INOmax, INN-Nitric oxide

ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
INOmax 400 ppm mol/mol gás para inalação.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Óxido nítrico (NO) 400 ppm mol/mol.
Um cilindro de 2 litros cheio a uma pressão absoluta de 155 bares contém 307 litros de gás sob uma
pressão de 1 bar a 15 °C.
Um cilindro de 10 litros cheio a uma pressão absoluta de 155 bares contém 1535 litros de gás sob uma
pressão de 1 bar a 15 °C.
Excipientes, ver 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Gás para inalação
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
INOmax, associado a ventilação assistida e a outros agentes apropriados, está indicado para o
tratamento de recém-nascidos ≥ 34 semanas de gestação, com insuficiência respiratória hipóxica
associada a evidência clínica ou ecocardiográfica de hipertensão pulmonar, para melhorar a
oxigenação e reduzir a necessidade de oxigenação extracorporal através de membrana.
4.2
Posologia e modo de administração
A prescrição do óxido nítrico deve ser supervisionada por um médico experiente em cuidados
intensivos de recém-nascidos. A prescrição deve ser limitada às unidades de recém-nascidos que
tenham recebido formação adequada na utilização de sistemas de libertação de óxido nítrico. INOmax
apenas deve ser administrado com a receita de um médico de recém-nascidos.
INOmax deve ser usado em bebés ventilados que se pense que necessitem de apoio > 24 horas.
INOmax apenas deve ser usado depois de o apoio respiratório ter sido optimizado. Isto inclui optimizar
o volume/pressão da respiração e necessidade dos pulmões (surfactante, ventilação de alta frequência,
e pressão positiva e expiratória).
Posologia
INOmax apenas deve ser utilizado após o apoio respiratório ter sido optimizado, incluindo a utilização
de surfactante. A dose máxima recomendada de INOmax é de 20 ppm e esta dose não deve ser
excedida. Nos ensaios clínicos pivot, a dose inicial foi de 20 ppm. Começando o mais cedo possível e
dentro de 4 - 24 horas de terapêutica, a dose deve ser diminuída gradualmente para 5 ppm desde que a
oxigenação arterial seja adequada nesta dose mais baixa. A terapêutica com óxido nítrico por inalação
deve ser mantida a 5 ppm até se verificar uma melhoria na oxigenação do recém-nascido de tal modo
que a FiO2 (fracção de oxigénio inspirado) seja inferior a 0,60.
2
O tratamento pode ser mantido até 96 horas ou até à resolução da dessaturação subjacente de oxigénio
e o recém-nascido estar pronto a ser submetido ao desmame da terapêutica com INOmax. A duração da
terapêutica é variável, mas normalmente é inferior a quatro dias. Em casos de fracasso na resposta à
inalação de óxido nítrico, veja a Secção 4.4.
Desmame
As tentativas de desmame de INOmax devem ser realizadas depois de o apoio ventilatório estar
substancialmente diminuído ou após 96 horas de terapêutica. Quando se toma a decisão de interromper
a terapêutica com óxido nítrico inalado, a dose deve ser diminuída para 1 ppm durante 30 minutos a
uma hora. Se não houver alteração na oxigenação durante a administração de INOmax a 1 ppm, a FiO2
deve estar aumentada em 10%, o INOmax deve ser interrompido, e o recém-nascido monitorizado
regularmente para detectar sinais de hipoxemia. Se a oxigenação cair > 20%, a terapêutica com
INOmax deve ser reiniciada na dose de 5 ppm e deve reconsiderar-se a interrupção da terapêutica de
INOmax após 12 a 24 horas. Os bebés que não consigam desmamar INOmax ao fim de 4 dias devem
ser submetidos a um diagnóstico rigoroso para outras doenças.
Modo de administração
O óxido nítrico é administrado ao doente através de ventilação mecânica após a diluição com uma
mistura de oxigénio/ar usando um sistema de administração de óxido nítrico aprovado (marcado com
CE).
O sistema de libertação deve fornecer uma concentração constante de INOmax inalado
independentemente do ventilador. Utilizando um ventilador neonatal de fluxo contínuo, esta pode ser
obtida infundindo um fluxo baixo de INOmax na extensão inspiratória do circuito do ventilador. Um
fluxo intermitente de ventilação neonatal pode estar associada com picos na concentração de óxido
nítrico. O sistema de administração de óxido nítrico para um fluxo intermitente de ventilação deve ser
adequado para evitar picos na concentração de óxido nítrico.
A concentração de INOmax inspirado deve ser determinada continuamente na extensão inspiratória do
circuito próximo do doente. A concentração de dióxido de azoto (NO2) e a FiO2 devem ser
determinadas também no mesmo local utilizando equipamento de monitorização calibrado e aprovado
(com a marcação CE). Para segurança do doente, devem ser regulados os alarmes apropriados para
INOmax (± 2 ppm da dose prescrita), NO2 (1 ppm) e FiO2 (± 0,05). A pressão do cilindro de INOmax
deve ser visualizada para permitir a substituição oportuna do cilindro sem perda acidental de
terapêutica e devem estar disponíveis cilindros de reserva para permitir uma substituição feita a tempo.
