Guia de Estudo Resposta Imune Humoral-ver - Projeto TICS

Resposta Imune Humoral
Tecnologias de Informação e Comunicação na Educação
Professora Ana Paula Peconick
Tutor Karlos Henrique Martins Kalks
Lavras/MG
2011
1|Página
Ficha catalográfica preparada pela Divisão de Processos
Técnicos da Biblioteca Central da UFLA
Espaço a ser preenchido pela biblioteca
[A ser preenchido posteriormente]
Espaço a ser preenchido pelo CEAD
______________Mecanismos efetores da resposta imune humoral______________
Índice
UNIDADE 12 .......................................................................... 5
12.1 Introdução..................................................................... 6
12.2 Neutralização de antígenos ............................................ 7
12.3 Opsonização mediada por anticorpos ............................. 8
12.4 Citotoxidade celular dependente de anticorpos ............ 10
12.5 Sistema complemento .................................................. 12
12.5.1 Componentes do complemento .............................. 14
12.5.2 Via clássica do complemento ................................. 15
12.5.3 Via alternativa do complemento ............................. 18
12.5.4 Via das lecitinas do complemento .......................... 20
12.5.5 Complexo de ataque a membrana .......................... 21
12.6 Ativação de mastócitos, basófilos e eosinófilosErro! Indicador
não definido.
12.7 Conclusão .................................................................... 25
12.7 Bibliografia .................................................................. 26
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______________Mecanismos efetores da resposta imune humoral______________
UNIDADE 12
OBJETIVO: Conhecer os mecanismos responsáveis pela resposta imune
humoral destacando seus componentes.
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______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
4.1 Introdução
Moléculas de anticorpos produzidas pelo organismo
são
as
responsáveis
imunológica
humoral
fundamentais
desenvolvida
na
resposta
contra
micróbios
extracelulares e toxinas microbianas. Para serem efetivos
contra patógenos os anticorpos não devem somente
reconhecerem o antígeno, mas também devem invocarem
respostas (funções efetoras) que irão resultar na remoção
e morte dos patógenos.
Enquanto regiões variáveis nos anticorpos
são
responsáveis pelo reconhecimento e ligação destes aos
antígenos, regiões constantes na cadeia pesada (CH) são
responsáveis
por
uma
variedade
de
interações
colaborativas com outras proteínas, células e tecidos, que
resultam
na
ativação
dos
mecanismos
efetores
da
resposta imune humoral.
São várias as formas como os anticorpos participam
nos mecanismos efetores da resposta imune humoral,
como na interação entre a resposta imune celular e
humoral,
dentre
elas: neutralização de
micróbios e
toxinas, opsonização de micróbios, citotoxidade celular
dependente
de
anticorpos,
complemento e
ativação de
ativação
mastócitos,
do
sistema
basófilos e
eosinófilos.
Leia o capítulo sobre anticorpos no livro texto,
observando com atenção as estruturas responsáveis pela
indução dos mecanismos efetores da resposta imune
humoral.
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______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
4.2 Neutralização de antígenos
Fundamentalmente,
existem
duas
formas
dos
anticorpos neutralizarem (inibirem atuação) antígenos.
Eles podem atuar através da ligação direta aos antígenos
ou então, pela interação com os receptores celulares que
seriam utilizados para ligação dos antígenos.
Quando anticorpos ligam-se a estruturas sobre os
microrganismos,
ele
podem
neutralizar
estes
por
obstáculo estérico, ou seja, eles inibem a ligação das
estruturas dos antígenos aos seus receptores sobre as
células alvo, impossibilitando por exemplo a adesão de
células bacterianas através da interação de seus pili com
as células dos hospedeiros. Um outro mecanismo de
neutralização conhecido como efeito alostérico, também
pode ser desencadeado pela ligação dos anticorpos aos
antígenos. Neste, a ligação do anticorpo sobre a partícula
microbiana ou toxina leva a indução de uma alteração na
conformação, o que inibe a interação da partícula com o
receptor
específico,
dessa
forma
impossibilitando
a
atuação do patógeno ou toxina.
