Pró-Reitoria de Graduação Curso de Farmácia Trabalho de

Pró-Reitoria de Graduação
Curso de Farmácia
Trabalho de Conclusão de Curso
COMPARAÇÃO ENTRE FÁRMACOS DE TRATAMENTO
CLÁSSICO DE HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA E
FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS NOVOS NO MERCADO
Autor: Lydiana D’Antonio Marcolino
Orientador: Prof. Sérgio Augusto Coelho Diniz Nogueira Júnior
Brasília - DF
2012
LYDIANA D’ANTONIO MARCOLINO
COMPARAÇÃO ENTRE FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS CLÁSSICOS E
NOVOS NO MERCADO
Monografia apresentada ao curso de graduação
em Farmácia da Universidade Católica de
Brasília, como requisito parcial para obtenção
do título farmacêutico.
Orientador: Profº Sérgio Augusto Coelho
Diniz Nogueria Júnior
Brasília
2012
AGRADECIMENTO
Agradeço primeiramente a Deus, pelo dom da vida, a todos que me incentivaram,
apoiaram e tornaram possível a realização do trabalho de conclusão de curso II. Dentre os
quais destaco meu especial agradecimento aos meus pais por me proporcionarem sempre as
melhores condições de estudo, pelos ensinamentos, pelas vezes que se sacrificaram para que
meus sonhos se tornassem realidade. Com amor e carinho sou grata ao meu paciente e
compreensivo namorado pelas vezes de estresse e falta de tempo. Obrigada ao meu orientador
pelos valiosos conselhos e principalmente pela atenção e dedicação.
RESUMO
MARCOLINO, Lydiana D’Antonio. Comparação entre fármacos antihipertensivos
clássicos e novos no mercado. 2012. 52 p. Trabalho de conclusão de curso, FarmáciaUniversidade Católica de Brasília, Brasília, 2012.
A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma das maiores causas de desenvolvimento de
doenças cardiovasculares. Por esse motivo, o tratamento da HAS visa não só controle dos
níveis da pressão arterial, mas também, a redução da morbimortalidade cardiovascular.
Atualmente, existem diversos medicamentos anti-hipertensivos. O tratamento clássico é o
mais sugerido, principalmente por ser fornecido gratuitamente pelo Sistema Único de Saúde
(SUS), o que contribui para o aumento da adesão a farmacoterapia. No entanto, muitos
pacientes não se adaptam com esses medicamentos pela incidência de efeitos adversos ou
mesmo por serem resistentes ou refratários ao tratamento. Nesse contexto, faz-se necessário o
desenvolvimento de novos fármacos, que devem ser efetivos, aumentem o percentual de
adesão e cause menos efeitos adversos. Dessa forma, o objetivo do trabalho foi de realizar
uma revisão bibliográfica por meio de pesquisas em artigos e livros sobre esses novos
medicamentos disponíveis no mercado para o tratamento da HAS, analisando o perfil de
eficácia e segurança, além do nível de acesso a esses medicamentos. Em destaque, analisou-se
o alisquireno (inibidor de renina), o nebivolol (beta-bloqueador) e o lercanidipino (bloqueador
dos canais de cálcio). Esses medicamentos mostraram-se eficazes e seguros tanto em
monoterapia como em associação, e não só controlam a pressão arterial como auxiliam no
tratamento de doenças secundárias. Todavia o acesso a eles ainda é dificultado por serem
disponíveis apenas no setor privado e não serem padronizados pela rede. Com isso pode-se
perceber a importância do tratamento e o acesso da HAS, que evita o desenvolvimento de
outras doenças cardiovasculares, além de proporcionar boa qualidade de vida aos pacientes.
Palavras-chave: tratamento clássico de hipertensão, novos anti-hipertensivos, segurança,
acesso e eficácia.
ABSTRACT
Hypertension (HBP) is a major cause of cardiovascular disease. Therefore, treating
hypertension is intended not only control of blood pressure levels, but also the reduction of
cardiovascular morbidity and mortality. Currently, there are several antihypertensive drugs.
The classical treatment is the most suggested, mainly because it provided free by the Unified
Health System (SUS), which contributes to increased adherence to pharmacotherapy.
However, many patients do not fit with these drugs the incidence of adverse effects or
because they are resistant or refractory to treatment. In this context, it is necessary to develop
new drugs to be effective, increase the percentage of adherence and causes fewer side effects.
Thus, the objective was to conduct a literature review through research articles and books on
these new medications available to treat hypertension, analyzing the efficacy and safety
profile, beyond the level of access to these drugs . Highlights we examined aliskiren (renin
inhibitor), nebivolol (beta-blocker) and lercanidipino (calcium channel blocker). These drugs
were shown to be effective and safe both alone or in combination, not only control the
pressure as aid in the treatment of secondary diseases. However access to them is still
hampered by being available only in the private sector and are not standardized across the
network. With this we can see the importance of treatment and access of SAH, which prevents
the development of other cardiovascular diseases, and provide good quality of life for patients
Keywords: classical treatment of hypertension, new antihypertensive drugs, security, access
and efficiency.
SUMÁRIO
1
INTRODUÇÃO............................................................................................................. 6
2
OBJETIVOS ................................................................................................................. 8
2.1
OBJETIVO GERAL ....................................................................................................... 8
2.2
OBJETIVOS ESPECÍFICOS.......................................................................................... 8
3
METODOLOGIA ......................................................................................................... 9
4
DESENVOLVIMENTO ............................................................................................. 10
4.1
FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR...................................................................................... 10
4.2
PRESSÃO ARTERIAL SISTÊMICA ..................................................................................... 11
4.3
HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA ............................................................................. 11
4.3.1 Epidemiologia .............................................................................................................. 13
4.3.2 Fatores de Risco .......................................................................................................... 13
4.3.3 Diagnóstico .................................................................................................................. 14
4.3.4 Tratamento .................................................................................................................. 16
4.3.4.1 Tratamento não-farmacológico ..................................................................................... 17
4.3.4.2 Tratamento Farmacológico ........................................................................................... 19
4.4
RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO ......................................................... 24
4.5
NOVOS MEDICAMENTOS PARA TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO RESISTENTE E
REFRATÁRIA .............................................................................................................................. 26
4.5.1 Alisquireno .................................................................................................................. 26
4.5.2 Lercanidipino .............................................................................................................. 29
4.5.3 Nebivolol ...................................................................................................................... 32
4.6
ADESÃO AO TRATAMENTO ............................................................................................. 35
4.7
ACESSO A MEDICAMENTOS ............................................................................................ 36
5
DISCUSSÃO ............................................................................................................... 40
6
CONCLUSÃO ............................................................................................................. 44
REFERÊNCIAS ..................................................................................................................... 45
6
1
INTRODUÇÃO
As doenças cardiovasculares representam hoje, para o Brasil, a principal causa de
mortalidade em adultos e idosos. A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é o fator mais
importante para o desenvolvimento dessas doenças, pois diminui a expectativa e a qualidade
de vida das pessoas (GIROTTO, 2010).
De acordo com a Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC), Sociedade Brasileira de
hipertensão (SBH) e a Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN) na VI Diretrizes Brasileiras
de Hipertensão, HAS é definida como “uma condição clínica multifatorial caracterizada por
níveis elevados e sustentados da pressão arterial (PA)” p.1 cap1. Frequentemente, está
associada à algumas alterações fisiológicas e/ou estruturais de alguns órgãos e metabólicas,
que podem aumentar o risco de eventos cardiovasculares (GIROTTO, 2010; SBC,SBH,SBN,
2010)
Atualmente, cerca de 30% da população brasileira apresenta PA em níveis maiores
que 140/90mmHg. A HAS é responsável por 40% das mortes por acidente vascular cerebral e
25% das mortes por doença coronariana. Fatores como sexo, hereditariedade familiar e idade
são considerados fixos e resultantes de processos biológicos e por isso importantes na
determinação da prevalência da hipertensão (SBC, SBH,SBN, 2010 e PASSOS, 2006).
O mecanismo fisiopatológico da HAS está associado quanto a função e a estrutura das
pequenas artérias e arteríolas causando disfunção endotelial. Os vasos, ao se tornarem
espessos e estreitos, aceleram o processo de adesão de placas de gordura, diminuindo o lúmen
ou até mesmo gerando vasoconstrição. Aos poucos, o sangue tem dificuldade de fluir pelo
corpo e com isso as artérias podem ficar endurecidas e perdem sua elasticidade havendo
então, maior chance de entupimento ou rompimento (ORSOLIN, 2005).
Além dos fatores de risco considerados fixos (usados na prevalência) existem também
os modificáveis, e que, geralmente, contribuem muito para o desenvolvimento da HAS.
Dentre os fatores modificáveis mais comuns estão a diabetes mellitus, a obesidade, o
sedentarismo, o consumo excessivo de sal, o consumo de álcool, o tabagismo, a
hipercolesterolemia, o estresse, entre outros (SBC, SBH, SBN, 2010)
Para o tratamento da HAS, é importante que o paciente tenha conhecimento mínimo
sobre a doença e entenda a importância do controle da PA para ter melhor qualidade de vida,
e também prevenir outras doenças e complicações. O tratamento farmacológico deve ser
sempre acompanhado do não-farmacológico, que consiste em mudanças dos hábitos de vida
7
como dieta, a prática de exercícios, diminuição do consumo de álcool e tabaco (PINHEIRO,
2009).
O tratamento farmacológico deve exercer sua função terapêutica por meio dos
distintos mecanismos existentes, sendo eficazes, bem tolerados, permitirem combinações,
terem o mínimo de efeitos adversos e levar em consideração a situação socioeconômica do
paciente. São classificados basicamente em cinco classes dentre elas estão os diuréticos, os
inibidores adrenérgicos, vasodilatadores diretos, antagonistas do sistema renina-angiotensina
e bloqueadores dos canais de cálcio (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2006).
Atualmente, o Ministério da Saúde oferece para toda a população brasileira a Farmácia
Popular, que é um programa que visa maior acesso dos brasileiros aos medicamentos
considerados essenciais e que tratam as doenças com maiores prevalências no país. Em 03 de
fevereiro de 2011, foi lançado o “Programa Saúde Não Tem Preço” que complementa a
Farmácia Popular e que tem como objetivo principal oferecer gratuitamente os medicamentos
para o tratamento de pessoas com hipertensão arterial sistêmica e diabetes mellitus. Todas
essas ações têm em vista, sobretudo, a adesão a terapêutica e maior contribuição na redução
de gastos com medicamentos no orçamento dos pacientes hipertensos e diabéticos. (BRASIL,
2005; BRASIL, 2006).
No entanto, alguns pacientes recentemente, mesmo com os medicamentos clássicos,
estão apresentando resistência ao tratamento. Com o intuito de reduzir a pressão arterial e o
remodelamento cardíaco e consequentemente a refratariedade aos tratamentos, principalmente
de pacientes com diabetes e insuficiência renal, novos fármacos estão sendo introduzidos na
terapêutica, visto que visam o bloqueio das alterações fisiopatológicas frequentemente
encontradas (BORTOLOTTO, 2009; MARTINS, 2008).
Diante do apresentado e por problemas relacionados a não aprovação do Comitê de
Ética e Pesquisa SES/DF justifica-se a nova abordagem deste trabalho que tem a importância
de apresentar quais os benefícios entre os fármacos novos no mercado para o tratamento da
HAS.
8
2
2.1
OBJETIVOS
OBJETIVO GERAL
Comparar a eficácia e acesso de anti-hipertensivos novos do mercado com as terapias
clássicas.
2.2
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Verificar os medicamentos anti-hipertensivos utilizados no tratamento clássico.
Verificar algumas novas opções de tratamento farmacológico.
Examinar os motivos da utilização de novos fármacos em relação ao tratamento
clássico.
Verificar a eficácia e segurança dos novos fármacos por meio dos estudos
Observar a diferença de custo do tratamento clássico com relação aos novos
medicamentos.