A terapêutica com INOmax deve estar disponível para ventilação manual como por exemplo aspiração,
transporte do doente e reanimação.
Na eventualidade de uma falha do sistema ou de uma falha de corrente eléctrica, deve estar disponível
uma alimentação eléctrica por bateria de suporte e um sistema de administração de óxido nítrico de
reserva. A alimentação eléctrica do equipamento de monitorização deve ser independente da função do
dispositivo de libertação.
O limite superior de exposição (exposição média) ao óxido nítrico para o pessoal, definida pela
legislação do trabalhador, é de 25 ppm durante 8 horas (30 mg/m3) na maioria dos países e o limite
correspondente para o NO2 é de 2-3 ppm (4-6 mg/m3).
Formação na Administração
Os principais aspectos que necessitam de ser tratados na formação de pessoal hospitalar são os
seguintes.
Configuração e ligações correctas
Ligações ao cilindro e ao circuito de respiração do ventilador do doente
3
Funcionamento
Procedimento de verificação anterior à utilização (uma série de passos necessários
imediatamente antes da iniciação de cada doente para garantir que o sistema está a funcionar
correctamente e que o sistema está purgado de NO2).
Configurar o dispositivo para a concentração correcta de óxido nítrico a ser administrada
Configurar os monitores de NO, NO2, e O2 para os limites de alarme superior e inferior
Utilização do sistema de administração de reserva
Procedimentos para trocar cilindros e purgar o sistema correctamente
Alarmes de resolução de problemas
Calibração dos monitores de NO, NO2, e O2
Procedimentos de verificação mensal do desempenho do sistema
Monitorização da formação de meta-hemoglobina (MetHb)
Sabe-se que os recém-nascidos têm uma actividade de redutase MetHB diminuída, comparados com os
adultos. O nível de meta-hemoglobina deve ser determinado no período de uma hora após o início da
terapêutica com INOmax utilizando um sistema de medição que possa distinguir com segurança a
hemoglobina fetal da meta-hemoglobina. Se for superior a 2,5%, a dose de INOmax deve ser
diminuída e pode tomar-se em consideração a administração de agentes redutores tais como o azul-demetileno. Embora não seja habitual que o nível de meta-hemoglobina aumente significativamente se o
primeiro nível for baixo, é prudente repetir as determinações de meta-hemoglobina todos os dias ou de
dois em dois dias.
Monitorização da formação de dióxido de azoto
Imediatamente antes da iniciação de cada doente, deve utilizar-se o procedimento adequado para
purgar o sistema de NO2. A concentração de NO2 deve ser mantida o mais baixo possível e deve ser
sempre inferior a 0,5 ppm. Se o NO2 for superior a 0,5 ppm, o sistema de administração deve ser
inspeccionado para verificar se está a funcionar mal, o analisador de NO2 deve ser recalibrado e, se
possível, INOmax e/ou a FiO2 devem ser reduzidos. Se houver uma alteração inesperada da
concentração de INOmax, o sistema de administração deve ser inspeccionado para verificar se está a
funcionar mal e o analisador deve ser recalibrado.
4.3
Contra-indicações
Recém-nascidos que se sabe serem dependentes de um shunt direito-esquerdo, ou esquerdo-direito
significativo, de sangue.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Se for considerado que a resposta clínica é inadequada após 4 – 6 horas do início de INOmax, deve
considerar-se o seguinte. Para doentes que devam ser encaminhados para outro hospital, para evitar a
pioria da doença pela interrupção abrupta de INOmax, deve garantir-se a disponibilidade de óxido
nítrico durante o transporte. Deve considerar-se o socorro, tal como o ECMO quando disponível, com
base na deterioração contínua ou na falha de melhoria, definido por critérios com base nas
circunstâncias locais.
Nos ensaios clínicos, não se demonstrou qualquer eficácia com a utilização de óxido nítrico por
inalação em doentes com Hérnia Diafragmática Congénita.
Interrupção da terapêutica: A dose de INOmax não deve ser interrompida abruptamente pois pode
resultar num aumento da pressão arterial pulmonar (PAP) e/ou pioria da oxigenação sanguínea (PaO2).
A deterioração na oxigenação e a elevação da PAP podem também ocorrer em recém-nacidos sem
qualquer resposta aparente ao INOmax. O desmame do óxido nítrico inalado deve ser realizado com
cuidado.
4
Devem tomar-se precauções para garantir o fornecimento contínuo do óxido nítrico por inalação
durante o transporte para os doentes transportados para outras instalações para tratamento adicional,
que precisem de continuar com o óxido nítrico por inalação. O médico deve ter acesso, junto à cama, a
um sistema de administração de óxido nítrico de reserva.
Uma grande porção do óxido nítrico para inalação é absorvida por via sistémica. Os produtos finais de
óxido nítrico que entram na circulação sistémica são predominantemente a meta-hemoglobina e o
nitrato. As concentrações sanguíneas de meta-hemoglobina devem ser monitorizadas (ver secção 4.2).
