ANTICONVULSIVANTES

Fórum de Farmacologia
Anticonvulsivantes
ANTICONVULSIVANTES
A. Professor Luís Coentrão
Imagine um doente idoso, com hipoalbuminemia, medicado com fenitoina. O
doseamento sérico de fenitoina era de 5microg/ml (niveis terapeutico vãos de 1020microg/ml). Embora o doente estivesse assintomático, aumentou-se a dose de
fenitoina com o objectivo de alcançar niveis terapeuticos. No dia seguinte o doente
queixa-se de desiquilibrio da marcha e diplopia.
Consegue explicar a causa dos sintomas?
1ª proposta de soluções:
Existem inúmeros fármacos que podem ser utilizados para o tratamento da epilepsia,
fármacos estes que devem ser agrupados segundo o seu mecanismo de acção. Os
principais grupos são:
• bloqueadores dos canais de sódio dependentes da voltagem (fenitóina,
carbamazepina) Inibidores das correntes de cálcio (etosucimida)
• potenciadores do GABA (valproato de sódio)
• antagonistas doglutamato
• inibidores da anídrase carbónica
• hormonas
• outros: fármacos cujos mecanismos de acção são desconhecidos
A fenitoína é um fármaco que bloqueia os movimentos de sódio dos canais de sódio
dependentes da voltagem durante a propagação dos potenciais de acção, evitando que os
canais retornem ao estado activo, estabilizando as membranas neuroniais, previnindo a
potenciação pós-tetanica, e consequentemente o desenvolvimento de uma crise
epiléptica (de um modo geral, diminui a excitação neuronal).
Neste caso clínico, foi necessário o aumento da dose de fenitoína para alcançar
níveis terapêuticos, uma vez que o doente apresentava uma hipoalbuminemia. Esta
situação deve-se ao facto deste fármaco possuir uma marcada % de ligação às proteínas
plasmáticas. O aumento da dose para combater este quadro clínico fez-se acompanhar
de reacções adversas ao nível do SNC (neurotoxicidade). Os locais mais frequentemente
afectados são o cerebelo e o sistema vestibular, causando ataxia (a cargo do cerebelo),
nistagmo e diplopia.
Outros efeitos secundários dependentes da dose são: confusão, letargia, rash
cutâneo, náuseas e vómitos.
Ana Carolina
2ª proposta de soluções:
O aumento da dose de fenitoína pode ter levado a um aumento sérico superior ao
esperado, tendo em conta que o doente apresenta hipoalbuminemia e que a ligação do
fármaco a proteínas plasmáticas é extensa, o que perfaz o um aumento da fracção livre e
activa do fármaco.
Também se poderia acrescentar que este fármaco em particular oscila entre cinética
de primeira ordem e cinética de saturação. Como tal, para concentrações acima de um
determinado limite um pequeno aumento da dose pode resultar num grande aumento
eventualmente responsável pela precipitação de efeitos adversos.
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Tal como a Carolina já referiu, as reacções adversas a nível do SNC poderiam
explicar a ataxia e a diplopia.
Marina Neto
3ª proposta de soluções:
Depois de avançar um pouco mais no capítulo, achei que nao tinha explicado lá
muito bem a parte da hipoalbuminemia e o consequente aumento da fracção livre do
fármaco no plasma. Agora sim.. a explicação ganhou consistência!
A pergunta da amnésia retrógrada é realmente interessante . Procurei na net pa ver
se dizia alguma coisa sobre benzodiazepinas e amnésia retrograda, mas de facto nao
encontrei nada.. partilho contigo a teoria de um possivem engano
Ana Carolina
Comentário do professor:
Quanto à questão da fenitoína, responderam muito bem.
4ª proposta de soluções:
Tendo em atenção que este indivíduo apresentava uma hipoalbuminemia, ou seja
uma menor concentração de albumina disponível para se ligar ao fármaco e dado que a
fentoína apresenta uma elevada afinidade por estas proteínas, o indivíduo apresentava
uma maior concentração de fármaco disponível para actuar, na biofase, do que aquela
que se seria de esperar num indivíduo normal para uma concentração tão baixa de
fármaco.
Assim quando se aumentou a dose de fármaco para atingir os níveis terapêuticos que
seriam de se esperar em indivíduos com concentrações normais de albumina,
registaram-se efeitos tóxicos, neurotoxicidade característica deste fármaco por
atingimento do SNC, nomeadamente do cerebelo e do sistema vestibular, as quais
implicaram os desiquilíbrios da marcha e a diplopia.
Fátima Seabra
B. Professor Luís Figueira:
1. Qual a explicação farmacológica para a utilização de fenobarbital na doença de
Gilbert? (patologia muito frequente - 7 a 8% da população - caracterizada por episódios
transitórios de icterícia ligeira - investigue!)