9
3
METODOLOGIA
O referencial teórico do trabalho de conclusão de curso foi construído pela revisão
bibliográfica de livros e artigos científicos com base na palavra chave hipertensão sendo
refinados por inserção das expressões “fatores de risco”, “tratamento”, “novos
medicamentos,” “aliquireno”, “nebivolol”, “lercanidipino”, “eficácia”, “segurança”, “acesso”.
O método da abordagem para o referencial partiu da leitura dos artigos encontrados
nos bancos de dados Pubmed, Science Direct em um período de publicação dos últimos 15
anos. Os tipos de estudo priorizados foram prospectivos e multicêntricos levando sempre em
consideração os fatores de impacto dos mesmos. Com finalidade de realizar um embasamento
na comparação do tratamento clássico da hipertensão com novos fármacos de maneira
coerente, lógica, objetiva e apresentando suas principais características.
A escolha dos fármacos novos para o tratamento de hipertensão arterial foi de acordo
com a frequência de nomes na literatura como novas opções de tratamento e baseado no
mecanismo de ação e o sistema no qual o fármaco age para controle da pressão arterial.
Foram excluídos artigos que relacionavam os novos medicamentos com química
farmacêutica, estudos moleculares, estudos em animais, por exemplo, dando prioridade aos
que abordavam a farmácia clínica.
10
4
4.1
REFERENCIAL TEÓRICO
FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR
O corpo humano é formado por um conjunto de sistemas. Dentre os vários que o
compõe tem como um dos principais o sistema cardiovascular que, assim como de outros
vertebrados ,é fechado, isto é, significa que o sangue circula dentro de vasos sanguíneos
(veias e artérias) bombeado pelo órgão principal que é o coração. Este órgão é formado por
quatro cavidades, duas superiores denominadas de átrios e duas inferiores, os ventrículos. O
sangue ao ser impulsionado pelo ventrículo direito, vai aos pulmões onde é oxigenado
retornando ao átrio esquerdo (circulação pulmonar). Por meio da contração do ventrículo
esquerdo é distribuído aos sistemas (circulação sistêmica/grande circulação) (GUYTON,
2011).
A passagem de sangue do átrio para o ventrículo envolve uma contração, caracterizada
como sístole, este por sua vez, para receber o sangue precisa estar relaxado, isto é, em
diástole. Uma vez cheios, os ventrículos se contraem (sístole ventricular) impedindo o retorno
do sangue para o átrio, com o fechamento das valvas atrioventriculares. Só então o sangue é
liberado pelos de grandes vasos para completar seu ciclo. A sequência completa de sístoles e
diástoles constitui o ciclo cardíaco que ocorre em um determinado espaço de tempo
denominando então a frequência cardíaca (FC) (GUYTON, 2011).
Além disso, o volume de sangue ejetado pelo coração a cada ciclo cardíaco é importante
para se determinar o débito cardíaco sistêmico (DC), que corresponde ao fluxo sanguíneo e a
diferença entre o volume diastólico final e o volume sistólico final multiplicado pela
frequência cardíaca. Um adulto, em média, apresenta volume sistólico de aproximadamente
70 ml e frequência cardíaca de 80 batimentos por minuto, sendo então o débito desse
indivíduo cerca de 5600 ml/min (5,6 litros/minuto). Ao circular pelos vasos sanguíneos, o
sangue por ser um líquido, sofre uma pressão perpendicular em direção ao seu fluxo. Oposta a
essa força existe uma resistência que vai depender do calibre do vaso e da viscosidade do
sangue. O calibre está relacionado com fatores humorais e neurais e a viscosidade pode ser
alterada com o aumento ou a diminuição de glóbulos vermelhos, estabelecendo a resistência
vascular periférica (RVP) (GUYTON, 2011).
11
4.2
PRESSÃO ARTERIAL SISTÊMICA
Ainda se tratando da fisiologia do sistema cardiovascular, sabe-se que ao final da
sístole, quando o ventrículo esquerdo deixa de ejetar, a válvula da aorta se fecha ocorrendo
então a pressão máxima intra-arterial denominada, pressão sistólica, que em um adulto normal
o ideal é de 120mmHg. Ao se fechar, a pressão da válvula aórtica diminui, já que o sangue
por sua vez flui pelos vasos periféricos; antes de se iniciar um novo ciclo cardíaco registra-se
a pressão na aorta caracterizada como pressão diastólica, que no adulto seu valor ideal é de
aproximadamente 80mmHg (GUYTON, 2011).
A pressão arterial sistêmica (PA) mantém o sangue circulando no organismo e com
isso estabelece a perfusão sanguínea nos órgãos vitais. Ela é diretamente proporcional ao
produto do fluxo sanguíneo (débito cardíaco) pela resistência vascular periférica.
Fisiologicamente, a PA é mantida pela regulação contínua do DC e da RVP que acontece
basicamente em três locais anatômicos: nas arteríolas, nas vênulas pós-capilares e no coração.
Os rins podem ser um quarto local de controle, já que por meio da regulação do volume de
líquido intravascular auxilia na manutenção da PA. Esses quatro locais de controle são
coordenados por mecanismos humorais como o sistema renina-angiotensina-aldosterona que
por sua vez atuam em conjunto com os barorreflexores, mediados por nervos autônomos e
responsáveis por ajustes contínuos e rápidos da PA (KATZUNG, 2007).
Já o sistema nervoso simpático, o qual faz parte do sistema nervoso autônomo,
também desempenha funções importantes na regulação da PA. Primeiramente, esse sistema
aumenta tanto a frequência quanto os batimentos cardíacos, além de aumentar
temporariamente a pressão em situações de ameaça. A elevação da pré-carga resulta em maior
constrição nervosa e menor excreção renal de sal e água levando o organismo a um aumento
do volume sanguíneo (SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO, 2005).
4.3
HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA
Para a regulação da PA, sabe-se que existem diferentes mecanismos de controle
envolvidos. Estes mecanismos estão relacionados não só na manutenção, mas também na
regulação momento-a-momento que variam desde regular o calibre e a reatividade vascular,
bem como o débito cardíaco e o fluxo sanguíneo. Todos esses complexos se mantêm em
12
equilíbrio e quando esse equilíbrio é perdido se estabelece a hipertensão arterial (KRIEGER,
1999).
A definição de HAS, de acordo com as VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão
Arterial é:
A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma condição clínica multifatorial
caracterizada por níveis elevados e sustentados de pressão arterial (PA). Associa-se
frequentemente a alterações funcionais e/ou estruturais dos órgãos-alvo (coração,
encéfalo, rins e vasos sanguíneos) e a alterações metabólicas, com consequente
aumento do risco de eventos cardiovasculares fatais e não-fatais (SBC, SBH, SBN,
2010, p 01).
A elevação da pressão arterial sistólica e diastólica caracteriza a hipertensão arterial
sistêmica que pode ser classificada em primária e secundária. A HAS primária tem etiologia
desconhecida, apresenta diversos fatores que provocam alterações hemodinâmicas e
fisiopatológicas e com isso pode ser considerada poligênica. O aumento da resistência
vascular periférica total induz a vasoconstrição e/ou aumento do débito cardíaco
consequências de diferentes mecanismos envolvidos que podem ser relacionados a aspectos
genéticos, vasculares, humorais, renais e neurais. Há fatores que podem ser modificáveis
como o tabagismo, sedentarismo, obesidade, alimentação e alcoolismo. Há também aqueles
que não são modificáveis, como sexo, idade, raça e hereditariedade. Já a HAS secundária por
muitas vezes está associada a uma causa específica, podendo ela ser renal ou não, como
transtornos hormonais, aumento de esteróides, e uma causa rara, que é o feocromocitoma, um
tumor que secreta hormônios como a epinefrina e a norepinefrina (PALOTA, 2010;
SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO, 2005).
Problemas renais muitas vezes são as maiores causas de HAS secundária, isso porque
os rins funcionam de várias maneiras para regular a PA. Eles são instrumentos na regulação
do volume de fluidos do corpo e do equilíbrio de sódio (sal) e água. Se os rins conservam
muito sódio, aumenta o volume de líquido do corpo, que por sua vez faz com que aumente a
carga sobre o coração que precisa manter o fluxo adequado de sangue para os tecidos e como
consequência tem-se o aumento da PA. Os rins também produzem renina, uma enzima que
desempenha um papel fundamental na regulação da pressão arterial. Por meio de uma série de
reações bioquímicas a renina se converte em angiotensina II, um potente vasoconstritor,
provocando contração dos vasos sanguíneos e conseqüente aumento da pressão. Além disso, a
angiotensina II eleva a secreção de um hormônio chamado de aldosterona que provoca maior
retenção de sal e água (KATZUNG, 2007).
13
4.3.1 Epidemiologia
A HAS é uma doença crônica considerada multifatorial altamente prevalente na
sociedade brasileira e mundial, apresenta elevados custos econômico-sociais, por ser um dos
mais importantes problemas de saúde pública, além de ser largamente conhecida como fator
de risco para o desenvolvimento de outras doenças cardiovasculares (DCV). Com isso,
aumenta o risco de insuficiência cardíaca, insuficiência coronária, acidente vascular cerebral,
insuficiência renal crônica, entre outras, consideradas complicações naturais da doença
hipertensiva. Por outro lado, algumas alterações degenerativas do sistema vascular podem
acontecer sendo estas de natureza aterosclerótica, agravadas ou aceleradas pela hipertensão
arterial (CORRÊA, 2005; SIMÕES, 1996). No Brasil, as DCV tem sido a principal causa de
morte e são responsáveis por altas freqüências de internações (SBC, SBH, SBN, 2010).
Atualmente, o Brasil apresenta poucos estudos específicos que analisem a prevalência
de HAS e muitas vezes esses não são representativos. Todavia, inquéritos populacionais feitos
em cidades brasileiras apontam prevalência da hipertensão arterial entre 22 a 44% da
população. Dentre o número de hipertensos, cerca de 50% têm idade entre 60 e 69 anos com
maior prevalência em homens e negros (SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO,
2004).
A incidência da HAS é pouco conhecida, porém segundo o NHANES (“National
Health and Nutrition Examination Survey”), conduzido pela NCHS (“National Center for
Health Statistics”), dos Estados Unidos, o aumento de HAS em homens e mulheres brancos
chega a cerca de 5% para cada década de vida. Já em negros esse percentual pode ser de duas
vezes mais do que em brancos. Para os não hipertensos com idade entre 55-65 anos de ambos
os sexos o risco de desenvolvimento de HAS pode chegar a 90% (SOCIEDADE
BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO, 2004).
4.3.2 Fatores de Risco
Muitos são os fatores de risco associados ao aparecimento da hipertensão arterial.
Primeiramente, sabe-se que a idade tem relação direta e linear para o aumento da pressão
arterial. Em jovens, geralmente, o aumento decorre na pressão diastólica e em adultos, acima
dos 60 anos de idade, na pressão sistólica. Alguns estudos epidemiológicos apontam que o
aumento da pressão sistólica está mais relacionado com eventos coronarianos e pode ser
14
considerado um indicador mais claro para o aumento do risco de morte, enquanto a diastólica
aos acidentes vasculares cerebrais (SOUSA, 2004).
Outros fatores de risco levados em consideração são o sexo e etnia. A prevalência
entre homens e mulheres é similar, podendo ser mais elevadas em homens até os 50 anos e em
mulheres a partir dos 60 anos. Maiores casos estão relacionados aos negros, principalmente
em mulheres, sobretudo por serem indivíduos mais susceptíveis à doenças por suas
características genéticas. Muitas vezes, fatores socioeconômicos também estão relacionados
com a etnia e podem influenciar na ocorrência de HAS. Sua maior frequência é observada nas
classes menos favorecidas. No Brasil, o quesito escolaridade foi o mais prevalente,
caracterizando o quanto o nível de conhecimento à prevenção e estilo de vida pode influenciar
no desenvolvimento da HAS (SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO, 2004; SBC,
SBH, SBN, 2010).