NO2 forma-se rapidamente em misturas gasosas contendo óxido nítrico e O2, e o óxido nítrico pode por
este meio causar inflamação e lesão das vias aéreas. A dose de óxido nítrico deve ser reduzida se a
concentração de NO2 exceder 0,5 ppm.
O tratamento com óxido nítrico inalado pode agravar a insuficiência cardíaca numa situação de shunt
esquerdo-direito. Esta é devida a uma vasodilatação pulmonar não desejada causada pelo óxido nítrico
inalado, resultando num aumento ainda maior da hiperperfusão pulmonar já existente. Recomenda-se,
portanto, que, antes da administração do óxido nítrico, seja efectuado cateterismo da artéria pulmonar
ou exame ecocardiográfico da hemodinâmica central.
Modelos animais demonstraram que o NO pode interagir com a hemostase, resultando num tempo de
hemorragia aumentado. Os dados em humanos adultos são contraditórios, e não se observou um
aumento de complicações hemorrágicas em ensaios controlados randomizados em recém-nascidos de
termo e quase termo com insuficiência respiratória hipóxica. INOmax não mostrou trazer benefícios a
bebés prematuros (<34 semanas).
4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não foram realizados estudos formais sobre interacções medicamentosas e não se pode excluir, com
base nos dados disponíveis, uma interacção clinicamente significativa com outras medicações
utilizadas no tratamento da insuficiência respiratória hipóxica. Pode existir um efeito aditivo com
INOmax no risco de desenvolvimento de meta-hemoglobinemia com compostos dadores de óxido
nítrico, incluindo o nitroprusseto de sódio e a nitroglicerina. INOmax foi administrado com tolazolina,
dopamina, dobutamina, esteróides, ventilação surfactante e de alta frequência. Estudos experimentais
sugeriram que o óxido nítrico e também o dióxido de azoto podem reagir quimicamente com
surfactantes e/ou proteínas surfactantes.
Existe um maior risco de formação de meta-hemoglobina se fármacos com uma tendência conhecida
para aumentarem as concentrações de meta-hemoglobina forem administrados concomitantemente com
óxido nítrico (por exemplo, os alquilnitratos e as sulfonamidas). Portanto, as substâncias conhecidas
por causarem o aumento dos níveis de meta-hemoglobina devem ser utilizadas com precaução durante
a terapêutica com óxido nítrico inalado. Prilocaína, administrada como formulação oral, parentérica ou
tópica, pode provocar methemoglobinemia. Deve-se usar-se de precaução quando se administra
INOmax ao mesmo tempo que medicamentos contendo prilocaína.
Na presença de oxigénio, o óxido nítrico é rapidamente oxidado originando derivados que são tóxicos
para o epitélio brônquico e para a membrana alvéolo-capilar. O Dióxido de azoto (NO2) é o principal
composto formado e, durante o tratamento com óxido nítrico, a concentração de NO2 deve ser inferior
a 0,5 ppm no intervalo terapêutico de óxido nítrico inferior a 20 ppm. A dose de óxido nítrico deve ser
imediatamente reduzida se, em qualquer altura, a concentração de NO2 exceder 1 ppm. Ver Secção 4.2
para informações sobre monitorização do NO2.
4.6
Gravidez e aleitamento
Não foi estabelecida a segurança durante a gravidez humana e aleitamento. INOmax não está indicado
para adultos. Deve evitar-se a exposição passiva ao óxido nítrico nos humanos durante a gravidez e
aleitamento.
5
4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não aplicável.
4.8
Efeitos indesejáveis
Observou-se formação de meta-hemoglobinemia > 5% apesar da administração nas concentrações
apropriadas. Os recém-nascidos têm uma actividade da MetHb redutase diminuída e podem, por
conseguinte, estar em maior risco de desenvolver meta-hemoglobinemia.
Foram descritas reacções de reactivação rápida, tais como vasoconstrição pulmonar intensificada e
hipoxemia após interrupção abrupta da terapêutica com óxido nítrico inalado, que desencadeiam
colapso cardiopulmonar. O doente deve ser tratado com uma FiO2 mais elevada e/ou mediante
reinstituição da terapêutica com óxido de nítrico inalado. Sempre que for possível, o óxido nítrico
inalado deve ser continuado até a doença subjacente estar resolvida.
Forma-se rapidamente NO2 em misturas gasosas contendo óxido nítrico e O2, e o NO2 pode por este
meio causar inflamação e lesão das vias aéreas. Existem também dados em animais que sugerem uma
susceptibilidade aumentada a infecção das vias respiratórias por exposição a baixos níveis de NO2.
Com base em todos os estudos controlados, está disponível um seguimento de um mínimo de 6 meses
relativo a 278 doentes que receberam INOmax e 212 doentes que receberam placebo. Nestes doentes
não houve qualquer evidência de um efeito adverso do tratamento que necessitasse de rehospitalização ou de serviços médicos especiais, de doença pulmonar ou de sequelas neurológicas.
Num estudo clínico (NINOS), os grupos de tratamento foram idênticos no que respeita à incidência e
gravidade de hemorragia intracraniana, hemorragia de grau IV, leucomalácia periventricular, enfarte
cerebral, convulsões que exigissem terapêutica anticonvulsivante, hemorragia pulmonar ou de
hemorragia gastrointestinal.
