Michel de Araújo Tavares

UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS
FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL
MESTRADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS
ESPESSAMENTO DA PAREDE DA VESÍCULA BILIAR EM PACIENTES
HOSPITALIZADOS COM DENGUE NA AMAZÔNIA BRASILEIRA: UM
ESTUDO TRANSVERSAL
MICHEL DE ARAUJO TAVARES
MANAUS
2013
i
MICHEL DE ARAUJO TAVARES
ESPESSAMENTO DA PAREDE DA VESÍCULA BILIAR EM PACIENTES
HOSPITALIZADOS COM DENGUE NA AMAZÔNIA BRASILEIRA: UM
ESTUDO TRANSVERSAL
Dissertação
apresentada
ao
Programa de Pós-Graduação em
Medicina Tropical da Universidade do
Estado do Amazonas em Convênio
com a Fundação de Medicina Tropical
Dr. Heitor Vieira Dourado, para
obtenção do título de Mestre em
Doenças Tropicais e Infecciosas.
Orientador (a): Profa. Dra. Maria Paula Gomes Mourão
Co-orientador(a): Prof. Dr. Marcus Vinícius Guimarães de Lacerda
MANAUS
2013
Ficha catalográfica elaborada pela Biblioteca Central da Universidade do Amazonas
T231e
Tavares, Michel de Araujo.
Espessamento da parede da vesícula biliar em pacientes
hospitalizados com dengue na amazônia brasileira: um
Estudo transversal /Michel de Araujo Tavares: UEA, 2013.
71 p.: il.; 30 cm
Orientador: Maria Paula Gomes Mourão
Dissertação (Pós-Graduação em Medicina Tropical)-Universidade
do Estado do Amazonas, Manaus, 2013.
Inclui bibliografia
1. Dengue. 2. Vesícula biliar. 3. Ultrassonografia. I. Mourão, Maria
Paula Gomes. II. Universidade do Estado do Amazonas. III. Título
CDU 576.8:616-036
ii
ESPESSAMENTO DA PAREDE DA VESÍCULA BILIAR EM
PACIENTES HOSPITALIZADOS COM DENGUE NA AMAZÔNIA
BRASILEIRA: UM ESTUDO TRANSVERSAL
MICHEL DE ARAUJO TAVARES
“Esta Dissertação foi julgada adequada para obtenção do Título de Mestre
em Doenças Tropicais e Infecciosas, aprovada em sua forma final pelo
Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do
Estado do Amazonas em convênio com a Fundação de Medicina Tropical Dr.
Heitor Vieira Dourado”.
Banca Examinadora:
_______________________________
Profa. Maria Paula Gomes Mourão, Dra.
Presidente
____________________________________
Prof. Marcelo Cordeiro dos Santos, Dr.
Membro
__________________________
Prof. Maurício Lacerda Nogueira, Dr.
Membro
iii
DEDICATÓRIA
Dedico esta obra à minha querida esposa Polyane de Oliveira Sales e aos meus
pais João Tavares Filho e Maria Zilmar de Araujo Tavares. Também dedico esta
obra aos meus irmãos, Petrus e Gabriela.
iv
AGRADECIMENTOS
Ao término deste trabalho gostaria de deixar registrados meus agradecimentos
àquelas pessoas que contribuíram para a realização deste sonho.
Aos meus pais: João Tavares Filho e Maria Zilmar de Araujo Tavares pelo
amor e formação como pessoa.
a
À minha Orientadora: Prof Dra. Maria Paula Gomes Mourão, inteligente,
prestativa e organizada.
Ao meu Co-orientador: Marcus Vinícius Guimarães de Lacerda, inteligente
também e astuto para a pesquisa em Medicina Tropical.
Aos alunos da UniNilton Lins e UEA, especialmente Pollyana Moreira pela
ajuda na realização dos exames ultrassonográficos e Tigran Chehuan Melo na
fase de tabulação dos dados, além dos alunos da UFAM que tanto me
estimulam a me atualizar.
A Dra. Yonne Francis Chehuan Melo e funcionários do laboratório de Virologia
pela realização dos exames laboratoriais, de forma mais especial Michele
Souza Bastos e a mestre hoje e amiga de Mestrado de longa data Valquíria do
Carmo.
Ao residente e hoje infectologista Guilherme Augusto Pivoto João pela ajuda na
coleta dos dados.
A Anne Cristina Gomes Almeida pelo auxílio nos fins de semana quando havia
necessidade da coleta de exames laboratoriais.
A Raimunda Ericilda Soares de Araújo pela ajuda na coleta dos exames
laboratoriais e armazenagem destes, além de conselhos advindos da
experiência técnica na Medicina Tropical.
A todos os funcionários da Coordenação da Pós-Graduação pelo trabalho e
contribuição para o crescimento intelectual dos alunos.
A Elcimar Cavalcante Neves Júnior pela atenção dada na área de informática.
Também gostaria de deixar registrados os meus sinceros agradecimentos a
FAPEAM, CAPES, SUFRAMA, Universidade do Estado do Amazonas (UEA) e
v
demais funcionários da FMT-HVD por poder ter condições de aprimorar a
Radiologia que aprendi fora do Amazonas e coloca-la em prática na Medicina
Tropical tão presente na minha Terra natal.
vi
"O valor das coisas não está no tempo em que elas duram, mas na intensidade
com que acontecem. Por isso existem momentos inesquecíveis, coisas
inexplicáveis e pessoas incomparáveis".
Fernando Pessoa
vii
RESUMO
Dengue é uma doença febril aguda, cujo agente etiológico é um vírus do
gênero Flavivirus. É uma arbovirose transmitida ao homem pelo mosquito
Aedes aegypti e tem o potencial de causar epidemias explosivas nas regiões
tropicais e subtropicais. São conhecidos, atualmente, quatro tipos virais (DEN1, DEN-2, DEN-3 e DEN-4), cujas infecções subsequentes podem originar
formas graves, apresentando-se com extravasamento capilar, hemorragias
e/ou comprometimento específico de determinados órgãos (tais como hepatite,
miocardite, encefalite). A identificação precoce dos quadros potencialmente
graves de dengue, através da detecção de mínimos derrames cavitários, por
exemplo, tem impacto direto na sobrevida do paciente. A ultrassonografia é um
método diagnóstico seguro largamente utilizado em países industrializados. É
um equipamento relativamente de baixo custo quando comparado com outros
métodos de imagem como Tomografia Computadorizada (TC) e Ressonância
Magnética (RM). Uma vez instalado o sistema, é método não invasivo e fácil de
operar, requer pouco preparo do paciente e pode ser realizado à beira do leito.
Em uma epidemia de dengue, quando o exame ultrassonográfico demonstrar
espessamento da parede da vesícula biliar (colecistite alitiásica), ascite ou
derrame pleural em paciente febril com plaquetopenia, o diagnóstico de dengue
grave deve ser considerado. Assim, com o objetivo de caracterizar os achados
de
imagem
incluindo
a
colecistite
alitiásica,
derrames
cavitários
e
visceromegalias em pacientes hospitalizados com dengue, realizou-se um
estudo transversal retrospectivo, com duração de 2 meses, durante uma
epidemia de dengue ocorrida na cidade de Manaus, a partir dos exames
ultrassonográficos realizados em pacientes hospitalizados na Fundação de
Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HVD). Foram coletados os
dados de 190 pacientes com suspeita de dengue no período de Março a Abril
de 2011, incluindo ultrassonografias do abdome superior, exames laboratoriais
(hematológicos, bioquímica e sorológicos). Foram coletadas amostras de
sangue e soro para ELISA, PCR e NS1. Foram excluídos 72 pacientes dos 190
e 31 pacientes não confirmaram o diagnóstico de dengue, seja pela PCR,
sorologia ou NS1 positivos. 118 pacientes foram incluídos no estudo, sendo
que, de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS)
viii
de 1997, 76 pacientes tiveram dengue clássico, 42 febre hemorrágica do
dengue e nenhum teve síndrome do choque hemorrágico do dengue. De
acordo com a classificação da OMS de 2009, 87 pacientes tiveram dengue
grave, 31 tiveram dengue com choque e nenhum teve dengue com choque. 54
foram confirmados através de PCR/NS1 e 64 tiveram diagnóstico presuntivo de
dengue com teste ELISA positivo. Em relação aos achados ultrassonográficos
23 pacientes (19,5%) apresentaram hepatomegalia, 56 (47,5%) tinham
espessamento da parede da vesícula biliar maior que 3 mm, sendo que destes
03
tinham
destacamento
de
membrana,
15
(12,7%)
tinham
líquido
pericolecístico, 47 (39,8%) tinham derrame cavitário e 40 (33,9%) tiveram
derrame pleural. Em geral o espessamento da parede da vesícula biliar (EPVB)
mostra um aumento progressivo entre os dias 3-8 de doença, a fase crítica do
dengue. Foi demonstrado em curva ROC o ponto discriminatório de EPVB para
dengue não grave e grave (curva ROC = 0,65, intervalo de confiança de 95 %
[IC]: 0,53-0,76. Todos os 118 pacientes inseridos desenvolveram uma completa
recuperação durante a internação e nenhuma morte ou necessidade de
cuidados de terapia intensiva foram observadas nesta série de casos. Foi a
primeira vez em Manaus que outras infecções que podem também afetar a
vesícula biliar foram sistematicamente excluídas. Nesta série de casos, o EPVB
foi significativa e independentemente relacionado à idade ≤ 31 anos, gravidez,
presença de sangramento, a presença de efusão cavitária. O EPVB não
mostrou relação com exames de sangue bioquímicos ou parâmetros
hematológicos. Embora o EPVB seja pouco discriminatório entre o dengue não
grave e o grave, uma associação significativa entre o espessamento da
vesícula biliar e extravasamento de plasma já foi identificado por diferentes
autores, assim como fizemos. Em conclusão, durante os surtos de dengue, a
identificação do espessamento da parede da vesícula biliar através de um
procedimento não-invasivo e a beira do leito é um marcador confiante para o
pronto reconhecimento de potenciais casos graves.
Palavras-chave: Dengue; vesícula biliar; ultrassonografia.
ix
ABSTRACT
Dengue fever is an acute febrile illness, whose causative agent is a virus of the
genus Flavivirus. It is an arbovirus transmitted to humans by the mosquito
Aedes aegypti and has the potential to cause explosive epidemics in tropical
and subtropical regions. Are known, currently, four types (DEN-1, DEN-2, DEN3 and DEN-4), whose subsequent infections can cause severe forms of dengue,
presenting with capillary leakage, bleeding and / or specific commitment of
certain organs (such as hepatitis, myocarditis, encephalitis). Early identification
of potentially serious dengue frames, by detecting minimal effusions, for
example, has a direct impact on patient survival. Ultrasonography is a safe
diagnostic method widely used in industrialized countries. It is a relatively
inexpensive equipment compared with other imaging methods such as
computed tomography (CT) and Magnetic Resonance (MR). Once installed the
system is noninvasive and easy to operate, requires little patient preparation
and can be performed at the bedside. In a dengue epidemic, when the
ultrasound shows wall thickening of the gallbladder (alithiasic cholecystitis),
pleural effusion or ascites in patients with febrile thrombocytopenia, the
diagnosis of severe dengue should be considered. Thus, in order to
characterize
the
imaging
findings
including
alithiasic
cholecystitis,
visceromegalies and effusions in hospitalized patients with dengue. We
performed a retrospective cross-sectional study, which lasted two months,
during an epidemic of dengue occurred in the city of Manaus, from ultrasound
exams performed on patients hospitalized in the Tropical Medicine Foundation
Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HVD). We collected data from 190 patients with
suspected dengue in March-April 2011, including upper abdominal ultrasound,
laboratory tests (hematology, biochemistry and serology). We collected blood
samples and serum ELISA, PCR and NS1. We excluded 72 patients and 31 of
190 patients did not confirm the diagnosis of dengue, either by PCR or serology
positive NS1. 118 patients were included in the study, and, according to the
classification of the World Health Organization (WHO) 1997, 76 patients had
classic dengue, 42 had dengue hemorrhagic fever and shock syndrome had no
hemorrhagic dengue. According to the WHO classification of 2009, 87 patients
x
had severe dengue, 31 had dengue shock and had no dengue shock. 54 were
confirmed through PCR/NS1 and 64 had presumptive diagnosis of dengue with
positive ELISA. Regarding the ultrasound findings, 23 patients (19.5%) had
hepatomegaly, 56 (47.5%) had thickening of the gallbladder wall greater than 3
mm, of which 03 were posting membrane, 15 (12.7 %) had pericholecystic
liquid, 47 (39.8%) had ascites and 40 (33.9%) had pleural effusion. In general
thickening of the gallbladder wall (EPVB) shows a progressive increase
between days 3-8 of illness, critical phase of dengue. It has been shown in the
ROC curve point to discriminatory EPVB not serious and severe dengue (ROC
curve = 0.65, confidence interval 95% [CI]: 0.53 -0.76. All 118 patients enrolled
developed a complete recovery during hospitalization and no deaths or need for
intensive care were observed in this series. It was the first time in Manaus that
other infections which may also affect the gallbladder were systematically
excluded. In this series of cases, the EPVB was significant and independently
associated with age ≤ 31 years, pregnancy, presence of bleeding, presence of
cavitary effusion. The tests showed no correlation with blood biochemical or
hematological parameters. EPVB Although little is discriminating between
severe and non-severe dengue, a significant association between the
thickening of the gallbladder and plasma leakage has been identified by various
authors as well as we did. In conclusion, during dengue outbreaks, identification
of thickened gallbladder wall through a noninvasive procedure and border the
bed is a confident marker for the early recognition of potential severe cases.
Keywords: Dengue; gallbladder; ultrasonography.
xi
LISTA DE ABREVIATURAS
Anti-HBc IgM – Anticorpos produzidos contra antígenos do nucleocapsídeo
(core) HBV
CAL – Colecistite aguda alitiásica
ELISA – Teste imunoenzimático
EPVB – Espessamento da parede da vesícula biliar
FHD – Febre hemorrágica do dengue
FMT-HVD – Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado
HAV – Hepatite A
HBsAg – Determinante antigênico na superfície do HBV
HBV – Hepatite B
HCV – Hepatite C
IgM – Imunoglobulina M
MPV – Volume plaquetar médio
NS1 - Teste rápido de antígeno para dengue
OMS - Organização Mundial da Saúde
OPAS – Organização Pan-Americana de Saúde
RM - Ressonância magnética
SCD – Síndrome do choque do dengue
TC – Tomografia computadorizada
VB – Vesícula biliar
US – Ultrassonografia
RT-PCR – Reação da transcriptase reversa em cadeia de polimerase
xii
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Países/áreas de risco da transmissão do dengue, 2008...........
