Câncer é uma Doença celular:passado, presente e futuro
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Câncer é uma Doença celular:passado, presente e futuro Luis Felipe Ribeiro Pinto Coordenador de Ensino Coordenador do Programa de Carcinogênese Molecular Instituto Nacional de Câncer Habitamos dois Reinos: • A doença é a zona noturna da vida, uma cidadania mais onerosa. Todos que nascem tem dupla cidadania, no reino dos sãos e no reino dos doentes. Apesar de todos preferirmos só usar o passaporte bom, mais cedo ou mais tarde nos vemos obrigados, pelo menos por um período, a nos identificarmos como cidadãos deste outro lugar Uma viagem pelo lado mais sombrio do segundo reino: O Impacto do Câncer • 7 milhões de mortes (15% total) em 2010 • Nos EUA um em cada dois homens e uma em cada três mulheres desenvolvem câncer atualmente (25% das mortes) • No Brasil já é a segunda causa de morte, e em 2020 será a primeira Câncer: uma doença celular • Uma breve História... • Os itens marcados em vermelho são, na minha opinião, alguns dos principais passos que levaram a construção do conhecimento que temos hoje. Historico da Carcinogênese 2625 A.C. (Egito, Antigo Império): Imhotep descreve pela primeira um câncer (de mama) como massa saliente no peito, e afirma que não há terapia para esta doença. 440 A.C.: Heródoto descreve a doença incomum que acometeu Atossa, Rainha da Pérsia, filha de Ciro e mulher de Dario: um caroço que sangrava no peito e que apos muito martirio, foi extirpado a faca por um escravo, permitindo que ela vivesse mais 3 anos. 400 A.C.: Hipócrates nomeia pela primeira vez o câncer KARKINOS (a morfologia tumoral, com vasos inchados ao seu redor lembrou-lhe um caranguejo enterrado na areia) 160 D.C.: Galeno descreve o câncer como a bile negra aprisionada 1500: Thomas Gale descreve que a bile negra não fervida causa o câncer e se for ácida, causa ulceração 1533: Andreas Vessalius não consegue encontrar a bile negra apos longos anos dissecando tumores 1600: Ramazzini associou a maior incidência de CA de mama em freiras com seu estilo de vida Historico da Carcinogênese 1750: Percival Pott sugere pela primeira vez que um câncer pode ser causado por compostos ambientais Associou a maior incidência de CA de escroto em limpadores de chaminé com a exposição a fuligem do carvão. Percival Pott (1714 - 1788) Historico da Carcinogênese 1750: Percival Pott sugere pela primeira vez que um câncer pode ser causado por compostos ambientais 1760: John Hunter começa a dissecar tumores sistematicamente e a classificar os tumores por estágios 1793: Matthew Baillie lança Anatomia Mórbida descrevendo a anatomia patologica de tumores 1840 - 1890: Virchow: célula começa a ter papel central no entendimento do câncer Descreve alterações celulares em detalhes em diversas patologias Uma célula somente pode ser proveniente de outra célula Descreveu a hipertrofia, hiperplasia e neoplasia Descreveu a presença de células inflamatórias em tumores Deu nome de Leucemia a neoplasia de globulos brancos Rudolph Virchow (1821 – 1902) Historico da Carcinogênese 1750: Percival Pott sugere pela primeira vez que um câncer pode ser causado por compostos ambientais 1760: John Hunter começa a dissecar tumores sistematicamente e a classificar os tumores por estágios 1793: Matthew Baillie lança Anatomia Mórbida descrevendo a anatomia patologica de tumores 1840 - 1890: Virchow: célula começa a ter papel central no entendimento do câncer 1908: Ellerman & Bang: extrato filtrado sem células ou bactéria transmitia leucemia entre galinhas 1910: Peyton Rouss: Extrato tumoral transmite sarcomas entre galinhas (RSV) Demonstra pela primeira vez que virus pode