA O PCNA é uma proteína nuclear sintetizada durante o ciclo celular, nas fases G1 tardia e S precoce. Possui importante papel na síntese e no reparo do DNA, sendo utilizado como marcador de proliferação celular9,21. Silva Fonseca e Carmo21 encontraram maior expressão do PCNA em lesões de LPB, quando comparadas com mucosa bucal normal e ceratose, através da técnica imunohistoquímica. O mesmo pôde ser observado na detecção das regiões organizadoras nucleolares de prata (AgNOR) no LPB. Essas regiões estão associadas à síntese proteica, sendo seus níveis elevados, quando há maior proliferação celular. Os autores sugerem que a proliferação celular no LPB é Odontol. Clín.-Cient., Recife, 9 (1) 13-23, jan./mar., 2010 www.cro-pe.org.br maior do que na ceratose e na mucosa normal e acrescentam que o infiltrado inflamatório presente no LPB provavelmente influencia a proliferação celular nessa lesão. De forma semelhante a p53, Lee et al.9 verificaram alta expressão do PCNA quando comparado com a mucosa bucal normal. Ao comparar com o carcinoma de células escamosas, a expressão dessa proteína foi menor no LPB. Ki67 O Ki67 é uma proteína presente nas fases do ciclo celular, sendo um marcador de proliferação celular2. A presença do Ki67 foi verificada por Acay et al.2 em LPB e lesões liquenoides. A elevada expressão desse marcador pode ocorrer devido à maior proliferação celular existente em decorrência ao dano causado nos ceratinócitos pelas células do infiltrado inflamatório. CONCLUSÕES A presença de marcadores biológicos tem sido relatada como uma possível forma de monitor as lesões de LPB. Estudos específicos são necessários para se verificar a eficácia destes marcadores na monitoração e no prognóstico da doença. REFERÊNCIAS 1. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular. 6 ed. Rio de Janeiro: Elsevier ; 2008. 2. Acay RR, et al. Evaluation of proliferative potential in oral lichen planus and oral lichenoid lesions using immunohistochemical expression of p53 and Ki67. Oral Oncol. 2006;42:475-80. 3. Ebrahimi M, et al. Decreased expression of p63 in oral lichen planus and graft-vs.-host disease associated with oral inflammation. J Oral Pathol Med. 2006;35:46-50. 4. Ebrahimi M, et al. Detection of antibodies against p63 and p73 isoforms in sera from patients diagnosed with oral lichen planus. J Oral Pathol Med. 2007;36:93-98. 5. Ebrahimi M, et al. Expression of novel p53 isoforms in oral lichen planus. Oral Oncol. 2008;44:156-61. 6. Gonzalez-Moles MA, et al. Differences in the expression of p53 in oral lichen planus base don the use of monoclonal antibodies DO7 and pAb 240. Oral Oncol. 2007. doi:10.1016/j. oral oncol.2007.06.013. 7. Khan A, et al. Th1 cytokines in oral lichen planus. J Oral Pathol Med. 2002;32:77-83. 8. Kummar V, Abbas AR, Fausto N. Robbins e Cotran – Patologia: Bases Patológicas das doenças. 7 ed. Rio deJaneiro: Elsevier; 2004. 9. Lee JJ, et al. Higher expressions of p53 and proliferating cell nuclear antigen (PCNA) in atrophic oral lichen planus and patients with areca quid chewing. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2005;99:471-78. 10. Lopes FF, Cutrim MCFN. Imunologia do líquen plano oral Marcadore biológicos e etiopatogenia do liquen plano bucal Ribeiro, B.F.; et. al. – parte I- Antígeno leucocitário humano (HLA) e as células apresentadoras de antígeno (APC). Revista da Faculdade de Odontologia da Universidade de Passo Fundo. 