Contudo, acredita-se que os aspectos modificáveis são os que mais contribuem para o
desenvolvimento de HAS. A obesidade é uma predisposição para a hipertensão. O ganho de
peso e o aumento da circunferência abdominal são indicies prognósticos importantes e que
ampliam o risco cardiovascular. O sedentarismo eleva em cerca de 30% o risco de HAS. Já
que a prática de exercícios físicos apresenta efeito hipotensor. O excesso de ingestão de sal e
álcool também contribui para a ocorrência dessa doença, principalmente por na cultura
brasileira ter-se o hábito de consumi-los em abundância (SOCIEDADE BRASILEIRA DE
HIPERTENSÃO, 2004).
4.3.3 Diagnóstico
Para se fazer o diagnóstico da HAS é primordial que a medida da PA seja realizada
por profissionais de saúde preparados. Esse procedimento pode ser feito utilizando-se
diferentes métodos. Dentre estes, se destaca a Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial
(MAPA), que vem sendo cada vez mais utilizado e pode ser determinante para a escolha do
melhor tratamento (PALOTA, 2010). A MAPA possibilita a aferições múltiplas e indiretas da
PA, podendo ser por 24 horas ou até mais horas, durante o cotidiano do paciente. Com o
resultado, consegue-se obter uma curva das variações da pressão pelo tempo determinado e
por conseqüência possibilita estudar o padrão circadiano da PA e da freqüência cardíaca.
Analisa-se também o prognóstico de eventos cardiovasculares indicando as seguintes
situações clínicas: hipertensão limítrofe com lesão do órgão-alvo, avaliação da hipertensão,
efeito do avental branco, análise de elevação abrupta da PA pela manhã, avaliação da
15
hipertensão resistente ao tratamento ou mesmo avaliação da eficácia terapêutica (NOBRE
1998; ORTEGA, 2008;).
Tradicionalmente ainda, utiliza-se a medida indireta da PA feita com um
esfigmomanômetro, aparelho que serve para medir a pressão arterial constituído por uma
braçadeira inflável que é colocada envolta do braço ligado a um manômetro. Para auxilio
desse aparelho usa-se um estetoscópio com o objetivo de ouvir os sons de Korotkoff (inventor
da técnica auscultatória para verificação de PA) possibilitando analisar tanto a pressão
sistólica como a diastólica. Para possível diagnóstico é importante que se realize pelo menos
duas medidas adequadas em dias diferentes (ARCURI, 2007; CORRÊA, 2005).
nicialmente deve-se classificar o paciente de acordo com a pressão aferida em
consultório. A análise pode ser feita baseando-se na classificação adotada pela VI Diretrizes
Brasileiras de Hipertensão Arterial apresentada na tabela I.
Tabela 1 – Classificação da pressão arterial de acordo com a medida casual no consultório (>18 anos)
Classificação
Pressão Sistólica (mmHg)
<120
<130
Pressão Diastólica (mmHg)
< 80
< 85
Limítrofe
130-139
85-89
Hipertensão Estágio 1
140-159
90-99
Hipertensão Estágio 2
160-179
100-109
Hipertensão Estágio 3
≥ 180
≥110
Hipertensão
≥ 140
<90
Ótima
Normal
Sistólica
Isolada
Fonte: SBC, SBH, SBN, 2010
Com os dados da pressão arterial deve-se ser avaliar o estilo de vida do paciente,
considerar a presença de lesões em órgãos-alvo, os fatores de risco cardiovascular,
diagnosticar doenças associadas e com isso definir a etiologia da hipertensão (CORRÊA,
2005; JNC-VII, 2003).
Exames laboratoriais e de imagem também são determinantes para o diagnóstico
correto da HAS e deve incluir a realização de eletrocardiograma, radiografia do tórax,
hemograma, análise de urina, dosagens de potássio, creatinina, glicemia de jejum,
hemoglobina glicada, colesterol total e suas frações (CORRÊA, 2005;).
Com todos esses dados, faz-se necessário, para tomada de decisão terapêutica, a
estratificação do risco cardiovascular global. Esse quesito do diagnóstico leva em
16
consideração os valores da PA, lesões em órgão-alvo, doenças cardiovasculares (infarto,
angina, insuficiência cardíaca, entre outras), a presença de fatores de risco adicionais que são:
idade (homens > 55 anos e mulheres > 65 anos), dislipidemias, tabagismo, diabetes mellitus,
história familiar, glicemia de jejum, hemoglobina glicada e obesidade abdominal (SBC, SBH,
SBN, 2010).
4.3.4 Tratamento
Após o levantamento da estratificação do paciente é possível se estabelecer metas e
objetivos para o tratamento. A terapêutica da HAS visa principalmente a prevenção primária
de doenças cardiovasculares e renal e não apenas o controle da PA e seus consequentes
sintomas. Primeiramente, modificações no estilo de vida que refletem diretamente no retardo
do desenvolvimento ou agravo da HAS é recomendado. O período de tempo indicado para a
mudança nos hábitos é de no máximo seis meses. No entanto, se em três meses o paciente não
estiver respondendo a essas medidas, uma nova avaliação deve ser feita para então se
estabelecer o tratamento medicamentoso (SBC, SBH, SBN, 2010).
Para a meta de PA nas diferentes categorias de risco e consequente decisão
terapêutica, pode-se considerar as referências adotadas pela VI Diretrizes de Hipertensão
Arterial apresentada na tabela 2 e 3 respectivamente
Tabela 2- Metas a serem atingidas em conformidade com as características individuais.
Categoria
Considerar
Hipertensos estágios 1 e 2 com risco
< 140/90 mmHg
cardiovascular baixo e médio
Hipertensos e comportamento limítrofe
com risco cardiovascular alto e muito alto,
<130/80 mmHg
ou com 3 ou mais fatores de risco, DM,
SM ou LOA
Hipertensos com insuficiência renal com
<130/80 mmHg
proteinúria > 1,0g/l
DM: Diabetes mellitus, SM: Síndrome Metabólica, LOA: Lesão de órgãos-alvo
Fonte: SBC, SBH, SBN, 2010
17
Tabela 3: Decisão terapêutica
Categoria de Risco
Sem risco adicional
Considerar
Tratamento não-medicamentoso isolado
Tratamento não-medicamentoso por até 6
Risco adicional baixo
meses. Se não atingir a meta, associar
tratamento medicamentoso.
Risco adicional médio, alto e muito alto
Tratamento não medicamentoso associado
com tratamento medicamentoso.
Fonte: SBC, SBH, SBN, 2010
4.3.4.1 Tratamento não-farmacológico
O tratamento não-farmacológico refere-se aos fatores modificáveis que são de grande
relevância para o controle da PA. A primeira atitude de um paciente diagnosticado com HAS
é a mudança do estilo de vida, que pode ser iniciado com o controle de peso. O aumento de
peso tem uma relação direta com o aumento dos níveis pressóricos, consequentemente a perda
de peso auxilia na redução da PA; é por isso que vários mecanismos podem estar envolvidos
nesse efeito, como a redução da atividade adrenérgica, a redução do colesterol plasmático e a
melhora da sensibilidade periférica à ação da insulina. As metas antropométricas,
principalmente em pacientes obesos, a serem alcançadas são o índice de massa corporal
(IMC) menor que 25 kg/m2 e circunferência abdmoninal < 102 cm para os homens e < 88 cm
para mulheres (AMODEO, 1996; SBC, SBH, SBN, 2010).
Auxiliando a perda de peso, é necessário que o paciente faça uma reeducação
alimentar, já que uma dieta rica em carboidratos ou gorduras pode ser prejudicial. Uma dieta
com frutas, verduras, fibras e com baixos teores de gorduras contribuem na redução da PA.
Além desses, a redução do consumo de sal nos alimentos influencia diretamente na PA, já que
por apresentarem maior dificuldade em excretarem excesso de sódio, os hipertensos podem
sofrer expansão do volume extracelular que eleva a pressão arterial (AMODEO, 1996;
BHATT, 2007).
Todavia, essas mudanças do hábito de vida não são totalmente eficazes se não
acompanhadas de uma atividade física. O treinamento aeróbico provoca importantes
alterações autonômicas e hemodinâmicas que influenciam diretamente no sistema
cardiovascular, que por sua vez refletem na PA. A frequência preconizada de exercícios
físicos é de 30 minutos por pelo menos 3 vezes na semana. A atividade deve ser moderada de
18
forma contínua. Um dos mecanismos que explicam a queda da PA após o treinamento
acontece pela diminuição do volume plasmático e do volume sistólico que pode levar a um
menor débito cardíaco (RONDON, 2003; WOOLF, 2011).
Ainda referindo-se ao tratamento não-farmacológico, é de suma importância que o
hipertenso faça o controle do estresse psicossocial, já que evidências mostram relação do
estilo de vida com o desenvolvimento da HAS. O estresse ligado à hipertensão pode estar
mediado por uma reatividade cardiovascular aumentada, que de acordo com a Sociedade
Brasileira de Hipertensão (2004, p.98) “a reatividade cardiovascular é definida como
alterações da pressão sanguínea, frequência cardíaca ou outros parâmetros hemodinâmicos em
resposta a estímulos físicos ou mentais” e que pode ser controlada por atividades como
meditação, yoga e musicoterapia, técnicas que são capazes de reduzir, mesmo que
discretamente, a PA (SOCIDADES BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO, 2004; SBC, SBH,
SBN, 2010).
A cessação do tabagismo e também do etilismo são fatores que não só previnem
doenças cardiovasculares como diversas outras doenças. Se seguidos, as mudanças nos
hábitos de vida dos pacientes, certamente farão diferença no prognóstico da HAS (SAINANI,
2003; BHATT, 2007).
19
4.3.4.2 Tratamento Farmacológico
Abaixo segue o fluxograma para o tratamento da hipertensão arterial de acordo com os
Cadernos de Atenção Básica, nº15 e com o estágio da HAS em que o paciente se encontra
(BRASIL, 2006).
Hipertensão Arterial
Estágio 1
Hipertensão Arterial
Estágios 2 e 3
Monoterapia
Associação de Fármacos
Diurético tiazídico, (pode ser
considerado iECA, beta
bloqueadores, antagonista
de cálcio em situações
específicas).
Classes distintas em baixas
doses (usualmente diurético
tiazídico + iECA, beta
bloqueador, antagonistacálcio).
Resposta inadequada ou efeitos adversos
Aumentar a dose
Substituir a monoterapia
Adicionar segundo fármaco
Aumentar a dose da associação
Trocar a associação
Adicionar o terceiro fármaco
Resposta inadequada
Adicionar outros anti-hipertensivos –
monoterapia e/ou associação com novos
medicamentos.
20
Para pacientes de risco adicional baixo, que não conseguem manter os níveis da
pressão apenas com o tratamento não-farmacológico, pacientes de médio e de alto risco é
necessário que se estabeleça o tratamento medicamentoso. O objetivo principal dos fármacos
será de diminuir não só a pressão arterial, mas também os eventos cardiovasculares fatais ou
não-fatais. A terapêutica anti-hipertensiva deve ser eficaz por via oral, ser bem tolerado,
permitir administração em menor número possível de tomadas diárias, com a menor dose
efetiva, levando em consideração seus benefícios, consequências e resultados (BRASIL,
2006; SECOLI, 2005).
Para ser eficiente o tratamento deve levar em consideração, segundo SECOLI et.al
(2005) “...a relação entre os custos financeiros (custos) e os outcomes utilizados em
determinada intervenção”. Outcomes são resultados ou impactos gerados por meio de uma
intervenção na saúde, podendo ser ela de cunho clínico, humanísticos e monetários. Já a
efetividade é a produção dos efeitos terapêuticos nas condições usuais da prática clínica, ou
seja, é o efeito do medicamento na terapêutica (SECOLI, 2005).