É
interessante
destacar
que
neste
tipo
de
mecanismo efetor da resposta imune humoral apenas dois
componentes são requeridos, o antígeno e o anticorpo.
Além do mais, nenhum envolvimento da região constante
do anticorpo também é necessária, sendo assim, a
neutralização pode ser executada por qualquer isotipo de
anticorpo presente na circulação ou secreções mucosas.
Neste mecanismo o que importa é a afinidade do
anticorpo pelo antígeno. Anticorpos de alta afinidade
executam a função melhor do que anticorpos de baixa
afinidade, sendo assim, IgGs que possuem em média
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______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
maiores afinidades que outras imunoglobulinas funcionam
como melhores agentes da neutralização de antígenos.
Figura 1. Neutralização de micróbio e toxinas por anticorpos
(modificado de ABBAS et al., 2007).
4.3 Opsonização mediada por anticorpos
Opsoninas
são
substâncias
que
aumentam
as
funções de fagócitos ativados. Entre as opsoninas os
anticorpos se destacam, pois ligam-se com alta afinidade
a antígenos específicos colaborando assim com o processo
de
fagocitose
realizados
por
células
do
sistema
imunológico.
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O mecanismo de atuação dos anticorpos como
opsoninas inicia quando esses se ligam aos antígenos
através de suas porções Fabs. Quando muitos anticorpos
complexam com o mesmo antígeno alvo, como a parede
bacteriana, eles produzem uma interação que resulta na
ligação do patógeno à membrana das células fagocitárias.
Células fagocitárias possuem em sua membrana
receptores chamados Fc (FcR), os quais são específicos na
ligação
com
a
porção
Fc
das
moléculas
de
imunoglobulinas. Muitos diferentes tipos de receptores Fc
têm
sido
identificados
sendo
que
oito
deles
são
conhecidos em participar nos mecanismos efetores da
fase humoral da resposta imune. Entretanto, alguns
isotipos de anticorpos são melhores opsoninas que outros.
Geralmente, anticorpos IgGs funcionam como melhores
opsoninas.
A
ligação
cruzada
entre
os
FcR
das
células
fagocitárias e a porção Fc dos anticorpos inicia uma via de
transdução de sinal, iniciada pela cadeia γ do FcR. A
cadeia γ como a cadeia ζ do TCR, cont
ém motivos de
ativação
baseados
em
imunoreceptores
de
tirosina
(ITAMs) em sua porção citoplasmática, os quais são
requeridos para a transdução do sinal. O agrupamento de
FcRs por agregados de anticorpos ligados ao antígeno
resulta na ativação da família de Src-quinases que
fosforilam
os
resíduos
de
tirosina
sobre
os
ITAMs
presentes na porção citoplasmática da cadeia γ dos FcRs.
Assim, ocorre o recrutamento e ativação de SyK tirosinas
quinases e consequentemente várias outras sinalizações,
que
resultam
na
fagocitose
do
complexo
antígeno
anticorpo. Dentro dos fagócitos, o patógeno torna-se alvo
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______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
para uma variedade de processos destrutivos que incluem
a digestão enzimática, dano oxidativo e efeitos de ruptura
na membrana.
Figura 2. Via fagocítica em macrófagos – fagocitose mediada
por FcRs. (a) Opsonização via anticorpos; (b) Ligação do FcRs
inicia cascata sinalizadora que resulta na polimerização da
actina e extensão da membrana plasmática, até completo
englobamento do antígeno; (c) Fusão do endossomo precoce
resulta em um ligeiro abaixamento do pH provocando o
desacoplamento dos ligantes aos seus receptores facilitando a
reciclagem dos receptores pela proteína Rab; (d) Fusão com o
endossomo tardio provoca acumulo de fofoslipídeos resistentes
ao ambiente ácido e uma queda no pH; (e) que resulta na
ativação de um número de enzimas proteolíticas; (e) Sob
certas condições o fagossomo pode conter marcadores de
superfície para o retículo endoplasmático,o qual contribui
diretamente para criação da membrana fagocítica em algumas
circunstâncias (modificado de WILLIAM et al., 2008).