02
Figura 2 - Número médio de casos de dengue e febre hemorrágica do 03
dengue relatados pela Organização Mundial da Saúde em países que
reportaram o dengue, 1955-2007................................................................
Figura 1 (artigo) - Diagrama de fluxo de pacientes excluídos e incluídos 53
na análise, com a respectiva classificação da OMS (1997 e 2009) e do
tipo de dengue confirmado laboratorialmente.............................................
Figura 2 (artigo) - Aspectos ultrassonográficos do espessamento da 54
parede da vesícula biliar em pacientes adultos com dengue (inserido no
artigo científico)...........................................................................................
Figura 3 (artigo) – Histograma do espessamento da parede da vesícula 55
biliar (em mm) de acordo com o número de dias do início do dengue........
Figura 4 (artigo) - Desempenho de espessamento da parede da 56
vesícula biliar para diferenciar dengue grave de não-grave em pacientes
adultos (curva ROC) ...................................................................................
xiii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Correlação entre achados ultrassonográficos entre pacientes 57
infectados com dengue confirmados e presumidos com sinais de alarme
(Manaus, Brasil, 2011)................................................................................
Tabela 2 - Parâmetros epidemiológicos e clínicos entre pacientes 58
infectados com diagnóstico de dengue confirmados e presuntivos com
sinais de alarme, sem ou com espessamento da parede da vesícula
biliar (Manaus, Brasil, 2011)........................................................................
xiv
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO................................................................………………..
1.1 Epidemiologia geral...............................................................................
1.2 Quadro clínico........................................................................................
1.3 Vesícula biliar…………..........................................................................
1.4 Complicações do dengue......................................................................
1.5 Ultrassonografia no estudo do dengue..................................................
JUSTIFICATIVA .........................................................................................
01
01
11
16
20
24
28
2. OBJETIVOS............................................................................................
2.1 Objetivo geral .......................................................................................
2.2 Objetivos específicos.............................................................................
29
29
29
3. PACIENTES E MÉTODOS.....................................................................
3.1 Desenho do estudo...............................................................................
3.2 População de estudo.............................................................................
3.3 Considerações éticas............................................................................
3.4 Instrumentos de coleta dos dados.........................................................
3.5 Análise dos resultados..........................................................................
30
30
30
32
33
33
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO..............................................................
35
5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.......................................................
60
6. ANEXOS .................................................................................................
ANEXO A - Registro do projeto no Comitê de Ética em Pesquisa
(CEP)............................................................................................................
ANEXO B - Termo de dispensa do consentimento livre e esclarecido........
ANEXO C – Ficha clínica dengue................................................................
ANEXO D – Questionário colecistite alitiásica entre pacientes com
dengue.........................................................................................................
65
66
67
68
69
1
1.
INTRODUÇÃO
1.1 Epidemiologia geral
Dengue é uma doença febril aguda, cujo agente etiológico é um vírus do
gênero Flavivirus. É uma arbovirose transmitida ao homem pela picada do
mosquito Aedes aegypti. São conhecidos, atualmente, quatro tipos virais: DEN1, DEN-2, DEN-3 e DEN-4 (1).
O número de casos de dengue é grande: os últimos estudos estimaram
que entre 2,5 e 3,6 bilhões de pessoas vivam em áreas de risco, acima de 230
milhões de infecções e milhões de casos de febre do dengue, acima de 2
milhões de casos de doença severa e 21.000 mortes anuais. 60% destes relatos
são provenientes das Américas, predominantemente da América Latina onde a
doença tem reaparecido devido à reinfestação pelo vetor Aedes aegypti após um
período de erradicação (1-3).
São fatores responsáveis pelas epidemias de dengue o crescimento
desordenado explosivo da população, sistema de saúde público inadequado,
controle vetorial pobre e aumento de viagens comerciais, militares e de negócios
a áreas endêmicas (4).
A prevenção primária do dengue por meio de atividades de controle de
vetores em todo o mundo teve sucesso limitado. Atualmente, não existe vacina
para prevenir o dengue, nem há um tratamento antiviral. No entanto, a
prevenção secundária para reduzir a mortalidade através da intervenção clínica
precoce tem melhorado substancialmente reduzido a taxa de mortalidade por
dengue grave de 10-20% para 1% em alguns países nas últimos duas décadas
(5).
Os vários tipos virais de dengue são transmitidos a seres humanos
através do repasto sanguíneo por mosquitos infectados do gênero Aedes,
2
principalmente, Ae. aegypti. Este mosquito é uma espécie tropical e subtropical
largamente distribuída ao redor do mundo, não sendo comuns em locais com
temperaturas abaixo de 10ºC e relativamente incomum em regiões acima de
1.000 metros do nível do mar. As epidemias também podem ser atribuídas ao
Aedes albopictus, Aedes polynesiensis e várias espécies de Aedes scutellaris
complex.
Cada
uma
destas
espécies
tem
uma
ecologia
particular,
comportamento e distribuição geográfica peculiar (1).
Dengue é, portanto, uma doença viral transmitida por vetor, em mais
rápida expansão no mundo com um número estimado de 50 milhões de
infecções anualmente em todo o mundo e aproximadamente 2,5 bilhões de
pessoas vivendo em países endêmicos (Figura 1), 500.000 casos de Febre
Hemorrágica do Dengue (FHD) e 22.000 óbitos, principalmente em crianças.
Algo em torno de 98,5% dos casos das Américas foram notificados pelo Brasil,
que também reporta o índice mais alto de casos fatais na subregião (Figura 2)
(1, 6) (7, 8).
Figura 1. Países/áreas com incidência elevada de transmissão do dengue, 2012
Fonte: http://www.healthmap.org/dengue/pt/
3
Figura 2. Número médio de casos de dengue e febre hemorrágica do dengue
relatados pela Organização Mundial da Saúde em países que reportaram o
dengue, 1955-2007.
Número de mortes
Número de países
Fonte: Organização Mundial da Saúde (OMS), 2009
As primeiras notificações de epidemias ocorreram em 1779 e 1780 na
Ásia, África e América do Norte. As ocorrências simultâneas e próximas de
epidemias nos três continentes indicam que o vírus e o mosquito vetor estão
distribuídos nos trópicos há mais de 200 anos. Os primeiros casos de FHD
apareceram na década de 50, durante as epidemias nas Filipinas e na Tailândia
(9).
O mosquito transmissor é encontrado atualmente nas Américas numa
extensão que vai desde o Uruguai até o sul dos Estados Unidos, tendo sido
registrados surtos de grande importância em vários países, tais como
Venezuela, Cuba, Brasil e Paraguai (10).
A importância do estudo do dengue também está relacionada ao gasto
excessivo, onde foi observado que nas Américas o valor estimado gasto é
estimado em 2,1 bilhões de dólares por ano. O Brasil é o país com o maior
número de casos e com mais alto custo, mas o impacto econômico do dengue é
4
alto em vários países americanos, com um custo per capita maior que dois
dólares em quatro de seis subregiões americanas consideradas, tais como
região Andina, Brasil, Caribe, América Central e México (11).
No Brasil, os primeiros relatos de dengue foram feitos em 1846 nos
Estados do Rio de Janeiro, Bahia, Pernambuco e algumas províncias do norte;
em 1890 poucos casos no Paraná. Em 1981-82, após mais que 50 anos, houve
um novo surgimento da doença no Estado de Roraima, na cidade de Boa Vista,
onde uma epidemia envolvendo os sorotipos 1 e 4 levaram e com registro de
12.000 casos. Em Fevereiro de 1989, o vírus do dengue 2 foi isolado pela
primeira vez no Brasil, na cidade Belém, Estado do Pará, de um viajante de
Luanda, Angola. Em Abril de 1990, o tipo 2 entrou no Rio de Janeiro (12).
Ainda em 2007 o número de casos de FHD mais que dobrou e uma
alteração na distribuição da faixa etária foi relatada. Foram registrados naquele
ano aproximadamente 500.000 casos de dengue e 158 mortes sendo que no
ano anterior haviam sido cerca de 300.000 casos e 77 mortes. Três sorotipos
comumente circulam pelo país; DENV 1 foi reintroduzido no Rio de Janeiro em
1986, DENV 2 em 1990 e DENV 3 em 2002, e a partir do Rio para o resto do
país. A grande maioria dos casos de FHD no Brasil ocorreu em adultos com
idade entre 20 e 40 anos, em 2007 o número anual de casos de FHD mais que
dobrou em relação aos anos anteriores e uma mudança na distribuição da idade
foi relatada. Em 2007, 53% dos casos ocorreram em crianças abaixo de 15 anos
de idade, sendo mais comum na região Nordeste onde crianças representaram
65% dos pacientes (13) (9).
Siqueira et al. realizou análise dos dados de 20 anos de dengue no Brasil
que demonstrou dois períodos distintos: uma fase inicial de 1986 a 1993,
caracterizada por ondas de epidemias localizadas e esporádicas nos centros
urbanos e um padrão de epidemia e endemia de 1994 a 2002. No período mais
tardio, diversas cidades brasileiras foram em direção à hiperendemicidade. Em
2002 o número absoluto de mortes devido a FHD (N=150) excedeu as mortes
5
por malária pela primeira vez no Brasil, demonstrando que a malária não é mais
a maior endemia por vetores na região tropical. Durante aquele ano a maior
epidemia já relatada, incluindo 250 000 casos na região metropolitana do Rio de
Janeiro causou um grande problema de saúde pública (14).
Doze
estados
(Ceará,
Rio
de Janeiro, Maranhão, Pernambuco,
Amazonas, Mato Grosso do Sul, Piauí, Goiás, Alagoas, Paraíba, Rio Grande do
Norte e São Paulo) concentram 90% dos casos de FHD e 74% dos óbitos.
Considerando toda a extensão do país, o Brasil apresenta como característica
do dengue um padrão sazonal, com maior incidência nos meses mais quentes e
úmidos, o que corresponde aos primeiros cinco meses do ano (janeiro a maio).
Em 2006 e 2007, a Região Centro-Oeste apresentou a maior taxa de incidência
de dengue no país (453 e 827 por 100.000 habitantes), com incremento superior
a 80% entre 2006 e 2007 (9).
No Brasil a incidência da FHD é maior em adultos. Nos últimos anos,
porém, um padrão diferente na distribuição por faixa etária foi observado no
Estado do Amazonas, com proporção maior de ocorrência de FHD em crianças
com idade inferior a 15 anos de idade e 5% ou mais em lactentes. As formas
mais graves acometem mais crianças que adultos (15).
Em 2002, em decorrência da introdução do DEN-3, foram registrados
794.219 mil casos, a maioria deles no Rio de Janeiro. No ano de 2007 houve
uma distribuição dos casos por porte do município, 44% (191.127) ocorreram em
cidades com menos de 100.000 habitantes, 27% (116.996) com população entre
100.000 e 500.000 habitantes, 16% (70.606) com população no intervalo acima
de 500.000 habitantes e menos de 1.000.000 de habitantes e 13% (58.194) com
população acima de 1.000.000. Em 2007 a Região Norte registrou 35.425 casos
de dengue. Apesar de ser a região com menor número absoluto de casos,
existem unidades federadas com altas taxas de incidência como Tocantins
(1.033 casos por 100.000 habitantes), Amapá (861 casos por 100.000
habitantes) e Roraima (372 casos por 100.000 habitantes). A transmissão nesta
6
região também foi predominante em pequenos municípios, na sua maioria com
população de até 100.000 habitantes. Destaca-se também a baixa transmissão
ocorrida no município de Manaus, um grande centro urbano da região, com o
registro de 1.658 casos, também em decorrência de ações integradas entre as
instâncias do SUS (16).
O primeiro grupo compreende as regiões Nordeste e Sudeste, que deteve
cerca de 80% das notificações, enquanto o segundo (regiões Sul, Centro-oeste
e Norte) é responsável por um número significativamente menor. O dengue
encontra-se hoje presente em todos os 27 estados da Federação, distribuída por
3794 municípios, sendo responsável por cerca de 60% das notificações nas
Américas. A introdução sequencial de diferentes tipos do dengue contribui para
pressionar a incidência desta doença. Em 1981, os tipos DEN-1 e DEN 4 foram
os primeiros a serem isolados em uma epidemia de dengue ocorrida em Boa
Vista, Estado de Roraima. O tipo DEN-1 invadiu o Sudeste (Rio de Janeiro) e
Nordeste (Alagoas, Ceará, Pernambuco, Bahia, Minas Gerais) em 1986-1987,
espalhando pelo país desde então, com as entradas dos tipos DEN-2 em 19901991, e o DEN-3 em 2001-2002. A região Norte (45,2% do território nacional),
tem clima equatorial e compreende os Estados do Acre (AC), Amazonas (AM),
Roraima (RR), Rondônia (RO), Pará (PA), Amapá (AP) e Tocantins (TO),
compondo uma região formada pelas grandes bacias dos rios Amazonas e
Tocantins e pela floresta tropical Amazônica. Tem cerca de 14 milhões, 57,8%
na área urbana, e a densidade demográfica mais baixa do país (2,9
habitantes/km2) (17).
A Região Norte registrou um aumento de 49,3% no número de
notificações, com 34.893 casos suspeitos de dengue no ano de 2008. Foram
confirmados 109 casos de FHD, sendo que 14 destes tiveram evolução para
óbito. Na comparação do número de casos notificados em 2008 com o mesmo
período de 2007, por unidade federada, observa-se redução no Amapá (75,3%)
e Tocantins (8,2%); e aumento no Amazonas (547,7%), Rondônia (490,5%),
7
Pará (91,3%), Acre (27,6%) e Roraima (18,2%). Os Estados do Pará e do
Tocantins concentraram 62% dos casos da região. O Estado do Pará notificou
11.068 casos, com maior número nos municípios de Santarém - 929 (8,4%),
Parauapebas - 857 (7,7%) e Oriximiná - 790 (7,1%). Foram confirmados 39
casos de FHD, com 10 óbitos, correspondendo a uma taxa de letalidade de
25,6%. O Estado do Amazonas notificou 5.117 casos suspeitos de dengue, com
88,7% dos casos (4.537) concentrados em Manaus. Foram confirmados 61
casos de FHD, com 4 destes evoluindo para óbito. Os Estados do Acre, Roraima
e Amapá notificaram 1.003, 980 e 701 casos respectivamente. Foi confirmado
um caso de FHD no Acre e 3 no Amapá, todos com evolução para cura (18).