Os agentes anti-hipertensivos de uso corrente estão divididos em cinco principais
grupos, sendo eles: os diuréticos, inibidores adrenérgicos, vasodilatadores diretos,
antagonistas dos canais de cálcio e antagonistas do sistema renina-angiotensina. O tratamento
farmacológico pode ser feito em monoterapia, por meio da utilização de apenas um fármaco,
ou em terapia combinada, isto é, por meio da associação de dois ou mais fármacos antihipertensivos de diferentes classes. Primeiramente, o tratamento é iniciado com apenas um
fármaco e com o passar do tempo e dependendo da resposta do paciente, adota-se a
polifarmácia. Por isso que periodicamente a farmacoterapia deve ser avaliada visto que
mudanças podem ser necessárias para se manter os níveis pressóricos desejados (BRASIL,
2006).
a) Diuréticos:
Os diuréticos são responsáveis pela redução da pressão arterial. Primeiramente, por
meio da depleção das reservas corporais de sódio e por inicialmente diminuírem o volume
sanguíneo e o débito cardíaco. Em algumas semanas promovem a redução da resistência
vascular periférica. Esses anti-hipertensivos são usados em monoterapia ou em associação
com outros agentes, já que constituem a base terapêutica para a maioria dos pacientes
hipertensos. São muito utilizados por apresentarem boa eficácia, serem de baixo custo e
apresentarem poucos efeitos adversos (KATZUNG, 2007; SBC, SBH, SBN, 2010).
21
Usualmente os mais utilizados são os diuréticos tiazídicos. Eles inibem a reabsorção
+
de Na e de Cl- no túbulo contorcido distal, aumentando a diurese em 5 a 10%. Os principais
representantes dessa classe são a hidroclorotiazida e indapamida. São vantajosos, pois tem
tempo de meia vida alto, posologia de 1vez ao dia, são bem absorvidos por via oral.
Apresentam, principalmente, como efeitos adversos hiponatremia aguda e hipocalemia
crônica que pode gerar câimbras e induzir arritmias ventriculares, hiperuricemia e alterações
do perfil lipídico (OIGMAN, 1996; KATZUNG, 2007;).
Outra classe representante dos diuréticos são os que atuam na porção final no túbulo
distal e no ducto coletor, os poupadores de potássio. São classicamente agentes antihipertensivos fracos, mas quando usados em associação com outros diuréticos são benéficos
em pacientes predispostos a terem hipocalemia. Representados pela amilorida, que atua no
bloqueio dos canais de Na+ pelo mediador protéico da aldosterona, e pela espironolactona,
fármaco antagonista do receptor de aldosterona que bloqueia a reabsorção de Na+ provocando
eliminação de água e sódio, além da retenção de potássio. Esses fármacos podem causar como
efeitos adversos a hipercalemia, que pode induzir arritmias, e ginecomastia (SMALL,2006;
KATZUNG, 2007;).
Os mais potentes dos diuréticos são os diuréticos de alça que atuam ao inibir o cotransportador de Na+/ K+/ 2 Cl-. Esses medicamentos agem em local onde grande quantidade
de sódio é reabsorvida. Sendo assim, aumentam consideravelmente a quantidade de excreção
de sódio e de líquidos pela urina. A furosemida é o principal fármaco dessa classe e pode ser
administrada por via oral e intravenosa podendo ser biotransformada no fígado sendo
conjugada ao ácido glicurônico. A posologia é geralmente de uma vez ao dia ou até mesmo
duas vezes. Os efeitos adversos mais notados são a hipocalemia por vezes acompanhada de
hipomagnesemia. Normalmente são utilizados em pacientes com hipertensão associada à
insuficiência renal, cirrose, insuficiência cardíaca com grande retenção de sódio, além de
serem utilizados na emergência hipertensiva (KATZUNG, 2007; BHS, 2008).
b) Inibidores adrenérgicos:
Já os inibidores adrenérgicos são divididos em três classes diferentes; os de ação
central, os alfabloqueadores e os betabloqueadores. Os fármacos de ação central atuam
estimulando os receptores alfa-2-adrenérgicos pré-sinápticos do sistema nervoso central, que
reduzem o tônus simpático, como fazem o alfametildopa e a clonidina. A alfametildopa é um
pró-fármaco recomendado, principalmente, no tratamento de grávidas diminuindo a pressão
arterial e a frequência cardíaca da mãe sem produzir efeitos para o feto. Na terapia em longo
22
prazo os pacientes podem queixar-se de cansaços, principalmente metal, e também apresentar
vertigem e sinais extrapiramidais. A clonidina por atravessar a barreira hematoencefálica
induz a hipotensão por meio da inibição da atividade simpática e geralmente é recomendada
para HAS leve ou moderada. Pode provocar como efeito adverso boca seca, sedação que
podem ser intensas. Esses fármacos geralmente são administrados de uma a duas vezes por
dia. (KATZUNG, 2007; SBC, SBH, SBN, 2010).
Os alfabloqueadores têm efeitos anti-hipertensivos por bloquearem seletivamente os
receptores α1 nas arteríolas e vênulas. A redução da PA ocorre por meio da dilatação dos
vasos e diminuição da resistência vascular periférica. Os principais representantes dessa
classe são a prazozina, fármaco de meia vida pequena, e a doxazosina, fármaco de meia vida
longa e geralmente administrado apenas uma vez ao dia. Frequentemente a primeira dose
desses agentes anti-hipertensivos pode causar queda abrupta da pressão do paciente em
posição ereta. Já o tratamento em longo prazo pode apresentar efeitos adversos mais comuns
como tonteira, cefaléia, palpitações, entre outros (SMALL, 2006).
Os antagonistas dos receptores beta-1-adrenérgicos, também conhecidos como
betabloqueadores podem atuar no bloqueio dos receptores de modo cardio-seletivo ou não
seletivo, bloqueando tanto os beta 1 como beta 2. O efeito anti-hipertensivo dessa classe é
provocado pela diminuição da freqüência cardíaca e a força de contração (cronotropismo e
inotropismo negativo) que consequentemente reduz o débito e o consumo de oxigênio
cardíaco. Dentre os fármacos betabloqueadores estão o propranolol e o carvedilol que
representam os não-seletivos. Já o atenolol e o metoprolol são beta seletivos. Entre as reações
indesejáveis dessa classe estão broncoespasmo, distúrbios da condução atrioventricular,
vasoconstrição periférica, além de provocarem tolerância à glicose por o aumento da
resistência vascular periférica diminuem a disponibilidade de glicose e reduzem sua utilização
pelo músculo esquelético (KATZUNG, 2007; SBC, SBH, SBN, 2010).
c) Vasodilatadores diretos:
Outra opção de tratamento anti-hipertensivo é o uso de vasodilatadores diretos,
representados pela hidralazina (muito usada em grávidas) e pelo minoxidil, fármacos
utilizados na terapia ambulatorial em longo prazo da hipertensão ou mesmo no tratamento das
emergências hipertensivas, como os nitratos orgânicos. Essa classe de medicamentos atua na
musculatura da parede vascular, promovendo vasodilatação e redução da resistência vascular
periférica. Por provocarem a vasodilatação direta e aumentaram a concentração de sódio no
organismo, é possível que o paciente retenha maior quantidade hídrica e venha a ter
23
taquicardia reflexa, por isso é recomendado que o uso desses fármacos seja feita em
associação com outros, geralmente betabloqueadores ou diuréticos. Os nitratos são outros
agentes vasodilatadores diretos muito utilizados no controle da PA, principalmente na
emergência hipertensiva. São poderosos vasodilatadores, geralmente administrados por via
parenteral que reduzem rapidamente a PA. A toxicidade mais grave relacionada a essa classe
de fármacos seria a ocorrência de acidose metabólica, arritmias e hipotensão excessiva que
podem levar o paciente a óbito (KATZUNG, 2007; SBC, SBH, SBN, 2010).
d) Antagonistas dos canais de Cálcio:
Os agentes bloqueadores dos canais de cálcio inibem o influxo de cálcio no músculo
liso vascular e cardíaco reduzindo a resistência vascular periférica e a pressão arterial. Esse
grupo é divido em três subgrupos diferentes: fenilalquilaminas e as benzotiazepinas, que têm
ação principal no coração sendo representado pelo verapamil e pelo diltiazem
respectivamente. O subgrupo das diidropiridinas apresenta ações predominantemente
vasodilatadoras e pouca ou nenhuma ação cardíaca, sendo constituído pela nifedipina e
anlodipina. A maioria dos fármacos dessa classe apresenta vida média mais prolongada, o que
favorece o tratamento. Os efeitos adversos constatados em pacientes que utilizam antagonistas
dos canais de cálcio podem variar de acordo com o subgrupo que está sendo usado no
tratamento. As diidropiridinas podem desencadear cefaléia, taquicardia, entre outros. Já o
verapamil provoca importante constipação intestinal e deve-se ter cautela em pacientes
portadores de distúrbios no sistema de condução cardíaco. Esse cuidado também deve ser
tomado no uso de diltiazem. (OIGMAN, 1996; SMALL, 2006; KATZUNG, 2007).
e) Antagonistas do sistema renina-angiotensina:
O tratamento farmacológico pode ainda ser feito ou complementado com os inibidores
da angiotensina. Dentre eles estão os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA).
Essa classe impede a formação angiotensina II, um potente vasoconstritor, além de impedir a
degradação da bradicinina, vasodilatador, resultando na diminuição da resistência vascular
periférica. Os inibidores da ECA não influenciam no metabolismo lipídico, no entanto, com
relação ao metabolismo glicêmico, há evidencias que esses fármacos aumentem a
sensibilidade à insulina, o que os tornam fármacos recomendados para diabéticos. Os
principais fármacos dessa classe é o captopril, e o pró-fármaco enalapril, que precisa ser
biotransformado para que seja convertido na sua forma ativa. Normalmente são
medicamentos de posologia favorável por serem administrados apenas uma vez ao dia. Um
24
inconveniente do captopril, é que esse medicamento deve ser administrado em jejum, o que
desfavorece sua adesão. Esses medicamentos são bem absorvidos por via oral, são
nefroprotetores, todavia, podem causar tosse seca (principalmente pelo captopril), alterações
no paladar, hipercalemia e são totalmente contra-indicados na gravidez (OIGMAN, 1996;
SMALL, 2006; SBC, SBH, SBN, 2010).
Enquanto isso, os bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II, outra classe dos
inibidores de angiotensina, possuem o potencial de exercer inibição mais completa da ação da
angiotensina em comparação com os inibidores da ECA. São medicamentos que se mostram
eficazes no tratamento da hipertensão, trazem benefícios para pacientes com insuficiência
cardíaca congestiva, além de serem nefroprotetores. Atualmente os medicamentos mais
utilizados dessa classe, são a losartana e valsartana, eles possuem biodisponibilidade oral
baixa, são biotransformadas no fígado e apresentam poucos efeitos adversos como, por
exemplo, tonturas e casos raros de hipersensibilidade. A losartana por ser administrada em sua
forma ativa e ter seu metabólito também ativo, apresenta efeito prolongado do seu efeito, o
que lhe favorece ter posologia de apenas uma vez ao dia (OIGMAN, 199; SBC, SBH, SBN,
2010).
4.4
RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Atualmente, alguns pacientes em terapia anti-hipertensiva veem apresentando a
chamada resistência ao tratamento. A resistência ao tratamento não é sinônimo apenas de PA
não controlada, inclui pacientes que recebem tratamento inadequado, pacientes com elevada
quantidade de medicamentos necessários para o controle da PA, a baixa adesão,
principalmente pelos altos custos inerentes a dois ou mais medicamentos, os com hipertensão
secundária, bem como aqueles com verdadeira hipertensão refratária (MARTINS, 2008;
SARAFIDIS, 2008).
Com relação à hipertensão arterial refratária (HAR) é importante conhecer suas reais
causas, que são diferentes da hipertensão resistente. De acordo com a “VII Joint National
Committee” (JNC-VII, EUA), a refratariedade é caracterizada em pacientes que aderem ao
tratamento, utilizam cerca de três medicamentos, inclusive um diurético, mas, no entanto, não
atingem os níveis pressóricos ideias. Geralmente a HAR está relacionada com mecanismos
que regulam a PA e que podem estar alterados. Dentre eles está a exacerbação da atividade do
sistema simpático, aumento da volemia e do tônus da musculatura lisa vascular e a
25
hiperatividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SOCIEDADE BRASILEIRA DE
HIPERTENSÃO,2005).
