Boletim do CIM (Julho/Agosto 2003)

c e n t r o
d e
i n f o r m a ç ã o
d o
m e d i c a m e n t o
ORDEM DOS FARMACÊUTICOS
A nova Norma de Orientação Europeia para a
Investigação de Biodisponibilidade
e Bioequivalência (I)
Introdução: No boletim do CIM de Setembro/Outubro
1993 publiquei um pequeno artigo de divulgação dos
conceitos de Biodisponibilidade e Bioequivalência, metodologias de avaliação, condução de estudos e análise
de resultados. Na época, tinha acabado de ser publicada
(em 1992) uma Norma de Orientação (Note for Guidance) pelo Comité de Especialidades Farmacêuticas (Committee for Proprietary Medicinal Products – CPMP) que
procurava introduzir na então Comunidade Europeia as
normas para avaliação de bioequivalência já em uso nos
Estados Unidos. Dever-se-á dizer que o referido artigo
se encontra ainda largamente actual e que os conceitos
não evoluíram de forma muito assinalável, pelo que é
aconselhável a sua leitura. O que se segue é uma actualização destes conceitos, de certa forma incorporados
numa nova versão da Norma de Orientação (NO) que
entrou em vigor em Janeiro de 2002.
Tem-se hoje uma melhor compreensão do papel da bioequivalência na avaliação de medicamentos inovadores
e genéricos (Fig. 1) em que o que interessa é assegurar
que as diferentes formas que assume uma substância
APPROVAL
PATENT EXCLUSIVITY
EXPIRATION
M. A.
APPLICATION
SINGLE
MANUFACTURER
VARIATIONS
E
F
F
I
C
A
C
Y
S
A
F
E
T
Y
ADDITIONAL
MANUFACTURERS
activa (quer durante o desenvolvimento de um novo medicamento, quer nas alterações de fabrico e composição
que se lhe seguem durante o tempo de vida terapêutica da substância activa) mantêm a mesma qualidade e
desempenho estabelecidos no desenvolvimento original do
medicamento e corporizados nas suas especificações de
qualidade. Nessa medida, a nova NO aplica-se a estudos
de determinação de biodisponibilidade e estabelecimento
de bioequivalência, quer para medicamentos inovadores e
suas alterações, quer para medicamentos genéricos.
No caso da União Europeia, o novo sistema de aprovação
de medicamentos, com a criação da Agência Europeia
de Avaliação de Medicamentos (EMEA) em Londres, instituiu um procedimento centralizado, destinado a novas
substâncias e um procedimento de reconhecimento mútuo aberto a novas moléculas mas sobretudo destinado
a genéricos e outros tipos de medicamentos, com autorização de introdução no mercado (AIM) requerida com
base em pedidos abreviados. A Norma de 1992 deixava
algum espaço a interpretações no que diz respeito às
situações em que a demonstração de bioequivalência
poderia ser feita com base em estudos in vitro (ensaios
de dissolução) e grande rigidez quanto ao conceito de
medicamento de referência. Estas diferenças deram
origem a dificuldades na aplicação do procedimento de
Reconhecimento Mútuo, o que motivou a formação de
um grupo dependente do CPMP, destinado a proceder à
revisão dessa Norma.
Alguns dos problemas decorrentes quer da evolução de conceitos na avaliação do desempenho biológico das formas/
formulações orais, quer nos conhecimentos científicos dos
últimos anos, serão em seguida abordados.
SPECIFICATIONS
ESSENTIAL SIMILARITY
ESSENTIAL SIMILARITY
ESSENTIAL SIMILARITY
FORMULATION QUALITY AND PERFORMANCE
TIME
Figura 1: A eficácia e a segurança estabelecidas para um medicamento contendo uma molécula inovadora são indissociáveis da sua forma
física corporizada nas suas especificações e características de qualidade (substância activa e forma farmacêutica). Ao longo da sua vida
terapêutica, protegida ou não por patente de invenção, é necessário
assegurar que o desempenho das sucessivas formas que o medicamento
assume seja essencialmente similar ao medicamento original.
Relação farmacocinética/farmacodinâmica: Um pressuposto importante na utilização de marcadores farmacocinéticos como substituto da avaliação clínica é o de
que as concentrações de fármaco no sangue são um bom
indicador da concentração no local de acção e portanto
existe uma correlação entre o efeito clínico final sistémico
e a concentração no sangue (Fig.2). Este pressuposto,
embora não demonstrado na maior parte dos casos, nunca
foi contradito por factos documentados.