A introdução deste mosquito na cidade de Manaus ocorreu em 1996 e a
primeira epidemia começou em Janeiro de 1998, totalizando 29.033 casos com
os tipos DENV 1 e DENV 2. A cidade apresenta condições que favorecem o
vetor, como urbanização precária, grande número de invasões, características
topográficas locais com áreas de cruzamentos pequenos e fatores climáticos,
tais como alta temperatura, umidade e índices elevados de chuva (19) (13).
O primeiro caso de dengue autóctone foi registrado na última semana de
março de 1998, quando então ocorreu a primeira epidemia de dengue na cidade.
508 casos foram notificados e o sorotipo responsável foi o DENV-1. A segunda
epidemia ocorreu em 2001, estando presentes os sorotipos DENV-1 e DENV-2.
A frequência da febre hemorrágica do dengue/síndrome do choque do dengue
em 2007 foi elevada, principalmente no grupo de 5 a 14 anos (20).
Em 2002, foi isolado pela primeira vez o DENV 3 e em 2008 o DENV 4.
No estudo de Costa et al., foram analisadas 138 amostras de Aedes aegypti pela
técnica de RT-PCR, para identificação dos sorotipos do vírus dengue circulantes
na cidade de Manaus durante o período de dezembro de 2005 a dezembro de
2006. Foi encontrada uma prevalência de 53% para o sorotipo 3 do vírus dengue
em Manaus. Esse elevado percentual de infecção pelo DENV 3 demonstrou uma
8
importante circulação desse sorotipo na cidade em populações naturais de
mosquitos adultos no período de estudo (21).
Ainda em Manaus o DENV-4 foi detectado em 3 amostras pela cultura do
vírus, RT-PCR e sequenciamento genético em pacientes febris agudos, no
período de Janeiro de 2005 a Junho de 2007. Foi identificada ainda a coinfecção entre DENV-3 e DENV-4 (22).
Ainda em relação a Manaus houve um deslocamento para faixas etárias
mais jovens o que assinala a gravidade da situação, já que as crianças são mais
susceptíveis ao extravasamento plasmático, por apresentarem permeabilidade
aumentada (23, 24).
Seguindo uma tendência de aumento do dengue no Brasil, nos primeiros
meses de 2011, houve um novo surto desta enfermidade na cidade de Manaus
com cerca de 40.000 casos, afetando moradores de todas as regiões na cidade
e causando a doença em gravidades distintas (25).
De acordo com o Ministério da Saúde, foi realizado estudo comparativo
de casos graves e óbitos por dengue de Janeiro a 16 de Fevereiro de 2010,
2011, 2012 e 2013, sendo observado um aumento no número de casos no ano
de 2013 comparativamente com o ano de 2012, no entanto houve menor
número de óbitos (26).
9
Figura 3. Comparativo de casos graves e óbitos por dengue de Janeiro a 16 de
Fevereiro de 2010, 2011, 2012 e 2013
Fonte:Ministério da Saúde, 2013.
10
Figura 4. Comparativo de casos notificados de dengue de 1º. de Janeiro a 16 de
Fevereiro de 2012 e 2013
Fonte: Ministério da Saúde, 2013.
Na Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado durante o
período de 2004 a 2007 houve 1.548 casos notificados de dengue (27).
11
1.2 Quadro clínico
A doença causada pelo DENV tem um amplo espectro clínico, que vai
desde formas oligossintomáticas até quadros fatais de choque hipovolêmico,
encefalite, miocardite e hepatite fulminante. Em função das alterações na
epidemiologia do dengue, foram necessárias alterações da classificação descrita
desde 1997 para em 2009 chegar a uma nova classificação de acordo com a
OMS (28).
Em 1997 a OMS classificou as infecções sintomáticas por vírus dengue
em três categorias: dengue clássico, febre hemorrágica do dengue (FHD) e
síndrome do choque do dengue. Houve muitos relatos de dificuldades no uso
desta classificação, que foram resumidos em uma revisão sistemática da
literatura (33). Foram observadas dificuldades na aplicação dos critérios de FHD
no momento da avaliação clínica, juntamente com o aumento de casos de
dengue clinicamente graves que não preenchiam os rigorosos critérios de FHD,
o que levou ao pedido de uma nova classificação. Atualmente a classificação de
1997 continua a ser amplamente usada (1), inclusive no Brasil (28).
Houve muitas críticas a respeito da classificação do dengue de acordo
com a OMS (1997), em particular no que tange à subestimação de pacientes
que desenvolveram choque e dengue grave (29). Portanto, seguindo as
observações de um estudo multicêntrico, que foi conduzido no Sudeste Asiático
e na América Latina, a OMS reviu suas diretrizes em 2009 (30, 31).
A classificação do dengue, segundo a OMS, na maioria das vezes
depende de critérios clínicos e laboratoriais que nem sempre estão disponíveis
precocemente que em alguns casos não se enquadram na referida classificação
(dengue com complicações). Esses critérios não permitem o reconhecimento
precoce de formas potencialmente graves, sendo necessário o tratamento
imediato. No dengue, a primeira manifestação é a febre, geralmente alta de
início súbito, associada a cefaleia, adinamia, mialgias, artralgias, dor
retroorbitária, com presença ou não de exantema e/ou prurido. As manifestações
12
hemorrágicas podem ser observadas em todas as apresentações clinicas de
dengue. Entre o terceiro e o sétimo dia do inicio da doença, surgem sinais e
sintomas como vômitos importantes, dor abdominal intensa, hepatomegalia
dolorosa, desconforto respiratório, letargia, derrames cavitários (pleural,
pericárdico, ascite), que alarmam a possibilidade de evolução do paciente para
formas hemorrágicas da doença. Caracterizam o quadro de dengue grave:
alterações
graves
do
sistema
nervoso;
disfunção
cardiorrespiratória;
insuficiência hepática; plaquetopenia igual ou inferior a 50.000/mm3; hemorragia
digestiva; derrames cavitários; leucometria global igual ou inferior a 1.000/mm3;
óbito (32).
A partir de 2009, portanto, a OMS passa a classificar o dengue em duas
formas clínicas: dengue não grave (com ou sem sinais de alarme) e dengue
grave, este último com perda plasmática significativa, hemorragia grave e
acometimento relevante de órgãos (1).
Em 2010 o Ministério da Saúde do Brasil realizou discussão acerca da
viabilidade de substituição do modelo de estadiamento clínico atualmente em
uso pela proposta da OMS e Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS). No
entanto, os especialistas consideraram que o Manual de tratamento do dengue
do Ministério da Saúde do Brasil traz um eficiente modelo de classificação de
risco para o dengue, estadiando o paciente em quatro grupos, com
sistematização da assistência, que independe da discussão de classificação final
de caso. A solução para redução da letalidade parece não estar relacionada a
qualidade do protocolo, e sim ao não seguimento das atuais diretrizes (28).
Dengue pode ser facilmente confundida com diversas doenças, sobretudo
aquelas de origem infecciosa. Fazem parte do diagnóstico diferencial: outras
infecções por arbovírus, malária, leptospirose, febre tifóide, rickettsioses,
doenças exantemáticas (sarampo, rubéola parvovirose, eritema infeccioso,
mononucleose infecciosa,
exantema súbito,
citomegalovirose
e outras),
hepatites virais, abscesso hepático, abdome agudo, hantavirose, pneumonia,
13
sepse, infecção urinária, meningococcemia, salmonelose, gripe e semelhantes e
febres hemorrágicas, doença de Henoch Schonlein. Doença de Kawasaki,
púrpura auto-imune, farmacodermias e alergias cutâneas (1, 28)
Para ajudar no diagnóstico diferencial das doenças febris acima descritas,
inclusive o dengue, foram realizadas descrições e análises dos modelos de
abordagem sindrômica para doenças febris agudas, implantados numa unidade
terciária de saúde – a Fundação de Medicina Tropical do Amazonas, atualmente
Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado - em três momentos
epidemiológicos distintos (fases A, B e C), entre os anos 2001 e 2005 incluindo
aqueles relativos à dengue e sua gravidade, ajudando desta forma em um
melhor atendimento (33).
Critérios de dengue grave segundo a OMS (2009):
1-Extravasamento plasmático acentuado levando a choque e acúmulo de fluido
e estresse respiratório;
2-Hemorragia severa como avaliado pelo clínico;
3-Acometimento severo de órgãos incluindo fígado (AST ou ALT maiores que
1000), sistema nervoso central com perda da consciência, coração e outros
órgãos.
Sinais de alarme no dengue
a- Dor abdominal intensa e contínua
b- Vômitos persistentes
c- hipotensão postural e/ou lipotímia
d- hepatomegalia dolorosa
e- hemorragias importantes (hematêmese e/ou melena)
f-
sonolência e/ou irritabilidade
g- diminuição da diurese
h- diminuição repentina da temperatura corpórea ou hipotermia
i-
aumento repentino do hematócrito
j-
queda abrupta de plaquetas
k- desconforto respiratório
14
Sinais de choque
a- hipotensão arterial
b- pressão arterial convergente (PA diferencial < 20 mmHg)
c- extremidades frias, cianose
d- pulso rápido e fino
e- enchimento capilar lento (>2 segundos)
Fonte: Adaptado de Ministério da Saúde, 2007
Em relação aos exames laboratoriais, elevações discretas a moderadas
das aminotransferases têm sido descritas com relativa frequência, na infecção
pelos vírus do dengue. Embora quadros de insuficiência hepática e icterícia
sejam eventos mais raros, alguns autores têm descrito casos de hepatite
fulminante associados à infecção pelo vírus do dengue. Na maioria desses
eventos observa-se predomínio de AST sobre ALT (34).
No estudo de Wang et al. realizado em epidemia no sul de Taiwan que
experimentou um surto de DENV-1 no Outono de 1988, foram avaliados 113
pacientes febris suspeitos de infecção. A análise dos dados mostrou AST sérico
que havia aumentado diariamente e todos os dados estavam fora da faixa
normal no 6º. dia da doença. Exames ultrassonográficos de abdome
demonstraram espessamento da parede da vesícula biliar, esplenomegalia e
ascite. Em alguns pacientes durante a fase aguda da doença e se recuperou
completamente depois que os pacientes se recuperaram do ataque de dengue.
A mudança sequencial dos níveis de transaminase sérica e os achados
ultrassonográficos foram compatíveis. Estes achados podem ser usados como
referência para o diagnóstico diferencial entre dengue, hepatite aguda e
colecistite aguda (35).
No estudo de Brito et al. foram avaliados quatorze pacientes
diagnosticados com febre hemorrágica do dengue em dois hospitais privados em
Recife, Pernambuco. 57% dos casos apresentaram hemoconcentração de 20%
ou mais. Hipoalbuminemia foi detectada em 71% dos pacientes. A presença de
15
alteração de permeabilidade capilar pode ser detectada por hemoconcentração
maior ou igual a 20%, derrame cavitário ou proteína baixa, mas na prática clínica
apenas hemoconcentração tem sido rotineiramente utilizada (7).
O dengue pode acometer o baço, que é frequentemente congestivo,
causando hematomas subcapsulares em 15 % dos casos. Existem poucos
casos relatados de hematoma esplênico, podendo ser mal interpretados devido
a síndrome do choque do dengue (36).
No estudo de de Souza et al., os adultos apresentaram maior frequência
das formas graves da doença em relação às crianças, tendo como conclusão
que há diferenças significativas nas apresentações clínicas e laboratoriais ea
gravidade da doença entre adultos e crianças afetados pelo dengue (37).
As crianças com dor abdominal aguda ou crônica representam um desafio
diagnóstico para o médico pelo fato de não localizar rapidamente o local da dor
como os adultos, sendo a colecistite uma enfermidade relativamente rara. O
diagnóstico diferencial de dor no quadrante superior direito, febre e vômitos
incluem: colecistite, apendicite, pancreatite, doença ulcerosa péptica e
abscessos intra-abdominais, sendo o ultrassom uma ferramenta importante no
diferencial (38).
Existem diversos fatores que podem influenciar a gravidade da doença,
incluindo fatores do hospedeiro, o sorotipo de vírus ou genótipo, diversas
infecções pelo vírus, as diferenças de reatividade cruzada dos anticorpos e da
resposta das células T. No entanto, quanto à faixa etária, diferenças na
gravidade do dengue são mal compreendidos e dados sobre as características
clínicas em pacientes adultos são limitados. Já foram feitos relatos que pessoas
mais idosas têm um fator de risco maior para mortalidade com febre do dengue
ou febre hemorrágica do dengue. Apesar do choque e extravasamento de
plasma ser mais prevalentes em pacientes jovens, existe um aumento da
frequência de hemorragia interna com o aumento da idade (24, 39-42).
16
1.3 Vesícula biliar
A vesícula biliar (VB) localiza-se na fossa da superfície visceral do fígado,
onde está recoberta inferior e lateralmente pelo peritoneu. A principal parte da
vesícula biliar é denominada corpo. A terminação cega do corpo é denominada
fundo. Varia bastante em tamanho e forma e comporta em média 30 ml (43).
A US é reconhecida como uma ferramenta valiosa para detecção de
cálculos biliares. Espessamento da parede da VB é vista em colecistite aguda e
crônica (44). Nos últimos anos a US com escala de cinzas tem sido utilizada
para detecção e confirmação de doenças da vesícula biliar. A observação de
espessamento da parede da VB neste exame tem sido ocasionalmente
mencionada na colecistite aguda e crônica. Inflamação aguda ou crônica da
parede produz um efeito de “halo” e discreta linha por fora da VB (45).
A cada ano, mais que 600.000 colecistectomias são realizadas nos
Estados Unidos (46). As colecistites dividem-se em colecistites litiásicas e
alitiásicas (CAL). CAL é uma inflamação aguda da vesícula biliar com ausência
de cálculos. A US é recomendada como primeira modalidade de imagem pelo
fato ser não invasiva, pode ser realizada a beira leito do paciente e pode ser
repetida se necessário (47).
A CAL pode estar presente em associação com inflamação local,
queimaduras, traumas, condições pós-cirúrgicas, endocardite, vasculite e
doenças sistêmicas. Existem infecções que estão relatadas com esta
enfermidade, tais como dengue, mononucleose infecciosa, febre Q, malárias e
Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA) e aqueles causados por
micoplasma, estafilococos, estreptococos e organismos gram-negativos, como
Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia e E. coli
(48).
A CAL resulta geralmente de aumento gradual na viscosidade biliar,
devido a estase prolongada, que leva a uma obstrução do ducto cístico.
17
Perfusão comprometida da mucosa metabolicamente ativa da vesícula biliar
pode
ser
contribuidora.