Vários são os fatores que influenciam no desenvolvimento da resistência à
hipertensão, sendo esses, na maioria das vezes, ligados ao estilo de vida do hipertenso. A
obesidade, ingestão excessiva de sódio e álcool favorecem esse quadro , assim como o uso de
substâncias exógenas que contribuem para a elevação da PA, como medicamentos (MOSER,
2006; PIMENTA, 2007).
O uso de substâncias exógenas rotineiramente pode aumentar ou mesmo antagonizar o
efeito dos anti-hipertensivos elevando os níveis da PA. Os antiinflamatórios não esteroides,
inclusive os inibidores das ciclooxigenases-2, podem aumentar a retenção de sódio e água
dificultando o controle da PA. Esses efeitos ocorrem pela inibição da produção de
prostaglandinas renal, especialmente prostaglandina E2. Outra classe de medicamento que
pode aumentar a PA inclui os simpaticomiméticos, tais como desgongestionantes nasais,
inibidores de apetite, por exemplo, que aumentam a estimulação do sistema nervoso simpático
e geram vasoconstrição (MOSER 2006; CALHOUN et al, 2008).
Além desses, os contraceptivos orais podem aumentar a retenção de sódio por meio do
estrógeno e parte da progesterona sintética elevando a PA. A eritropoietina recombinante
humana pode elevar a PA por aumentar a resistência periférica e diminuir o débito cardíaco
em pacientes renais crônicos em diálise. Já os glicocorticoides tem a capacidade de aumentar
o volume circulante e aumentar a resistência periférica dos vasos sanguíneos (PLAVINIK,
2002; CALHOUN et al, 2008; SARAFIDIS, 2008;).
Ao se identificar a hipertensão refratária ou resistente em um paciente é necessário, de
acordo com seu histórico, avaliar a melhor medida a ser adotada para o controle da PA.
Recomenda-se a modificação ou a intensificação dos esquemas anti-hipertensivos, além de
assegurar que todos os mecanismos de elevação da PA estejam bloqueados. Inicialmente é
essencial que haja adesão ao tratamento não-farmacológico com diminuição do consumo de
sal e bebidas alcoólicas, bem como o aumento da ingestão de fibras e a prática de exercícios
físicos (CALHOUN, 2008).
Calhoun et.al (2008) fez um estudo transversal com diferentes grupos de hipertensos
resistentes e até mesmo com os verdadeiramente refratários que pôde identificar
as
características desses pacientes, os mecanismos de resistência e a avaliação da eficácia de
esquemas de múltiplos medicamentos. Com relação ao tratamento ele inferiu para o
tratamento farmacológico, mudanças ou associações com os diuréticos, aumento da dose ou
alteração da classe. Outra possibilidade é a adição de novos medicamentos bloqueadores do
26
canal de cálcio, beta-bloqueadores, inibidores da ECA ou mesmo a combinação com de um
inibidor de renina (CALHOUN et al , 2008).
4.5
NOVOS MEDICAMENTOS PARA TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO
RESISTENTE E REFRATÁRIA
Com o objetivo de atuar em características específicas, como as disfunções endoteliais,
maior atividade simpática e maior rigidez arterial da hipertensão refratária e em pacientes com
hipertensão resistente, os novos medicamentos lançados no mercado visam atuar com elevado
poder anti-hipertensivo e atuar exatamente nesses mecanismos de difícil controle
(BORTOLOTTO, MALACHIAS, 2009).
4.5.1 Alisquireno
O alisquireno é o primeiro medicamento inibidor de renina aprovado para o tratamento
da hipertensão arterial sistêmica. O sistema renina-angiotensina é importante na regulação dos
níveis de sódio. Ele pode ser regulado pelos dos beta-bloqueadores por meio da inibição da
secreção de renina pelas células justaglomerulares. Os inibidores da ECA bloqueiam a
conversão de angiontensina I em angiotensina II, e os bloqueadores de receptores AT1 inibem
a ação da angiotensina II. Já o alisquireno atua no ponto de ativação do sistema reninaangiotensina-aldosterona inibindo a conversão de angiotensinogenio em angiotensina I por
meio da renina e consequentemente reduzindo a formação de angiotensina II (BUCZKO,
2008; MÜLLER, 2008).
Imagem 1: Mecanismo de ação Alisquireno
Fonte: FIGUINHA, 2012
27
O alisquireno pode ser administrado na forma farmacêutica sólida ou injetável. Por via
oral, é rapidamente absorvido. Após sua administração, atinge concentrações plasmáticas
máximas dentro de 1-3 horas. Por via intravenosa, apresenta volume de distribuição elevado.
É preferencialmente eliminado por via hepatobiliar como fármaco inalterado e, em menor
extensão, por meio de metabolismo oxidativo do citocromo P450 (CYP) 3A4. Normalmente,
esse fármaco apresenta boa posologia sendo administrado em dose única diariamente por ter
meia-vida média de 40 horas. Poucos efeitos adversos são identificados com o uso desse
medicamento, tendo como mais frequente: a diarréia e cefaléia, e pouco frequentes: erupções
cutâneas, hipersensibilidade e aumento do nível de creatinina no sangue (MARTINS, 2008;
NOVO, 2009).
A segurança e a tolerabilidade do alisquireno foram evidenciadas em uma análise com
mais de 7000 pacientes (FOGARI/ZOPPI, 2010). A incidência de efeitos adversos é pequena,
a tosse e o edema periférico são significativamente menos frequentes.
Com isso, o
alisquireno tem o potencial para se tornar o primeiro inibidor de renina oralmente ativo. É
uma verdadeira alternativa para os inibidores da ECA e antagonistas de angiotensina II em
terapia para hipertensão. Em monoterapia é indicado nos casos de terapias mal toleradas ou
ineficazes (NOVO, 2009).
Todavia, o alisquireno também se mostra eficaz quando em associação com outros
medicamentos. O primeiro exemplo é com hidroclorotiazida, um diurético tiazídico, que
proporciona maiores reduções da PA. O estudo clínico duplo-cego de oitos semanas realizado
por Sureshkumar (2008) mostrou diminuição da PA sistólica e diastólica na posição sentada,
além da associação ser mais eficaz em pacientes que não responderam ao tratamento prévio
com os medicamentos isolados. Em pacientes obesos, o acompanhamento de 12 semanas
mostrou ser significativamente maior a diminuição da PA com a combinação do que com a
hidroclotiazida isoladamente. Os pacientes toleraram bem a união dos dois fármacos e
apresentaram efeitos adversos leves e transitórios (SURESHKUMAR, 2008).
A eficácia anti-hipertensiva e a tolerabilidade da associação alisquireno (150mg) e
anlodipino (5mg) também foram recentemente confirmadas por um estudo de longo prazo em
aberto envolvendo 556 hipertensos nos estágios leves e moderado. O estudo feito por Fogari e
Zoppi (2010) mostra que ao final de 12 meses de tratamento, com a associação, a taxa de
normalização da PA foi de 74,3%. A adição do alisquireno foi feita em pacientes que usavam
apenas o anlodipino e não tinham a PA controlada. Curiosamente, neste estudo, o efeito
redutor da PA foi em pacientes no subgrupo com hipertensão estágio II. Outro efeito avaliado
28
foi a redução de edemas, tanto nos pés e tornozelos como a diminuição de ocorrências de
edemas periféricos. Esse efeito é sugestivo da inibição direta à renina que compensa a
microcirculação e evita a retenção de líquidos (FOGARI/ZOPPI, 2010).
Epstein (2010) avaliou 42 465 pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular
esquerdo e elevados índices de massa corporal foram recrutados e randomizados. Durante 9
meses os pacientes receberam dose diária de alisquireno 300mg, losartana 100mg ou a
combinação dos dois medicamentos. Ao término do estudo foi possível constatar a
diminuição de massa do ventrículo esquerdo significativamente. Com a lasartana a
diminuição foi de 4,7%, com alisquireno 5,4% e com a associação 6,4% para cada grupo de
tratamento. Com relação a diminuição da PA e ao aparecimento de efeitos adversos, ambos os
grupos mostraram-se semelhantes (EPSTEIN, 2010).
Oparil (2007) descreve um estudo randomizado e duplo-cego realizado com 1776
hipertensos sendo desses 740 (41%) pacientes com hipertensão estágio I e 1059 (59%)
hipertensos estágio II. Metade dos pacientes era obesa e a maioria era branca. Quatro
subgrupos foram criados: um em monoterapia com alisquireno, outro em monoterapia com
valsartana,
um
grupo
recebendo
placebo
e
outro
recebendo
a
combinação
alisquireno/valsartana. Em 8 semanas o tratamento com a combinação reduziu a média da PA
sistólica e diastólica dos pacientes, mais que o alisquireno e a valsartana em monoterapia.
Todos os tratamentos ativos tiveram níveis significativos se comparados com o grupo
placebo. Em associação, o alisquireno e a valsartana proporcionaram redução da atividade da
renina plasmática em 44% e o alisquireno em monoterapia reduziu a atividade da renina em
73%. Os efeitos adversos ocorreram com mesma frequência em ambos os grupos (OPARIL,
2007).
O estudo de Novo (2009) mostrou a nova abordagem do alisquireno em monoterapia
para hipertensão e que apresenta eficácia similar aos tiazídicos e bloqueadores dos canais de
cálcio, por exemplo. Em combinação com outros anti-hipertensivos tem efeitos sinérgicos na
pressão arterial. Os primeiros dados sugerem um papel para o alisquireno de prevenção de
lesões em ógãos-alvo. Como já citado em outros estudos, ONTRANGET confirma as
reduções de PA do alisquireno em combinação com valsartana e losartana (NOVO, 2009).
Em 2005 realizou-se um estudo randomizado com 518 hipertensos que receberam
alisquireno em 150mg, 300mg, 600mg ou placebo por 8 semanas. Todas as doses produziram
redução da PA em comparação com o placebo, mas o melhor índice alcançado na curva doseresposta foi para a dose de 300mg. (GRADMAN, 2005).
29
Outro estudo de grande relevância do alisquireno versus placebo foi feito por Oh et. al
que avaliou os efeitos durante 8 semanas, da administração desse medicamento nas doses de
150mg, 300mg e 600mg em 672 pacientes. Um subgrupo de 216 pessoas foi monitorado por
24 horas percebendo-se o efeito anti-hipertensivo mantido por todo esse período. Além disso,
esse estudo foi o primeiro a mostrar um efeito de redução persistente da PA após a retirada de
alisquireno, vantagem essa que foi confirmada por outros estudos posteriores (OH, 2007).
Fogari/Zoppi (2010) mostrou, em 2001, que em monoterapia o alisquireno em doses
de 75mg e 150mg diminuiu significativamente a PA de hipertensos em níveis leves e
moderados, sem importância de efeitos adversos. Em sequência, outro estudo com um grupo
de 226 pacientes, recebeu alisquireno na dosagem de 37,5 mg, 75 mg, 150 mg ou 300 mg. Em
24 horas os pacientes que tiveram melhores resultados quanto a reduçaõ da PA foram os que
receberam 300mg de alisquireno. Com isso, decidiu-se fazer um estudo comparando-se a
eficácia da monoterapia do alisquireno com placebo e outros anti-hipertensivos
(FOGARI/ZOPPI, 2010).
Para pacientes que não aderem ao tratamento, o alisquireno mostrou-se eficaz no
controle da PA após 24h da sua administração. Se comparado com o irbesartan e o rampiril, o
alisquireno manteve sei efeito redutor em 91%, o irbesartan 73% e o rampiril 64%
(FOGARI/ZOPPI, 2010).
4.5.2 Lercanidipino
Uma classe de medicamentos muito utilizada no tratamento HAS são os bloqueadores
dos canais de Cálcio é por isso que constantemente a busca por novos modelos dessa classe
estão sendo pesquisados. A terceira geração das diidropiridinas é um exemplo que surgiu com
o intuito de melhorar o tratamento, posologia e consequentemente a adesão dos pacientes
(GASSER, 1999; CHTZIKYRKOU, 2009;).