4.4 Citotoxidade celular dependente de anticorpos
A ligação dos anticorpos aos seus antígenos alvo,
como células do hospedeiro infectadas por vírus, através
dos FcRs de um número de células, particularmente
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______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
células Natural Killers (NK), podem direcionar atividades
citotóxicas de células efetoras contra células alvo. Este
processo é chamado citotoxidade celular dependente de
anticorpos (ADCC), no qual o anticorpo atua como um
receptor possibilitando o reconhecimento e a morte das
células alvo. Ente as células que medeiam a ADCC além
das células NK, os macrófagos, monócitos, neutrófilos e
eosinófilos também executam essa função.
Quando
macrófagos,
neutrófilos,
ou
eosinófilos
ligam-se a células alvo por uma via do receptor Fc, eles
tornam-se mais ativos, e como resultado, enzimas líticas
dos seus lisossomos como os grânulos no seu citoplasma
aumentam. Posterior liberação dessas enzimas e grânulos
contendo perfurinas e granzimas no sítio de contato
mediado pelo FcR, resulta em danos a célula alvo, que
pode ser uma célula infectada por um patógeno.
Células natural killers expressam o receptor FcγRIII
(CD16) através do qual podem executar a ADCC em
células marcadas com imunoglobulinas G (IgGs). As
moléculas
transmembranas γRIII
Fc
são
fisicamente
associadas com FcεRIγ e menos comumente com CD3ζ,
além de
se
associarem com
heterodímeros γ –ζ.
A
associação com essas moléculas são necessárias para
uma
ótima
expressão
superficial
do
receptor
como
também para uma boa indução da via sinalizatória que
ativará os mecanismos celulares necessários para a
ADCC. Após a ligação com o anticorpo o receptor FcγRIII
ativa eventos bioquímicos que levam a exocitose dos
componentes presentes nos grânulos das células NK,
além de ativar a produção de citocinas como IFN-γ. Assim
apesar das células NK serem consideradas células do
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______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
sistema imune inato, através de sua ativação pelos
receptores CD16 elas também constituem uma parte da
resposta imune adaptativa contra patógenos.
Figura 3. Citotoxidade celular dependente de anticorpos.
Receptores sobre células natural killers (a) e eosinófilos (b)
permitem a eles aderirem e destruírem células infectadas e
parasitas sobre os quais os anticorpos se ligaram (modificado
de DOAN et al., 2007).
Procure e revise junto aos seus colegas quais são os tipos
celulares envolvidos nas respostas imunológicas inata e
adquirida.
4.5 Sistema complemento
A quase um século atrás, o pesquisador Jules
Bordet identificou componentes protéicos no soro livre de
anticorpos importantes na atividade bactericida. A estes
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______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
constituintes foi dado o nome de complemento, pois eles
completavam os efeitos de anticorpos específicos na lise
de bactérias e células vermelhas do sangue.
A origem do sistema complemento é muito anterior
aquela da imunidade adaptativa, a qual foi encontrada
somente em vertebrados mandibulados. Um sistema
complemento foi identificado em alguns invertebrados
deuterostômios, constituindo nesses animais um dos
sistemas imune inato mais organizado.
O sistema complemento representa uma família de
mais de 35 proteínas do soro e receptores de superfície
celular que atuam em cascata de forma a ativar tanto
funções
da
imunidade
inata
como
da
imunidade
adaptativa. Uma variedade de estímulos pode ativar o
sistema complemento, como a presença de complexos
imunes, células apoptóticas, presença de tecidos não
próprios, como a que ocorre após transplantes, e padrões
moleculares antigênicos. Um grande espectro de funções
efetoras são executas após estímulo do complemento,
como retirada “limpeza” dos imune-complexos e células
apoptóticas, aumento da inflamação e cooperação com
outros mecanismos de defesa do hospedeiro, bem como
direto
ataque
antimicrobiano
com
subsequente
opsonização e/ou lise.