2. Qual(ais) dos seguintes estados clínicos pode(m) verificar-se após tratamento com
doses moderadas de diazepam?
• Alívio dos sintomas da depressão major
• Alívio dos sintomas de contractura cervical
• Incapacidade de evocação de eventos remotos
• Agitação e hiperreflexia
• Estimulação respiratória
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3. Um homem de 47 anos, obeso, queixa-se de fadiga e sonolência excessiva
durante o dia. Sabendo pela esposa deste que o doente ressona e passa a noite em
agitação frequente, o seu diagnóstico de suspeição é apneia obstrutiva do sono [pesquise
a etiologia e manifestações clínicas deste síndrome]. Qual das seguintes seria a sua
atitude?
• Prescrição de fenobarbital
• Prescrição de zolpidem
• Prescrição de bromazepam
• Prescrição de salbutamol
• Prescrição de ipratrópio
4. Nos idosos e nas pessoas com doença hepática é habitual, na escolha de uma
benzodiazepina, a preferência por lorazepam ou oxazepam, por exemplo. Porque será?
Proposta de solução
1. A Síndrome de Gilbert é causada por uma mutação no gene UGT-1A1. Como
resultado da mutação, a actividade da enzima UDP-glucuronil-transferase está reduzida
em graus variados (o que faz com que a síndrome se manifeste de um modo diferente de
pessoa para pessoa), mas geralmente em torno de 25% do normal, reduzindo a
transformação da bilirrubina indirecta (não conjugada) em bilirrubina directa
(conjugada).
Em situações onde há redução mais acentuada da actividade da enzima, como na
adolescência (factores hormonais), após exercícios físicos, durante a menstruação e
episódios de infecções e no jejum prolongado, a bilirrubina indirecta no sangue pode
aumentar o suficiente para deixar pele e olhos amarelados (icterícia).
Na Síndrome de Gilbert não há qualquer alteração na estrutura do fígado ou nos
exames de função hepática ou de lesão hepatobiliar para além da elevação de
bilirrubina. É uma condição benigna, que não está relacionada a sintomas além da
icterícia ocasional e prolongamento da icterícia neonatal (em recém nascidos). A
Síndrome de Gilbert não é uma doença, mas uma alteração do normal.
O único inconveniente mais sério da síndrome é que algumas drogas que necessitam
da UDP-glucuronil-transferase para a sua metabolização podem ter o seu efeito
prolongado, mas isso não significa lesão ao fígado.
A Síndrome de Gilbert não é contagiosa, não leva a doença do fígado nem a
complicações a longo prazo. O único inconveniente é mesmo a icterícia numa minoria
dos portadores, que pode ser manuseada evitando-se os factores desencadeantes, ou pelo
uso de fenobarbital sob acompanhamento médico se a icterícia for frequente ou intensa
o suficiente para causar desconforto estético.
O fenobarbital, um medicamento utilizado para o tratamento de convulsões,
estimula a actividade da enzima UDP-glucuronil-transferase e leva a redução na
bilirrubina indirecta, servindo como método diagnóstico.
O fenobarbital e outros indutores enzimáticos do sistema da bilirrubina-UGT
normalizam o nível de bilirrubina no plasma sanguíneo dos pacientes com Síndrome de
Gilbert. No entanto, estes medicamentos só actuam em 20% de todos os pacientes.
Assim, a diminuição do intervalo entre as refeições é mesmo uma das melhores
maneiras de evitar a icterícia. Além disso, deve-se evitar exercícios intensos,
medicamentos que sejam tóxicos para o fígado e infecções.
Maria Teresa Fernandes
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2.
Doses moderadas de diazepam:
• tranquilzante de longa duração de acção
• antiepiléptico
• pré-anestésico
• ansiolítico
• frenador da agressividade
• sedativo
• anti-convulsivante
Alívio dos sintomas da depressão major → são desprovidos de acção antipsicótica,
mas poderá ser coadjuvante no tratamento?
Alívio dos sintomas de contractura cervical → sim, pode ser usado relaxante
muscular
Incapacidade de evocação de eventos remotos → não, causa amnésia retrógada nem
interfere com a aquisição de memória; causa antes amnésia anterógada (por inibição do
menacanismo de consolidação da memória recente)
Agitação e hiperreflexia → sim, ocorre frenação destes, sendo estes muitas vezes
acompanhados de sonolência
Estimulação respiratória → não, pode dar ligeira depressão
3.