O lercanidipino é atualmente, um dos fármacos da terceira geração das diidropiridinas
comercializados. Esse medicamento é altamente lipofílico o que facilita sua rápida absorção e
seu armazenamento na bicamada lipídica das membranas celulares, o que permite um início
gradual e de longa duração de sua ação. O lercanidipino tem afinidade com o canal de cálcio
do tipo-L o que proporciona a inibição seletiva do influxo de cálcio extracelular promovendo
diminuição da PA. Geralmente, o medicamento apresenta-se na forma oral disponível nas
doses de 10mg, 20mg e 30mg. Sua absorção ocorre no trato gastro intestinal, sofrendo
metabolismo
de
primeira
passagem,
sendo
parte
dos
metabólitos
inativos.
A
30
biodisponibilidade absoluta é de 10% em pacientes alimentados; o que sugere que este seja
administrado antes das refeições. A incidência de reações adversas é pequena, por o fármaco
apresentar boa tolerabilidade, os comumente relatados estão relacionados com o mecanismo
de ação que é o bloqueio dos canais de cálcio, são eles: dores de cabeça, edema de membros
inferiores e rubores (GASSER, 1999; CHATZIKYRKOU, 2009;).
Imagem 2: Mecanismo de ação Lercanidipino
Fonte:RANG, 2001
Giorgio (1999), em um estudo duplo-cego cruzado comparou o efeito do lercanidipino
com o anlodipino no tratamento da hipertensão leve a moderada. A atividade anti-hipertensiva
dos medicamentos em questão foi avaliada comparando-se os valores da PA após 4 semanas
de tratamento. Vinte pacientes foram divididos em dois grupos que ao final do estudo
apresentavam significativa diminuição da PA. Comparações com o lercanidipino e o
anlodipino, utilizando o valor basal e o teste T- Student, demonstrou diminuição da pressão
arterial sistólica e diastólica para ambos os medicamentos. Com relação apenas a pressão
diastólica o lercadinipino mostrou-se mais eficaz que o anlodipino. Os efeitos adversos
observados foram: dor de cabeça, rubor e edema de membros inferiores, todos comuns no
tratamento com bloqueadores do canal de cálcio (GIORGIO, 1999).
Recentemente evidenciou-se os efeitos aditivos da associação de lercanidipino e
enalapril. Cerca de 70 pacientes foram incluídos em um estudo duplo-cego, randomizado por
4 semanas e divididos em 4 grupos: sendo um recebendo apenas tratamento com lercanidipino
10mg, outro somente com enalapril 20mg, um com lercadinipino 10mg mais enalapril 20mg e
um grupo recebendo placebo. Todos os grupos tiverem resultados superiores e comparados
31
com o placebo. Todavia, a resposta à terapia combinada foi significativamente superior à
monoterapia. Essa associação normalmente é bem tolerada em pacientes com hipertensão
estágio II e diabetes mellitus tipo II, também pelo efeito nefro-protetor do enalapril importante
nos diabéticos. Os eventos adversos mais observados foram tosse, dor de cabeça e edemas
periféricos. (CHATZIKYRKOU, 2009).
Crippa (2002) avaliou o efeito do tratamento anti-hipertensivo com carvedilol e
lercadinipino sobre a variabilidade PA. A variabilidade da PA no período de 24 h é
potencialmente perigosa podendo ser correlacionada com lesões de órgão alvo. Por isso,
realizou-se um estudo com 24 hipertensos divididos em dois grupos (um tratado com
carvedilol 25mg duas vezes ao dia e outro com lercanidipino 10mg uma vez ao dia). Após 3
meses de tratamento ativo, observou-se que ambos os fármacos causaram redução importante
da PA. No entanto, o carvedilol mostrou-se mais eficaz na redução da PA sistólica em 24h e
diminuiu a variabilidade da PA diastólica, enquanto que o lercadinipino não (CRIPPA, 2002).
Clarós (2005), em seu estudo, teve como objetivo determinar a porcentagem de
pacientes hipertensos tratados em monoterapia que apresentam boa resposta terapêutica, além
disso, avaliou o efeito de inibidores da ECA, beta-bloqueadores e os antagonistas dos
receptores de angiotensina II em combinação com o lercanidipino. O estudo foi multicêntrico,
aberto e prospectivo, onde foram incluídos 884 pacientes de ambos os sexos, entre 18 e 75
anos. Primeiramente esses pacientes foram tratados em monoterapia por 4 semanas com os
inibidores da ECA, beta-bloqueadores ou antagonistas de receptores de angiotensina II, se
estivessem dentro dos padrões de inclusão era adicionado ao tratamento o lercadipino pela
manhã. Durante o estudo era avaliado o grau de eficácia, com base no controle da PA, a
tolerabilidade e adesão por meio da escala Morinsky. Ao final percebeu-se que o tratamento
em associação foi eficaz na redução e controle da PA e que o tratamento prévio, sem o
lercadinipino, teve taxas de redução semelhantes se comparado com a combinação. A taxa de
adesão foi de 95,2% mesmo com a administração de dois medicamentos, principalmente pela
boa tolerabilidade do lercadipino, fator crucial para a adesão (CLARÓS, 2005).
Por meio dos dados obtidos pelos estudos de Alemán et al. avaliou-se, pela
farmacovigilância, a eficácia do lercanidipino no controle da HAS. Foram incluídos 1266
pacientes tratados por 6 meses com lercadinipido 10mg/dia; os que não tinham a PA
controlada tinham adicionados ao tratamento enalapril 20mg/dia. Durante o estudo os
pacientes eram monitorados com relação a PA e aos índices antropométricos (glicose,
colesterol total, LDL, HDL, triglicerídeos, creatinina, ácido urino, entre outros). Dos 876
pacientes tratados em monoterapia com lercanidipino 72,3% tiveram a PA controlada, já os
32
364 tratados com lecarnidipino mais enalapril 61,3% tiveram a PA controlada, demonstrando
a eficácia terapêutica do medicamento. Outro achado interessante é a redução do colesterol
total e do ácido úrico dos pacientes, que coincide com investigações sobre efeitos metabólitos
dos bloqueadores dos canais de cálcio. No presente estudo, a tolerabilidade do lercadinipino
foi descrita como excelente (ALEMÁN et al, 2009).
4.5.3 Nebivolol
O nebivolol foi introduzido pela primeira vez em 1999 no Reino Unido para o
tratamento da hipertensão essencial, no entanto, somente em 2001 nos Estados Unidos e
Canadá que esse medicamento foi licenciado e deu-se início à sua comercialização.
Pertencente à classe dos beta-bloqueadores, o nebivolol, é considerado de terceira geração,
antagonista altamente seletivo dos receptores beta-1. Por ser uma mistura racêmica dos
enantiômeros L-nebivolol e D-nobivolol adicionados aos efeitos do bolqueio de beta, o
nebivolol tem uma propriedade vasodilatadora do endotélio mediada pela L-arginina e efeitos
hemodinâmicos mediados por um efeito estimulante direto sobre o óxido nítrico (JUDY,
2009; SAHANA,2011).
O óxido nítrico é produzido na parede das artérias e atua no relaxamento vascular de
células musculares lisas. Ao serem ativadas por estímulos solúveis (bradicinina, adenosina
difosfato, acetilcolina, serotonina, entre outros) os receptores da membrana das células
endoteliais,
em
condições
fisiológicas,
promovem
o
relaxamento
muscular.
O nebivolol induz a produção de óxido nítrico por meio da ativação dos receptores beta-3
adrenérgicos, que por sua vez ativa a fosfolipase C sofrendo algumas reações que aumentam a
concentração de cálcio citoplasmático livre. O cálcio livre se liga a calmodulina, formando
um complexo, que consequentemente resulta na síntese de óxido nítrico estimulante
(MUNZEL, 2009; SAHANA, 2011).
33
Imagem 3: Mecanismo de ação Nebivolol
Fonte: SAHANA,2011
Normalmente o nebivolol está disponível em comprimidos que variam em 2,5mg, 5mg
e 10mg. Por via oral, esse medicamento é rapidamente absorvido com pico em até 2 horas e
não se alteram em função da ingesta de alimentos. Sofre metabolismo de primeira passagem
produzindo metabólitos ativos. O metabolismo do fármaco apresenta polimorfismo genético
no gene que codifica a isoenzima CYP2D6, que podem ser classificados em “pobres” ou
“extensivos”. Os metabolizadores pobres são incapazes de hidrolisar corretamente a porção
aromática sendo responsável pela elevada concentração de fármaco inalterado. Já os
metabolizadores extensivos são capazes de formar metabólitos ativos com baixa concentração
de fármaco inalterado. A biodisponibilidade oral antes da primeira passagem é de 12% e após,
de 96%, que apresentam respectivamente, tempo de meia vida de 10 horas e 31 horas. A
eliminação do fármaco está ligada ao tipo de metabólito, que varia de 10 horas a 24 horas;
uma média de 35% é eliminado pela urina e 45% pelas fezes. Os eventos adversos mais
frequentes não estão relacionados com a dose e os de maiores incidência são cefeléia,
tonturas, náuseas e diarreias. (MANGARELLA, 1998; SAHANA, 2011).
Agrawal (2001), em um estudo com 10 pacientes hipertensos, apresentou além das
propriedades anti-hipertensivas do nebivolol, seu efeito positivo sobre a viscosidade do
plasma. Geralmente, hipertensos têm elevada viscosidade no plasma que por sua vez podem
aumentar a resistência vascular periférica. Após a administração do medicamento, os
pacientes tiveram diminuição significativa da viscosidade sanguínea (de 1,4284 para 1,3208)
além da redução do fator de agregação plaquetária, fatores importantes no controle da HAS
por prevenir outras doenças e complicações futuras (AGRAWAL, 2001).
34
Weiss (2005) realizou um estudo para estabelecer a eficácia anti-hipertensiva e a
segurança do nebivolol em pacientes com hipertensão em estágio I e II. O estudo duplo-cego
e multicêntrico teve a participação de 909 hipertensos randomizados em tratamento com
placebo, nebivolol 1,25mg, 2,5mg, 5mg, 10mg, 20mg e 40mg. Após as primeiras 3 horas foi
evidente a redução significativa da PA nos grupos que utilizaram 10mg, 20mg e 40mg. Ao
final de 12 semanas a média da PA diastólica sentada variou -5,1mmHg para a dose de
1,25mg e -8,3mmHg para a dose de 40mg. Com relação a PA sistólica foi de -6,6mmHg para
a dose de 1,25mg e -11,7mmHg para a dose de 40mg; mostrando-se eficaz no tratamento de
hipertensos em estágio I e II. A frequência cardíaca dos pacientes foi estatisticamente
reduzida nos grupos em tratamento com o nebivolol. A incidência de reações adversas não se
mostrou muito diferente dos grupos em tratamento com placebo ou com o medicamento
(WEISS, 2005).
Celik, et al. (2006) propuseram comparar o efeito do nebivolol na ativação plaquetária
em comparação com o metoprolol. Inicialmente participaram 80 pacientes recentemente
diagnosticados com HAS grau I que apresentavam fatores de riscos importantes como:
diabetes melliuts, asma, doença pulmonar obstrutiva, insuficiência renal ou hepática, entre
outros. Após avaliação, os pacientes foram aleatoriamente randomizados em grupos que
receberam tratamento com nebivolol 5mg ou metoprolol 100mg diariamente por 6 meses. Ao
final do estudo observou-se que ambos os grupos tinham reduções semelhantes da PA,
entretanto, o uso do nebivolol diminuiu significativamente os parâmetros de ativação
plaquetária. FALCIANI et al. também mostraram a potente inativação da agregação de
plaquetas do nebivolol se comparado com outros beta-bloquadores, isso devido
principalmente pelo aumento da produção de óxido nítrico e por o nebivolol apresentar-se
mais lipofílico (aumentando sua fluidez pelas membranas que pode inibir a agregação
plaquetária pela diminuição de receptores de membranas disponíveis ou por diminuição da
atividade de algumas enzimas) desempenhando um papel de suma importância na redução de
riscos trombóticos em pacientes hipertensos (CELIK, 2006).