A tabela seguinte apresenta as reacções adversas que ocorreram em pelo menos 5% dos doentes que
receberam INOmax no estudo CINRGI e que foram mais comuns com INOmax do que com o placebo.
Estas reacções podem ou não estar associadas à utilização de INOmax.
Reacção adversa
Placebo (n=89)
NO inalado (n=97)
Hipotensão
9 (10%)
13 (13%)
Bacteriemia e/ou infecção local
5 (6%)
13 (13%)
Reacção de hipoxemia na privação
9 (10%)
12 (12%)
Atelectasias
8 (9%)
9 (9%)
Hematúria
5 (6%)
8 (8%)
Hiperglicemia
6 (7%)
8 (8%)
Estridor
3 (3%)
5 (5%)
Celulite
0 (0%)
5 (5%)
Experiência de pós-comercialização
As reacções adversas que se seguem foram notificadas como parte da vigilância pós-comercialização:
cefaleias associadas à exposição ambiental, hipotensão associada à interrupção aguda do fármaco,
hipoxemia associada à interrupção aguda do fármaco e erros de posologia associados ao sistema de
administração.
6
4.9
Sobredosagem
A sobredosagem com INOmax manifesta-se por elevações da meta-hemoglobina e do NO2. O NO2
elevado pode causar uma lesão pulmonar aguda. Elevações da meta-hemoglobinemia reduzem a
capacidade de libertação do oxigénio da circulação. Em estudos clínicos, os níveis de NO2 superiores a
3 ppm ou os níveis de meta-hemoglobina superiores a 7% foram tratados reduzindo a dose ou
interrompendo INOmax.
Uma meta-hemoglobinemia que não se resolve após redução da dose ou interrupção da terapêutica
pode ser tratada com vitamina C intravenosa, azul-de-metileno intravenoso ou transfusão sanguínea,
dependendo da situação clínica.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do sistema respiratório. Código ATC: (R07 AX)
O óxido nítrico é um composto produzido por muitas células do organismo. Relaxa o músculo vascular
liso através da sua ligação à fracção heme da guanilato ciclase citoplásmica, activando a guanilato
ciclase e aumentando os níveis de 3’,5’-monofosfato de guanosina cíclico, originando depois
vasodilatação. Quando inalado, o óxido nítrico produz uma vasodilatação pulmonar.
INOmax parece aumentar a pressão parcial do oxigénio arterial (PaO2) através da dilatação dos vasos
pulmonares nas regiões melhor ventiladas dos pulmões, redistribuindo o fluxo de sangue pulmonar das
áreas pulmonares com relações baixas de ventilação/perfusão (V/Q) para regiões com relações
normais.
A hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPPRN) manifesta-se como um defeito do
desenvolvimento primário ou como uma condição secundária a outras doenças tais como a síndrome
de aspiração de mecónio (SAM), pneumonia, sepsia, doença da membrana hialina, hérnia
diafragmática congénita (HDC) e hipoplasia pulmonar. Nestes estados, a resistência vascular pulmonar
(PVR) é elevada, resultando numa hipoxemia secundária ao shunt direito-esquerdo através do canal
arterial e foramen ovale patente. Em recém-nascidos com HPPRN, INOmax melhora a oxigenação
(como é indicado pelos aumentos significativos da PaO2).
A eficácia de INOmax foi investigada em recém-nascidos de termo e quase termo com insuficiência
respiratória hipóxica resultante de uma variedade de etiologias.
No ensaio NINOS, 235 recém-nascidos com insuficiência respiratória hipóxica foram randomizados
para receber 100% de O2 com (n=114) ou sem (n=121) óxido nítrico, a maioria com uma concentração
inicial de 20 ppm, com o desmame para as doses mínimas possíveis com uma duração média de
exposição de 40 horas. O objectivo deste ensaio duplamente cego, randomizado e controlado por
placebo foi determinar se o óxido nítrico inalado reduzia a ocorrência de morte e/ou início da
oxigenação da membrana extracorporal (ECMO). Os recém-nascidos com uma resposta inferior à
máxima a 20 ppm foram avaliados para uma resposta a 80 ppm de óxido nítrico ou gás de controlo. A
incidência combinada de morte e/ou início de ECMO (o ponto final primário definido como
perspectiva) mostrou uma vantagem significativa para o grupo tratado com óxido nítrico (46% contra
64%, p=0,006). Os dados sugeriram ainda uma falta de benefícios adicionais para as doses superiores
de óxido nítrico. Os efeitos secundários registados ocorreram em taxas de incidência semelhantes em
ambos os grupos. Os exames de seguimento aos 18 – 24 meses de idade foram semelhantes em ambos
os grupos no que toca às avaliações mental, motora, audiológica e neurológica.