Três
vias
metabólicas
ativam
o
sistema
complemento, elas são conhecidas como, via clássica,
alternativa
e
das
lecitinas.
Todas
as
três
vias
compartilham um passo comum, que é correspondente a
ativação do componente central C3. Contudo, cada via é
diferenciada essencialmente de acordo com a natureza do
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______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
reconhecimento. Assim, a via clássica é ativada pela
liberação de anticorpos após a resposta imune humoral,
ou por anticorpos naturais na resposta inata. A via das
lecitinas é ativada após o reconhecimento e ligação de
PAMPs pelas proteínas lecitinas. Já a via alternativa,
contrasta com ambas as vias citadas, pois nela a ativação
do componente C3 ocorre espontaneamente.
Dadas as múltiplas vias de ativação e a natureza
catalítica dos vários passos envolvidos no metabolismo do
sistema complemento observa-se que a regulação desse
sistema
é
complexa.
complemento
na
Para
atuação
limitar
sobre
a
o
atuação
patógeno
do
são
requeridas variadas proteínas regulatórias. Quase todas
as células de mamíferos expressam proteínas reguladoras
que as protegem contra o ataque de seu próprio sistema
complemento.
O
conhecimento
da
atuação
dessas
proteínas contribuiu para o entendimento na participação
delas na regulação da imunidade adaptativa. Assim, o
sistema complemento corresponde a uma ligação entre os
mecanismos metabólicos envolvidos na resposta imune
inata e aqueles relacionados na reposta adaptativa.
4.5.1 Componentes do complemento
A
maioria
complemento
são
dos
componentes
sintetizados
pelos
do
sistema
hepatócitos
no
fígado, exceto a proteína C1 (produzida pelo epitélio
intestinal) e o fator D (produzido na tecido adiposo).
Esses componentes constituem 5% (p/p) da fração das
globulinas do soro sanguíneo. Sendo que a maioria deles
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______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
circulam como proenzimas, ou seja, na forma inativa.
Após
uma
clivagem
proteolítica,
que
remove
um
fragmento inibitório, a forma inativa se torna ativa
expondo seu sítio ativo.
Os componentes do sistema complemento são
designados por numerais (C1-C9), por letras (ex.: fator
D), ou por nomes comuns (ex.: fator de restrição
homólogo). Quando ocorre a clivagem para ativação de
um determinado componente, o pequeno fragmento
formado
é
designado
por
letras
minúsculas
e
é
responsável pelo início da resposta inflamatória local
através de sua ligação com receptores específicos. Já o
fragmento maior gerado liga-se a molécula alvo e através
de interações com outras moléculas forma complexos
protéicos que possuem atividade enzimática. Eles são
designados por números ou símbolos contendo uma barra
acima (ex.: C4b2a, C3bBb).
4.5.2 Via clássica do complemento
O início da via clássica normalmente requer a
interação (ligação) do anticorpo com o antígeno alvo,
formando
complexos
imunes.
Em
humanos,
as
imunoglobulinas IgM e algumas subclasses de IgGs
podem ativar esta via. Várias moléculas estão envolvidas
nesta via sendo que C1, C4, C2 e C3 nesta ordem,
representam a cascata de ativação; já C1-INH, C4bp,
CR1, fator 1, DAF e MCP são proteínas regulatórias.
Durante a ativação da via a formação do complexo
antígeno-anticorpo induz uma alteração conformacional
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______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
na porção Fc do anticorpo que expõe o sítio de ligação
para a proteína C1 do sistema complemento.
