inflamação e implicações no câncer

INFLAMAÇÃO E IMPLICAÇÕES NO CÂNCER
MORO, Juliano1; HORN, Roberta Cattaneo2
Palavras-Chave: Sistema Imune. Microambiente Tumoral.
Introdução
As doenças hematológicas malignas são doenças clonais que supostamente derivam
de uma única célula na medula óssea ou do tecido linfóide periférico que sofre alteração
genética. A transformação maligna ocorre como resultado do acúmulo de mutação genética
nos genes celulares. Os genes envolvidos no desenvolvimento de câncer são de modo geral
divididos em dois grupos, oncogenes e genes supressores de tumores (HOFFBRAND;
PETTIT; MOSS, 2006). Os maiores fatores ligados a estas mutações são tabagismo,
obesidade, agentes infecciosos, alimentação, radiação e poluição ambiental, que
acompanhados da senescência, iniciadora de várias vias inflamatórias, aumentam o risco do
desenvolvimento de câncer (COUSSENS; ZITVOGE; PALUCKA, 2013).
Inflamação crônica é um fator de risco bem reconhecido para o desenvolvimento de
câncer humano, e ao menos um terço de todos os cânceres humanos têm sido associados à
inflamação (MATKOWSKYJ, 2013). Esta pode conduzir a proliferação celular, um processo
que por si só aumenta o risco de formação de célula anormal e, em última análise, o
desenvolvimento do câncer. Durante a carcinogênese, células inflamatórias do tumor
infiltrado irão produzir uma variedade de citocinas. Tem sido relatado que citocinas próinflamatórias incluindo TNF-α, Interleucinas (IL-1β, IL-6) e GM-CSF contribuem para
carcinogênese pela indução da sobrevivência, crescimento, proliferação, diferenciação e
metástase das células tumorais (SAKTHIVEL; GURUVAYOORAPPAN, 2013).
O sistema imune constitui uma das primeiras linhas de defesa para prevenir o
desenvolvimento tumoral devido a sua habilidade em identificar e destruir células tumorais
(imunovigilância) (TRAVÉS; LUQUE; HORTELANO, 2012). Está bem documentado que o
escape imune é uma característica fundamental do câncer. É proposto que a interação entre o
tumor e as células do hospedeiro segue três etapas: eliminação que representa o conceito
clássico da imunovigilância do câncer, equilíbrio que representa o período de latência
imunologicamente mediada após a destruição incompleta do tumor durante a fase de
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Acadêmico do Curso de Farmácia da Universidade de Cruz Alta – UNICRUZ ([email protected])
Professora do Curso de Farmácia, farmacêutica bioquímica, doutora em ciências biológicas – bioquímica
toxicológica - UNICRUZ
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eliminação, enquanto o escape se refere ao crescimento final dos tumores que superaram
todas as barreiras imunológicas (BREMNES et al., 2011; COICO; SUNSHINE, 2010).
Tendo em vista esta relação direta que a inflamação tem com a ocorrência do câncer,
vislumbra-se com este estudo fazer uma revisão da literatura abrangendo mais sobre essa
interação e suas principais conseqüências.
Metodologia
Foi realizada uma revisão de literatura sobre o tema durante as aulas de Seminário
Integrador II.
Resultados e discussões
Células do sistema imune: perturbação da homeostase
Na resposta aguda, macrófagos, células dendríticas (DC) e mastócitos são efetores
primários à medida que são enviados ao tecido. Macrófagos e mastócitos imediatamente
liberam mediadores como citocinas, quimiocinas, metaloproteinases da matriz, espécies
reativas de oxigênio e mediadores bioativos (histamina), mediando à mobilização de
leucócitos adicionais, angiogênese e remodelagem do tecido (BREMNES et al., 2011). As
células dendríticas, especializadas na captura e apresentação de antígenos para os linfócitos,
são consideradas uma ponte entre a imunidade inata e a adaptativa, por serem atraídas e
ativadas por elementos da resposta inata e viabilizarem a sensibilização de linfócitos T (LT)
da resposta imune adaptativa (CRUVINEL et al., 2010). Após o reconhecimento do agente
estranho os linfócitos T CD4+ e T CD8+ e os linfócitos B sofrem expansão clonal e organizam
a resposta “adaptativa” específica para o agente estranho (COUSSENS; ZITVOGE;
PALUCKA, 2013).