No ensaio CINRGI, foram randomizados 186 recém-nascidos de termo e quase termo com
insuficiência respiratória hipóxica para receber INOmax (n=97) ou gás de azoto (placebo; n=89) com
uma dose inicial de 20 ppm com desmame para 5 ppm, após 4 a 24 horas com uma duração média da
7
exposição de 44 horas. O ponto final primário definido em perspectiva era a recepção de ECMO. O
número de recém-nascidos que necessitou de ECMO foi significativamente menor no grupo de
INOmax comparado com o grupo de controlo (31% contra 57%, p<0,001). O grupo de INOmax tinha
melhorado significativamente a oxigenação conforme medida pela PaO2, OI, e gradiente alveolararterial (p<0,001 para todos os parâmetros). Dos 97 doentes tratados com INOmax, 2 (2%) foram
retirados do fármaco em estudo devido a níveis de meta-hemoglobina superiores a 4%. A frequência e
o número de efeitos secundários foram semelhantes nos dois grupos de estudo.
O óxido nítrico reage quimicamente com o oxigénio para formar o dióxido de azoto.
O óxido nítrico tem um electrão não emparelhado que torna a molécula reactiva. No tecido biológico, o
óxido nítrico pode formar peroxinitrito com o superóxido (O2-), um composto instável que pode causar
lesões tecidulares através de reacções de oxidação-redução adicionais. Além disso, o óxido nítrico tem
afinidade com as metalo-proteínas e também pode reagir com os grupos SH de proteínas dando origem
a compostos nitrosilo. Desconhece-se o significado clínico da reactividade química do óxido nítrico
nos tecidos. Os estudos mostram que o óxido nítrico apresenta efeitos de farmacodinâmica pulmonar
em concentrações no interior das vias respiratórias a partir de 1 ppm.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
A farmacocinética do óxido nítrico foi estudada em adultos. O óxido nítrico é absorvido por via
sistémica após inalação. A maior parte atravessa o leito capilar pulmonar onde se combina com a
hemoglobina com uma saturação de oxigénio de 60% a 100%. Neste nível de saturação de oxigénio, o
óxido nítrico combina-se principalmente com a oxi-hemoglobina para produzir meta-hemoglobina e
nitrato. Numa saturação baixa de oxigénio, o óxido nítrico pode combinar-se com a desoxihemoglobina para formar temporariamente a nitrosil-hemoglobina, que é convertida em óxidos de
azoto e em meta-hemoglobina após exposição ao oxigénio. No sistema pulmonar, o óxido nítrico pode
combinar-se com o oxigénio e com a água para produzir respectivamente dióxido de azoto e nitrito,
que interagem com a oxi-hemoglobina para produzir meta-hemoglobina e nitrato. Portanto, os produtos
finais de óxido nítrico que entram na circulação sistémica são predominantemente a meta-hemoglobina
e o nitrato.
A distribuição de meta-hemoglobina foi investigada em função do tempo e da concentração de
exposição ao óxido nítrico em recém-nascidos com insuficiência respiratória. As concentrações de
meta-hemoglobina aumentam durante as primeiras 8 horas de exposição ao óxido nítrico. Os níveis
médios de meta-hemoglobina permaneceram inferiores a 1% no grupo do placebo e nos grupos de
5 ppm e de 20 ppm de INOmax, mas atingiram aproximadamente 5% no grupo de 80 ppm de INOmax.
Foram atingidos níveis de meta-hemoglobina superiores a 7% apenas em doentes a receberem 80 ppm,
nos quais correspondem a 35% do grupo. O tempo médio para atingir a concentração máxima de metahemoglobina foi de 10 ± 9 (DP) horas (mediana 8 horas) nestes 13 doentes; mas um doente só excedeu
7% após 40 horas.
Identificou-se o nitrato como o metabolito predominante do óxido nítrico excretado na urina,
correspondendo a mais de 70% da dose inalada de óxido nítrico. O nitrato é depurado do plasma pelos
rins em taxas que se aproximam da taxa de filtração glomerular.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Estudos de dose única em roedores indicam que a dose letal é de cerca de 300 ppm de óxido nítrico ou
superior.
Estudos de doses repetidas mostram que os roedores podem sobreviver a exposições ao óxido nítrico
até serem atingidos níveis persistentes aproximadamente de 250 ppm de óxido nítrico.
As mortes são secundárias à anoxia resultante dos níveis elevados de meta-hemoglobina.
Foram registados níveis de meta-hemoglobina superiores a 30% em animais que morreram de
exposição ao NO. A recuperação da meta-hemoglobinemia é rápida; registou-se uma recuperação
8
completa em menos de 24 horas. Em níveis de 80 ppm, houve efeitos ‘não observáveis’ resultantes da
exposição ao NO.
Com base em estudos em cães, pode deduzir-se que a concentração letal é de cerca de 640 ppm de NO
durante 4 horas, enquanto que exposições a 320 ppm de NO não são letais.
Verificou-se, num estudo limitado em roedores e humanos, que o óxido nítrico inalado duplica
aproximadamente o tempo de hemorragia.
Não foram efectuados estudos de toxicidade reprodutora e de carcinogenicidade.