causar Câncer; Mais tarde estes fundamentos levam a descoberta de oncogenes. Peyton Rouss (1879 - 1970) Premio Nobel 1966 Historico da Carcinogênese 1750: Percival Pott sugere pela primeira vez que um câncer pode ser causado por compostos ambientais 1760: John Hunter começa a dissecar tumores sistematicamente e a classificar os tumores por estágios 1793: Matthew Baillie lança Anatomia Mórbida descrevendo a anatomia patologica de tumores 1840 - 1890: Virchow: célula começa a ter papel central no entendimento do câncer 1908: Ellerman & Bang: extrato filtrado sem células ou bactéria transmitia leucemia entre galinhas 1910: Peyton Rouss: Extrato tumoral transmite sarcomas entre galinhas (RSV) 1914: Boveri: demonstra aneuploidia em tumores Demonstra a presença de anormalidades cromossômicas em tumores e as associa a problemas na mitose Sugere que células tumorais são clones que crescem Sem contenção que seria a diferenciação Celula Proliferação Theodor Boveri (1862 – 1915) Concerning the origin of malignant tumors, 1914 Diferenciação Historico da Carcinogênese 1750: Percival Pott sugere pela primeira vez que um câncer pode ser causado por compostos ambientais 1760: John Hunter começa a dissecar tumores sistematicamente e a classificar os tumores por estágios 1793: Matthew Baillie lança Anatomia Mórbida descrevendo a anatomia patologica de tumores 1840 - 1890: Virchow: célula começa a ter papel central no entendimento do câncer 1908: Ellerman & Bang: extrato filtrado sem células transmitia leucemia entre galinhas 1910: Peyton Rouss: Extrato tumoral transmite sarcomas entre galinhas (RSV) 1914: Boveri: demonstra aneuploidia em tumores 1914: Marie, Claunet e Raulot-Lapointe induzem sarcomas em ratos apos administração de raios x 1915: Yamagiwa e Ichikawa induzem pela primeira vez tumores em animais experimentais : Historico da Carcinogênese 1927: Muller demonstra que radiação é capaz de induzir mutações em moscas e sugere que este seria o mecanismo de indução de tumores por raios X 1930: Kennaway e colaboradores sintetizam Benzantraceno e demonstram que ele induz tumores em animais Ernest Kennaway (1881 – 1958) e colaboradores Historico da Carcinogênese 1927: Muller demonstra que radiação é capaz de induzir mutações em moscas e sugere que este seria o mecanismo de indução de tumores por raios X 1930: Kennaway e colaboradores sintetizam Benzantraceno e demonstram que ele induz tumores em animais 1935: Boyland and Levi sugerem que HPAs precisam ser metabolizados para induzirem tumores A grande maioria dos cancerigenos químicos são pré-cancerígenos, que são convertidos em cancerígenos dentro de nossas células pelo sistema de biotransformação Historico da Carcinogênese 1927: Muller demonstra que radiação é capaz de induzir mutações em moscas e sugere que este seria o mecanismo de indução de tumores por raios X 1930: Kennaway e colaboradores sintetizam Benzantraceno e demonstram que ele induz tumores em animais 1935: Boyland and Levi sugerem que HPAs precisam ser metabolizados para induzirem tumores 1931: Otto Warburg demonstra glicólise aeróbica na célula tumoral: Efeito Warburg Células Tumorais Fazem Glicólise Aeróbica (independente do status de O2) Premio Nobel 1931 Historico da Carcinogênese 1927: Muller demonstra que radiação é capaz de induzir mutações em moscas e sugere que este seria o mecanismo de indução de tumores por raios X 1930: Kennaway e colaboradores sintetizam Benzantraceno e demonstram que ele induz tumores em animais 1935: Boyland and Levi sugerem que HPAs precisam ser metabolizados para induzirem tumores 1931: Otto Warburg demonstra glicólise aeróbica na célula tumoral: Efeito Warburg 1947: Berenblum e