Outros
fatores
como
hiperalimentacão,
sonda
nasogástrica de demora, suporte ventilatório com pressão positiva, inúmeras
transfusões, uso de aminas vasoativas e uso de analgesia por morfina têm sido
implicadas. No estudo de Mirvis e al. foram analisados 40 pacientes por 2
médicos radiologistas e os achados foram divididos em critérios maiores e
menores como a seguir: critérios maiores incluíam espessura de parede da
vesícula biliar maior ou igual a 4 mm quando distendida por pelo menos 5 cm no
eixo longitudinal e não havia evidência de ascite ou hipoalbuminemia (proteína
sérica < 3,2 mg/dl), presença de líquido pericolecístico ou edema subseroso,
cálculos, gás intramural, membrana mucosa irregular ou completa resposta
inadequada a colecistocinina. Critérios menores incluíam a presença de bile
espessa, distensão maior que 8 cm no eixo longitudinal ou 5 cm no diâmetro
transverso ou uma resposta parcial (<50% decresce nas dimensões longitudinal
ou transversal) após injeção de colecistocinina. O estudo era considerado
positivo se incluísse o mínimo de dois critérios maiores ou um critério maior e
dois menores (49).
CAL é a forma predominante de doença de trato biliar na criança, embora
menos comum que colecistite calculosa, tendo como um dos diagnósticos
diferenciais a malária, principalmente quando não realizados os exames
laboratoriais e ultrassonografia, evitando desta forma possíveis complicações.
(50).
A CAL é definida como uma doença necroinflamatória aguda da vesícula
biliar na ausência de colelitíase e tem uma patogênese multifatorial. Está
presente em aproximadamente 10% (variando de 2 a 15%) de todos os casos de
colecistite. Tem frequência de 0,2 a 0,4% de todos os pacientes criticamente
doentes em torno de 60 anos de idade, com uma relação aproximada masculino:
feminino de 2 a 3 para 1; podendo ocorrer de 1 a 50 dias após o início de um
evento. Muitos achados podem ocorrer, porém de aspecto inespecífico: dor no
18
quadrante superior direito, febre, leucocitose, e testes de função hepáticos
(aminotransferases,
fosfatase
alcalina
e
bilirrubina).
Existem
várias
complicações de colecistite aguda alitiásica (gangrena, perfuração e empiema).
Estes podem ocorrer de 6 a 82% dos casos, mas a maioria refere torno de 40%.
O diagnóstico de colecistite aguda alitiásica é difícil pela falta de achados para
estabelecê-la, sendo a US modalidade de escolha para sua avaliação a suspeita
de colecistite alitiásica por ser rápida, reprodutível e portátil. Os critérios
diagnósticos mais utilizados para ultrassonografia são o espessamento de
parede, líquido pericolecístico ou edema subseroso, gás intramural, mucosa
irregular e vesícula hidrópica. Os critérios maiores e menores estão listados a
seguir na tabela. A sensibilidade e especificidade do ultrassom variam de 30 a
100% (51).
São critérios ultrassonográficos para colecistite aguda alitiásica:
Modalidade
Critérios
Diagnóstico
Ultrassonografia
Maior – Espessura de parede (com 2
maiores
ou
distensibilidade de pelo menos 5 cm maior e 2 menores
no eixo longitudinal sem ascite ou
hipoalbuminemia)
Coleção
pericolecística
(halo)/edema subseroso
Membrana mucosa irregular
Menor – Bile ecogênica (lama biliar)
Vesícula biliar hidrópica = distensão
maior que 8 cm longitudinalmente
ou 5 cm transversalmente (com
líquido fluido)
Fonte: Adaptado de Huffman et al., 2010
1
19
Colecistite aguda pode evoluir a qualquer hora em pacientes com cálculos
biliares, principalmente após sintomas de cólicas biliares. Contudo, colecistite
aguda alitiásica é especialmente perigosa durante doença séria ou após cirurgia
grande.
Relatos
politraumatismo
de
ou
colecistites
agudas
após
cirurgias
complicadas,
queimaduras
podem
estar
relacionadas.
O
seu
desenvolvimento não é limitado a pacientes cirúrgicos ou que sofreram
acidentes, ou até mesmo em unidades de terapia intensiva. Diabetes; vasculite
abdominal, como o lúpus eritematoso sistêmico ou poliarterite nodosa; doença
cardíaca congestiva, oclusão arterial cística, ou êmbolos de colesterol em
aterosclerose severa e ressuscitação após choque hemorrágico ou doença
cardíaca. Hemodiálise, câncer incluindo metástases para o porta hepatis. Pode
ainda estar relacionada secundariamente a infecção durante infecção sistêmica
com vários patógenos. Ocorre em infecções fúngicas disseminadas causadas
por várias espécies de Candida, leptospirose sistêmica, febre tifóide, cólera e
tuberculose. Também estão relatados casos em pacientes com malária,
brucelose, dengue. Infecções obstrutivas são causadas por ascaridíase, cistos
equinocócicos, hemobilia, cistos de colédoco e estenose ampular. Colecistites
acalculosas agudas representam 50 a 70% de todos os casos em crianças. A
patogênese está relacionada a estase biliar e nutrição parenteral total. Dentre as
complicações estão a colecistite enfisematosa, particularmente relacionada a
gangrena e perfuração (52) (53) (54).
Nas
pacientes
grávidas
o
tratamento
clínico
é
ajudado
pela
ultrassonografia que dá o diagnóstico de achados associados a dengue (55).
Em relação ao tratamento clínico da colecistite a conduta é expectante e
com tratamento clínico como no relato de caso de Nasim (2009) a conduta da
colecistite alitiásica foi expectante com sucesso absoluto, sem intercorrências,
sendo que a ultrassonografia foi de suma importância (56).
20
1.4 Complicações do dengue
Pacientes com FHD têm febre e manifestações hemorrágicas com
trombocitopenia e hemoconcentração. Alguns pacientes podem ter sangramento
significativo e moderada trombocitopenia sem hemoconcentração, sendo o
tratamento composto por infusão intravenosa de fluidos e monitoração repetida
dos parâmetros vitais (57).
Na FHD, a principal característica é o aumento da permeabilidade capilar,
representada pela fuga de líquido e albumina para o espaço extravascular,
levando a derrames cavitários e hemoconcetração, descrita como polisserosite,
classificada em formas leves e graves, segundo critérios da OMS. A
polisserosite está associada a manifestações hemorrágicas e trombocitopenia.
(15, 58).
Os derrames pleurais são ocasionados por um desequilíbrio entre a
produção e a reabsorção do líquido pleural. Estão relacionados dentre os
mecanismos
da
sua
fisiopatogenia:
elevação
da
pressão
hidrostática
intravascular, diminuição da pressão oncótica ou alteração da permeabilidade
vascular. No dengue, como há uma resposta imune complexa como resposta à
infecção pelo vírus, existe uma alteração da permeabilidade vascular. Há então
uma saída de fluidos e proteínas, principalmente albumina, de origem vascular
para o espaço intersticial e as cavidades serosas. Como não há uma reabsorção
suficiente do líquido pleural, há acúmulo na cavidade pleural (40, 59, 60).
No estudo de Ejaz & Khursheed foram avaliados 663 pacientes com
dengue entre Janeiro de 2005 a Setembro de 2008, sendo que 354 deles (53%)
não tinham queixas respiratórias, não tendo sido portanto estudados com exame
radiológico específico. Dos 309 restantes, 299 (97%) fizeram radiografias de
tórax e 10 (3%) fizeram ultrassonografia abdominal. O derrame pleural foi visto
em 50 (16%), com 46% deles do lado direito, 18% do lado esquerdo e 36% dos
dois lados (61).
21
Já no estudo de Quiroz-Moreno et al. foi realizada análise prospectiva
transversal e descritiva de 132 pacientes, 21 deles como dengue clássica e 111
com Febre Hemorrágica do Dengue. Foram realizadas ultrassonografias,
procurando espessamento da VB, efusão pleural e ascite. O diagnóstico de
dengue foi confirmado por IgM positiva em todos os pacientes. Estatística
descritiva, testes de sensibilidade e especificidade e coeficiente de contingência
foram obtidos para o grau de correlação entre os achados clínicos e sorológicos
presentes na FHD. Espessamento da parede da VB estava presente em 86%
dos casos, efusão pleural em 66%, ascite em 60% e colecistite aguda alitiásica
(CAL) em 36%. Como conclusão, observou-se que o espessamento da parede
vesicular maior que 3 mm é um achado ultrassonográfico útil para confirmar
casos suspeitos de FHD. O espessamento da vesícula maior que 5 mm foi bem
relatado como colecistite alitiásica e a presença de líquido livre na cavidade
abdominal não havia correlação com os exames laboratoriais (62).
De acordo com o estudo de Statler et al., como parte de um protocolo
maior para validar mudanças nos estudos para o uso de vacinas para dengue,
12 sujeitos foram infectados com vírus 1 a 4 e três sujeitos receberam placebo.
A mudança foi seguida por um período de observação. Sete dos 12 sujeitos
infectados com vírus do dengue evidenciaram extravasamento plasmático
subclínico, incluindo ascite perihepática e periesplênica, efusão pericárdica e
espessamento de parede da vesícula biliar (63).
Existem estudos relativos ao abdome agudo como descrito por Shamim
(2010), em que dentre 357 pacientes com dengue, 43 deles apresentavam
abdome agudo. Foram incluídos 26 pacientes com CAL, sete casos de
apendicite, sete com peritonite não especificada e três casos de pancreatite
aguda. A FHD/síndrome do choque da dengue foi vista na pancreatite aguda e
dois pacientes morreram (64).
No estudo de Thulkar et al. 40 pacientes com diagnóstico presumido de
FHD grau III durante uma epidemia foram documentados com exames
22
ultrassonográficos.
Em
21
pacientes
(53%)
havia
derrame
pleural,
espessamento da parede da vesícula biliar em 17 (43%) e ascite em 6 (15%).
Os achados foram semelhantes aqueles encontrados em pesquisas prévias em
crianças, embora a incidência de efusão pleural e ascite foi mais baixa nestas
séries. Nem a efusão pleural nem a ascite foram aparentes ao exame clínico
(65).
No estudo de Srikiatkhachom et al. foram realizadas ultrassonografias
diárias de abdome e região torácica direita em 158 casos suspeitos de dengue
para detectar ascite, espessamento de parede da vesícula biliar e efusões
pleurais. Os casos foram classificados em dengue clássico e febre hemorrágica
do dengue ou outras doenças febris baseados na presença de anticorpos antidengue
e
evidências
de
extravasamento
plasmático,
incluindo
hemoconcentração e efusão pleural detectada por radiografia do tórax.
Evidência de extravasamento plasmático foi detectada em FHD começando dois
dias antes da defervescência e detectada em alguns casos três dias após o
início da febre. Efusão pleural foi o sinal ultrassonográfico mais comum de
extravasamento plasmático (62% de febre hemorrágica da dengue um dia após
a defervescência) (60).
Espessamento difuso da parede da vesícula biliar é um achado
inespecífico, não necessariamente relacionado a uma afecção primária da
vesícula. De acordo com Setiawan et al., o espessamento da parede da vesícula
biliar acima de 3 mm estava significativamente associado a casos mais graves
de dengue, podendo ser usado como critério para admissão hospitalar e
monitoração, e uma espessura maior que 5 mm identificava pacientes com FHD,
com maior risco de desenvolver choque hipovolêmico (66).
Existem quatro padrões de espessamento da parede da vesícula biliar:
padrão estriado com múltiplas camadas hipoecoicas separadas por zonas
ecogênicas, padrão assimétrico com tecido ecogênico projetando-se na luz
vesicular, padrão de camada hipoecoica central separada por duas camadas
23
ecogênicas e padrão ecogênico uniforme. Nos pacientes com FHD predomina o
padrão de espessamento estriado, decorrente de provável acúmulo de líquido
entre as camadas da parede produzindo as estriações, provocada pela
diminuição da pressão osmótica intravascular (67) (68) (69).
No estudo de Bhatty et al. foram analisados 40 pacientes com dengue,
sendo que 11 destes (27,5%) tinham CAL. O tempo médio de início dos
sintomas na internação foi de 3,3 +/- 0,8 dias (variando de 02-05 dias). Três
pacientes tinham ascite e um tinha efusão pleural (70).
No estudo de Vabo et al. observou-se hepatomegalia em 30% dos casos
de dengue, sendo a hepatomegalia dolorosa um dos indicadores de gravidade.
A esplenomegalia também é um achado em exames de imagem nesta
enfermidade (66).
Além destas manifestações, existem aquelas atípicas, tais como
alterações neurológicas como a encefalopatia, sequelas pós-infecção como
amnésia, demência, psicose maníaca, síndrome de Reye e meningoenecefalite,
distúrbios renais, como síndrome hemolítico urêmica e falência renal. Existem
ainda eventos cardíacos, respiratórios, como a síndrome da angústia respiratória
do adulto, miosite e rabdomiólise e linforeticulares (4).
Injúria hepática devido a infecção pelo dengue não é incomum e tem sido
descrita desde 1970. Dor no hipocôndrio direito o sintoma clínico principal é visto
em 30 % dos casos. É mais comumente observada na FHD e sua magnitude
não
tem
relação
com
a
severidade
da
doença.
Um
aumento
nas
aminotransferases pode estar presente em 90 % das pessoas com infecção por
dengue, com níveis de AST maiores que ALT. A icterícia na infecção por dengue
tem sido associada com falência hepática e por si só é um fator prognóstico
pobre (71).
No estudo de Thomas et al. de 2010 os autores fizeram estudo
observacional
retrospectivo
de
pacientes
com
dengue
admitidos
no
24
departamento de emergência do Hospital Universitário Fort-de-France. 236
pacientes do sexo masculino e 297 do sexo feminino foram incluídos. O
diagnóstico foi baseado na RT-PCR positiva (463 pacientes) ou a presença de
IgM específica positiva ( 97 pacientes). 237 pacientes (49,5 %) apresentaram
dengue sem complicações. De acordo com a WHO, 95 pacientes (17%)
desenvolveram perda plasmática, incluindo 39 (7%) diagnosticados com febre
hemorrágica do dengue e 10 (1,8 %) diagnosticadas com síndrome do choque
do dengue (72).
1.5 Ultrassonografia no estudo do dengue
A US é um método diagnóstico seguro largamente utilizado em países
industrializados. É um equipamento relativamente de baixo custo quando
comparado com outros métodos de imagem como Tomografia Computadorizada
(TC) e Ressonância Magnética (RM). Uma vez instalado o sistema, é um
método não invasivo e fácil de operar, requerendo pouco preparo do paciente e
podendo ser realizado a beira do leito. A OMS tem reconhecido que é
necessário aumentar o nível da educação em ultrassonografia ao redor do
mundo (73).
