6. Enóis - IQ-USP

7. Reações de enois e enolatos
7.1. Acidez do Hidrogênio-α
α de Compostos Carbonílicos
7.2. Tautomerismo Ceto–Enôlico
7.3. Reações de Enois e Enolatos: Substituição-α
α
7.4. Alquilação de Carbono- α de Compostos Carbonílicos
7.5. Condensação Aldólica
7.6. Condensação de Claisen
7.7. Alquilação de Compostos 1,3-Dicarbonílicos
7.8. Reação de Wittig
7.1. Acidez do HidrogênioHidrogênio-α de
Compostos Carbonílicos
O ânion é estabilizado
por ressonância (enolato)
O
CH 3 -C-CH 2 - H +
AO
O-
CH 3 -C-CH 2
CH 3 -C=CH 2
Resonance-stabilized enolate anion
+ H-A
2
Acidez do HidrogênioHidrogênio-α de Compostos
Carbonílicos:: Valores de pKa
Carbonílicos
Tipo de ligação pKa
CH3 CH2 O-H
O
CH3 CCH2-H
CH3 C C-H
CH2=CH-H
CH3 CH2 -H
16
20
25
44
51
3
Acidez CC-H de Diferentes Derivados
Ésteres versus Aldeídos/Cetonas:
Deslocalização dos pares
de elétrons do oxigênio
Deslocalização da carga
negativa do carbono α
Os elétrons no carbono α não são deslocalizados com facilidade devido à
existência da estrutura de ressonância na esquerda: Ésteres menos ácidos
C-H Ácidos não Compostos Carbonílicos
nitroetano
pKa = 8,6
propanonitrila
pKa = 26
N,N-dimetilacetamida
pKa = 30
4
Acidez do HidrogênioHidrogênio-α de Compostos
Dicarbonílicos
A acidez do hidrogênio-α
α é atribuída à estabilização da
carga por ressonância. Maior deslocalização da carga.
5
6
7.2. Tautomerismo Ceto–
Ceto–Enôlico
Compostos Carbonílicos Simples: Predomina o Tautômero CETO
Compostos Dicarbonílicos : Aumento do Tautômero ENOL
ligação de
hidrogênio
conjugação
Fenóis : Somente ‘Enol’ – Sistema Aromático
100 %
0,0 %
7
Tautômeros versus Estruturas de
Ressonância
Estruturas de Ressonância
Ânion
enolato
O
CH3 -C-CH2
H-A
OCH3 -C=CH2
O
A- + CH3 -C-CH3 Tautômeros
Forma cetônica
H-A
OH
CH3 -C=CH2 + A
Forma enólica
8
Equilíbrio Ceto–
Ceto–Enólico
H
O
CH2
H CH2CH
K = 5 x 10-6
etanal
(acetaldeído)
∆Gº ~ + 9 kcal mol-1
C
OH
etenol
(álcool vinílico)
OH
O
H
CH2CCH3
∆Gº ~ + 11 kcal mol-1
CH2 C
K = 6 x 10-9
propanona
(acetona)
CH3
2-propenol
H
O
O
O
O
hexano
CH3CCHCCH3
CH3C
CCH3
C
H
H
10%
2,4-pentanodiona
(acetilacetona)
90%
Z-4-hidroxipent-3-en-2-ona
9
Mecanismos da Enolização
Catálise Básica:
Catálise Ácida:
10
Troca Hidrogênio – Deutério
O
O
CH3CHCH2CH3
D2O, DO-
2-butanona
CD3CCD2CH3
1,1,1,3,3-pentadeuterio-2-butanona
Catálise Básica
O
O
C
H
O
C
+ DO
C
C
-
C
+ DOH
-
O
C
D
+
C
OD
+ DO-
C
D
Catálise Ácida
O
O
C
C
+ D+
C
C
OD
C
+ H+
C
H
H
O
OD
C
D
C
+ D+
C
D
C
D
O
C
C
+ D+
D
11
Isomerização no CarbonoCarbono-α
Isomerização cis/trans em 2,3-dialquilciclopentanona:
O-K+
O
O
CH2CH=CH2
CH2CH=CH2 10% KOH,
CH2CH=CH2
CH3CH2OH
CH3
CH3
CH3
Racemização da 3-fenil-2-butanona:
O
C6H5
C
CH3CH2OCH3CH2OH
CH
3CH2O
C6H5
CCH3
O
C
CH3CH2OH
H
-
H 3C
(S)-3-fenil-2-butanona
CH3CH2OCH3CH2OH
CH3CH2OH
C
H3C
CH3
aquiral
CH3CH2O-
O
C6H5
C
H3C
CCH3
H
(R)-3-fenil-2-butanona
12
7.3. Reações de Enois e Enolatos:
Enolatos:
Substituição--α
Substituição
Estrutura de ressonâncio do enol com separação de cargas
Porem: Todos os átomos possuem octeto.