Schubik estabelecem o modelo de dois estagios da carcinogenese Modelo Original de Carcinogênese em Multiplas Etapas DMBA nada TPA nada TPA DMBA DMBA TPA TPA TPA DMBA TPA TPA TPA nada papiloma DMBA carcinoma Modelo Original de Carcinogênese em Multiplas Etapas Historico da Carcinogênese 1958: Dennis Burkitt: Linfoma de Burkitt é causado por um virus (Epstein-Barr) 1960s: Descobertas de virus DNA tumorais (HPV e SV40) 1962: Magee e Farber demonstram que a NDMA é capaz de induzir tumores renais em ratos com uma única dose através da geração de um produto que reage com o DNA 1964: Dulbecco (Temin and Rubin) conseguem transformar células primárias em tumorais através da infecção pelo virus do sarcoma de rouss (RSV) Transformação Celular Base para estudos que levaram ao isolamento e Identificação de oncogenes e foram fundamentais Para os entendimentos atuais. (Weiss & Voget, 2011) Historico da Carcinogênese 1964: Brookes and Lawley demonstram que metabólitos de HPA reagem com DNA 1966: Prêmio Nobel para Peyton Rouss 1966: Trecho da aula do Prêmio Nobel proferido por Peyton Rouss “What can be the nature of the generality of neoplastic changes, the reason for their persistence, their irreversibility, and for the discontinuous, steplike alterations that they frequently undergo? A favorite explanation has been that oncogens cause alterations in the genes of the cells of the body, somatic mutations as these are termed. But numerous facts, when taken together, decisively exclude this supposition1.” Batalha do Atlantico Disputa entre corrente britânica: carcinogênese química > danos ao DNA > Mutações somáticas Corrente americana: carcinogênese biológica > papel dos vírus carcinogênese química > McArdle group: Heidelberger and Miller e Miller > danos a proteínas Historico da Carcinogênese 1964: Brookes and Lawley demonstram que metabólitos de HPA reagem com DNA 1966: Prêmio Nobel para Peyton Rouss 1967-1970: Magee, Swann e Loveless provam que o câncer surge a partir de danos ao DNA Historico da Carcinogênese + DNA Sem Cancer Ratos + DNA Com Cancer Historico da Carcinogênese 1964: Brookes and Lawley demonstram que metabólitos de HPA reagem com DNA 1966: Prêmio Nobel para Peyton Rouss 1967-1970: Magee, Swann e Loveless provam que o câncer surge a partir de danos ao DNA 1973: Lawrence Loeb lança a teoria do fenótipo mutador: ceelulas cancerosas possuem milhares de mutações responsáveis por se tornare 1977 – 1978: Holliday: Possibilidade da carcinogênese ser causada por alterações na metilação do DNA Neste paper, Holliday sugere o impacto da metilação de CpG na atividade Transcricional gênica, e seu efeito no câncer e envelhecimento Historico da Carcinogênese 1976: Bishop & Varmus demonstram que os genes retrovirais que causam tumores em galinhas são variantes de genes da galinha (SRC) 1982: Weinberg & Cooper, Barbacid & Aaronson demonstram a presença de formas alteradas do gene RAS em linhagem de tumor humano de bexiga 1985: Sukumar & Barbacid demonstram que tumores manmários induzidos em ratos por compostos N-nitrosos possuem mutação no codon 12 do gene K-RAS DESCOBERTA DOS ONCOGENES Ativação de Oncogenes por retrovirus (Weinberg, 2007) Ativação de Oncogenes (Weinberg, 2007) Ativação de Oncogenes: acelerador sempre funcionante (Weinberg, 2007) Mecanismo de Atuação do Oncogene Ras Historico da Carcinogênese 1971: Knudson lança a teoria dos dois impactos para explicar a ocorrência de retinoblastomas 1976: Knudson, Francke e Kung, identificam região deletada (13q14) em pacientes com retinoblastoma 1986: Friend et al. Identificam o gene Rb DESCOBERTA DOS GENES SUPRESSORES DE TUMOR Hereditariedade do Câncer: Genes Supressores de Tumor (Rb) (Weinberg, 2007) Mecanismo de atuação do Gene Supressor de Tumor Rb RB TF p1 6 CDK4 p2 1 p21 tra n scriçã o C iclin a D 1 P P P G1 MDM2 P P M C iclo C elular G2 RB TF S (Ribeiro Pinto et al., 2004) P14 p5 3 Hereditariedade do Câncer: Genes Supressores de Tumor (Rb) Retinoblastoma Familiar RB1 Retinoblastoma Polipose Adenomatosa Familiar APC Coloretal, Tireoide HNPCC hMSH1 Coloretal Xeroderma Pigmentosum XP Carcinomas, melan. Li-Fraumeni TP53 Multiplos tecidos 1981: Famoso livro de Doll & Peto: as Causas do Câncer Desconhecido Álcool Aditivos Alimentares 3% ?% 1% Produtos Industriais 1% infecção 10% Poluição 2% Ocupação 4% Tabaco 30% Reprodução e Comportamento Sexual 7% Precedentes Medicos 1% Fatores Geofisicos 3% Dieta 35% Tumores surgem após 20-30 anos de exposição ao fator de risco Historico da Carcinogênese Décadas de 80 e 90: Descoberta de oncogenes e genes supressores de tumor (Weinberg, Varmus, Waterfield, Lane, ...) Processos fundamentais para a construção das capacidades da célula tumoral desvendados: (Montgomery, Folkman, Mantovani, Coussens, Dvorak, ...) (Hanahan & Weinberg, 2000) Historico da Carcinogênese 2000 - agora: Sequenciamento de células tumorais em larga escala comprovam a teoria de Lawrence Loeb e oferecem a possibilidade de identificação de clones resistentes ao tratamento e metastáticos : Mutações guias e passageiras (Loeb, 2011) Historico da Carcinogênese (Loeb, 2011) Historico da Carcinogênese 2000 - agora: Maior conhecimento das alterações epigenéticas nos tumores: alvos terapeuticos e busca por potenciais biomarcadores de diagnostico (precoce). Sawan et al., 2008 Historico da Carcinogênese 2000 - agora: Uso de tecnologias de análise em larga escala levam a uma explosão da identificação de genes associados ao câncer GENE HUNTER (Research Highllights, Nature, 2005)) Historico da Carcinogênese 2000 - agora: Métodos de análises de alterações globais (arrays, trancriptomas, genomas tumorais, etc...) identificam circuitos alterados > foco não mais em genes mas em rotas de sinalização (Hanahan & Weinberg, 2000) Historico da Carcinogênese 2000 - agora: Contribuição da inflamação para a formação do microambiente tumoral Tumor passa a ser visto como um órgão anômalo > Dinâmica tecidual e não mais celular Junto com a instabilidade genética traz o conceito darwinista (mutação e seleção) (Hanahan & Weinberg, 2000) Historico da Carcinogênese 2000 - agora: MUDANÇA DE CONDUTA TERAPEUTICA (boi na frente do carro) Drogas dirigidas a alvos específicos: cura ou aumento significativo da sobrevida do paciente sem Efeito colateral serio Herceptin (HER2) / Gleevec (bcr/abl) / Cetuximab e Panitumumab (EGFR) (Hanahan & Weinberg, 2000) Futuro Futuro (Stratton et al., 2009) Futuro Genoma Tumoral cada vez mais barato Novas informações sobre desregulação epigenética no câncer (ceRNAs) Tratamento individualizado (baseado nas características do paciente e do tumor) Tratamento será definido não somente pelo estadiamento, mas levará cada vez mais em conta suas caracteristicas moleculares e celulares (biólogos, biomédicos, Patologistas moleculares, oncologistas moleculares ocuparão lugar de destaque) Impacto terapeutico das drogas para corrigir alterações epigenéticas > reativação da Função de genes supressores de tumor Multiplas drogas especificas atacando diversos circuitos Prevenção baseada em características individuais e não populacionais? Métodos de diagnósticos menos invasivos (epidemiologia e imagem molecular)? Futuro (Kim & Hahn, 2007) Venha nos ajudar adiminuir o tamanho do segundo reino OBRIGADO Magee, Lawley, Farber, Varmus, Holliday, Dulbecco, Tamin, Sanger, Barbacid, Bishop, Weinberg, Vogelstein, ...