Julho/Agosto 2003
Boletim do CIM
Director: J. A. Aranda da Silva
Boletim do CIM
Julho/Agosto 2003
CATENARY CHAIN TYPE OF MODEL FOR IV/IV
AND PK/PD
Tissue
Binding
Dose
Solution
IV/IV
Correlation
Plasma
Concentration
Effect
Compt
Surrogate PD
end-points
Metabolite
(s)
Urine
PK/PD
Relationship
Main clinical
end-point
Figura 2: Um ensaio clínico recorre em geral a marcadores farmacodinâmicos preditores do efeito final. No pressuposto, não contradito pelos factos, de que as concentrações de fármaco no sangue
são bons preditores das concentrações na biofase, pode-se utilizar
a farmacocinética como determinante do efeito (relação farmacocinética /farmacodinâmica). Já se torna mais difícil de aceitar que
uma correlação entre os resultados de um ensaio de dissolução in
vitro sejam preditores da farmacocinética e, consequentemente,
da farmacodinâmica e esta, por sua vez, do efeito clínico. Por isso
a necessidade de impor fortes condições à dispensa de ensaios de
bioequivalência in vivo.
Definições: Um conceito fundamental na relação entre
diferentes formas farmacêuticas de um fármaco é o de
similaridade essencial, definido na aprovação da directiva
dos pedidos abreviados (Directiva 87/21 mais tarde incorporada na 65/65). São similares essenciais os equivalentes
farmacêuticos (mesmas substância, dose e forma) para
os quais, se necessário, se demonstrou bioequivalência,
por meio de estudos de biodisponibilidade adequados. O
tribunal de justiça europeu deliberou em acórdão modificar esta definição retirando a condição (se necessário)
mas, simultaneamente, omitindo que a bioequivalência
fosse demonstrada com base em estudos de biodisponiblidade, o que abre a possibilidade de utilizar estudos de
outra natureza – clínicos, farmacodinâmicos ou biogalénicos – in vitro para a demonstração de bioequivalência.
Esta possibilidade foi incorporada na nova Norma, abrindo
assim a possibilidade de demonstrar bioequivalência com
base em ensaios de dissolução, desde que observadas
certas condições.
Medidas de velocidade de absorção: Por definição,
biodisponibilidade é o grau de absorção e a velocidade de
absorção. O grau de absorção é medido directamente a
partir das concentrações plasmáticas através do integral
da função concentração/tempo (área sob ou subtensa à
curva concentração/tempo - AUC). Quanto à velocidade
de absorção, não existe parâmetro farmacocinético fiável
para a medir. Utiliza-se em geral a concentração máxima ou pico (Cmax) ou o tempo necessário para a atingir
(tmax), mas existem limitações quanto ao seu significado.
Foram propostas outras medidas de velocidade, como o
Cmax/AUC ou AUC parciais – medidas até ao máximo ou
antes do máximo – mas não existe consenso quanto à
sua utilização para fins regulamentares, pelo que continua
a utilizar-se Cmax e tmax, instituindo limites de aceitabilidade para os desvios encontrados nos estudos, desde que
exista significado clínico para essas diferenças. Admite-se
para Cmax, tal como para AUC, um intervalo de 80 a 125%
para a razão teste/referência, o qual pode ser alargado
para, por exemplo, 75 a 133%, desde que justificado no
protocolo do estudo.
Mecanismos de permeação gastrointestinal: Os
conhecimentos acerca dos mecanismos de transporte
através da parede intestinal aumentaram consideravelmente no decorrer do último decénio. Sabe-se hoje que
a maior parte dos xenobióticos são transportados por
um processo de difusão passiva transcelular ou, quando
existe afinidade estrutural com substâncias endógenas,
difusão facilitada ou transporte activo também transcelular, através dos enterocitos que revestem e, de facto,
constituem a parede intestinal (Fig. 3). Algumas substâncias participam em trajectos paracelulares e ainda
de endocitose.
Intestinal Lumen
Transcellular path
Active
transport
Passive
transport
Particle
delivery
(endocytosis)
Paracellular
path
P-glycoprotein
efflux
Apical
Basolateral
First Pass
Metabolism
Submucosa
Capillary blood flow
Figura 3: O conhecimento dos mecanismos de passagem de um
fármaco através da parede intestinal é essencial para um delineamento correcto dum ensaio de biodisponibilidade. A parede intestinal está revestida por uma camada de enterocitos. Os aspectos mais
salientes são: o mecanismo de difusão passiva transcelular é de longe
o mais frequente; a conjugação do metabolismo na parede intestinal
com o efluxo promovido pela glicoproteína P e um vasto número de
transportadores do mesmo tipo recentemente identificados contribui
para uma forte diminuição da biodisponibilidade absoluta, são fonte
de não-linearidade na absorção e de interacções em elevado número
de classes de fármacos.