Um enol é um melhor nucleófilo do que um alceno.
Compostos carbonílicos que formam enóis sofrem reações
com eletrófilos: substituição no carbono-α
α
13
Nucleofilicidade de Enois e Enolatos
Estrutura de Ressonâncio do Enolato estrutura com
carga negativa no oxigênio contribui mais.
Um Enolato é um Nucleófilo Bidentado
Reações no C ou O dependem do eletrófilo e das condições
de reação. A protonação ocorre preferencialmente no
oxigênio.
14
Mecanismo da SubstituiçãoSubstituição-α de Enois
Catálise Ácida: Via Enol
Catálise Básica: Via Enolato
15
Halogenação Catalisada por Ácido
Sob condições ácidas, um único hidrogênio-α
αé
substituído pelo bromo.
16
Halogenação Catalisada por Base
Sob condições básicas, todos os hidrogênios-α
α são
substituídos pelo bromo.
17
Conversão de Metil Cetona à Ácido
Carboxílico (Reação Halofórmio)
Halofórmio)
Reação Halofórmio:
Halofórmio:
18
Halogenação-α de Cetonas:
HalogenaçãoCetonas: Comparação
entre Catálise Ácida e Básica
H
O
O
+ H+
CH3CCH3
+
-H
RC
H
- H+
CH2
H
C
+ OH
CH2 +
HOH
R
O
O
+ H+
Br
O
CH3CCH3
O
CH2CCH3
O
H
O
RC
CH
CH2CCH3
Br
H
C
+ OH
R
C
+ HOH
Br
Br
Equilíbrio acima mais favorável:
Efeito –I do bromo desestabiliza o
ácido correspondente
Equilíbrio abaixo mais favorável:
Efeito –I do bromo estabiliza o enolato
19
Formação de Enolato com Bases Fortes
LDA (amideto de diisopropil lítio)
20
7.4. Alquilação de CarbonoCarbono-α de Compostos
Carbonílicos
Ocorrência de Poli-alquilação:
21
Alquilação de Carbono
Carbono--α de Compostos
Carbonílicos:: RegioCarbonílicos
Regio-Química
Dois produtos diferentes podem ser formados com
cetonas não simétricas.
22
Alquilação de Compostos Carbonílicos:
Carbonílicos:
Regio--Seletividade na Formação de Enolatos
Regio
enolatos regio-isômeros
produtos regio-isoméricos
23
Alquilação de Compostos Carbonílicos:
Carbonílicos:
Enolatos Termodinâmicos
enolato mais estável
formado exclusivamente
alquilação
ambos os grupos são
introduzidos de
maneira regio-seletiva
descarboxilação
Formação altamente preferencial do enolato mais estável, pela abstração do H mais ácido (duplamente
ativado pelos grupo cetos e éster), enolato termodinâmico.
Ph
KH como base
forte e pequena
formação do
enolato não-conjugado
enolato conjugado
não formado
Formação altamente preferencial do enolato conjugado mais estável, enolato termodinâmico.
24
Alquilação de Compostos Carbonílicos:
Carbonílicos:
Equivalentes de Enolatos Termodinâmicos
Silil enol éter com
C=C mais substituida
enolato de Li
termodinâmico
Este método permite a alquilação regio-específica de compostos carbonílicos no
carbono mais substituido.
Formação preferencial do sililsilil-enol éter mais substituido:
enol minoritário:
menos substituido
enol majoritário: mais
substituido
25
Alquilação de Compostos Carbonílicos:
Carbonílicos:
Formação de Enolatos Cinéticos
Enolato Cinético formado com base forte e grande:
adicionar a cetona a
H mais acessível
(menos impedido)
à
H menos acessível
(mais impedido)
enolato cinético
Adição da cetona à base para ter sempre excesso de base e nunca excesso de cetona
não desprotonada, evitando cambio de proton entre enolato e cetona.