2001;6(1):.710. 11. Lopes FF, Cutrim MCFN. Imunologia do líquen plano oral – parte II- Moléculas de adesão, citocina e imunidade humoral. Revista da Faculdade de Odontologia da Universidade de Passo Fundo. 2001;6(1):11-13. 12. Magnusson M, et al. Basic fibroblast growth factor (bFGF) in saliva and oral mucosa in patients with oral lichen planus: Preliminary observations. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004;98:324-26. 13. Neville BW, et al. Patologia Oral & Maxilofacial. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2004. 14. Pezelj-Ribaric S, Prso IB, Abram M, Glazar I, Brumini G, Simunovic-Soskic M. Salivary levels of tumor necrosis factor-α in oral lichen planus. Mediators Inflamm. 2004;13:131-33. 25. Sugerman PB, Savage NW, Walsh L J, Zhao ZZ, Zhou XJ, khan A, Seymour GJ, Bigby M. The pathogenesis of oral lichen planus. Crit Rev Oral Biol Med. 2002;13(4):350-65. 26. Tao X, et al. Simultaneous detection of INF-gamma and IL-4 in lesional tissues and whole unstimulated saliva from patients with oral lichen planus. J Oral Pathol Med. 2008.37:83-7. 27. Thornhill MH. Immune mechanisms in oral lichen planus. Acta odontol. scand. 2001;59:174-77. 28. Yang LL, et al. Comparative analysis of whole saliva proteomes for the screening of biomarkers for oral lichen planus.J Inflamm Res. 2006;55:405-07. 29. Zhang Y, Lin M, Zhang S, Wang Z, Jiang L, Shen J, Bai J,Gao F, Zhou M, Chen Q. NF-κB-dependent cytokines in saliva and serum from patients with oral lichen planus: A study in an ethnic Chinese population. Cytokine. 2008;41:144-49. 15. Rengarajan J, Szabo SJ, Glimcher LH. Transcriptional regulation of Th1/Th2 polarization. Immunol Today. 2000;21(10):479-83. 16. Rhodus NL, Cheng B, Myers S, Bowles W, Ho V, Ondrey FA. Comparison of the pro-inflammatory, NF-κB-dependent cytokines: TNF-alpha, IL-1-alpha, IL-6, and IL-8 in different oral fluids from oral lichen planus patients. Clin Immunol. 2005;114Ç:278-83. 17. Rhodus NL, Cheng B, Bowles W, Myers S, Miller L, Ondrey F. Proinflammatory cytokine levels in saliva before and after treatment of (erosive) oral lichen planus with dexamethasone. Oral Dis. 2006;12:112-16. 23 18. Rhodus NL, Cheng B, Ondrey F. Th1/Th2 cytokine ratio in tissue transudates from patients with oral lichen planus. Mediators of Inflamm. 2007;1-5. 19. Sarrouh BF, et al. Importância das citoquinas no sistema imunológico: propriedades e características funcionais. Revista Analytica. 2007;32:42-48. 20. Scully C, Carrozzo M. Oral mucosal disease: lichen planus. Br J Oral Maxillofac Surg. 2008;46:15-21. 21. Silva Fonseca LM, Carmo MAV. Identification of the AgNORs, PCNA, and ck16 proteins in oral lichen planus lesions. Oral Dis.2001;7:344-48. 22. Simark-Mattsson C, et al. Distribution of interferon-у mRNA-positive cells in oral lichen planus lesions. J Oral Pathol Med. 1998;27:483- 88. 23. Simark-Mattsson C, et al. Distribution of interlekin-2, -4, -10, tumour necrosis factor- α and transforming growth factor-β mrnas in oral lichen planus. Arch Oral Biol. 1999;44:499-507. 24. Srinivasan M, Kodumudi KN, Zunt SL. Soluble CD14 and toll-like receptor-2 are potencial salivary biomarkers for oral lichen planus and burning mouth síndrome. Clin Immunol. 2008;126:31-37. Recebido: 23/03/09 Aceito: 20/06/09 Odontol. Clín.-Cient., Recife, 9 (1) 19-23, jan./mar., 2010 www.cro-pe.org.br
