Um estudo sobre as patologias associadas ao diabete mellitus tipo 1

Um estudo sobre as patologias associadas ao diabete mellitus tipo 1
Nomes: Cheila C. Vogt¹, Liana de Macedo Machado¹, Lucas de Oliveira Carvalho²,
Morgana Schmitt²
Professor: Gustavo Muller Lara³
¹ Acadêmicas do curso de Farmácia da universidade Feevale.
² Acadêmicas do curso de biomedicina da universidade Feevale.
³ Professor da disciplina de imunologia de clinica do curso de biomedicina da
universidade Feevale
Endereço para correspondência: [email protected]
Resumo
O diabete mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença auto-imune que se caracteriza pela
destruição das células beta-pancreáticas produtoras de insulina, apresentando níveis
elevados de glicemia e distúrbios no metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas.
Para desencadear o DM 1 é necessário ter a predisposição genética, sofrer influências do
meio ambiente,a deficiência na suplementação de vitamina D e alguns alimentos
(introdução precoce do leite de vaca ou tardia e abrupta de cereais). O DM1 responde
por 5 a 10% dos casos de Hiperglicemia crônica, e os portadores dessa forma clínicos
necessitam do uso de insulina exógena para sobreviver. É caracterizada clinicamente
por poliúria, polidipsia, perda de peso, apesar da polifagia, hiperglicemia, glicosúria,
acidose, cetose e, em casos mais graves, coma.
Abstract
The mellitus type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease characterized by the
destruction of pancreatic beta-cells producing insulin, with elevated glycemia levels and
disorders in the metabolism of carbohydrates, fats and proteins. To trigger Type 1
Diabetes Mellitus is necessary to have a genetic predisposition to suffer from
environmental influences, the deficiency in vitamin D supplementation and some foods
(early introduction of cow's milk or late and abrupt of cereals). DM1 answers for 5 to
10% of cases of diabetes mellitus, and carriers that require clinical form of use of
exogenous insulin for survival. It is clinically characterized by polyuria, polydipsia,
weight loss despite polyphagia, hyperglycemia, glycosuria, acidosis, ketosis, and in
more severe cases, coma.
Introdução
O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença auto-imune, caracterizada pela
destruição das células beta pancreáticas produtoras de insulina (15). Sendo de um grupo
de doenças que apresentam como característica comum níveis elevados de glicemia e
distúrbios no metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas devido à produçãoou
ação deficiente da insulina no organismo. Além disso, causa alterações em diversos
sistemas,
incluindo
microangiopatia
(retinopatia,
nefropatia
e
neuropatia)
e
macroangiopatia (doença coronariana, insuficiência arterial periférica, entre outras)
(27).
O DM1 pode se desenvolver em qualquer faixa etária, sendo mais frequente antes dos
20 anos de idade, com pico de início da doença entre os 11 e 12 anos de idade (15,19).
Epidemiologia do Diabetes mellitus tipo 1
Apresenta uma freqüência menor em indivíduos negros e asiáticos e uma freqüência
maior na população européia, principalmente nas populações provenientes de regiões do
norte da Europa (4). A incidência mundial varia muito,com as mais baixas incidências
no Continente Asiático (0,1/100.000), e as mais altas na Finlândia e Sardenha
(36,5/100.000) (14).
Segundo o Instituto da Criança com Diabetes, acredita-se que existam em torno de 9000
crianças e adolescentes diagnosticados com essa doença no Rio Grande do Sul.
Segundo a Sociedade Brasileira do Diabete, existem 30.900 crianças entre 0 a 14 anos
com diabetes no Brasil, e no mundo 542.000 crianças têm a patologia.
Fatores desencadeantes
Para desencadear o Diabetes Mellitus tipo 1 é necessário ter a predisposição genética e
sofrer influências do meio ambiente (22).
Vários agentes etiológicos foram apontados como desencadeantes da auto-imunidade.
Entre eles temos os vírus Coxsackie e da rubéola, as toxinas (pesticidas, nitratos), o
reduzido número de infecções (teoria da higiene), a deficiência na suplementação de
vitamina D e alguns alimentos (introdução precoce do leite de vaca ou tardia e abrupta
de cereais) (23).
Auto-imunidade ativa
O DM1 resulta de uma destruição das células beta pancreáticas, o que acarreta uma
absoluta deficiência de insulina. Este tipo de DM responde por 5 a 10% dos casos de
DM, e os portadores dessa forma clínicos necessitam do uso de insulina exógena para
sobreviver.
Sua evolução natural é composta por quatro fases distintas:a primeira delas é a préclinica, na qual ocorre a autoimunidade contra as células beta pancreáticas, diminuindo
progressivamente a secreção de insulina. A segunda é o aparecimento dos sintomas,
portanto, é o início do diabetes clínico. A terceira fase é a remissão transitória e a quarta
e última fase é marcada por complicações, podendo levar a óbito (8).