Em 2008, Papademetriou demonstrou em um estudo duplo-cego, multicêntrico e de
grupos paralelos a eficácia de tratamento para hipertensão com nebivolol em monoterapia ou
em combinação com outros anti-hipertensivos. Foram incluídos 845 pacientes tratados
durante 9 meses e divididos nos seguintes grupos: 1º) tratamento em monoterapia com
nebivolol (5 a 20mg), 2º) tratamento com nebivolol e um diurético, 3º) tratamento com
nebivolol e bloqueador do canal de cálcio (anlodipino) e 4º) tratamento com nebilvolol e
outro medicamento anti-hipertensivo (não especificado). Durante o estudo, medidas de
35
eficácia e segurança foram monitoradas e registradas; além do parâmetro de adesão ao
tratamento que também foi avaliada. Ao final, 78% os pacientes tratados apenas com
nebivolol e 65% dos tratados com nebivolol e diurético apresentaram diminuição significativa
da PA, além de se observar a segurança e eficácia do nebivolol em hipertensos no estágio I e
II. As taxas de respostas foram semelhantes em todas as classes e subgrupos sugerindo que o
nebivolol pode ser usado na maioria dos pacientes hipertensos independente da idade, sexo,
raça ou índice de massa corporal. A incidência de efeitos adversos foi baixa, sendo a maioria
de intensidade leve ou moderada (PAPADEMETRIOU, 2009).
Bortel et al. (2005) decidiram fazer um estudo visto que consideram que o tratamento
da hipertensão deve ser minuciosamente escolhido para ter eficácia e que aumente o índice de
adesão. Primeiramente foram recrutados 478 hipertensos que foram tratados com placedo por
duas semanas. Só então se deu início ao estudo duplo-cego, randomizado e multicêntrico. Os
pacientes foram divididos em 4 grupos: 2 tratados com nebivolol 5mg e 2 com losartana
50mg uma vez ao dia durante 12 semanas, enquanto eram monitorados. Em monoterapia a
taxa de resposta com nebivolol, na redução da PA, foi de 63% e a taxa com losartana foi de
apenas 46%. Esse resultado por ter sido devido à posologia de losartana que é preconizada em
duas vezes por dia e não somente uma. Uma constatação considerada importante foi a de que
o nebivolol tem maior efeito na redução da pressão diastólica e a losartana na pressão
sistólica; o que sugere efeitos diferenciais dos medicamentos com relação à resistência de
grandes vasos, artérias ou até mesmo sobre a função cardíaca (BORTEL, 2005).
4.6
ADESÃO AO TRATAMENTO
Diante do tratamento para HAS, um fator determinante na sua eficácia é a adesão ao
tratamento. Muitos estudos definem adesão como o nível de cumprimento do tratamento
indicado, podendo ele ser medicamentoso ou não, com objetivo principal de manter a PA em
níveis normais. Entretanto, vários são os indicadores que podem influenciar a não-adesão;
dentre eles a falta de conhecimento sobre a hipertensão e principalmente a falta de motivação
em se tratar uma doença que é predominantemente assintomática e crônica (PALOTA, 2010;
STRELEC, 2003).
Alguns dos poucos estudos que existem, identificam que pacientes do sexo feminino
são mais propensas a aderirem o tratamento do que os do sexo masculino. A idade também
pode ser determinante no processo de adesão. Se comparados com idosos, os jovens aderem
menos à terapêutica, visto que acreditam ser menos vulneráveis à doença. Todavia, muito são
36
os idosos que abandonam as medidas de controle da PA, principalmente por terem diversos
problemas de saúde e complexos esquemas de tratamento (ARAUJO, 2006; BARBOSA,
2006; SOCIETY OF AMERICA, 2006).
Além desses, outro fator que pesa muito no quesito adesão é o baixo nível econômico
dos pacientes e o alto custo da farmacoterapia, evidenciando que não depende unicamente do
hipertenso, mas também do sistema de saúde envolvido, pois se o medicamento não está
disponível no Sistema Único de Saúde (SUS), o paciente pode deixar de adquiri-lo. A
dificuldade para marcação de consultas, o tempo de espera para o atendimento no SUS pode
ser outro interferente para a adesão do tratamento, visto que o sistema não suporta a demanda
de pacientes e prejudica a prescrição médica (AKASHI, 1998; ARAUJO, 2006; PALOTA,
2010; PINHEIRO, 2009).
Muitas vezes, os medicamentos trazem efeitos adversos indesejáveis como cefaléia,
tosse, náuseas, micções frequentes, e que por sua vez são fatores que contribuem muito para o
abandono do tratamento, pois os pacientes acreditam que a qualidade de vida está sendo
prejudicada. Alguns pacientes não se adaptam a rotina da administração medicamentosa
enquanto outros necessitam de auxilio de outras pessoas e não os tem (ARAUJO, 2006;
PALOTA, 2010; PINHEIRO, 2009).
Em meados dos anos 1980, Morisky e seus colaboradores desenvolveram um
questionário para auxiliar os profissionais da saúde no entendimento da adesão ao tratamento
anti-hipertensivo, já que as várias formas de adesão são analisadas conforme a freqüência às
consultas e o comportamento do paciente relacionado com o uso dos medicamentos. As
perguntas são as seguintes: 1-Você, alguma vez, esquece de tomar seu medicamento? 2-Você,
às vezes, é descuidado com o horário de tomar o medicamento? 3- Se você sente-se bem,
alguma vez deixa de tomar o medicamento? 4- Se você sente-se mal, alguma vez deixa de
tomar o medicamento? Essas perguntas são respondidas em Sim e Não. Para cada resposta
“não” recebe-se uma pontuação de 1. A faixa de pontuação possível é, portanto, 0-4.
Pacientes com escores mais altos estão previstos para ser mais aderente à terapia prescrita e
pacientes com pontuação mais baixa estão em maior risco para o comportamento de nãoadesão (DOSSE, 2009; SOCIETY OF AMERICA, 2006; STRELEC, 2003).
4.7
ACESSO A MEDICAMENTOS
O acesso aos medicamentos essenciais faz parte do direito humano à saúde e depende
da seleção e uso racional de medicamentos, do financiamento adequado e sustentado, de
37
preços acessíveis e de um sistema de suprimento. De acordo com a OMS entende-se como
medicamento essencial aqueles que “satisfazem a necessidade de uma população e seus
problemas de saúde prioritários, escolhidos por serem eficazes, seguros e terem preços justos”
(OMS, 2002; WHO, 2002).
Visando estabelecer padrões, a Política Nacional de medicamentos e de Assistência
Farmacêutica implantaram no sistema de saúde a RENAME – Relação Nacional de
Medicamentos Essenciais – que serve como guia para a elaboração das listas estaduais
segundo as situações epidemiológicas para orientação da prescrição médica e auxilio ao
desenvolvimento e produção farmacêutica (BRASIL, 2012).
A lista de anti-hipertensivos apresentada pela RENAME está descrita na tabela abaixo:
Tabela 4: Medicamentos anti-hipertensivos
Classe
Denominação Genérica
Antagonistas
da Losartana potássica
Apresentação
Comprimido 50mg
Angiotensina II simples
Antiadrenérgico
de
ação Metildopa
Comprimido 250mg
e
beta- Carvedilol
Comprimido
central
Agente
alfa
bloqueador
3,125mg,
6,25mg, 12,5mg, 25mg
Beta-bloqueador não seletivo
Cloridrato de propanolol
Comprimido 10mg e 40mg
Beta-bloqueador seletivo
Atenolol
Comprimido
de
50mg
e
100mg
Beta-bloqueador seletivo
Succinato de metoprolol
Comprimido 25mg, 50mg e
Tartarato de metoprolol
100mg
Bloqueador dos Canais de Bensilato de anlodipino
Comprimido 5mg e 10mg
Cálcio - diidropiridinas
Comprimido 10mg
Nifedipino
Bloqueador dos Canais de Verapamil
Comprimido 80mg e 120mg
Cálcio - fenilaquilaminas
Solução injetável 2,5mg/ml
Diurético de alta potência – Furosemida
Comprimido 40mg
sulfonamidas simples
Solução injetável 10mg/ml
Diurético tiazídico
Diurético
Potássio
Poupador
Hidroclorotiazida
de Espironolactona
Comprimido 12,5mg e 25mg
Comprimido 25mg e 50mg
38
Inibidores da ECA
Captopril
Comprimido 25mg
Maleato de enalapril
Comprido 5mg,10mg e 20mg
Vasodilatadores diretos
Cloridrato de hidralazina
Comprimido 25mg e 50mg
Vasodilatadores diretos
Nitroprussiato de sódio
Comprimido 25mg
Fonte: RENAME, 2012.
O Ministério da Saúde confirma o que diz a Constituição de 1988 e a Lei Orgânica da
Saúde (Lei 8.080/90) em que saúde é direito de todos e dever do Estado, e segue os princípios
da universalidade, integralidade e equidade. Por isso, criou o programa “Farmácia Popular do
Brasil” por meio do Decreto nº 5.090 de 20 de maio de 2004, que tem como objetivo principal
o acesso da população a medicamentos essenciais (MINISTÉRIO DA SAUDE, 2004).
A Lei nº. 10.858, de 13 de abril de 2004, autoriza a Fundação Oswaldo Cruz –
FIOCRUZ a distribuir medicamentos, mediante o ressarcimento de seus custos, com
vistas a assegurar à população o acesso a produtos básicos e essenciais a baixo
custo, gerando ampliação do acesso a medicamentos por parte da população,
inclusive a atendida hoje por serviços privados de saúde. O ressarcimento de custos
tratado na Lei é diferente de venda comercial, na medida em que não visa lucro para
as unidades do programa, tampouco para os que as mantém (MINISTÉRIO DA
SAÚDE, 2004, p.12).
É de grande interesse do governo que o tratamento de doenças crônicas,
principalmente hipertensão e diabetes, seja feito corretamente, já que visa o não agravamento
dos quadros e o não aparecimento de complicações, que posteriormente podem trazer custos
muito maiores para o sistema de saúde. O acesso aos benefícios do programa é feito pela
simples apresentação do receituário médico contendo um ou mais medicamentos e que esteja
no prazo de validade estabelecido, que é de 120 dias (BARCELOS, 2005; MINISTÉRIO DA
SAÚDE, 2004).
Com o intuito de melhorar ainda mais a adesão ao tratamento, o Ministério da Saúde
em parceria com sete entidades da indústria lançou no início do ano de 2011 a campanha
“Saúde Não Tem Preço” que oferece gratuitamente, via estabelecimentos privados,
medicamentos para pacientes com hipertensão e diabetes. Esse acordo prevê beneficiar cerca
de 33 milhões de brasileiros hipertensos e cerca de 7 milhões de diabéticos, auxilia no
orçamento de famílias mais humildes que chegam a gastar cerca de 12% de suas rendas com
tratamento farmacológico (PORTAL DA SAÚDE, 2011).
39
Contudo, os medicamentos, ainda hoje, representam os maiores gastos em saúde pela
população brasileira. Muitas vezes nem todos os medicamentos prescritos pelos médicos são
os padronizados na rede, o que leva o paciente a não ter outra opção senão a de adquirir esses
medicamentos em estabelecimentos privados. Para a população de baixa renda essa medida
torna a adesão cada vez mais difícil visto que afeta o gasto da família com alimentação,
aluguel, entre outros (BOING, 2011).
Boing, 2011 realizou um estudo transversal de base populacional com 2.016 adultos
entre 20 e 59 anos, da cidade de Florianópolis que tinha como objetivo “descrever as
desigualdades socioeconômicas no uso, gastos e comprometimento de renda com gastos com
medicamentos”. Pode-se perceber que os maiores gastos foram feitos por pessoas de mais
idade e mulheres. O comprometimento da renda foi alto para famílias de baixa renda, mas
muitos medicamentos foram adquiridos pelo SUS. Algumas dessas famílias, quando não tinha
o medicamento prescrito disponível pelo SUS, não os adquiriam. Já o gasto com
medicamentos no setor privado foi mais elevado para as famílias consideradas ricas que
mesmo com os medicamentos disponibilizados pelo setor público os adquiriam por meio da
compra (BOING, 2011).