Mutagenicidade. Diversas investigações sobre genotoxicidade com o óxido nítrico demonstram um
potencial genotóxico positivo em alguns sistemas de teste. Conforme descrito na Secção 5.1, alguma
desta toxicidade pode ser mediada por peroxinitrito. Devido à presença inevitável de NO2 em
concentrações elevadas de óxido nítrico, não é claro se estes efeitos são causados pelo óxido nítrico ou
pelo NO2, uma vez que o NO2 é um agente genotóxico conhecido.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1.
Lista dos excipientes
Azoto.
6.2
Incompatibilidades
Todo o equipamento, incluindo conectores, tubagens e circuitos utilizados na libertação de óxido
nítrico, deve ser fabricado de materiais compatíveis com o gás. Sob um ponto de vista de corrosão, o
sistema de fornecimento pode ser dividido em duas zonas: 1) Desde a válvula do cilindro até ao
humidificador (gás seco) e 2) Desde o humidificador até à saída (gás húmido que pode conter NO2).
Testes indicam que misturas secas de NO podem ser utilizadas com a maior parte dos materiais.
Contudo, a presença de dióxido de azoto e humidade cria uma atmosfera agressiva. Entre os materiais
de construção metálicos, apenas se pode recomendar o aço inoxidável. Os polímeros testados que se
podem utilizar em sistemas de administração de óxido nítrico incluem o polietileno (PE) e o
polipropileno (PP). A borracha butílica, a poliamida e o poliuretano não devem ser utilizados. O
politrifluorcloroetileno (KEL-F®), o co-polímero hexafluorpropeno-vinilideno (VIton®) e o
politetrafluoretileno (Teflon®) têm sido extensivamente utilizados com óxido nítrico puro e com outros
gases corrosivos. Foram considerados tão inertes, que não foram necessários testes.
6.3
Prazo de validade
2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Devem ser seguidos todos os regulamentos relativos ao manuseamento de recipientes sob pressão.
Conserve os cilindros no interior em salas bem ventiladas ou no exterior em divisões ventiladas onde
estejam protegidos da chuva e da luz directa do sol.
Proteger os cilindros de choques, quedas, materiais oxidantes e inflamáveis, fontes de calor ou de
ignição e da humidade.
É proibida a instalação de um sistema de canalização de óxido nítrico com uma estação fornecedora
dos cilindros, com uma rede fixa e com unidades terminais.
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Conservação no departamento de farmácia
Os cilindros devem ser conservados num local bem ventilado, limpo e fechado para conservação
apenas de gases medicinais. Neste local deve existir um recinto separado exclusivamente para a
conservação de cilindros de óxido nítrico.
Conservação no departamento médico
O cilindro deve ser colocado num local equipado com o material apropriado de modo a prender o
cilindro na vertical.
Transporte de cilindros
Os cilindros devem ser transportados com o material apropriado a fim de os proteger do risco de
choques e quedas.
Durante as transferências no hospital ou entre hospitais de doentes tratados com INOmax, os cilindros
devem ser guardados cuidadosamente numa posição estável de modo a que sejam mantidos na vertical
e sejam evitados riscos de queda ou de modificação intempestiva da saída de gás. Deve também
prestar-se atenção especial a que o regulador da pressão esteja bem apertado para evitar riscos de
falhas acidentais.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
Cilindro de alumínio de 2 litros e 10 litros (identificado por um cotovelo azul-marinho escuro e corpo
branco) cheio a uma pressão de 155 bares, equipado com uma válvula de pressão positiva (residual) de
aço inoxidável com um conector de saída específico.
6.6
Instruções de utilização e manipulação e eliminação
Instruções de utilização/manipulação de INOmax
A fim de evitar qualquer acidente, as seguintes instruções devem ser totalmente respeitadas.
bom estado do material deve ser inspeccionado antes da utilização
os cilindros devem ser guardados cuidadosamente numa posição estável de modo a evitar uma
queda intempestiva
não se deve forçar a válvula ao abri-la
um cilindro cuja válvula não esteja protegida com uma tampa ou um invólucro não deve ser
utilizado
devem ser utilizados uma conexão específica, com uma rosca de 30 mm concebida para uso
médico, em conformidade com ISO 5145, e um regulador de pressão que admita uma pressão
igual a pelo menos 1,5 da pressão máxima de operação (155 bares) do cilindro
regulador da pressão deve ser purgado com uma mistura de azoto-óxido nítrico antes de cada
utilização a fim de impedir a inalação de NO2
uma válvula defeituosa não deve ser reparada
regulador da pressão não deve ser apertado com um alicate, o que pode ocasionar o risco de
esmagamento da junta
Instruções de eliminação de cilindro
Quando o cilindro estiver vazio, não o deite fora. Os cilindros vazios são recolhidos pelo fornecedor.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
INO Therapeutics AB
SE-181 81 Lidingö
Suécia
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
10
EU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
1 Agosto 2001
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
11
ANEXO II
A.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL
PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
B.
CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
12
A
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO
DO LOTE
INO Therapeutics, SAS
Zone Industrielle de Limay Porcheville
2, rue Gustave Eiffel
78440 Gargenville
França
B.
CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
•
CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO
IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Medicamento de receita médica restrita (ver anexo I: resumo das características do medicamento, 4.2).