Mas o que tem sido claramente demonstrado é a existência de um mecanismo de protecção contra substâncias
exógenas potencialmente agressivas, adicionalmente ao
conhecido efeito de 1ª passagem hepática. As isoenzimas
do citocromo P450 – em particular a mais abundante
em humanos (CYP3A4) – que existem nos hepatocitos,
existem igualmente nos enterocitos e são responsáveis
por um processo de biotransformação pré-sistémico significativo. Além disso, foi identificado um, entre outros,
transportador de efluxo (no sentido basolateral – apical
do enterocito, i.e., de retorno ao lúmen intestinal) da
família dos MDR (multiple drug resistance factor) das
células tumorais – a glicoproteína P (PgP). A acção conjugada destes mecanismos diminui consideravelmente
a biodisponibilidade absoluta, com implicações diversas.
Estes conhecimentos são necessários para o bom planeamento de um estudo farmacocinético para demonstração
de bioequivalência.
José A. Guimarães Morais
(Fac. Farmácia Univ. Lisboa)
A dor pós-operatória (DPO) é considerada uma forma de
dor aguda e possui a particularidade de ter um início relativamente bem definido, quer no local, quer no tempo,
e de ter uma intensidade que, geralmente, diminui em
função do tempo como consequência do processo de recuperação cirúrgica.
Em 2001, a Direcção-Geral da Saúde e a Associação Portuguesa para o Estudo da Dor elaboraram um documento
intitulado “Plano Nacional de Luta Contra a Dor”, que reconhece a necessidade de um controlo eficaz e seguro da
DPO, tendo em vista reduzir o sofrimento do doente, as
complicações pós-operatórias (e.g., complicações pulmonares, cardíacas e tromboembólicas) e o tempo de internamento.
Cerca de 90% das intervenções cirúrgicas provocam dor
de intensidade moderada a grave e, segundo as estatísticas norte-americanas, 50% a 75% dos doentes apresentam um inadequado controlo da DPO. Entre as razões
que conduzem a esta situação, há a referir a insuficiente avaliação da dor por parte dos profissionais de saúde,
o medo dos efeitos secundários (e.g., depressão respiratória e dependência associadas aos opiáceos) e ao
facto de o sofrimento não ser valorizado (e.g., existe
muitas vezes a percepção de que a dor é uma consequência inevitável e aceitável de qualquer cirurgia).
Neste contexto, diversos autores são unânimes em afirmar que a dor deve ser definida como o 5.º sinal vital,
a par com a temperatura, a tensão arterial e as frequências cardíaca e respiratória.
A escolha da técnica analgésica para a DPO depende do
tipo de cirurgia (menor, média ou maior) e da intensidade
esperada de dor, da história clínica do doente (e.g.,
patologia cardíaca ou respiratória, alergias), dos objectivos para a sua recuperação (e.g., movimentação, deambulação precoce, sono sem interrupções) e das condições de monitorização da dor no pós-operatório. Embora
estejam também descritas técnicas não-farmacológicas
(e.g., estimulação eléctrica transcutânea, técnicas comportamentais ou cognitivas) para o tratamento da DPO,
as técnicas farmacológicas constituem a modalidade terapêutica predominante neste tipo de dor e são estas as
abordadas neste artigo.
As técnicas farmacológicas para o tratamento da DPO são
habitualmente divididas em dois grupos: convencionais
e não convencionais. As técnicas convencionais recorrem à administração de analgésicos não opiáceos e opiáceos por métodos tradicionais (IM, IV, oral e rectal). As
técnicas não convencionais recorrem à administração
de anestésicos locais (AL) e/ou opiáceos por métodos não
tradicionais, exigem mais perícia e estrutura organizativa
e, na generalidade dos casos, proporcionam um alívio
mais eficaz da DPO:
• analgesia espinhal, por via epidural (com opiáceos e/
ou AL) ou intratecal (com opiáceos). Os medicamentos administrados por estas vias não devem possuir
conservantes. A analgesia do neuroeixo está particularmente indicada na cirurgia maior;
• técnicas analgésicas regionais com AL, como por exemplo, bloqueios regionais periféricos usando os plexos
braquial, intercostal ou intrapleural e infiltrações subcutâneas ou subaponevróticas das incisões cirúrgicas;
• analgesia controlada pelo doente (Patient Controlled
Analgesia – PCA), que é um sistema automatizado de
administração de fármacos que permite ao doente, dentro
de determinados parâmetros (dose, frequência) previamente estabelecidos pelo médico, a auto-administração
de opiáceos e/ou AL. As vias mais utilizadas são a intravenosa (opiáceos) e a epidural (opiáceos e AL), mas
podem ser usadas outras vias de administração. Este
sistema está geralmente associado a um melhor alívio
da dor e a uma maior satisfação do doente (dando-lhe
a sensação de um maior controlo da sua dor).