A ultrassonografia no quadrante superior direito do abdome é largamente
utilizada naqueles pacientes com suspeita de colecistite ou doenças do fígado e
árvore biliar, sendo o método de primeira escolha em pacientes com sinais e
sintomas de doenças hepáticas, da VB ou da árvore biliar (74).
Em uma epidemia de dengue, quando o exame ultrassonográfico
demonstrar espessamento da parede da VB, ascite, esplenomegalia e derrame
pleural em paciente febril com plaquetopenia, o diagnóstico de FHD deve ser
considerado (15).
O entendimento da patogênese do espessamento da parede da vesícula
biliar (EPVB) e a apresentação clínica é fundamental para o acompanhamento
25
adequado do paciente infectado por dengue e, quando há suspeita de colecistite
acalculosa pode levar a uma colecistectomias desnecessárias, hemorragia
espontânea grave, transfusão de componentes do sangue, hospitalização
prolongada e até mesmo morte (75, 76) . Também é importante notar que EPVB,
ascite e derrame pleural devem ser considerados resultados transitórios nos
casos de dengue (68)[18].
No estudo de Mia et al. (2010) em Bangladesh todos os pacientes foram
submetidos
a
exame
sorológico
para
dengue
IgG
e
IgM.
Achados
ultrassonográficos de dengue foram: espessamento da parede da vesícula biliar,
fluido pericolecístico, hepatomegalia, fluido hepático intraparenquimatoso,
esplenomegalia, aumento do pâncreas, ascite e derrame pleural e pericárdico. O
estudo concluiu que ultrassonografia abdominal e torácica pode ser usado como
primeira linha de modalidade de imagem em pacientes com suspeita de dengue
e previsão de início ou a gravidade da doença. Inicialmente 134 pacientes foram
submetidos a ultrassonografia. Entre eles, três pacientes morreram antes da
confirmação sorológica, cinco pacientes se recusaram a realizar um inquérito
sorológico, 24 pacientes não tinham anticorpos do dengue em estudos
sorológicos e relatórios sorológicos (77).
Neste estudo verificou-se que através das radiografias de tórax foram
diagnosticados derrame pleural em 18 pacientes, enquanto à ultrassonografia
foram dados os diagnósticos de 42 casos. Achados semelhantes foram também
demonstrados em estudos anteriores onde havia também leve a moderada
quantidade de ascite. Como resultado foi constatado que nem o derrame pleural
nem a ascite foi compatível com a clínica, porém a ultrassonografia diagnosticou
corretamente em todos os casos. Além disso, hepatomegalia foi observada em 6
pacientes e esplenomegalia em 5 exames de pacientes. Portanto, este estudo
demonstra claramente a importância da ultrassonografia abdominal e torácica no
diagnóstico do dengue comparando-se sempre com a clínica. Este estudo
também mostra que certos achados ultrassonográficos são mais comuns no
26
diagnóstico da gravidade clínica do dengue. Obviamente, isso significa que a
ultrassonografia pode também dar aos clínicos alguma idéia sobre a gravidade
da doença e, assim, ajudar na gestão meticulosa dos pacientes. O estudo
conclui ainda que a US pode ser usada como modalidade de imagem de
primeira linha em pacientes com suspeita de dengue, para detectar os primeiros
sinais sugestivos da doeça, antes de obter o teste de confirmação sorológica
(77).
No estudo de Motla et al. foi feita análise retrospectiva de 169 pacientes
com dengue incluindo 10 critérios ultrassonográficos que foram revisados, tais
como ascite, hepatomegalia, esplenomegalia, edema da parede da vesícula
biliar, efusão pleural (lado direito ou esquerdo ou ambos), efusão pericárdica,
coleção pericolecística, coleção perinefrética. O critério de espessamento da
parede da vesícula biliar foi espessura maior que 3 mm, sendo o achado
ecográfico mais comum a ascite (126, 74,6 %), seguido de edema da parede da
vesícula biliar (122, 72%), hepatomegalia (78, 46,2%), esplenomegalia (66, 39,1
%) e coleção pericolecística (63, 37,3 %); 48 (28,4 %) dos pacientes
demonstraram evidência de efusão pleural no lado direito, enquanto 19 (11,2 %)
tiveram efusão bilateral. Nenhum dos pacientes teve efusão pleural à esquerda
isolada. O estudo teve como conclusão que ascite, efusão pleuro-pericárdica e
edema da parede da vesícula biliar são rapidamente adquiridos e são
marcadores não invasivos de dengue que podem ser úteis antes das
investigações sorológicas (78).
No estudo de Jhamb et al. em um hospital terciário na Índia foi realizado
estudo retrospectivo com 76 pacientes com provável dengue; incluindo 04 casos
de DHF no ano de 2009. Em 39 pacientes que apresentavam dor abdominal: a
ultrassonografia do abdômen foi realizada em 25 deles. Quinze destes (38%)
tiveram colecistite alitiásica. Entre todas as manifestações, a dor abdominal tem
sido bem descrita, mas a CAL tem sido causa frequente. Hepatomegalia e
27
esplenomegalia foram observados respectivamente em 34,2 % e 7,89 % dos
casos (79).
28
JUSTIFICATIVA
O presente estudo justifica-se pela alta incidência de pacientes com
dengue em nossa região, em epidemias recorrentes, com prejuízo pela
morbimortalidade em alguns casos.
A Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HVD) é
um centro terciário de atendimento público para doenças infecciosas, localizada
em Manaus, capital do Estado do Amazonas, na Amazônia Ocidental e como
existem epidemias recorrentes na nossa cidade com treinamento dos
profissionais desta Instituição constantemente nos casos graves, torna-se um
estudo importante a US nestes pacientes.
Nessa perspectiva, o uso da US enquanto método não invasivo e de uso
à beira do leito para detecção de pequenos derrames cavitários e também do
espessamento da parede da vesícula biliar, pode representar um avanço seguro
e de baixo custo na identificação precoce de formas graves de dengue.
Não há pesquisas semelhantes com série de exames ultrassonográficos
de abdome com diagnóstico de espessamento da parede da vesícula biliar e
achados associados desta enfermidade em nosso Estado com sinais indiretos
de extravasamento capilar, além de existirem casos subnotificados de
complicações abdominais causadas por esta doença infecciosa e a falta de
pesquisas relacionadas a fatores prognósticos das formas graves em relação
aos achados ultrassonográficos.
29
2.
OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GERAL
Avaliar o processo inflamatório da vesícula biliar (espessamento da parede)
como fator prognóstico de dengue grave em uma unidade terciária na cidade de
Manaus, Estado do Amazonas.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
a)
Identificar
visceromegalias,
incluindo
fígado
e
baço,
por
exame
ultrassonográfico de acordo com idade e sexo dos pacientes;
b) Descrever os derrames cavitários identificados em pacientes com dengue e
correlacionar com os achados radiológicos;
c) Avaliar a associação entre espessamento da parede vesicular e os sorotipos
virais de dengue;
d) Descrever as manifestações clínicas e o diagnóstico ultrassonográfico de
espessamento vesicular;
e) Analisar estatisticamente a validade da colecistite alitiásica como marcador de
prognóstico para dengue grave.
30
3.
PACIENTES E MÉTODOS
3.1 Desenho do estudo
Tratou-se de um estudo transversal retrospectivo com a análise de todos
os pacientes hospitalizados com dengue, no período de Março a Abril de 2011,
que se submeteram à realização de exame ultrassonográfico durante a
hospitalização, em uma unidade terciária de assistência às doenças infecciosas
do Estado do Amazonas – a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira
Dourado (FMT-HVD).
3.2 População de estudo
Foram analisados os exames de ultrassonografia do abdome superior dos
pacientes com dengue internados na FMT-HVD, independente de sexo ou idade,
no período de Março a Abril de 2011, com aparelho portátil Sonosite 180 plus®
(Bothell, Wisconsin, Estados Unidos) (Fotos 1a e 1b).
Fotos 1a: Aparelho de ultrassonografia portátil.
1b: Transdutor convexo com frequência de 3,5 mHz.
31
Os pacientes foram avaliados de acordo com fluxograma proposto para o
estudo.
Critérios de inclusão: pacientes febris agudos admitidos na FMT-HVD
com suspeita clínica de dengue e posterior confirmação laboratorial de infecção
aguda por dengue por NS1 positivo (Platelia ® Dengue NS1 Ag Kit, Bio-Rad
Laboratories, França) ou por RT-PCR. Infecção presuntiva por dengue foi
considerada para os pacientes com IgM (MAC-ELISA) positivo em uma única
amostra sanguínea.
Critérios de exclusão: pacientes colecistectomizados, portadores de litíase
biliar, portadores de hepatopatia aguda ou crônica ou de doença das vias
biliares identificada durante a hospitalização, além de pesquisa de malária, febre
32
tifoide e marcadores sorológicos para HIV, Toxoplasma gondii, Epstein-Barr
vírus e hepatites.
Os exames ultrassonográficos dos pacientes hospitalizados com suspeita
de dengue foram realizados prospectivamente pelo próprio pesquisador, por
solicitação do médico-assistente e sua equipe, sistematicamente, no momento
da admissão do paciente na enfermaria de dengue, segundo o protocolo de
assistência estabelecido pela FMT-HVD. O pesquisador emitiu laudos dos
exames, com as imagens mais relevantes, que foram anexados ao prontuário
médico por ocasião da alta hospitalar. Esses prontuários médicos foram,
portanto, revisados um a um, para a obtenção das informações necessárias à
realização do estudo.
3.3 Considerações éticas
Por se tratar de pesquisa envolvendo diretamente seres humanos, o
presente estudo foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da FMT-HVD,
para avaliação e deliberação, conforme normas regulamentadas na Resolução
No.196/96 do Conselho Nacional de Saúde (ANEXO A) sob o número
1718/2011, datado de 22/07/2011.
O presente estudo não fez a abordagem direta do sujeito da pesquisa,
pois para a coleta das variáveis pertinentes ao mesmo foram utilizados os
prontuários e fichas clínicas dos pacientes, de acordo com o protocolo de
assistência aos pacientes com dengue instituído na FMT-HVD. Dessa forma,
este estudo dispensou o uso de um Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido (TCLE), o qual foi substituído pelo Termo de Dispensa de
Consentimento Livre e Esclarecido (ANEXO B).
As melhores imagens dos exames foram selecionadas para a publicação do
artigo, sempre obedecendo o preceito da não-identificação dos sujeitos da
pesquisa.
33
3.4 Instrumento de coleta de dados
Os dados foram coletados através de um questionário padrão para exame
ultrassonográfico que contemplará as variáveis do estudo (ANEXO C).
O instrumento de coleta foi um questionário estruturado para a transcrição
dos dados do prontuário médico, onde estão descritas as variáveis de interesse
do estudo (ANEXO D).
3.5 Análise dos resultados
Foi realizada uma análise descritiva dos dados e os mesmos foram
apresentados em tabelas de distribuição de frequências. Foram ainda
computadas as fotos referentes dos casos de maior interesse, excluindo-se
sempre o nome dos pacientes na apresentação final.
O estudo incluiu a revisão sistemática dos exames de ultrassonografia do
abdome superior.
A análise de dados foi realizada a partir do questionário preenchido com
os dados epidemiológicos do paciente incluindo idade e sexo. Foram
contempladas informações sobre os sinais e sintomas clínicos, comorbidades
(Diabetes mellitus, obesidade, hipertensão arterial sistêmica, perfil lipídico).
Foram avaliados exames laboratoriais, dentre eles a pesquisa de plasmódio,
TGO, TGP, bilirrubinas direta e indireta, fosfatase alcalina, Gama-GT, lactato,
amilase, hemograma incluindo maior e menor hematócrito, maior e menor
plaqueta e MPV, albumina, glicemia, creatinina e CPK.
Em relação ao exame ultrassonográfico, foram avaliados, quando
possível, os seguintes indicadores: medida dos lobos hepáticos direito e
esquerdo, vesícula biliar com medidas da espessura da sua superfície parietal
anterior, com identificação de critérios menores e maiores para colecistite,
dimensões do baço, bem como identificação de derrames cavitários (pleural e
34
abdominal) e caracterização da textura ecográfica hepática e esplênica. Os
dados obtidos foram comparados com os achados radiológicos, quando
disponíveis, fazendo correlação e revisão com a literatura mundial, utilizando o
programa Teleform® para aquisição dos dados.
A análise dos dados foi realizada usando o programa SPSS, versão 16.0
para Windows (SPSS Inc.® Chicago, IL, USA). Diferenças na proporção foram
calculadas se p<0,05 no teste de Fischer (corrigido pelo teste de Yates se
necessário). O Odds Ratio (OR) com seu respectivo intervalo de confiança de
95% (95 % IC) foi determinado. Regressão logística foi usada para análise
multivariada e para o Odds Ratio ajustado com 95% de intervalo de confiança.
Uma regressão logística multivariada foi realizada para a análise de dengue
severa usando uma estimativa automática antes e após. Todas as variáveis
foram associadas com espessamento da parede da vesícula biliar com um nível
significativo de p<0,10 na análise univariável que foram incluídos no modelo
inicial. Significância estatística foi considerada se p<0,05 no teste de HosmerLemeshow. A curva ROC demonstrou a área abaixo da curva onde gerou a
determinação da divisão da performance dos valores de espessamento da
parede da vesícula biliar.
35
4.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Os resultados e a discussão deste trabalho serão apresentados na forma
de artigo científico, apresentado a seguir, segundo as normas de publicação da
Plos Neglected Tropical Diseases, uma que vez que o artigo será submetido a
esta revista.
36
Clinical Relevance of Gallbladder Wall Thickening for Dengue Severity in
Adults: A Cross-Sectional Study in the Brazilian Amazon
Michel de Araújo Tavares1,4, Tigran Chehuan Melo3, José Augusto Silva Onety
Júnior3, Yonne Francis Chehuan Melo2, Pollyanna Moreira1, Guilherme Augusto
Pivoto João2, Michele Souza Bastos1,2, Valquíria do Carmo Rodrigues Alves1,
Regina Maria Pinto Figueiredo2, João Bosco Lima Gimaque2, Cintia Mara
Oliveira2,
Anne
Cristina
Gomes
Almeida1,
Marcus
Vinícius
Guimarães
Lacerda1,2,3, Maria Paula Gomes Mourão1,2,3*
1 Universidade do Estado do Amazonas, Manaus, Amazonas, Brazil, 2
Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, Manaus, Amazonas,
Brazil, 3 Universidade Nilton Lins, Manaus, Amazonas, Brazil, 4 Universidade
Federal do Amazonas, Manaus, Amazonas
Corresponding author*:
Maria Paula Gomes Mourão
E-mail: [email protected]
Phone/fax: + 55 92 2127 3447
37
Abstract
Background
Dengue fever is the most important arthropod-borne viral infection worldwide.