Prescrição de fenobarbital → só ia piorar
Prescrição de zolpidem → A utilização de outros medicamentos, tais como agentes
sedativos e hipnóticos, em pacientes com DPOC deve ser cuidadosa, visto que os
agentes benzodiazepínicos podem piorar as respostas ventilatórias durante o sono,
causando hipoxemia noturna e possível insuficiência respiratória aguda. Agentes
hipnóticos como o zolpidem não tiveram os mesmos efeitos deletérios sobre a
oxigenação noturna ou na gasometria arterial diurna quando administrado em pacientes
com DPOC com hipercapnia estável (79).
Prescrição de ipratrópio → Broncodilatador associado à melhora da oxigenação e
da qualidade do sono de pacientes com DPOC sem retenção diurna de CO2.
Maria Miguel Gomes
Explicação do sindrome de apneia obstruriva do sono:
A apneia durante o sono é um grupo de perturbações graves em que a respiração se suspende
repetidamente durante o sono (apneia) um tempo suficientemente prolongado para provocar uma
desoxigenação sanguínea e cerebral e aumentar a quantidade de anidrido carbónico.
A apneia durante o sono costuma ser obstrutiva ou central. A apneia obstrutiva deve-se a uma
obstrução na garganta ou nas vias respiratórias superiores. A apneia central é consequência de uma
disfunção na zona do cérebro que controla a respiração. Na apneia obstrutiva durante o sono, por vezes,
manifesta-se uma combinação de concentrações baixas de oxigénio no sangue e altas de anidrido
carbónico de forma prolongada, que reduz a sensibilidade do cérebro a tais anomalias, acrescentando um
elemento de apneia central à perturbação obstrutiva.
Geralmente, a apneia obstrutiva durante o sono apresenta-se nos homens obesos que, na sua maioria,
costumam tentar dormir de costas. Esta perturbação é muito menos frequente nas mulheres. A obesidade,
provavelmente em consequência do envelhecimento dos tecidos corporais e de outros factores, leva a um
estreitamento das vias respiratórias superiores. O risco de desenvolver a apneia obstrutiva durante o sono
aumenta devido ao tabagismo, ao abuso de bebidas alcoólicas e a doenças pulmonares, como o enfisema.
Pode existir uma predisposição hereditária para a apneia do sono (estreitamento da garganta e das vias
aéreas superiores), afectando neste caso vários membros de uma mesma família.
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Sintomas: Dado que os sintomas aparecem durante o sono, a descrição deve ser feita por alguém que
observe o indivíduo adormecido. O ressonar é o sintoma mais frequente e está associado ao arquejar, à
sufocação, às pausas na respiração e ao despertar brusco. Nos casos graves, as pessoas afectadas têm
repetidas crises de falta de ar obstrutivas associadas ao sono, tanto de noite como de dia, as quais, com o
tempo, interferem com o trabalho diurno e aumentam o risco de complicações. A apneia do sono grave e
prolongada pode causar cefaleias, hipersónia diurna, actividade mental diminuída e, finalmente,
insuficiência cardíaca e pulmonar. Nesta última fase, os pulmões não são capazes de oxigenar o sangue
adequadamente nem de eliminar o anidrido carbónico.
Diagnóstico: A apneia do sono diagnostica-se muitas vezes nas suas fases iniciais, baseando-se na
informação dada pelo parceiro com quem o afectado dorme; este pode descrever um ressonar intenso ou
um arquejar e um despertar com grandes sobressaltos, tudo isso com falta de ar ou agravamento do
cansaço diurno. A confirmação do diagnóstico e a avaliação da gravidade do caso efectuam-se melhor
num laboratório de estudo do sono. Os exames efectuados servirão ao médico para diferenciar a apneia
obstrutiva do sono da central.
Tratamento: Para os afectados de apneia obstrutiva durante o sono, os primeiros passos são: deixar
de fumar, evitar o abuso de bebidas alcoólicas e perder peso. O tratamento com tranquilizantes, fármacos
para dormir ou outros sedativos não é recomendável para as pessoas com um ressonar intenso nem para as
que sofrem de falta de ar durante o sono. As pessoas com apneia central costumam beneficiar do uso de
um instrumento que as ajuda a respirar enquanto dormem. É também importante a mudança postural
durante o sono e recomenda-se às pessoas que ressonam dormir de lado ou de boca para baixo. Se não for
possível controlar a apneia do sono com estes simples procedimentos, pode aplicar-se uma pressão
positiva continua nas vias aéreas através de um dispositivo semelhante a uma máscara de oxigénio que
administra uma mistura de oxigénio e de ar através do nariz. O dispositivo em questão mantém a via aérea
aberta e ajuda a regularizar a respiração. A maioria das pessoas adapta-se rapidamente a estes aparelhos,
com excepção dos alcoólicos. Por outro lado, os odontologistas fabricam dispositivos bucais que
costumam ser úteis para reduzir a apneia e o ressonar em muitos indivíduos.