•
OUTRAS CONDIÇÕES
O titular desta autorização de introdução no mercado deve informar a Comissão Europeia sobre os
planos de comercialização do medicamento autorizado pela presente decisão.
13
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
14
A. ROTULAGEM
15
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
2 Litros
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
INOmax 400 ppm mol/mol, gás para inalação.
Óxido nítrico
2.
DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)
INOmax contém óxido nítrico, 400 ppm mol/mol.
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Contém também Azoto.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
Considerando um cilindro de 2 litros cheio a uma pressão absoluta de 155 bares, um cilindro contém
307 litros de gás sob uma pressão de 1 bar a 15 °C.
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Via endotraqueobrôquica.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
Certifique-se de que os pais/tutor leram e compreenderam as indicações e precauções apresentadas no
folheto informativo antes da administração ao bebé.
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL: {mês/ano}
16
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Devem ser seguidos todos os regulamentos relativos ao manuseamento de recipientes sob pressão.
Guardar na posição vertical em zonas bem ventiladas.
Proteger os cilindros contra choques, quedas, oxidação e materiais inflamãveis, humidade, fontes de
calor ou ignição.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
FOR CASO DISSO
Não deite fora cilindros vazios ou parcialmente utilizados. Todos os cilindros devem ser devolvidos ao
fornecedor para eliminação.
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
INO Therapeutics AB
SE-181 81 Lidingö
Suécia
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/194/002
13.
NÚMERO DO LOTE DE FABRICO
Lote: XXXXXX
14.
CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO
Gás medicinal sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
17
INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA,
NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
10 Litros
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
INOmax 400 ppm mol/mol, gás para inalação.
Óxido nítrico
2.
DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S)
INOmax contém óxido nítrico, 400 ppm mol/mol.
3.
LISTA DOS EXCIPIENTES
Contém também Azoto.
4.
FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
Considerando um cilindro de 10 litros cheio a uma pressão absoluta de 155 bares, um cilindro contém
1535 litros de gás sob uma pressão de 1 bar a 15 °C.
5.
MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Via endotraqueobrôquica.
6.
ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7.
OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
Certifique-se de que os pais/tutor leram e compreenderam as indicações e precauções apresentadas no
folheto informativo antes da administração ao bebé.
8.
PRAZO DE VALIDADE
VAL: {mês/ano}
18
9.
CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Devem ser seguidos todos os regulamentos relativos ao manuseamento de recipientes sob pressão.
Guardar na posição vertical em zonas bem ventiladas.
Proteger os cilindros contra choques, quedas, oxidação e materiais inflamãveis, humidade, fontes de
calor ou ignição.
10.
CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO
UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
FOR CASO DISSO
Não deite fora cilindros vazios ou parcialmente utilizados. Todos os cilindros devem ser devolvidos ao
fornecedor para eliminação.
11.
NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO
MERCADO
INO Therapeutics AB
SE-181 81 Lidingö
Suécia
12.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/01/194/001
13.
NÚMERO DO LOTE DE FABRICO
Lote: XXXXXX
14.
CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO
Gás medicinal sujeito a receita médica.
15.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
19
B. FOLHETO INFORMATIVO
20
FOLHETO INFORMATIVO
INOmax 400 ppm mol/mol, gás para inalação
Leia atentamente este folheto.
Caso tenha dúvidas, consulte o médico do seu bebé .
Neste folheto:
1.
O que é INOmax e para que é utilizado
2.
Antes de o seu bebé iniciar o tratamento com INOmax
3.
Como é que o seu bebé é tratado com INOmax
4.
Efeitos secundários possíveis
5.
Conservação de INOmax
INOmax 400 ppm mol/mol, gás para inalação
Óxido Nítrico
INOmax é uma mistura gasosa. A substância activa presente em INOmax é o óxido nítrico. O outro
ingrediente é o azoto.
O titular da autorização de introdução no mercado deste medicamento é:
INO Therapeutics AB
SE-181 81 Lidingö
Suécia
Fabricante:
INO Therapeutics, SAS
Zone Industrielle de Limay Porcheville
2, rue Gustave Eiffel
78440 Gargenville
França
1.
O QUE É INOmax E PARA QUE É UTILIZADO
INOmax é uma mistura gasosa que contém óxido nítrico a 0,04%.
INOmax destina-se ao tratamento de recém-nascidos com insuficiência respiratória associada a uma
alta pressão sanguínea nos pulmões, situação conhecida como insuficiência respiratória hipóxica.
Quando inalado, o óxido nítrico pode melhorar o fluxo de sangue através dos pulmões, o que pode
aumentar a quantidade de oxigénio que chega ao sangue do seu bebé.
INOmax está disponível em cilindros de alumínio de 2 litros e 10 litros.
2.
ANTES DO SEU BEBÉ INICIAR O TRATAMENTO COM INOmax
Não use INOmax:
INOmax não se destina a ser administrado a bebés que tenham uma circulação anormal dentro do
coração.