Secondary prevention to reduce mortality through improved clinical case
management has substantially lowered the mortality rate for severe dengue
during the past two decades. Gallbladder wall thickening (GBWT) is a
nonspecific finding often associated with more severe cases of dengue infection.
Methodology/Principal Findings
This study had the aim to describe the ultrasonographic findings in hospitalized
adult patients with dengue infection from Manaus (in the Western Brazilian
Amazon) and to correlate the GBWT with dengue severity, symptoms and
laboratorial analysis. Patients from 13-84 years admitted to the emergency
department at the Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado
(FMT-HVD) were enrolled in this study. Patients’ selection occurred during the
most recent and huge dengue outbreak within the first semester of 2011. All
enrolled subjects were systematically tested in order to rule out other possible
etiologies for gallbladder inflammation. Abdominal ultrasound was performed by
a single physician through bedside portable equipment and all other clinical and
laboratorial information were retrieved from patients’ electronic files. 118 subjects
were considered for analysis, 54 with confirmed and 64 with presumptive dengue
infection. From all enrolled patients, 50 (42.4%) presented GBWT. GBWT was
38
significantly and independently related to: age ≤ 31 years, pregnancy, presence
of bleeding, presence of any cavitary effusion, DHF classification and severe
dengue classifications.
Conclusions/Significance
During dengue outbreaks, the GBWT identification through a non-invasive and
bedside procedure is a confident marker for prompt recognition of potential
severe cases.
39
Introduction
Dengue fever is the most important arthropod-borne viral infection worldwide [1].
The global burden of dengue is large: latest studies estimate 3.6 billion people
living in areas of risk, over 230 million infections, millions of cases of dengue
fever, over 2 million cases of the severe disease, and 21,000 deaths [2]. 60% of
these reports are from the Americas, predominantly Latin America where the
disease has re-emerged owing to re-infestation by the dengue vector Aedes
aegypti following a period of eradication [3].
Primary prevention of dengue through vector control activities has had limited
success worldwide. Currently, no vaccine exists to prevent dengue nor there is
an antiviral treatment. However, secondary prevention to reduce mortality
through improved clinical case management has substantially lowered the
mortality rate for severe dengue from 10–20% to 1% in some countries over the
past two decades [4].
The main feature in severe dengue disease is the increased capillary
permeability, represented by the escape of fluid and albumin into the
extravascular space, leading to hemoconcentration, hypoproteinemia and
cavitary effusions [5].
Gallbladder wall thickening (GBWT) is a nonspecific finding, not necessarily
related to a primary disease of the gallbladder [6], but accordingly to Setiawan et
al., GBWT above 3 mm was significantly associated with more severe cases of
40
dengue, and a thickness greater than 5 mm could identify dengue patients with a
higher risk of developing hypovolemic shock [7].
This study had the aim to describe the ultrasonographic findings in hospitalized
adult patients with dengue infection from Manaus (in the Western Brazilian
Amazon) and to correlate the GBWT with dengue severity, symptoms and
laboratorial analysis.
Methods
This is a case series study with hospitalized acute febrile patients in the Western
Brazilian Amazon.
Ethical considerations
The study was approved by the Ethics Review Board (ERB) of the Fundação de
Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (protocol number 1718/2011).
Study Sites and Patient Selection
Patients from 13-84 years admitted to the emergency department at the
Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HVD) were
enrolled in this study. FMT-HVD is a public health tertiary center for infectious
diseases, located in Manaus, the capital of the Amazonas State, in the Western
Brazilian Amazon.
41
Patients’ selection occurred during the most recent and huge dengue outbreak in
Manaus, with more than 60,000 cases reported within the first semester of 2011.
This region became recently hyperendemic for dengue in Brazil due to the
simultaneous circulation of all four dengue virus serotypes [8].
Study Design
This study was conducted based on the review of clinical and laboratorial data
from hospital files. Patients were enrolled as cases after the review of: (1)
hospital logbooks retrieved electronically from the computerized hospital records
system (iDoctor®), in which demographic data from each admitted patient, a
presumptive diagnosis at admission and a final diagnosis at discharge are
systematically registered; (2) hospital laboratory logbooks; and (3) abdominal
ultrasound reports.
All enrolled subjects were systematically tested for malaria (thick blood smear),
HIV (antigen detection through rapid test), Toxoplasma gondii (ELISA IgM and
IgG), Epstein-Barr virus (ELISA IgM and IgG), hepatitis C (total anti-HCV),
hepatitis B (HBsAg), typhoid fever (blood culture) and leptospirosis (ELISA IgM),
in order to rule out other possible etiologies for gallbladder inflammation.
Abdominal ultrasound was performed by a single physician through a bedside
portable equipment - Sonosite® 180 Plus (Bothell, Wisconsin, United States) –
with a 3.5 MHz convex transducer, during the first 24 hours of admission. The
following variables were evaluated: measure of right and left hepatic lobes,
42
gallbladder wall parietal surface thickness, identification of major and minor
criteria for cholecystitis, spleen size, identification of cavitary effusions (pleural
and abdominal) and characterization of hepatic and splenic ultrasound texture.
The blinded measures of each variable were taken and the average between
them was considered for analysis.
Confirmed dengue infection was assumed for subjects with positive NS1
(Platelia Dengue NS1 Ag Kit, Bio-Rad Laboratories, France) or RT-PCR [9]
blood assays. Presumptive dengue infection was assumed for subjects with
positive IgM (MAC-ELISA) in a single acute-phase sample [10]
Data collection and definitions
Data of each admitted individual were systematically retrieved from the medical
charts by the same member of the study team, and included the following
variables: sex, age, duration of disease (in days) prior to the admission, outcome,
presence of a given acute co-morbidity or chronic disease, presence of WHOdefined dengue warning signs and the final WHO-defined dengue classification.
Cases were categorized using serial clinical and laboratory data from the entire
clinical course, as dengue fever (DF), dengue hemorrhagic fever (DHF), or
dengue shock syndrome (DSS) using WHO 1997 classifications [11]. Dengue
fever classification requires fever and at least two of the following: headache, eye
pain, myalgia, arthralgia, rash, bleeding, and leukopenia. Dengue hemorrhagic
fever requires all of the following: fever, platelet count ≤100,000/mm3, bleeding
43
and plasma leakage. Dengue shock syndrome is a case of DHF with either
tachycardia and pulse pressure <20 mmHg or systolic blood pressure <90
mmHg.
Cases were also categorized as dengue without warning signs (WS), dengue
with WS, or severe dengue using WHO 2009 classification [1]. Dengue (WHO
2009) requires fever and two of the following: nausea, vomiting, rash, aches and
pains, leukopenia, or any warning sign. Warning signs include abdominal pain or
tenderness, persistent vomiting, clinical fluid accumulation, mucosal bleeding,
lethargy or restlessness, hepatomegaly, or hematocrit rise (≥ 20%) with rapid
drop in platelet count (≤100,000/mm3). Severe dengue includes severe plasma
leakage, severe bleeding and/or severe organ impairment.
Statistical Analysis
Data were analyzed using SPSS® version 16.0 for Windows (SPSS Inc.®
Chicago, IL, USA). Differences in proportion were calculated if p<0.05 in the
Fisher exact test (corrected by Yates’ test if necessary). The crude Odds Ratio
(OR) with its respective 95% Confidence Interval (95% CI) was determined.
Logistic regression was used for the multivariate analyses and the adjusted Odds
Ratios with 95% CI were also calculated. A multivariate logistic regression was
performed with severe dengue as the outcome, using an automated backward
and forward stepwise estimation. All variables that were associated with GBWT
at a significance level of p<0.10 in the univariate analysis were included in the
44
initial model. Statistical significance was considered if p<0.05 in the HosmerLemeshow goodness-of-fit test. Receiver operating characteristic (ROC) curves
showing the area under the curve (AUC) were generated to determine the
discriminatory performance of GBWT values.
Results
From March to April 2011, 190 patients were enrolled in the study as described in
Figure 1. 72 (37.9%) patients were excluded due to lack of dengue infection
confirmation, detection of other concomitant infections, no identification of
gallbladder during abdominal ultrasound assessment or the presence of
gallbladder stones. 118 subjects were considered for analysis: 54 with confirmed
dengue infection and 64 with presumptive dengue infection. Females comprised
95 (80.5%) of the cases and the median age was 31 years-old, ranging from 13 –
84. A previous co-morbidity or chronic disease was present in 27 (22.9%) of
patients, and arterial hypertension was the most frequent (74.1%).
The overall ultrasonographic findings are described in Table 1. The gallbladder
wall thickening (GBWT) was the most frequent finding (42.4%) in this case
series, followed by cavitary effusions (33%) and liver right lobe enlargement
(10%). Figure 2 shows a selection of abdominal US pictures from four different
severe dengue patients presenting GBWT.
From all enrolled patients, 50 (42.4%) presented GBWT. Concerning WHO
classifications, 50% of DHF subjects and 84% of severe dengue subjects
45
presented GBWT. Epidemiological and clinical parameters between confirmed
and presumptive dengue patients are described in Table 2.
GBWT was significantly and independently related to: age ≤ 31 years,
pregnancy, presence of bleeding, presence of any cavitary effusion, DHF
classification and severe dengue classification, as shown in Table 2. On the
other hand, GBWT did not show any relation to biochemical blood tests (liver
enzymes,
albumin,
DHL,
FAL,
GGT)
or
hematological
parameters
(hemoconcentration and platelet count), in this case series.
In general, the GBWT shows a progressive increase between days 3 to 8 of
illness, the critical phase of dengue fever, as shown in Figure 3. However, GBWT
was poorly discriminatory between non-severe and severe dengue (GBWT area
under the receiver operating characteristic [ROC] curve = 0.65; 95% confidence
interval [CI]: 0.53–0.76), as shown in Figure 4.
All 118 enrolled patients developed a complete recovery during hospitalization
and no fatalities or need for intensive care management were observed in this
case series.
There was no significant association between the GBWT and any DENV specific
serotype.
Discussion
There is a lot of informations on the role of sonography in dengue and dengue
hemorrhagic fever [6,12,13,14]. Ultrasonographic examination has been reported
46
to reveal ascites, hepatomegaly, splenomegaly, gall bladder wall edema,
perihepatic fluid collection, pericholecystic fluid collection, perinephric fluid
collection, acalculous cholecystitis, sludge in gall bladder, pleura-pericardial fluid
collections, and pancreatic enlargement. However, several issues regarding the
radiographic findings of the disease have not yet been clearly understood with
relation to clinical and serological findings [15].
The understanding of the gallbladder wall thickening (GBWT) pathogenesis and
clinical presentation is crucial for the adequate management of dengue infected
patient, as a suspected acute acalculous cholecystitis may lead to an
unnecessary cholecystectomy, severe spontaneous bleeding, blood components
transfusion, prolonged hospitalization and even death [16,17]. It is also important
to notice that GBWT, ascites and pleural effusion can be considered transient
findings in dengue fever [18]. The striated pattern of the enlarged gall bladder
wall seems to be the more frequent one [19].
The real frequency of GBWT in dengue patients is uncertain. It may vary from
29.8% (80) to 100.0% [13], usually derived from small case series of presumptive
dengue infected patients. In Manaus (Brazil) case series of 118 hospitalized adult
patients, with both confirmed (NS1 and/or RT-PCR) and presumptive (single
sample positive IgM) dengue infection, the overall frequency of GBWT was
42.5%. But in this case series from Manaus (Brazil), it is the first time that other
infections that may also affect the gallbladder have been systematically ruled out.
47
No fatalities or need for intensive care management were observed in this case
series from Manaus (Brazil) and this should be attributed to massive and
repeated training of both public and private health system personnel, from all
different levels of attention, in order to provide high quality of care and prompt
identification of potential severe cases [21].
In this case series GBWT was significantly and independently related to: age ≤
31 years, pregnancy, presence of bleeding, presence of any cavitary effusion,
DHF classification and severe dengue classification, and this is consistent to
what have already been reported [7,15,22,23].
In the present study, the GBWT did not show any relation to biochemical blood
tests (liver enzymes, albumin, DHL, FAL, GGT) or hematological parameters
(hemoconcentration and platelet count) and this is pretty much different from
what has been described so far [18,24,25]. We hypothesize that biochemical
evidences of injury may present later on disease evolution and should be more
significant in severe cases.
It is important to notice that, in this case series, thrombocytopenia (platelet count
≤ 100,000/mm3) was assumed as a hospitalization criteria when accompanied by
any of the already described warning signs, leading to a very high frequency
(98%) among our hospitalized patients (data not shown). On the other hand,
hemoconcentration (≥20% variation between admission and discharge was an
infrequent event (10.0% in GBWT and 13.2% non-GBWT) among adult
hospitalized patients. In India, Sharma et al. analyzing hospitalized patients with
48
presumptive dengue fever have described that the longer hospitalization was the
only significant difference in GBWT patients compared to non-GBWT patients
[19].
Binh et al. have also noticed that GBWT was more common in patients infected
by DENV-3 than those infected by DENV-1 [22]. Considering that Manaus
(Brazil) has recently become an hyperendemic area for dengue fever [8] and the
2011 outbreak was mainly caused by DENV-2 and DENV-4 circulation, no
association between GBWT and DENV type was observed.
In this study, the GBWT showed a progressive increase between days 3 to 8 of
illness, corresponding to the critical phase of dengue fever and this event has
also been reported before [24].
Although GBWT is poorly discriminatory between non-severe and severe
dengue, a significant association between gallbladder thickening and plasma
leakage has already been identified by different authors [7,19,20,24,25], just as
we did. And, despite having a low sensitivity (62%), the specificity of GBWT in
severe dengue can be as high as 92% [7,25].
In conclusion, during dengue outbreaks, the GBWT identification through a noninvasive and bedside procedure is a confident marker for prompt recognition of
potential severe cases.
49
Acknowledgments
We thank Mrs. Raimunda Ericilda Soares de Araújo for laboratorial help with the
biological samples, and Mr. Elcimar Cavalvante Neves Júnior for assistance with
data management.
Financial support
This study was supported by grants #887/2010 (FAPEAM) and # 550120/2010-6
(CNPq).