Muito raramente uma pessoa com apneia grave do sono necessita de uma traqueotomia. Trata-se de
um procedimento cirúrgico que cria uma abertura permanente na traqueia através do pescoço. Para
solucionar o problema recorre-se por vezes a outros procedimentos cirúrgicos para dilatar a via aérea
superior. Contudo, estas medidas extremas só estão indicadas em poucas situações e habitualmente são
praticadas por um especialista.
Maria Miguel Gomes
Comentário:
tal como a Tica disse, eu também sempre tive a ideia que o tratamento da apneia obstrutiva do sono
estaria associado a um acto cirurgico.
Para além disso, da pesquisa que fiz também encontrei que:
" A terapia farmacológica tem um papel limitado no tratamento da síndrome da apneia do sono.
Embora diversos estudos tenham sido realizados, nenhum comprovou a eficácia de qualquer
medicamento no tratamento da síndrome da apneia obstrutiva do sono."
O único tratamento que conheço para além do acto cirurgico é o CPAP (pressão positiva contínua)
administrado durante a noite por máscara nasal. Este aparelho previne o encerramento e estreitamento das
vias aéreas durante o sono.
Por isso, tal como diz a Tica, também não vejo nenhum dos sugeridos como uma boa solução.
Maria Teresa Fernandes
4. Absorção lenta no tracto gastrointestinal; Longa duração de acção; Elevada taxa
de ligação às proteínas plasmáticas à menor número de tomas diárias
Maria Miguel Gomes
C. Professor Daniel Moura
Benzodiazepinas e barbitúricos que perigo há nas intoxicações agudas com estes
medicamentos? Que perigo há nas intoxicações agudas com estes medicamentos?
1ª proposta de soluções:
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Benzodiazepinas são tranquilizantes típicos que exercem acção ansiolítica,
frenadora da agressividade, sedativa e correctora da tensão emocional. Por serem
altamente lipossolúveis, atravessam facilmente as barreiras biológicas, contudo o grau
de lipossolubilidade varia entre os diferentes compostos deste grupo.
As intoxicações por estes fármacos só acontecem com doses muito superiores às
doses terapêuticas. As acções tóxicas manifestam-se em depressão respiratória pouco
marcada.
Estes fármacos devem ser usados com cautela em situações de insuficiência
respiratória crónica. As benzodiazepinas também agravam a encefalopatia em
insuficientes hepáticos.
Em caso de intoxicações com estes fármacos, pode recorrer-se a administração do
flumazenil.
Quanto aos Barbitúcos, estes são fármacos cujos efeitos, incluindos os efeitos
tóxicos, variam de intensidade abrangendo sedação, hipnose, anestesia geral, coma e
morte, de acordo com a dose, a via de administração e a existência ou não de tolerância.
Ao contrário do que se observa com as benzodiazepinas, as intoxicações por estes
fármacos manifestam-se com doses ligeiramente superiores às concentrações mínimas
eficazes. Essas intoxicações conduzem a um estado de depressão(muitas vezes) fatal do
SNC, pois actuam directamente sobre o canal de cloro provocando assim uma depressão
respiratória completa(depressão do centro respiratório) e depressão vastomotora.
Não existem antagonistas específicos da depressão central causada por barbitúricos.
O tratamento é sintomático e deve ser orientado no sentido da manutenção da circulação
e da respiração(por respiração assistida) e por outro lado facilitar a eliminação do
fármaco.
Halane Tiny
Comentário do prof:
Correcto, Halane. A propósito de comparações entre barbitúricos e benzodiazepinas,
que se pode dizer das acções adversas em uso crónico?
2ª proposta de solução:
As benzodiazepinas são tranquilizantes tipicos, em doses elevadas têm reacções
adversas que são verificadas no uso excessivo de tranquilizantes, como tolerância,
habituação e dependência física( síndroma de abstinência, com ansiedade, trémulo,
insónia, ilusões, náuseas, etc...), a acção depressora respiratória é pouco marcada, efeito
amnésico.
Os barbitúricos ao contrário das benzodiazepinas têm um efeito marcado na
depressão respiratória completa, estes actuam directamente sobre o canal dos cloretos e
provocam depressão respiratória em concentrações pouco superiores às concentrações
eficazes mínimas, os riscos a administração destes compostos estão relacionados com a
depressão central excessiva( centros respiratórios e vasomotor), idiossicrasia. O que
pode levar a coma e morte.
• intoxicação aguda por benzodiazepina → aumento de activação dos
receptores GABAA → que sendo canais ionicos deixam entrar cloreto →
depressão respiratória
• intoxicação aguda por barbitúricos → actuação directa sobre canais de cloreto
→ depressão respiratória muito marcada.
Nelylena Costa
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