Macrófagos
Uma das células mais amplamente distribuídas no sistema imune inato são os
macrófagos, que apresentam papel essencial na resposta primária a patógenos, na manutenção
da homeostasia tecidual, na inflamação e na imunidade. Devido ao fato de que os macrófagos
são células dinâmicas que podem alterar seus perfis funcionais, dois subgrupos de macrófagos
têm sido propostos, os classicamente ativados (M1) e os alternativamente ativados (M2).
Contrariamente ao primeiro subgrupo que é componente vital na iniciação e manutenção da
inflamação, bem como na defesa do hospedeiro e na iniciação da resposta imune, este é
envolvido com a imunossupressão, angiogênese e promoção tumoral (TRAVÉS; LUQUE;
HORTELANO, 2012).
Provas convincentes têm surgido, recentemente, de que os macrófagos desempenham
importante função no desenvolvimento tumoral. Esta célula representa o principal constituinte
dos leucócitos infiltrados em tumores malignos. Estes macrófagos associados a tumores
(TAM) compartilham muitas características em comum com os macrófagos alternativamente
ativados, que podem inibir a imunidade adaptativa antitumor pela indução da disfunção das
células T e pela produção de mediadores imunossupressores (BREMNES et al., 2011;
TRAVÉS; LUQUE; HORTELANO, 2012).
Células T e NK
As células natural killer (NK) e as células natural killer T (NKT) têm efeitos um
pouco diferentes no câncer. Depois de estimuladas a expandir e a ativar-se pela IL-15,
produzida por macrófagos, e pela IL-12, indutor potente da produção de IFN-γ e ação
citolítica, as NKs lisam células infectadas e tumorais e secretam citocinas pró-inflamatórias
(IL-1, IL-2 e principalmente IFN-γ) (CRUVINEL et al., 2010; BREMNES et al., 2011). Por
outro lado, as células NKT têm sido relacionadas a redução da imunovigilância contra
tumores pela indução da produção de TGF-β pelas células mielóides que promove o
desenvolvimento de Tregs e inibe as células T citotóxicas (BREMNES et al., 2011;
COUSSENS; ZITVOGE; PALUCKA, 2013).
Embora células Th1 e as células T citotóxicas secretoras de IFN-γ medeiem à
imunidade antitumoral, outros subgrupos celulares T como Foxp3 expressos pelas células T
regulatórias (Tregs) e IL-10 secretados pelas células regulatórias tipo 1 (Tr1) reduzem a
imunidade a antígenos associados tumorais e representam o principal obstáculo ao sucesso da
imunoterapia antitumor (MURUGAIYAN; SAHA, 2009; BETIATI et al., 2013). Porém,
dentro de certas circunstâncias, os Tregs podem exercer função anti-tumoral em função de sua
habilidade em suprimir a inflamação promotora do tumor (GRIVENNIKOV; GRETEN;
KARIN, 2010). Outro mediador, IL-17, secretado pelos linfócitos T helper, estimula o
processo inflamatório, de modo que pode promover o crescimento ou regressão do tumor
(BETIATI et al., 2013).
Adicionalmente, há coexistência entre células malignas e células do sistema imune.
Enquanto células NK e células T citotóxicas produzem IFN-γ e IL-2 com o objetivo de inibir
o crescimento das células cancerosas (inibindo a produção de IL-1, IL-6 e TNF-α), as células
malignas secretam citocinas (IL-1, IL-6 e TNF-α) que promovem sua própria proliferação.
Além disso, essas citocinas estimulam macrófagos e Tregs a secretar IL-4, IL-10, IL-13 e
TGF-β que inibirão a produção de citocinas pelas células NK e T, causando efeitos
imunossupressores na imunidade anticancêr (BETIATI et al., 2013; COUSSENS; ZITVOGE;
PALUCKA, 2013).
Conclusão
Tendo em vista que será a expressão de vários mediadores e moduladores imunes,
assim como a abundância e o estado de ativação de diferentes tipos celulares no
microambiente tumoral, que determinarão à direção em que o equilíbrio se inclinará, ou a
inflamação promotora do tumor, ou a imunidade antitumoral, é fundamental que se
compreenda profundamente o papel de cada mediador e célula em processos de inflamação
crônica relacionada às neoplasias, para que se melhorem os tratamentos e prognósticos nos
diferentes tipos de câncer.
Referências
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