REFERENCES
1. WHO (2009) Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and
control. Geneva: World Health Organization.
2. Gubler DJ (2012) The economic burden of dengue. Am J Trop Med Hyg 86:
743-744.
3. Tapia-Conyer R, Betancourt-Cravioto M, Mendez-Galvan J (2012) Dengue: an
escalating public health problem in Latin America. Paediatrics and
international child health 32 Suppl 1: 14-17.
4. Tomashek KM, Gregory CJ, Rivera Sanchez A, Bartek MA, Garcia Rivera EJ,
et al. (2012) Dengue deaths in Puerto Rico: lessons learned from the 2007
epidemic. PLoS Negl Trop Dis 6: e1614.
5. Simmons CP, Farrar JJ, Nguyen v V, Wills B (2012) Dengue. N Engl J Med
366: 1423-1432.
6. Shlaer WJ, Leopold GR, Scheible FW (1981) Sonography of the thickened
gallbladder wall: a nonspecific finding. AJR Am J Roentgenol 136: 337-339.
50
7. Setiawan MW, Samsi TK, Pool TN, Sugianto D, Wulur H (1995) Gallbladder
wall thickening in dengue hemorrhagic fever: an ultrasonographic study. J Clin
Ultrasound 23: 357-362.
8. Bastos MS, Figueiredo RM, Ramasawmy R, Itapirema E, Gimaque JB, et al.
(2012) Simultaneous circulation of all four dengue serotypes in Manaus, Brazil
– 2011. Rev Soc Bras Med Trop 45: 393-394.
9. Lanciotti RS, Calisher CH, Gubler DJ, Chang GJ, Vorndam AV (1992) Rapid
detection and typing of dengue viruses from clinical samples by using reverse
transcriptase-polymerase chain reaction. J Clin Microbiol 30: 545-551.
10. Kuno G, Gomez I, Gubler DJ (1987) Detecting artificial anti-dengue IgM
immune complexes using an enzyme-linked immunosorbent assay. Am J Trop
Med Hyg 36: 153-159.
11. WHO (1997) Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and
control. Geneva: World Health Organization.
12. Pramuljo HS, Harun SR (1991) Ultrasound findings in dengue haemorrhagic
fever. Pediatr Radiol 21: 100-102.
13. Venkata Sai PM, Dev B, Krishnan R (2005) Role of ultrasound in dengue
fever. Br J Radiol 78: 416-418.
14. Wu KL, Changchien CS, Kuo CH, Chiu KW, Lu SN, et al. (2004) Early
abdominal sonographic findings in patients with dengue fever. J Clin
Ultrasound 32: 386-388.
15. Motla M, Manaktala S, Gupta V, Aggarwal M, Bhoi SK, et al. (2011)
Sonographic evidence of ascites, pleura-pericardial effusion and gallbladder
wall edema for dengue fever. Prehosp Disaster Med 26: 335-341.
16. Schmidt-Chanasit J, Tenner-Racz K, Poppert D, Emmerich P, Frank C, et al.
(2011) Fatal dengue hemorrhagic fever imported into Germany. Infection.
51
17. Khor BS, Liu JW, Lee IK, Yang KD (2006) Dengue hemorrhagic fever
patients with acute abdomen: clinical experience of 14 cases. Am J Trop Med
Hyg 74: 901-904.
18. Oliveira GA, Machado RC, Horvat JV, Gomes LE, Guerra LR, et al. (2010)
Transient reticular gallbladder wall thickening in severe dengue fever: a
reliable sign of plasma leakage. Pediatr Radiol 40: 720-724.
19. Sharma N, Mahi S, Bhalla A, Singh V, Varma S, et al. (2006) Dengue fever
related acalculous cholecystitis in a North Indian tertiary care hospital. J
Gastroenterol Hepatol 21: 664-667.
20. Zulkarnain I (2004) Gallbladder edema in Dengue hemorrhagic fever and its
association with haematocrit levels and type of infections. Acta Med Indones
36: 84-86.
21. Mourão MPG, Lacerda MVG, Albuquerque BC, Sandoval JC, Figueiredo
RMP, et al. (2001) Outbreak of dengue hemorrhagic fever in Manaus:
strategies of health assistance and outcome. Braz J Infect Dis 5: S22.
22. Binh PT, Matheus S, Huong VT, Deparis X, Marechal V (2009) Early clinical
and biological features of severe clinical manifestations of dengue in
Vietnamese adults. J Clin Virol 45: 276-280.
23. Gupta S, Singh SK, Taneja V, Goulatia RK, Bhagat A, et al. (2000) Gall
bladder wall edema in serology proven pediatric dengue hemorrhagic fever: a
useful diagnostic finding which may help in prognostication. J Trop Pediatr 46:
179-181.
24. Colbert JA, Gordon A, Roxelin R, Silva S, Silva J, et al. (2007) Ultrasound
measurement of gallbladder wall thickening as a diagnostic test and
prognostic indicator for severe dengue in pediatric patients. Pediatr Infect Dis
J 26: 850-852.
52
25. Srikiatkhachorn A, Krautrachue A, Ratanaprakarn W, Wongtapradit L,
Nithipanya N, et al. (2007) Natural history of plasma leakage in dengue
hemorrhagic fever: a serial ultrasonographic study. Pediatr Infect Dis J 26:
283-290; discussion 291-282.
53
Figure 1. Flow diagram of patients excluded and enrolled in the analysis, with
the respective WHO classifications (1997 and 2009), and type of dengue
infection laboratorial confirmation.
Legend: WHO: World Healthy Organization; DF: Dengue fever; DHF: Dengue
hemorrhagic fever; DSS: Dengue shock syndrome; WS: Warming signs.
54
Figure 2. Ultrasonographic aspects of the gallbladder wall thickening in adult
patients with dengue fever as follows: 2a - 61-years old male patient with
presumptive severe dengue infection, concomitant pleural effusion; 2b – 14years old male patient with presumptive severe dengue infection, persistent
abdominal pain & vomiting, positive tourniquet test and concomitant ascitis &
pleural effusion; 2c – 27-years old pregnant female (16 weeks) with confirmed
severe dengue infection (positive NS1), dyspnea, epistaxis, concomitant ascitis
and elevated liver enzymes; 2d – 25-years old male patient, with presumptive
severe dengue infection, spontaneous gum bleeding and postural hypotension.
55
Figure 3. Histogram of gallbladder wall thickness (in mm) according to days of
dengue fever onset.
56
Figure 4. Performance of gallbladder wall thickening for differentiating severe
dengue from non-severe dengue infection in adult patients (ROC curve).
57
Table 1: Overall ultrasonographic findings between confirmed and presumptive dengue virus-infected
patients with warning signs (Manaus, Brazil, 2011).
Variable
Dengue confirmed cases
(N=54)
n (%)
Dengue presumptive cases
(N=64)
n (%)
Total
(N=118)
n (%)
Liver right lobe enlargement
8 (14.8)
10 (15.6)
18 (10.0)
Liver left lobe enlargement
4 (7.4)
0 (0.0)
4 (3.4)
Liver steatosis
5 (9.2)
6 (9.4)
11 (9.3)
Spleen enlargement
6 (11.1)
0 (0.0)
6 (5.1)
>3mm
21 (38.9)
29 (45.3)
50 (42.4)
>5mm
17 (14.4)
25 (39.1)
42 (35.6)
Striated
11 (20.4)
13 (20.3)
24 (20.3)
Double layer
5 (9.2)
6 (9.4)
11 (9.3)
Asymmetric
1 (1.8)
2 (3.1)
3 (2.5)
Uniform
1 (1.8)
1 (1.6)
2 (1.7)
5 (9.2)
8 (12.5)
13 (11.0)
15 (27.8)
24 (37.5)
39 (33.0)
Pleural effusion
14 (25.9)
20 (31.2)
34 (28.8)
Ascites
8 (14.8)
12 (18.7)
20 (16.9)
Gallbladder wall thickening
GBWT pattern
Pericholecystic fluid
Cavitary effusions
Legend:
GBWT: Gallbladder Wall Thickening; mm: milimeters
58
Table 2: Epidemiological and clinical parameters between confirmed and presumptive dengue virus-infected
patients with warning signs, without and with gallbladder wall thickening (Manaus, Brazil, 2011).
Variable
Patients without
GBWT (N=68)
n (%)
Patients with
GBWT
(N=50)
n (%)
Unadjusted OR
(CI95%)
pvalue*
Adjusted OR***
(CI95%)
p-value
25 (50.0)
1.21 (0.82 – 1.80)
0.34
-
-
-
-
-
-
Male gender
28 (41.2)
Age ≤ 31 years
27 (39.7)
33 (66.0)
1.66 (1.16 – 2.36)
0 (0.0)
4 (16.0)
-
<0.01
0.02**
46 (67.6)
41 (82.0)
1.21 (0.98 – 1.49)
0.08
-
-
2 (2.9)
2 (4.0)
1.36 (0.19 – 9.32)
0.75
-
-
Persistent vomiting
13 (19.1)
6 (12.0)
0.62 (0.25 – 1.53)
0.30
-
-
Severe abdominal pain
44 (64.7)
37 (74.0)
1.14 (0.89 – 1.45)
0.28
-
-
Bleeding
Liver enlargement (right lobe) by
ultrasound
Liver enlargement (left lobe) by
ultrasound
Spleen enlargement by ultrasound
46 (67.6)
44 (88.0)
1.30 (1.07 – 1.57)
0.01
-
-
8 (11.8)
10 (20.0)
1.70 (0.72 – 3.99)
0.22
-
-
2 (2.9)
2 (4.0)
1.36 (0.19 – 9.32)
0.75
-
-
6 (8.8)
5 (10.0)
1.13 (0.36 – 3.50)
0.82
-
-
Any cavitary effusion by ultrasound
13 (19.1)
26 (52.0)
2.72 (1.55 – 4.74)
-
-
5 (7.4)
15 (30.0)
4.08 (1.58 – 10.48)
-
-
13 (19.1)
21 (42.0)
2.19 (1.22 – 3.95)
<0.01
<0.01
<0.01
-
-
17 (25.0)
25 (50.0)
2.00 (1.21 – 3.28)
<0.01
3.18 (1.39 – 7.30)
<0.01
45 (66.2)
42 (84.0)
1.26 (1.03 – 1.56)
0.03
2.84 (1.09 – 7.38)
0.03
Pregnancy
≥ 5 days of fever duration
Jaundice
Ascitis
Pleural effusion
Dengue hemorrhagic fever (WHO,
1997)
Severe dengue (WHO, 2009)
Legend:
GBWT: Gallbladder Wall Thickening; OR: Odds Ratio; CI95%: Confidence Interval 95%; SD: Standard Deviation; * Chi-squared test; ** Fisher test;
*** Modelling for logistic regression was performed individually using both dengue classifications, adjusted for age and duration of fever.
59
CONCLUSÕES
Conclui-se desta forma que durante os surtos de dengue, a identificação
de espessamento da parede da vesícula biliar, achado este que pode estar
relacionado a colecistite alitiásica através de um procedimento não-invasivo e de
cabeceira é um marcador confiante para o pronto reconhecimento de potenciais
casos graves. Durante o estudo foram ainda encontrados pacientes com
visceromegalias (hepatoesplenomegalia) e derrames cavitários, sendo portanto
achados bem visibilizados por ultrassonografia.
Não foi achada associação entre o espessamento da parede vesicular e
os sorotipos de dengue durante o estudo, tendo sido encontradas diversas
manifestações clínicas, sendo as mais comuns aquelas comumente encontradas
na doença, como febre e cefaléia, além daquelas comumente encontradas nos
pacientes mais graves.
60
5.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1.
(WHO) WHO. Dengue guidelines form diagnosis, treatment, prevention
and control. Geneva, Switzerland2009.
2.
Gubler DJ. The economic burden of dengue. Am J Trop Med Hyg. 2012
May;86(5):743-4.
3.
Tapia-Conyer R, Betancourt-Cravioto M, Mendez-Galvan J. Dengue: an
escalating public health problem in Latin America. Paediatr Int Child Health. 2012
May;32 Suppl 1:14-7.
4.
Gulati S MA. Atypical manifestations of dengue. Trop Med Int Health.
2007;12(9):1087-95.
5.
Tomashek KM, Gregory CJ, Rivera Sanchez A, Bartek MA, Garcia Rivera
EJ, Hunsperger E, et al. Dengue deaths in Puerto Rico: lessons learned from the
2007 epidemic. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(4):e1614.
6.
da Silva-Nunes M, de Souza VA, Pannuti CS, Speranca MA, Terzian AC,
Nogueira ML, et al. Risk factors for dengue virus infection in rural Amazonia:
population-based cross-sectional surveys. Am J Trop Med Hyg. 2008
Oct;79(4):485-94.
7.
Brito CA, Albuquerque Mde F, Lucena-Silva N. [Plasma leakage detection
in severe dengue: when serum albumin quantification plays a role?]. Rev Soc
Bras Med Trop. 2007 Mar-Apr;40(2):220-3.
8.
Health Map- Global Health LI. http://www.healthmap.org/dengue/pt/. CDC;
2013 [cited 2013 04/06/2013].
9.
Maciel IJ SJJ, Martelli CMT. Epidemiologia e desafios no controle do
dengue. Revista de Patologia Tropical. 2008;37(2):111-30.
10.
Ferreira BJ SM, Soares Filho AM, Carvalho AA. The historical evolution of
dengue prevention and control programs in Brazil. Ciência & Saúde Coletiva.
2009;14(3):961-72.
11.
Shepard DS, Coudeville L, Halasa YA, Zambrano B, Dayan GH. Economic
impact of dengue illness in the Americas. Am J Trop Med Hyg. 2011
Feb;84(2):200-7.
12.
Marzochi KB. Dengue in Brazil--situation, transmission and control--a
proposal for ecological control. Mem Inst Oswaldo Cruz. 1994 Apr-Jun;89(2):23545.
13.
Rodriguez-Barraquer I, Cordeiro MT, Braga C, de Souza WV, Marques
ET, Cummings DA. From re-emergence to hyperendemicity: the natural history of
the dengue epidemic in Brazil. PLoS Negl Trop Dis. 2011;5(1):e935.
14.
Siqueira JB, Jr., Martelli CM, Coelho GE, Simplicio AC, Hatch DL. Dengue
and dengue hemorrhagic fever, Brazil, 1981-2002. Emerg Infect Dis. 2005
Jan;11(1):48-53.
15.
Oliveira RVB RL, Branco MRFC et al. Valor da ultrassonografia em
crianças com suspeita de febre hemorrágica do dengue: revisão da literatura.