MEDICAMENTOS DA DOR PÓS-OPERATÓRIA
Os medicamentos mais utilizados na terapêutica da DPO
pertencem aos seguintes grupos: anestésicos locais,
analgésicos opiáceos (fortes e fracos), analgésicos não
opiáceos (sem acção anti-inflamatória e os AINEs) (Tabela I).
Anestésicos locais
Os AL bloqueiam de forma reversível a produção e a condução dos impulsos nos nervos com que entram localmente em contacto, impedindo assim que os estímulos
nóxicos (ou outros quaisquer) atinjam o sistema nervoso
central. De um modo geral, a sua acção restringe-se ao
local de aplicação e termina quando o analgésico se difunde. Os AL variam substancialmente no que se refere
à potência, toxicidade, duração de acção e capacidade de
penetrar as diversas barreiras celulares, o que vai determinar a aplicabilidade dos diferentes princípios activos às
potenciais vias de administração. Um exemplo a referenciar é a analgesia epidural com AL, que está particularmente indicada na grande cirurgia torácica, abdominal e
dos membros inferiores; neste tipo de analgesia, os AL
de eleição são a bupivacaína, a levobupivacaína (com
menor potencial cardiotóxico que a mistura racémica) e
a ropivacaína, em virtude da excelente analgesia que
proporcionam, com rápido início de acção e longa duração de acção, sem indução de bloqueio motor, através da
utilização de baixas concentrações.
Analgésicos opiáceos
Os opiáceos produzem analgesia e outros efeitos fisiológicos através da ligação a receptores opiáceos centrais
(localizados nos cornos posteriores da espinhal medula) e
periféricos. Estes últimos receptores explicam a possibilidade de obtenção de analgesia pós-operatória no local
cirúrgico (e.g., administração intra-articular de morfina).
A morfina é o opiáceo mais utilizado no tratamento da
DPO, sendo aquele de que se dispõe de mais larga experiência clínica. A petidina é considerada menos adequada
que a morfina no tratamento da DPO, devido ao seu metabolito norpetidina, o qual se pode acumular, mesmo em
doentes com uma clearance renal normal, originando excitação do SNC e convulsões. Devem ser usados outros
opiáceos antes de se considerar a sua utilização, parti-
Julho/Agosto 2003
Terapêutica Farmacológica da dor
pós-operatória
Boletim do CIM
Tabela I – Medicamentos mais utilizados na DPO(1).
Grupo
farmacoterapêutico
Bupivacaína
Anestésicos locais
Analgésicos opiáceos
fortes(2)
Analgésicos opiáceos
fracos
Analgésicos não
Julho/Agosto 2003
Princípio activo
Vias de administração utilizadas na DPO
Infiltração intersticial, Intra-articular, Bloqueio nervoso
periférico, Epidural
Hipotensão,
Levobupivacaína
Infiltr. intersticial, Bloq. nervoso periférico, Epidural
Retenção urinária,
Ropivacaína
Infiltr. intersticial, Bloq. nervoso periférico, Epidural
Bloqueio motor.
Lidocaína
Aplicação tópica directa (gele, aerossol)
Morfina
Oral, IM, IV, Intra-articular, Epidural, Intratecal
Fentanil
IM, Epidural, Intratecal
Petidina
IM, IV
Codeína
Oral, IM, SC
Di-hidrocodeína
Oral
Tramadol
Oral, IM, IV
Paracetamol
Oral, Rectal, IV
Metamizol
Oral, IM, IV
Sedação, Alucinações,
Depressão respiratória,
Náuseas, Vómitos, Obstipação,
Retenção urinária,
Prurido.