O DM1 tem início quando ocorre um desequilíbrio nos mecanismos de tolerância aos
antígenos próprios, resultando insulite: infiltrado inflamatório composto de linfócitos T
e B, macrófagos e células dendríticas. As células T-CD4 ativadas (CD4+) agem no
processo da insulite, determinando reações inflamatórias e secreção de citoquinas,
especialmente interleucina1 (IL-1), interferon g (IFN-g) e fator de necrose tumoral alfa
(TNF-a), culminando com a morte das células-beta (imunidade celular). As células T
CD4+ também funcionam como células auxiliares ativadoras das células T-CD8 e
linfócitos B produtores de auto-anticorpos (imunidade humoral Figura 1) (23).
Figura 1: Imunidade Humoral. Fonte: (23).
Os fatores imunológicos que participam desta patogenia são mecanismos celulares e
mecanismos humorais. Os mecanismos celulares são células que constituem o sistema
imunológico, como os linfócitos T (CD4+ e CD8+), linfócitos B e as células
apresentadoras de antígeno (macrófagos e células dendríticas). Nos mecanismos
humorais, participam auto-anticorpos específicos para antígenos das ilhotas pancreáticas
(9).
Ao contrário do que se imaginava a evolução da doença não é aguda e sim um processo
de auto-agressão de evolução lenta que provavelmente se desenvolve durante anos
numa fase pré-clínica. No período de manifestação da doença, com a presença de
hiperglicemia e cetose, as células secretoras de insulina já estão em número muito
diminuído ou praticamente ausentes (5).
A presença de infiltrado inflamatório do tipo linfomononuclear e a ausência de células
secretoras de insulina, as células beta, caracteriza o quadro histológico do DM1. As
células secretoras de outros hormônios, como glucagon, somatostatina e polipeptídeo
pancreático, também presentes nas ilhotas pancreáticas são poupadas, porém como as
células que secretam insulina são em maior número as ilhotas pancreáticas acabam se
tornando atrofiadas (5).
Os marcadores humorais mais frequentes da agressão imune são os anticorpos
antiinsulina (IAA), anti ilhotas de Langerhans citoplasmático (ICA), antienzima
descarboxilase do ácido glutâmico 65 (anti-GAD65) eantiproteína de membrana com
homologia às tirosino a fosfatase sou antiantígeno2 do insulinoma (anti-IA2). Os autoanticorpos são raros na população controle não-diabética – frequência de 2% a 5% (23).
A pesquisa de anticorpos contra antígenos pancreáticos, em indivíduos sadios, tem sido
realizada com o objetivo de detectar indivíduos predispostos ao desenvolvimento do
diabetes tipo 1. A presença de dois auto-anticorpos tem despertado maior interesse;
anticorpos contra antígenos citoplasmáticos da célula da ilhota pancreática e anticorpos
contra a insulina. O risco de desenvolvimento do diabetes tipo 1 na presença de tais
anticorpos parece variar na dependência do título de anticorpos e da idade do indivíduo
pesquisado, havendo maior risco em indivíduos de faixa etária mais baixa e com títulos
altos de anticorpos (5).
Definição da patogênese e prevenção do DM1
Os genes de suscetibilidade são muito difundidos na população não diabética – 47,2%
tem o genótipo de risco DR3 ou DR4 em nosso meio, e não são suficientes para
desencadear o diabetes – e respondem por 50% apenas do risco de desenvolver DM1A
(7).
A presença de auto-anticorpos tem maior valor preditivo. No entanto, a progressão para
diabetes nos portadores de auto-anticorpos poderá ser lenta ou acelerada, ou pode
mesmo não ocorrer, dependendo da influência genética. Juntos, os determinantes
genéticos e imunológicos predizem o risco da doença e a indicação de prevenção. A
determinação de auto-anticorpos, particularmente anti-GAD65 e anti-IA2, de fácil
realização e reprodutibilidade, pode auxiliar no diagnóstico precoce e na prevenção de
episódios de cetoacidose em familiares de diabéticos, mas não é indicação usual (7).
Diagnóstico etiológico do diabetes
O diagnóstico é sugerido pelo quadro clínico: pacientes jovens, sem história familiar de
DM2 e com menor freqüência dos componentes da síndrome plurimetabólica.
Apresentam genes de suscetibilidade para DM1A e outras auto-imunidades,
particularmente antitireóide. É confirmado pela presença de auto-anticorpos,
principalmente o anti-GAD65 (1).
O diagnóstico do diabetes baseia-se fundamentalmente nas alterações da glicose
plasmática de jejum ou após uma sobrecarga de glicose por via oral. Os critérios
diagnósticos baseiam-se na glicose plasmática de jejum (8horas), nos pontos de jejum e
de 2h após sobrecarga oral de 75g de glicose (teste oral de tolerância à glicose - TOTG)
e na medida da glicose plasmática casual (10).