C1 consiste de uma molécula C1q ligada não
covalentemente
a
duas
duplas
de
outras
proteínas
chamadas C1r e C1s. Elas mantêm-se unidas em um
complexo estável que necessita de íons de cálcio para
estabilização. Cada C1q é constituída de 6 subunidades
idênticas. Cada subunidade consiste de três cadeias
homólogas (A, B, C) que possuem um domínio globular na
sua porção C- terminal, seguida de uma estrutura em
forma de “pescoço” e talo (figura 4). As estruturas em
forma de talo interagem com o tetrâmero C1r2C1s2. Cada
C1s
e
C1r
possuem
um
domínio
catalítico
(serina
protease) e um domínio de contato.
Figura 4. Montagem do complexo C1 (modificado de WILLIAM
et al., 2008).
No início da ativação da via clássica, cada molécula
de C1 deve ligar seu domínio globular à no mínino dois
sítios
Fcs
para
formar
uma
interação
estável
C1-
anticorpo. Para isso, C1q liga-se ao domínio CH2 da
molécula do anticorpo. Quando a ativação da via inicia-se
com moléculas de IgGs, que possuem apenas um sítio de
ligação para a C1q, é necessário que duas moléculas de
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______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
IgGs estejam a uma distância ideal de 30-40nm, ou em
complexos imune, de maneira a prover dois sítios de
ligação para C1q.
Lembrem-se que as moléculas que IgGs e IgM possuem
estruturas diferentes. Reveja o capítulo sobre estrutura
dos anticorpos.
A ligação de C1q a porção Fc do anticorpo induz
uma mudança conformacional de C1r convertendo-a na
sua forma ativa. Ela então cliva C1s que se torna ativa
para atuar sobre duas moléculas, C4 e C2. C4 é
convertida em duas moléculas C4a e C4b pela ação da
C1r. O fragmento C4b adere-se sobre a superfície do
antígeno alvo, próximo ao local onde se encontra C1.
Então, C2 na sua forma de proenzima, adere-se a C4b
formando o complexo C4b2a, pois após a adesão, C2 é
clivado por C1s em C2a e C2b, sendo que a primeira
molécula mantém-se aderida e a segunda é liberada. O
complexo
C4b2a
também
é
conhecido
como
C3
parte
da
convertase.
Duas
cadeias
polipeptídicas
molécula C3 chamadasα e β.
porção
amino
terminal
da
fazem
A convertase C3 cliva a
cadeia
α gerando
dois
fragmentos, C3a e C3b. C3b, então, liga-se ao complexo
C4b2a formando C4b2a3b também conhecido com C5
convertase. Uma única molécula de C3 convertase pode
gerar mais de 200 moléculas de C3b, dessa forma, este
passo significa uma grande amplificação na via metabólica
envolvida. O componente C3b do complexo da C5
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______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
convertase liga-se a C5 alterando a sua conformação.
Posteriormente, C4b2a cliva C5 em C5a e C5b que
prende-se a C6 e inicia a formação do complexo de
ataque a membrana.
Como citado anteriormente, C1-INH está envolvida
na regulação da via clássica do complemento controlando
finamente C1s e C1r. Essa proteína é um membro da
família das serpinas (inibidores de serinas proteases) e
inativa estas enzimas através da formação de uma ligação
covalente com o aminoácido serina no sítio ativo das
proteases. Normalmente C1-INH já encontra-se associada
com a forma nativa de C1, que tende-se para uma autoativação. C1r e C1s ativados são rapidamente ligados à
C1-INH de forma que existe uma relação proporcional de
2:1 nas concentrações de moléculas C1rC1s(C1-INH)2 e
C1 não ligada, respectivamente. Dessa forma ocorre a
regulação na quantidade de moléculas ativas disponíveis.
Outros inibidores como C4bq, DAF e CR1 atuam na
regulação de C1 em passos posteriores a ativação dessa
molécula.
A
molécula
de
C4b2a
desmonta-se
espontaneamente, contudo seu decaimento é acelerado
por CR1 ou DAF. C4b é inativada pelo Fator I.