Ao utilizar outros medicamentos:
O médico irá decidir quando tratar o seu bebé com INOmax e com outros medicamentos, e irá vigiar
cuidadosamente o tratamento. Alguns medicamentos podem afectar a capacidade do sangue transportar
oxigénio. INOmax 400 ppm gás só deve ser administrado com alguns medicamentos designados por
“dadores de óxido nítrico” se forem tomadas precauções para assegurar que o sangue pode transportar
21
oxigénio suficiente. Esta necessidade de cuidados está presente quer os fármacos sejam administrados
por via oral ou injectável, ou mesmo quando são aplicados como creme, na pele. A título de exemplo,
devem-se usar-se de precauções quando se administra INOmax ao mesmo tempo que outros
medicamentos contendo prilocaína.
3.
COMO É ADMINISTRADO INOmax
O seu médico decidirá a dose correcta de INOmax e administrará INOmax nos pulmões do seu bebé
através de um sistema concebido para libertar óxido nítrico. Este sistema de libertação assegurará que
é libertada a quantidade correcta de óxido nítrico. As quantidades de dióxido de azoto e de oxigénio
libertadas serão continuamente monitorizadas.
INOmax é administrado ao seu bebé usando um sistema de administração aprovado (com marca CE),
concebido para administrar óxido nítrico. Este sistema administra a concentração prescrita de óxido
nítrico nos pulmões do seu bebé através da diluição de INOmax com uma mistura de oxigénio/ar
imediatamente antes da administração.
Para segurança do seu bebé, os sistemas destinados à administração de INOmax são equipados com
dispositivos que medem constantemente a quantidade de óxido nítrico, dióxido de azoto e oxigénio que
estão a ser administrados aos pulmões do seu bebé.
O médico do seu bebé decidirá durante quanto tempo o seu bebé será tratado com INOmax.
Efeitos da interrupção do tratamento com INOmax:
No fim da terapêutica, o médico diminuirá lentamente a dose de INOmax a ser administrada ao seu
bebé. O tratamento com INOmax não deverá ser interrompido subitamente, para que a circulação nos
pulmões do seu bebé se possa ajustar ao oxigénio/ar sem INOmax. Por conseguinte, quando o
tratamento do seu bebé com INOmax estiver prestes a terminar, a redução gradual da quantidade de
INOmax administrada ao seu bebé será controlada pelo médico do seu bebé. Sabe-se que pode ocorrer
diminuição da pressão arterial caso se interrompa subitamente o tratamento com INOmax sem primeiro
reduzir a posologia.
4.
EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como os demais medicamentos, o óxido nítrico pode ter efeitos secundários. O médico do seu bebé
examinará regularmente o seu bebé no que respeita a todos os efeitos secundários.
Os efeitos secundários mais frequentes relacionam-se com uma concentração elevada de óxido nítrico
que chega ao sangue do seu bebé ou com a formação de dióxido de azoto:
•
Se demasiado óxido nítrico atingir o sangue do seu bebé, a capacidade do sangue dele/dela
transportar oxigénio pode ficar diminuída. Se tal acontecer, o médico do seu bebé reduzirá
imediatamente a quantidade de óxido nítrico que está a ser administrada e o sangue do seu bebé
recuperará a capacidade de transportar oxigénio.
•
Quando o óxido nítrico e o oxigénio se combinam, formam uma substância química designada
por dióxido de azoto. O dióxido de azoto está associado a inflamação e lesão das vias aéreas, e
deverá ser mantido no nível mínimo possível.
Para além disso, e embora o óxido nítrico e a presença de dióxido de azoto com concentrações elevadas
de óxido nítrico possa provocar lesões nos tecidos, desconhece-se o seu significado clínico a longo
prazo. Por conseguinte, o médico do seu bebé irá tomar em consideração este possível risco e ponderálo com os benefícios imediatos que o tratamento a curto prazo com INOmax poderá proporcionar, e
procederá a uma monitorização cuidadosa da dose de óxido nítrico administrada.
22
Os efeitos secundários associados a INOmax incluem oxigenação deficiente do sangue decorrente de
uma interrupção súbita do tratamento, pressão sanguínea baixa, sangue na urina, níveis elevados de
açúcar no sangue, envenenamento sanguíneo, infecções e infecções da pele.
Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, mesmo depois de o seu bebé ter alta
do hospital, informe o médico do seu bebé.
5.
CONSERVAÇÃO DE INOmax
Devem ser seguidas todas as regras de tratamento de cilindros pressurizados.
A conservação é controlada pelos especialistas do hospital. Conserve os cilindros em salas bem
ventiladas ou em divisões ventiladas onde estejam protegidos da chuva e da luz directa do sol.
Proteja os cilindros dos choques, quedas, materiais oxidantes e inflamáveis, humidade, fontes de calor
ou ignição.
Conservação no departamento farmacêutico
Os cilindros devem ser conservados num local arejado, limpo e fechado, apenas para conservação de
gás medicinal. Dentro deste local, deve dedicar-se um espaço especial para a conservação dos cilindros
de óxido nítrico.
Conservação no departamento médico
O cilindro deve ser colocado num local equipado com material adequado de forma a manter o cilindro
na vertical.
INOmax não deve ser utilizado após expirar o prazo de validade indicado no rótulo.
OUTRAS INFORMAÇÕES
Este folheto foi aprovado pela última vez em
23