O principal motivo que leva os médicos a prescrever medicamentos não
padronizados se dá pela inadequação ou má condução dos medicamentos padronizados. Os
novos medicamentos para o tratamento de HAS não são disponibilizado pelo SUS, o que
evidencia que o paciente somente os adquire no setor privado. Em média esses medicamentos
custam de R$ 50,00 a 200,00 o que pode afetar na renda familiar haja visto que muitas
recebem apenas o salário mínimo que em 2012 é de R$ 622,00.(ANVISA, 2012 E BRASIL,
2011) A utilização de diferentes tratamentos visa sempre o conforto do paciente em termos de
posologia, aceitação e adaptação, além de seu objetivo principal que é controle efetivo da PA
(BORTOLOTTO, 2009).
40
5
DISCUSSÃO
Normalmente a HAS é tratada por cinco principais classes de medicamentos que são
os diuréticos, inibidores adrenérgicos, vasodilatadores diretos, antagonistas dos canais de
cálcio e antagonistas do sistema renina-angiontensina-aldosterona. Esses medicamentos, na
maioria dos casos, mostram-se eficazes e bem tolerados o que os classificam como tratamento
clássico para a HAS.
O tratamento clássico, atualmente no Brasil, é fornecido pelo Sistema Único de Saúde
para toda a população por meio do programa “Saúde não tem preço” que visa o aumento da
adesão e do acesso ao tratamento da HAS. Esses medicamentos geralmente são prescritos em
polifarmácia para garantir a efetividade do tratamento.
Apesar disso, o tratamento clássico da HAS vem sendo substituído por novos
tratamentos, em alguns pacientes, frente a não adesão, à resistência e até a refratariedade. Os
novos medicamentos estão sendo lançados com o intuito de aperfeiçoar o tratamento já
existente, melhorando aspectos de posologia, reações adversas e apresentando melhores
efeitos anti-hipertensivos.
Os resultados obtidos são referentes a três desses novos medicamentos: alisquireno,
lercanidipino e nebivolol. Primeiramente percebe-se que o alisquireno por inibir diretamente a
renina reduz a formação de angiotensina II e consequentemente contribui para o controle da
PA. Os resultados mostraram o quão esse medicamento é seguro e bem tolerado pelos
pacientes, além disso, a evidência de efeitos adversos é pequena, o que contribui para maior
adesão. Confirmam-se, não só positivos efeitos anti-hipertensivos, mas também os efeitos na
prevenção de lesão de órgão-alvo (WICHMANN, BARGALLÓ, 2006; NOVO, 2009).
Quando comparado com os medicamentos do tratamento clássico, o alisquireno
mostra-se eficaz quando em associação e principalmente quando em substituição aos
inibidores da ECA e antagonistas de receptores de angiotensina. Os inibidores da ECA são
eficazes por impedirem a formação de angiotensina II sendo consequentemente potentes
vasodilatadores e resultam na diminuição da resistência vascular periférica. Já os antagonistas
de receptores de angiotensina atuam na inibição completa da angiotensina II, o que garante
diminuições e controles consideráveis da PA. Além de não influenciarem no perfil lipídico
dos pacientes, aumentar a resistência à insulina essas duas classes de medicamentos são
consideradas seguras por serem potentes nefroprotetores, característica importante,
principalmente em pacientes diabéticos. A posologia desses medicamentos é favorável, por
41
normalmente ser de uma vez ao dia, assim como o alisquireno, o que aumenta as taxas de
adesão dos pacientes (SHAFIQ, 2008).
Com a nova proposta dos medicamentos inibidores de renina, o alisquireno vem se
mostrando eficaz, em se tratando do sistema renina-angiotensina-aldosterona, por atuar no
início da cascata e diminuir consideravelmente a concentração de angiotensina II e
proporcionar aos hipertensos maior eficácia do tratamento, além de diminuir, principalmente
frente aos inibidores da ECA, a incidência de efeitos adversos, como por exemplo a tosse seca
(SHAFIQ,2008).
Preconiza-se a associação dos inibidores da ECA e dos antagonistas de receptores de
angiotensina com diuréticos, principalmente os tiazídicos, sendo esta de alta eficácia no
tratamento da HAS. Com o alisquireno, os resultados não são diferentes, visto que sua
combinação com os diuréticos proporcionam aos pacientes maior tolerabilidade e respostas
efetivas ao tratamento. Contudo, quando associado ou em comparação com inibidores dos
receptores de angiotensina, o alisquireno apresenta reduções da PA semelhantes, todavia essa
combinação é altamente eficaz na prevenção e agravamento de lesões de órgão-alvo
(SURESHKUMAR 2008).
Apresentando todas essas características que contribuem para melhor tratamento da
HAS e que tende a aumentar a adesão dos pacientes o alisquireno pode não ser prioridade de
tratamento ainda em se tratando de acesso. Os inibidores da ECA e os antagonistas de
receptores de angiotensina são fornecidos pelos SUS e por se tratarem de medicamentos para
o tratamento de HAS são gratuitos para os pacientes. O alisquireno custa em média para a
população cerca de R$ 50,00 a 70,00 quando em comprimidos de 150mg e 300mg, quando
em combinação com anlodipino ou hidroclorotiazida pode chegar a custar até R$190,00
(ANVISA, 2012). Esses valores podem ser significativos para famílias de baixa renda,
podendo chegar a 25% da renda mensal.
Já o lercanidipino, diidropirinida de 3ª geração, vem sendo o bloqueador dos canais de
cálcio mais lipofílico e que apresenta características relevantes para um bom tratamento da
HAS. Esse perfil de lipofilicidade faz com que esse medicamento seja mais rapidamente
absorvido e consequentemente tenha ação mais prolongada. Outro aspecto importante é que
em pacientes hipertensos e com doença aterosclerótica o lercanidipino pode ser benéfico
principalmente por se manter nas membranas celulares quando o nível de colesterol é alto
(PRUJIM, 2008).
Estudos mostram o quanto o lercanidipino é eficaz frente ao tratamento da HAS e
como a incidência de efeitos adversos é pequena com esse medicamento. Se comparado com
42
outros medicamentos bloqueadores dos canais de cálcio, principalmente as diidropiridinas,
como anlodipino e nifedipino, o lercadinipino apresenta-se mais seguro frente à probabilidade
de redução de desenvolvimento de edemas periféricos. Já o efeito anti-hipertensivo do
lercadinipino mostra-se tão eficaz como o anlodipino e nifedipino (BORGHI, 2005).
A associação do lercadinipino com outras classes de medicamentos anti-hipertensivos,
especialmente com os inibidores da ECA revela-se importante no tratamento de hipertensos
com diabetes ou insuficiência renal crônica, haja vista, que essa combinação é potente
nefroprotetor e retarda as lesões renais, pelo fato também de o lercanidipino ser potente
vasodilatador glomerular e tubular (EGAN, PONTREMOLI, 2011).
Por esses motivos relatados que atualmente o lercadinipino representa uma opção
terapêutica no tratamento de hipertensos, sobretudo em pacientes resistentes ou intolerantes
ao tratamento clássico. Além disso, esse medicamento apresenta boa posologia, de uma única
dose diária, é bem tolerado e eficaz.
Ainda assim, o lercanidipino não é prioridade de prescrição médica dentre os
bloqueadores dos canais de cálcio. O acesso da população não é facilitado pelo SUS, sendo
disponível apenas em drogarias privadas. O custo desse medicamento varia em torno de
R$40,00 e R$ 150,00, fator determinante nos orçamentos familiares de baixa renda e
consequentemente a não adesão ao tratamento e aumento de fatores de risco pra a HAS
(ANVISA, 2012).
Em se tratando do nebivolol, um betabloqueador de terceira geração que age
seletivamente nos receptores beta-1 e apresenta seus efeitos vasodilatadores por meio da ação
do óxido nítrico, quando em comparação com outros betabloqueadores vem mostrando-se
cada vez mais eficaz (JUDY, 2009). Esse medicamento por sua vez não apresenta nenhuma
atividade simpatomimética embora apresente agonísmo com os receptores beta-3, o que
provavelmente explica seus efeitos positivos no endotélio (MUNZEL, 2009).
Os resultados evidenciam os efeitos importantes do uso do nevbivolol, não só em se
tratando de HAS, mas também com relação aos efeitos de inativação da agregação plaquetária
quando relacionados com o uso de outros betabloqueadores. Essa propriedade se dá
principalmente por o nebivolol ser altamente lipofílico e por seu mecanismo de ação em estar
relacionado com o aumento da produção de óxido nítrico (CELIK, 2006).
A posologia do nebivolol é, na maioria dos casos, de uma vez ao dia assim como o
atenolol e diferentemente do propranolol que normalmente é de duas vezes ao dia
(MICROMEDEX,2012). Essa característica pode influenciar na adesão do paciente ao
43
tratamento, contudo, não é uma diferença significante para a escolha desse novo
medicamento.
O propranolol por ser betabloqueador não seletivo e o atenolol por ser betabloqueador
seletivo e serem considerados medicamentos de 1ª e 2ª geração, podem gerar nos pacientes
intolerância à glicose, fator primordial no desenvolvimento de diabetes mellitus. Já os
betabloqueadores de 3ª geração são considerados seguros com relação ao metabolismo da
glicose e também ao metabolismo lipídico visto que em decorrência à vasodilatação podem
não afetar ou mesmo diminuir a resistência à insulina, além de reparar a capacidade de
captação de glicose pelos tecidos periféricos (VENKATA, 2010).
Mesmo com vantagens, principalmente relacionadas ao seu mecanismo de ação e seus
efeitos no organismo, o acesso ao nebivolol ainda é restrito para minoria da população
brasileira. Esse medicamento só pode ser adquirido no meio privado, não sendo fornecido
pelo SUS gratuitamente como os medicamentos do tratamento clássico. Em média, o
nebivolol, custa para o consumidor de R$ 50,00 a R$ 130,00, esse fator pode ser primordial
para a não adesão ao tratamento de alguns pacientes haja vista as condições financeiras serem
precárias e esse valor afetar consideravelmente na renda mensal de muitas famílias (ANVISA,
2012).
44
6
CONCLUSÃO
O tratamento e acesso da hipertensão arterial sistêmica são primordiais para o não
desenvolvimento de outras doenças cardiovasculares, bem como para boa qualidade de vida
dos pacientes.
Atualmente os medicamentos disponibilizados pelo SUS apresentam uma grande
diversidade para o tratamento da HAS. No entanto, o não controle dos níveis pressóricos e a
não adesão vêm estimulando o desenvolvimento e produção de novos fármacos.
O alisquireno, o lercanidipino e o nebivolol são exemplos de novos medicamentos que
surgiram como alternativa terapêutica no controle da hipertensão. Diversos estudos mostraram
que esses medicamentos são eficazes e seguros tanto em monoterapia como em associação ao
tratamento clássico. Além disso, esses medicamentos apresentaram não só benefícios quanto
ao controle da HAS, mas também em relação a doenças secundárias.
Contudo, diferentemente ao tratamento clássico, os novos medicamentos são
disponíveis apenas no setor privado tornando o acesso da população, de maneira especial os
mais carentes, muito difícil. O acesso aos medicamentos é um fator de suma importância, e
que pode interferir diretamente na adesão ao tratamento.
Por isso, a presente revisão confirmou sua metodologia avaliando a eficácia, segurança
e acesso desses novos medicamentos por meio da comparação dos tratamentos para HAS. E
deixa uma questão a ser posteriormente discutida: que é a de se fazer mais estudos com esses
novos medicamentos para que possam tornar-se tratamentos padronizados pelos SUS, em
listas de componentes especializados ou de média complexidade, para quando o tratamento
convencional não for eficaz.
45
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