4.5.3 Via alternativa do complemento
A via alternativa do sistema complemento recebe
este nome, por ser uma via com passos peculiares
quando comparada a via clássica. Para sua ativação,
nenhum anticorpo é requerido, logo esta via é parte do
sistema imune inato. A via alternativa é iniciada na
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______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
maioria dos casos por constituintes da superfície celular
que
são
estranhos
para
o
hospedeiro.
Quatro
componentes do soro estão envolvidos nesta via: C3,
fator B, fator D e properdina.
Na via alternativa o componente C3 do soro contém
uma ligação tio-ester instável, a qual é susceptível a uma
hidrólise lenta espontânea, produzindo C3a e C3b. Por
causa dessa hidrólise, uma pequena quantidade de C3b
está sempre disponível na circulação, e uma pequena
fração
dessas
moléculas
liga-se
as
superfícies
microbianas. Após a ligação de C3b covalentemente ao
seu alvo, a ligação tio-ester é estabilizada e C3b torna-se
ativado. Na sua forma ativada C3b se liga a uma proteína
do plasma chamada Fator B. Após essa ligação o Fator B
é então clivado por uma enzima do soro chamada Fator
D. Um pequeno fragmento do clivagem do Fator B
chamado Bb, continua aderido ao C3b ativado resultando
no complexo C3bBb que é a C3 convertase da via
alternativa de ativação do complemento. A C3 convertase
possui um tempo médio de atividade de somente 5
minutos a menos que a proteína properdina ligue-se a ela
estabilizando-a elevando seu
tempo médio para 30
minutos.
A C3bBb gerada na via alternativa pode ativar C3
não hidrolizados para gerar mais C3b autocataliticamente.
Como resultado, o passo inicial é repetido e amplificado,
podendo ocorrer o depósito de mais de 2 x 106 moléculas
de C3b sobre a superfície antigênica em menos de 5
minutos. A atividade da C3 convertase gera o complexo
C3bBb3b,o qual exibe atividade C5 convertase, análogo
ao complexo C4b2a3b na via clássica. O componente C3b
19 | P á g i n a
______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
liga-se a C5, e o componente Bb subseqüente hidrolisa o
C5 ligado para gerar C5a e C5b que posteriormente liga a
superfície antigênica.
Devido a sua auto capacidade de amplificação, o
C3b circulante no plasma está sujeito a um fino controle.
O decaimento espontâneo da C3 convertase é acelerado
pelas moléculas CR1, Fator H e DAF. Considerável
redundância no controle das proteínas existe para esses
passos, embora CR1 pode ser substituída por todas outras
proteínas regulatórias RCA. O fator I e seus cofatores são
responsáveis pela inativação por clivagem do C3b, após a
ligação do fator H. Assim, a degradação de C3b elimina
C3b ativo, mas os fragmentos produzidos por esse
processo irão desempenhar novas funções.
4.5.4 Via das lecitinas do complemento
A via das lecitinas de ativação do complemento é
muito similar a via clássica de ativação, embora ela se
desenvolva na ausência de anticorpos. A essência dessa
via constitui-se no fato que uma lecitina do plasma,
chamada
lecitina
ligada
a
manose
(MBL),
é
estruturalmente e funcionalmente homóloga a C1q.
As lecitinas são proteínas que reconhecem e ligamse a moléculas de carboidratos alvo. Resíduos de manose
sobre glicoproteínas ou carboidratos estão presentes
sobre as superfícies de vários microrganismos incluindo
certas linhagens de Salmonella, Listeria, e Neisseria, bem
como Cryotococcus neoformans e Candida albicans. MBL é
uma proteína da fase aguda produzidas por respostas
20 | P á g i n a
______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
inflamatórias. Após a ligação da MBL sobre a superfície
dos patógenos, serinas proteases associadas a MBL,
MASP-1 e MASP-2, ligam-se ao MBL. O complexo ativado
formado pela associação causa clivagem de C4 e C2. A
MASP-1 e -2 possuem uma estrutura similiar a C1r e C1s
e mimetizam suas atividades. Isso implica na ativação dos
componentes C2 e C4 na formação da C5 convertase sem
a necessidade, como dito anteriormente, da presença de
anticorpos. Dessa forma, a via das lecitinas de ativação
do complemento representa um importante mecanismo
de defesa do sistema imune inato.