Radiol Bras. 2010;43(6):401-7.
61
16.
Saúde MdSSdVe. Balanço Dengue Janeiro a Julho de 2007. Brasília:
Ministério da Saúde2007.
17.
Camara FP, Theophilo RL, Dos Santos GT, Pereira SR, Camara DC, de
Matos RR. [Regional and dynamics characteristics of dengue in Brazil: a
retrospective study]. Rev Soc Bras Med Trop. 2007 Mar-Apr;40(2):192-6.
18.
Saúde Md. Informe Epidemiológico da Dengue, Janeiro a Abril de 2008.
Brasília: Ministério da Saúde2008.
19.
Pinheiro VC, Tadei WP. Frequency, diversity, and productivity study on
the Aedes aegypti most preferred containers in the city of Manaus, Amazonas,
Brazil. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2002 Sep-Oct;44(5):245-50.
20.
Rocha LA, Tauil PL. [Dengue in children: clinical and epidemiological
characteristics, Manaus, State of Amazonas, 2006 and 2007]. Rev Soc Bras Med
Trop. 2009 Jan-Feb;42(1):18-22.
21.
Costa CA, Santos IG, Barbosa Mda G. [Detection and typing of dengue
viruses in Aedes aegypti (Diptera: Culicidae) in the City of Manaus, State of
Amazonas]. Rev Soc Bras Med Trop. 2009 Nov-Dec;42(6):677-81.
22.
Figueiredo RM, Naveca FG, Bastos MS, Melo MN, Viana SS, Mourao MP,
et al. Dengue virus type 4, Manaus, Brazil. Emerg Infect Dis. 2008 Apr;14(4):6679.
23.
da Costa CA, Facanha GP. [Dengue virus serotypes in children of
Manaus, State of Amazonas, 2008]. Rev Soc Bras Med Trop. 2011 MarApr;44(2):249-51.
24.
Tantawichien T. Dengue fever and dengue haemorrhagic fever in
adolescents and adults. Paediatr Int Child Health. 2012 May;32 Suppl 1:22-7.
25.
Bastos Mde S, Figueiredo RM, Ramasawmy R, Itapirema E, Gimaque JB,
Santos LO, et al. Simultaneous circulation of all four dengue serotypes in
Manaus, State of Amazonas, Brazil in 2011. Rev Soc Bras Med Trop. 2012
Jun;45(3):393-4.
26.
Saúde Md. Casos graves de dengue caem 44% e mortes têm retração de
20% Brasília: Ministério da Saúde; 2013 [cited 2013].
27.
de Ensino PeCdE-DdEeSP-SdVE-SdodC-, FMT-AM FdMTdA-. Casos de
dengue notificados na FMT-AM no período de 2004 a 2007 - Informe
epidemiológico nº 9 - Ano III Manaus: Fundação de Medicina Tropical do
Amazonas - FMT-AM2007.
28.
Saúde Md. Dengue: manejo clínico no adulto e na criança. 4a. edição ed.
Saúde Md, editor. Brasília, Brasil2011.
29.
Bandyopadhyay S, Lum LC, Kroeger A. Classifying dengue: a review of
the difficulties in using the WHO case classification for dengue haemorrhagic
fever. Trop Med Int Health. 2006 Aug;11(8):1238-55.
30.
Alexander N, Balmaseda A, Coelho IC, Dimaano E, Hien TT, Hung NT, et
al. Multicentre prospective study on dengue classification in four South-east
Asian and three Latin American countries. Trop Med Int Health. 2011
Aug;16(8):936-48.
62
31.
Jayaratne SD, Atukorale V, Gomes L, Chang T, Wijesinghe T, Fernando
S, et al. Evaluation of the WHO revised criteria for classification of clinical
disease severity in acute adult dengue infection. BMC Res Notes. 2012;5:645.
32.
Saúde Md, editor. Dengue: diagnóstico e manejo clínico - adulto e criança.
3a. ed. Brasília: Ministério da Saúde; 2007.
33.
Mourão MPG. Abordagem sindrômica de doenças febris agudas: a
experiência de uma unidade terciária de saúde do Estado do Amazonas.
Brasilia: Universidade de Brasília; 2007.
34.
Oliveira GS, Nicodemo AC, Carvalho VC, Zambrini H, Siqueira AM, Amato
VS, et al. [Severe hepatitis and jaundice during the evolution of dengue virus
infection: case report]. Rev Soc Bras Med Trop. 2010 May-Jun;43(3):339-41.
35.
Wang LY, Chang WY, Lu SN, Chen TP. Sequential changes of serum
transaminase and abdominal sonography in patients with suspected dengue
fever. Gaoxiong Yi Xue Ke Xue Za Zhi. 1990 Sep;6(9):483-9.
36.
Miranda LE, Miranda SJ, Rolland M. Case report: spontaneous rupture of
the spleen due to dengue fever. Braz J Infect Dis. 2003 Dec;7(6):423-5.
37.
de Souza LJ, Bastos Pessanha L, Carvalho Mansur L, Assed de Souza L,
Barbosa Tamega Ribeiro M, do Vale da Silveira M, et al. Comparison of clinical
and laboratory characteristics between children and adults with dengue. Braz J
Infect Dis. 2013 Jan;17(1):27-31.
38.
Greenberg M, Kangarloo H, Cochran ST, Sample WF. The
ultrasonographic diagnosis of cholecystitis and cholelithiasis in children.
Radiology. 1980 Dec;137(3):745-9.
39.
Lee IK, Liu JW, Yang KD. Clinical characteristics and risk factors for
concurrent bacteremia in adults with dengue hemorrhagic fever. Am J Trop Med
Hyg. 2005 Feb;72(2):221-6.
40.
Green S, Rothman A. Immunopathological mechanisms in dengue and
dengue hemorrhagic fever. Curr Opin Infect Dis. 2006 Oct;19(5):429-36.
41.
Rigau-Perez JG, Laufer MK. Dengue-related deaths in Puerto Rico, 19921996: diagnosis and clinical alarm signals. Clin Infect Dis. 2006 May
1;42(9):1241-6.
42.
Hammond SN, Balmaseda A, Perez L, Tellez Y, Saborio SI, Mercado JC,
et al. Differences in dengue severity in infants, children, and adults in a 3-year
hospital-based study in Nicaragua. Am J Trop Med Hyg. 2005 Dec;73(6):106370.
43.
Gardner E GD, O'Rahilly R. Anatomia - Estudo regional do corpo humano.
Editora Guanabara Koogan. 1988 4a. edição.
44.
Shlaer WJ, Leopold GR, Scheible FW. Sonography of the thickened
gallbladder wall: a nonspecific finding. AJR Am J Roentgenol. 1981
Feb;136(2):337-9.
45.
Handler SJ. Ultrasound of gallbladder wall thickening and its relation to
cholecystitis. AJR Am J Roentgenol. 1979 Apr;132(4):581-5.
46.
Lillemoe KD. Chronic acalculous cholecystitis: are we diagnosing a
disease or a myth? Radiology. 1997 Jul;204(1):13-4.
63
47.
S S. Sum & substance - Acute Acalculous Cholecystitis: a review.
Radiology. 1994.
48.
khan FY, Elouzi EB, Asif M. Acute acalculous cholecystitis complicating
typhoid fever in an adult patient: a case report and review of the literature. Travel
Med Infect Dis. 2009 Jul;7(4):203-6.
49.
Mirvis SE, Vainright JR, Nelson AW, Johnston GS, Shorr R, Rodriguez A,
et al. The diagnosis of acute acalculous cholecystitis: a comparison of
sonography, scintigraphy, and CT. AJR Am J Roentgenol. 1986
Dec;147(6):1171-5.
50.
Saha A, Batra P, Vilhekar KY, Chaturvedi P. Acute acalculous
cholecystitis in a child with Plasmodium falciparum malaria. Ann Trop Paediatr.
2005 Jun;25(2):141-2.
51.
Huffman JL, Schenker S. Acute acalculous cholecystitis: a review. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2010 Jan;8(1):15-22.
52.
Barie PS, Eachempati SR. Acute acalculous cholecystitis. Curr
Gastroenterol Rep. 2003 Aug;5(4):302-9.
53.
Teefey SA, Baron RL, Bigler SA. Sonography of the gallbladder:
significance of striated (layered) thickening of the gallbladder wall. AJR Am J
Roentgenol. 1991 May;156(5):945-7.
54.
Kuttiat VS KU. Acute acalculous cholecystitis associated with malarial
infection in children: report of two cases
Journal of Tropical Pediatrics. 2010;53(1).
55.
Marasinghe JP, Sriyasinghe RY, Wijewantha VI, Gunaratne KA,
Wijeyaratne CN. Acute acalculous cholecystitis due to dengue hemorrhagic fever
during pregnancy. J Obstet Gynaecol Res. 2011 Oct;37(10):1489-92.
56.
Nasim A. Dengue fever presenting as acute acalculous cholecystitis. J
Coll Physicians Surg Pak. 2009 Aug;19(8):531-3.
57.
Kabra SK JY, Singhal T, Ratageri VH. Dengue hemorrhagic fever: clinical
manifestations and management. Indian J Pediatr. 1999;96(1):93-101.
58.
Simmons CP, Farrar JJ, Nguyen v V, Wills B. Dengue. N Engl J Med.
2012 Apr 12;366(15):1423-32.
59.
Firmida MdC. Derrame pleural na criança com dengue. Acta Scientiae
Medica_on line. 2008;1(1):35-43.
60.
Srikiatkhachom A KA, Rtanaprakam W et al. Natural history of plasma
leakage in dengue hemorrhagic fever: a serial ultrasonographic study. Pediatr
Infect Dis. 2007;26(4):283-90.
61.
Ejaz K KM, Raza A. Pleural effusion in dengue Karachi perspective. audi
Med JL. 2011;32(1):46-9.
62.
Quiroz-Moreno R MG, Ovando-Rivera KM. Clinical utility of ultrasound in
the identification of dengue hemorrhagic fever. rEV Med Inst Mex Seguro Soc.
2006;44(3):243-8.
63.
Statler J MM, Lyons A et al. Sonographic findings of healthy volunteers
infected with dengue virus. J Clin Ultrasound. 2008;36(7):413-7.
64
64.
M S. Frequency, pattern and management of acute abdomen in dengue
fever in Karachi, Pakistan. Asian J Surg. 2010 Jul;33(3):107-13.
65.
Thulkar S SS, Srivastava DN et al. Sonographic findings in grade III
dengue hemorrhagic fever in adults. J Clin Ultrasound. 2000;28(34-7).
66.
Vabo KA TNG, Santos AASMD et al. Achados ultra-sonográficos
abdominais em pacientes com dengue. Radiol Bras 2004;37(3):159-62.
67.
Setiawan MH ST, Pool TN et al. Gallbladder wall thickening in dengue
hemorrhagic fever: an ultrasonographic study. Clin Ultrasound. 1995;23(6):35762.
68.
Oliveira GA MR, Horvat JV et al. Transient reticular gallbladder wall
thickening in severe dengue fever: a reliable sign of plasma linkage. Pediatr
Radiol. 2010;40(5):720-4.
69.
Joshipura VP SH, Patel NR et al. Dengue fever presenting as acute
acalculous cholecystitis. Indian Med Assoc. 2007;105(6):338-9.
70.
Bhatty S SN, Fatima M et al. Acute acalculous cholecystitis in dengue
fever. Pak Med Assoc. 2009;59(8):519-21.
71.
Mourao MP, Lacerda MV, Bastos Mde S, Albuquerque BC, Alecrim WD.
Dengue hemorrhagic fever and acute hepatitis: a case report. Braz J Infect Dis.
2004 Dec;8(6):461-4.
72.
Thomas L, Brouste Y, Najioullah F, Hochedez P, Hatchuel Y, Moravie V,
et al. Prospective and descriptive study of adult dengue cases in an emergency
department, in Martinique. Med Mal Infect. 2010 Aug;40(8):480-9.
73.
Ferraioli G, Meloni MF. Sonographic training program at a district hospital
in a developing country: work in progress. AJR Am J Roentgenol. 2007
Sep;189(3):W119-22.
74.
Spence SC TD, Chandrasekhar C. Emergent right upper quadrant
sonography. J Ultrasound Med. 2009 Apr;28(4):479-96.
75.
Schmidt-Chanasit J, Tenner-Racz K, Poppert D, Emmerich P, Frank C,
Dinges C, et al. Fatal dengue hemorrhagic fever imported into Germany.
Infection. 2012 Aug;40(4):441-3.
76.
Khor BS, Liu JW, Lee IK, Yang KD. Dengue hemorrhagic fever patients
with acute abdomen: clinical experience of 14 cases. Am J Trop Med Hyg. 2006
May;74(5):901-4.
77.
Mia MW NA, Hossain A, Haque MM. Clinical and Sonographic Evaluation
of Dengue Fever in Bangladesh: A Study of 100 cases. Dinajpur Med Col J. Jan
2010;3(1):29-34.
78.
Motla M, Manaktala S, Gupta V, Aggarwal M, Bhoi SK, Aggarwal P, et al.
Sonographic evidence of ascites, pleura-pericardial effusion and gallbladder wall
edema for dengue fever. Prehosp Disaster Med. 2011 Oct;26(5):335-41.
79.
Jhamb R, Kumar A, Ranga GS, Rathi N. Unusual manifestations in
dengue outbreak 2009, Delhi, India. J Commun Dis. 2010 Dec;42(4):255-61.
80.
Zulkarnain I. Gallbladder edema in Dengue hemorrhagic fever and its
association with haematocrit levels and type of infections. Acta Med Indones.
2004 Apr-Jun;36(2):84-6.
65
6.
ANEXOS
66
ANEXO A
67
ANEXO B
TERMO DE DISPENSA DO CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Por este termo, solicito ao Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação de
Medicina Tropical Heitor Vieira Dourado, dispensa do Consentimento Livre e
Esclarecido, visto que o projeto de pesquisa intitulado “COLECISTITE
ALITIÁSICA
EM
PACIENTES
HOSPITALIZADOS
COM
DENGUE
NA
AMAZÔNIA BRASILEIRA: ESTUDO TRANSVERSAL”, não fará a abordagem
direta ao sujeito da pesquisa, utilizando apenas prontuários médicos ou
documentos similares para realizar o levantamento de dados, os quais serão
mantidos em sigilo, em conformidade com o que prevê os itens da Resolução
196/96 do Conselho Nacional de Saúde.
Manaus, _____de _____________ de _______.
Michel de Araujo Tavares
Pesquisador Responsável
68
ANEXO C
69
ANEXO D
70
71