Alquilação de Cetona via Enolato Cinético:
26
Alquilação de Compostos Carbonílicos:
Carbonílicos:
Formação de Enolatos Cinéticos
Enolato Cinético formado com base forte e grande:
adicionar a LDA
à -78 oC
H mais acessível
(menos impedido)
Alquilação de 22-Metil
Metil--CicloCiclo-Hexanona via Enolato Cinético:
adicionar a LDA
à -78 oC
27
Enotatos Cinéticos e Termodinâmicos
enolato termodinâmico
enolato cinético
Enolatos termodinâmicos:
Enolatos cinéticos:
contendo C=C mais substituida;
são mais estáveis;
favorecidos por: (i) excesso de cetona;
(ii) tempo de reação longo; e (iii)
Temperatura alta.
Condições de Equilíbrio.
Equilíbrio.
com C=C menos substituida
são menos estáveis
favorecidos por: (i) bases fortes e
grandes; (ii) temperatura baixa; (iii)
tempo de reação curto.
Não Equilíbrio.
Equilíbrio.
28
Alquilação RegioRegio-Seletiva de Diânions
A alquilação de acetoacetato de metila (via mono-ânion) ocorre no carbono
central.
A alquilação do di-ânion ocorre por reação do ânion menos estável (grupo metila
terminal) .
n-BuLi pode ser utilizado como base forte para a fomação do di-ânion,
porque o mono-ânion não é eltrofílico (não sofre ataque nucleofílico pelo nBuLi).
29
Condensação Aldólica
Adição Aldólica:
Eliminação de Água do Aldol:
Um produto de adição aldol perde água para formar um
alceno conjugado.
30
Mecanismo Condensação Aldólica
Passo 1: Geração do enolato
O
O
HC
CH2
+ OH
H
H2C
+
C
HOH
H
Passo 2: Ataque nucleofílico (do enolato ao carbono carbonílico)
carbonílico)
O
O
O
+
CH3CH
CH2
O
CH3CCH2CH2
C
H
H
Passo 3: Protonação do alcoxilato
O
O
CH3CCH2CH2
OH O
+
HOH
CH3CCH2CH2
H
H
O
CH3C
C
CH +
H
H
HO-
H
Mecanismo da des
des--hidratação
hidratação:: E1CB
OH
+
3-hidroxibutanal (50 % - 60 %)
O
OH
OH
H
C
CH3C
H
O
C
CH3CH
CHCH
H
+
HOH
+
HO
31
Condensação Aldólica com Cetona
Nesta cetona há so uma possibilidade de formação do
enolato, ocorre formação de somente um produto.
32
Condensação Aldólica com Cetona
Equilíbrio para formação do produto Aldol com acetona deslocado para esquerda
OH O
O
HO
CH3CCH3
94 %
CH3CCH2CCH3
6%
CH3
4-hidroxi-4-metil-2-pentanona
Equilíbrio não favorável para formação do produto
Obtenção do produto de des-hidratação: retirada da água do equilíbrio
OH O
CH3CCH2CCH3
CH3
NaOH, H2O, ∆
O
H3C
C
CHCCH3
+
H2O
H3C
80 %
4-metil-3-penten-2-ona
33
Adição Aldólica Mista
propanal
2-metilbutanal
34
Condensação Aldólica Cruzada (Mista): Etanal + Propanal
•Formação de quatro (04) produtos;
O
(i) etanal + etanal (enol)
CH3CH
OH
O
O
CH3CH2CH
CH3CH
CH3C
O
CH2CH
não participa
H
3-hidroxibutanal
O
(ii) propanal + etanal (enol)
CH3CH2CH
OH
O
CH3CH
CH3CH2C
O
CH2CH
H
3-hidroxipentanal
O
(iii) etanal + propanal (enol)
CH3CH
O
CH3CH2CH
OH
CH3C
O
CHCH
H
CH3
3-hidroxi-2-metilbutanal
O
(iv) propanal + propanal (enol)
CH3CH2CH
O
CH3CH2CH
OH
CH3CH2C
O
CHCH
H
CH3
3-hidroxi-2-metilpentanal
35
Adição Aldólica Mista
Um produto principal será formado se o outro composto
carbonílico não tiver carbono-α.
α.
36
Adição Aldólica Mista
Exemplos de Aldol Cruzada que levam a somente um produto:
CH3
CH3
NaOH, H2O, ∆
CH3CH2CHO
CH3CCHO
CH3
CH3CCH
CH3
CCHO
+ H2O
CH3
propanal
2,2-dimetilpropanal
2,4,4-trimetil-2-pentenal
•2,2-dimetilpropanal não pode formar enol;
•usar menor quantidade de propanal para evitar auto-condensação deste,
•ordem da adição dos reagentes: 2,2-dimetilpropanal + base + propanal (lentamente).