O controle da via das lecitinas mostra ser executado
através da ligação covalente de C1-INH às MASPs ativas.
Em geral, o mecanismo é muito similar àquele para a via
clássica. A ativação do complemento parece não ser
somente uma atividade da MBL. Um receptor MBL ou
receptor
envolvido
das
colecitinas
nessa
ativação,
têm
sido
porém
postulado
ainda
não
estar
foram
identificados. Um receptor de MBL também tem sido
sugerido mediar um efeito opsonisante independente de
C3b em fagócitos.
Agora que já estudamos as três formas de ativação do
sistema complemento, no quadro abaixo, descreva as
principais diferenças entre as vias de ativação que você
observou.
21 | P á g i n a
______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
Via Clássica
Via alternativa
Via das lecitinas
4.5.5 Complexo de ataque a membrana
O passo final da ativação do complemento envolve
as moléculas C5b, C6, C7, C8 e C9, as quais interagem
sequenciamente
para
formar
macromolecular
chamada
uma
complexo
de
estrutura
ataque
a
membrana (MAC). Este complexo forma um grande canal
através da membrana da célula alvo, possibilitando que
íons e outras pequenas moléculas se difundam livremente
através da membrana o que provoca a morte celular.
A ativação da via final do sistema complemento é
iniciada com a clivagem da proteína C5 pelas C5
convertases
C3bBb3b,
formada
na
via
alternativa,
C4b2a3b, formada na via clássica e pela via das lecitinas.
Após a clivagem de C5, a molécula C5b gerada submete22 | P á g i n a
______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
se a alterações conformacionais e expões sítio de ligação
para C6. Uma vez ligado, C6 estabiliza a formação do
complexo C5b6. Esse por sua vez liga a C7 resultando na
exposição de sítios de ligação a membrana e incorporação
nas membranas alvo. Se a concentração de C7 próximo
ao local de ativação do complemento for limitada, o
complexo C5b6 se dissocia e é acumulado em solução.
Caso contrário ele liga-se a C8 e então submete-se a uma
transição estrutural hidrofílica-amfipática expondo uma
região hidrofóbica, a qual interage com a membrana. O
complexo C5b678 cria um pequeno poro que pode lisa
células vermelhas do sangue contudo é incapaz de lisar
células anucleadas. O passo final na formação do MAC
consiste na ligação e polimerização de C9 (molécula
parecida com a perfurina) com C5b678.
O controle da formação do complexo de ataque a
membrana é executado na fases anteriores à associação
de C8 e
capazes
polimerização de C9. Várias proteínas são
de
ser
associarem
ao
complexo
C5b7
impossibilitando a formação do MAC. Dentre elas pode-se
citar: proteína S, clusterina, lipoproteínas, antitrobina III,
proteoglicanos como heparina e protamina. Quando o
MAC já está firmemente inserido na bicamada lipídica,
uma proteínas chamada CD59 é capaz de interferir na
polimerização de C9, assim protegendo a célula alvo
contra a lise mediada pelo complemento.
Veja a animação do sistema complemento!
23 | P á g i n a
______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
Figura 5. Vias de ativação do sistema complemento. Da
esquerda para direita, via alternativa,, via clássica e via das
lecitinas (modificado de ABBAS et al., 2007).
Figura 6. Via terminal do sistema complemento – Formação do
complexo de ataque a membrana (modificado de WILLIAM et
al., 2008).
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______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
4.7 Conclusão
Destaque as principais funções da resposta imune
humoral:
25 | P á g i n a
______________ Mecanismos efetores da resposta imune humoral ______________
4.7 Bibliografia
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26 | P á g i n a