A glicose, idealmente, deve ser medida em plasma livre de hemólise (Henry JB 1996).
Os anticoagulantes mais comuns (heparina, EDTA, citrato, oxalato) não interferem na
dosagem.
A glicose no sangue total sofre glicólise a uma velocidade considerável (7mg/dl/h)
quando conservada na temperatura ambiente (18-25°C), portanto a amostra deve ser
centrifugada imediatamente após a coleta. O plasma deve ser separado das células o
mais rápido possível e é estável por 48 horas sob refrigeração(2-8°C). Quando este
procedimento não pode ser realizado, é recomendado que a coleta seja feita em tubos
acrescidos de um inibidor da glicólise, como o fluoreto de sódio. O sangue total
fluoretado, refrigerado ou mantido em banho de gelo, previne a glicólise por 1 hora
(26).Os métodos de análise preferidos são os enzimáticos (11).
Medida dos auto-anticorpos
Os auto-anticorpos são marcadores do processo auto-imune e não agentes patogênicos
(3).
Os anticorpos anti-GAD são medidos através de ELISA e valores acima de 1,0U/ml são
considerados como positivos. A especificidade deste teste é em torno de 98% (6).
Os anticorpos anti-insulina (IAA) são os únicos específicos da célula beta e devem ser
medidos antes de iniciar o tratamento com insulina. São medidos por EIA e o resultado
é dado como positivo ou negativo (6).
Os anticorpos anti-IA2 são dirigidos contra uma proteína da família da fosfatase da
tirosina, um grupo de enzimas relacionadas à função de receptor e de sinalização
intracelular. Estão presentes em 60% dos pacientes no diagnóstico e a avaliação de um
subclone do IA2 denominado de ICA 512 é disponível (28).
Definição das síndromes poliendócrinasauto-imune
A DM1 auto-imune também se desenvolve associado a outras doenças auto-imune
como a Autoimmune polyglandular syndrome type 2 (APS-2) e (acrónimo para immune dysregulation, polyendocrinopathy, entero-pathy,X-linked (IPEX), identificas
pelo determinantes genéticos e humorais.
A APS-2 é mais frequente. DM1A é associada a imunoendocropatias que incluem
doenças como: insuficiência adrenal primaria (doença de Addison), doença de Graves,
tireoidite auto-imune, myasthenia gravis e doença celíaca. Onde a maioria destas
doençasde endocrinopatias estão associadas com alelos HLA-DR3 e como um
predomínio do gênero feminino (18).
No DM1 a endocrinologica mais comum na IPEX, onde frequentemente é
diagnosticado nos primeiros anos de vida do paciente no caso de intolerância a glicose
que já esta presente ao nascimento (16), onde esta síndrome é rara deve-se a mutação do
gene FoxP3, fator de transcrição essencial para a geração de células T CD4+ CD25+
reguladoras, que regulam a tolerância periférica a auto-antigenos (18).
Assim, doenças auto-imune contra outros órgãos e tecidos são mais frequentes e
ocorrem em 20% a 30% dos portadores de DM1, onde tem a relação especialmente com
o aumento da idade, a duração do diabetes e sexo feminino. Onde as principais
patologias associadas são: doença auto-imune tiroidiana que acomete cerca de 15% a
30% dos portadores de DM1, doença celíaca que atinge 4% a 9% dos paciente com
DM1A e a doença de Addison que é presente em apenas 0,5% dos pacientes portadores
de DM1A (18).
A associação dessa patologia citada tem origem em determinantes genéticos comuns
que estão representados na tabela.
Tabela 1: Associação de genes e patologias ao DM1A.
Genes
HLA
DR3-DQ2,DR4-DQ8(DRB1*0405
*0406)
Doenças associadas
e DM1A
DR3-DQ5
DR3-DQ2
DR3-DQ2,DR4-DQ8 (DRB1*0404)
MIC_A
PTPN22
CTLA4
Doença auto-imune tiroidiana
Doença celíaca
Doença de Addison
DM1A
Doença celíaca
Doença de Addison
DM1
Doença celíaca
Doença de Addison
DM1
Doença auto-imune tiroidiana
Fonte:(Silva, 2008)
Conforme apresentado pela Tabela 1, DM1A é uma patologia complexa que se associa a
diversas patologias.
Conclusão
A DM1A é uma patologia complexa, que envolve vários fatores genéticos e ambientais,
elevando a destruição auto-imune das células beta pancreáticas. Avanços em
imunogenética trouxeram enormes contribuições ao conhecimento da patogênese do
DM 1, às suas diferentes manifestações clinicas e patologias associadas. O diagnóstico e
o tratamento auto-imune de outros tecidos, particularmente o tiroidiano, são importantes
na redução de comorbidade.
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