CH2CH3
C6H5CH
CHCHO
3-fenil-2-propenal
+
CH3CH2CH2CHO
butanal
NaOH, H2O
- H2O
C6H5CH
CHCH
CCHO
55 %
2-etil-5-fenil-2,4-pentadienal
•3-fenil-2-propenal não pode formar enol;
•usar menor quantidade de butanal para evitar auto-condensação deste,
•ordem da adição dos reagentes: 3-fenil-2-propenal + base + butanal (lentamente).
37
Condensação Aldólica Intramolecular:
Tamanho do Anel formado
2,5-Hexanodiona: Formação preferencial do anel de cinco, não de três.
O
O
O
O
CH3CCH2CH2CCH3
NaOH, H2O
+
H2O
42 % CH
3
3-metil-2-ciclopentenona
2,5-hexanodiona
O
HO− , H2O H3C
OH
CH3CCH2CH2CCH3
2-etanoil-1-metilciclopropanol
2,5-hexanodiona
C
O
2,7-Octanodiona: Formação preferencial do anel de cinco, não de sete.
O
CH3
O
KOH, H2O
b
O
CH3CCH2CH2CH2CH2CCH3
a
b
KOH, H2O
a
CCH3
+ H2O
+ H2O
3-metil-2-ciclo-heptenona
CH3
2,7-octanodiona
O
1-etanoil-2-metilciclopenteno
Formação de Anéis: 3 e 4 desfavorável pelos fatores entálpicos (tensão de anel);
5 e 6 favorável pelos fatores entálpicos e entrópicos;
38
> 7 desfavorável pelos fatores entrópicos.
CH3
7.6. Condensação de Claisen:
Claisen:
Reações de Enolatos de Ésteres
Mecanismo da Condensação de Claisen:
39
Condensação de Claisen vs.
vs. Adição Aldólica
Condensação de Claisen
expulsão do GP RO-;
formação de ligação π
Adição Aldólica
protonação do alcoolato
para formação do aldol
40
A Força Motriz da Reação é a Desprotonação
do β-Ceto Éster
pKa ~ 11
pKa ~ 16
A Condensação de Claisen requer um éster com dois
hidrogênios α e quantidades equimolares de base. 41
Descarboxilação de β-Ceto Ácidos
Catálise Básica
3-oxobutanoato
(íon acetoacetato)
Catálise Ácida
ácido 3-oxobutanóico
ácido acetoacético
um β-ceto
ácido estado
β
de transição
cíclico envolvendo 6
elétrons - aromático
ácido malônico
um di-ácido
42
Descarboxilação de β-Ceto Ácidos
43
7.7. Alquilação de Compostos 1,3
1,3--Dicarbonílicos
Síntese do Éster Malónico
malonato de dietila
éster malônico
síntese de ácidos carboxílicos substituídos
do haleto
de alquila
do éster
malônico
Sequencia de Reação:
éster malônico substituído em α
ácido carboxílico monosubstituído em α
ácido malônico substituído em α
44
Alquilação de Compostos 1,3
1,3--Dicarbonílicos
Síntese do Éster Malónico
Preparação de ácidos carboxílicos dissubstituidos
45
Alquilação de Compostos 1,3
1,3--Dicarbonílicos
Síntese do Éster Aceto
Aceto--Acético
3-oxobutanoato de etila
(acetoacetato de etila)
éster acetoacético
do haleto
de alquila
do éster
acetoacético
Sequencia da Reação.
Síntese de metil cetonas substituídas.
metil cetona substituída
46
7.8. A Reação de Wittig
Formação de Alquenos
Ilida de fosfônio
trifenilfosfinóxido
47
O Mecanismo da Reação de Wittig
uma betaina
trifenilfosfinóxido
trifenilfosfina
uma ilida de fosfônio
48
Aplicação Sintética
Obtenção de “bombycol”, um ferormônio da fêmea do
bicho--da
bicho
da--seda
rendimento: 52 %; E:Z = 96 : 4
rendimento: 92 %;
rendimento: 79 %;
bombicol
A síntese foi feita em 1977 e contém dois passos utilizandose a reação de Wittig de maneira estereo-seletiva.
49