Paracetamol: Toxicidade hepática com doses
elevadas.
opiáceos sem acção
anti-inflamatória
Principais efeitos secundários
AAS / Acetilsalicilato
de lisina
Oral, IM, IV
Metamizol: Agranulocitose, Hipersensibilidade.
Variam em intensidade e frequência,
dependendo do fármaco e das reacções
Cetoprofeno
Oral, IM, Rectal
Diclofenac
Oral, IM, IV, Rectal
opiáceos com acção
Indometacina
Oral, Rectal
úlceras e hemorragias digestivas, reacções de
anti-inflamatória
Flurbiprofeno
Oral, Rectal
hipersensibilidade, toxicidade hepática e renal,
(AINEs)
Ibuprofeno
Oral
hemorragias no local cirúrgico.
Naproxeno
Oral
Cetorolac
Oral, IM, IV
Parecoxib
IM, IV
Analgésicos não
(1)
(2)
individuais de cada doente. Sintomatologia
digestiva (náuseas, dispepsia, diarreia),
Os inibidores selectivos da COX-2 apresentam
maior segurança a nível gástrico e da
agregação plaquetária.
Mencionam-se apenas os princípios activos para os quais existem medicamentos com AIM em Portugal.
Nos EUA é também muito utilizada a hidromorfona (oral, IM, IV, epidural). A hidromorfona não se encontra comercializada em Portugal.
cularmente em insuficientes renais. O fentanil apresenta
uma elevada lipossolubilidade, pelo que, quando administrado por via epidural ou intratecal, apresenta, relativamente à morfina, um início de acção mais rápido, uma
duração de acção mais curta e uma menor migração cefálica no LCR. Os opiáceos fracos (di-hidrocodeína, codeína,
tramadol) estão indicados na dor moderada.
Analgésicos não opiáceos
Os analgésicos não opiáceos actuam fundamentalmente
por diminuição da síntese de prostaglandinas a nível do
local de agressão, com a consequente redução da estimulação nóxica, embora alguns possam ter igualmente um
mecanismo de acção central (e.g., paracetamol, cujo mecanismo de acção parece estar relacionado com inibição da
síntese de prostaglandinas no SNC). Os analgésicos não
opiáceos sem acção anti-inflamatória mais utilizados são
o paracetamol (e a sua pró-droga administrada por via IV,
propacetamol) e o metamizol. Os AINEs têm interesse na
DPO associada a um processo inflamatório significativo
(e.g., lesão óssea ou dos tecidos moles). Os analgésicos
não opiáceos tornaram-se obrigatórios no tratamento da
DPO, quer em monoterapia (particularmente em cirurgia
ambulatória), quer em combinação com os opiáceos.
Analgesia multimodal ou balanceada
A analgesia multimodal ou balanceada constitui actualmente a terapêutica padrão na DPO e consiste na utilização
de associações de fármacos (e.g., opiáceos e AL, opiáceos
e AINEs), assim como de técnicas analgésicas (e.g., bloqueio nervoso periférico com AL e opiáceos sistémicos
por PCA) que, actuando por mecanismos diferentes a
diversos níveis do processamento da dor, conduzem
a uma somação ou potenciação no alívio da dor. Apresenta ainda a vantagem de permitir a utilização de doses
terapêuticas menores de cada um dos grupos de fármacos, minorando os seus efeitos secundários.
M. Morgado, A. Bento, C. Bidarra,
F. Campos, I. Freire, J. Ribeiro, O. Fonseca, P. Goulão
(Serv. Farm. Centro Hospitalar Cova da Beira)
R. Almeida, (Assistente Hospitalar de Anestesiologia do Centro
Hospitalar Cova da Beira)
Bibliografia
• Diniz A., Calado B. et al. Plano nacional de luta contra a dor. Lisboa,
Ministério da Saúde, Direcção-Geral da Saúde, 2001.
• Macintyre P., Ready L. Acute pain management - A Practical Guide,
2nd ed. Philadelphia, W. B. Saunders, 2002.
• Schecter W. et al. J Am Coll Surg, 2002, 195(1): 95-104.
• Carpenter R. Am Fam Phys, 1997; 56(3): 835-50.
• White P. Can J Anaesth, 1995; 42(11): 1053-5.
• Moote C. Can J Anaesth, 1994; 41(6): 527-33.
BOLETIM DO CIM - publicação bimestral de distribuição gratuita da Ordem dos Farmacêuticos - Rua da Sociedade Farmacêutica, 18 - 1169-075 Lisboa - Telf. CIM 213 191 393. Director: J. Aranda da Silva
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