Os ácidos graxos devem ser captados pelas

OBESIDADE E CÂNCER
Dra. Rosângela Passos de Jesus e Cecília Santos Rios
A prevalência de sobrepeso e obesidade está aumentando rapidamente em todo mundo,
especialmente nos países em desenvolvimento e países em transição para a economia de
mercado1.
Estudos epidemiológicos têm demonstrado que a obesidade é fator de risco para diversas
doenças crônicas não transmissíveis, particularmente o câncer. Evidências científicas apontam
para forte associação entre obesidade e risco aumentado de câncer de mama, endométrio, cólon,
rins e adenomas esofágicos malignos1,2. Os indivíduos obesos têm 1,5 a 3,5 vezes mais chances
de desenvolver estes cânceres quando comparados com indivíduos eutróficos. Estima-se que na
Europa, aproximadamente 15 a 45% desses cânceres podem ser atribuídos ao sobrepeso (IMC =
25,0 a 29,9kg/m2) e obesidade (IMC≥30 kg/m2)2. Outros estudos sugerem que a obesidade pode
aumentar o risco para outros tipos de cânceres, incluindo o de cárdia gástrico, pâncreas, fígado e
vesícula biliar1,2.
Os mecanismos fisiopatológicos que justificam o risco aumentado para o câncer como
resultado da obesidade ainda não estão totalmente esclarecidos, pois podem variar com a
localização do tumor e dependem da distribuição da gordura corporal. O risco de complicações
metabólicas aumentado substancialmente, definido pela circunferência da cintura  102 cm no
gênero masculino e 88 cm no gênero feminino3, e pela razão cintura:quadril (RCQ  0,95 nos
homens ou  0,80 nas mulheres), tem sido correlacionado mais fortemente com certos tipos de
câncer do que a obesidade definida pelo índice de massa corpórea (IMC), devido a associação
desses dois indicadores com a obesidade abdominal. A circunferência da cintura apresenta uma
correlação estreita com a quantidade de tecido adiposo visceral, o qual por sua vez, é considerado
metabolicamente mais ativo por secretar maior quantidade de citocinas e hormônios em
comparação com o tecido adiposo subcutâneo2.
Para identificar a veracidade da hipótese relacionada à adiposidade e câncer, diversos
estudos clínicos bem conduzidos foram realizados nos últimos anos e os resultados de algumas
pesquisas demonstram uma complexa relação entre obesidade, hiperinsulinemia e níveis
plasmáticos dos fatores de crescimento relacionados ao eixo da insulina.
Os prováveis mecanismos que relacionam a obesidade ao risco de câncer envolvem a
resistência à insulina e conseqüente hiperinsulinemia crônica, produção aumentada de fator de
crescimento semelhante à insulina (insulin-like growth factor 1, IGF-1) e biodisponibilidade
aumentada de hormônios esteróides2.
Os hábitos alimentares também estão relacionados ao estímulo excessivo à síntese de
IGF-1. Apesar do consumo de leite de vaca e produtos lácteos ser estimulado nos países
ocidentais, sabe-se que o consumo da proteína do leite na idade adulta pode promover efeitos
adversos a longo prazo, estando relacionada com maioria das doenças crônicas não
transmissíveis como o câncer4.
A relação entre dieta e níveis plasmáticos de IGF-1 e IGF-3 em 2.109 mulheres sem
diagnóstico de câncer foi identificada em um estudo transversal realizado com os controles de
uma pesquisa européia sobre câncer de mama. A dieta habitual foi avaliada por meio de
questionários validados para inquérito alimentar, e as concentrações plasmáticas de hormônio
foram medidas por métodos enzimáticos. A relação entre os níveis de IGF-1, IGFBP-3 e a
ingestão alimentar foi investigada por meio de regressão linear ajustada para quantidade de
energia ingerida, idade, IMC, tabagismo e atividade física. Os resultados demonstraram que os
níveis plasmáticos de IGF-1 apresentaram relação moderada com a ingestão de proteína, de leite
e de queijos, enquanto o nível de IGFBP-3 não sofreu influência da alimentação consumida5.
A proteína do leite induz hiperinsulinemia pós-prandial e alterações no eixo hormônio do
crescimento / fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), resultando no aumento
permanente dos níveis plasmáticos de IGF-1. A sinalização insulina/IGF-1 está envolvida na
regulação do crescimento fetal, na maturação de células T no timo, no crescimento linear e na
patogênese da obesidade e câncer. Além disso, existe a possibilidade da ingestão de leite durante
a gestação prejudicar o início da programação fetal do eixo IGF-1 o que irá influenciar
consideravelmente os riscos de doenças que a criança poderá desenvolver na idade adulta4.
A maioria das adipocinas são moléculas pró-inflamatórias (leptina, resistina e visfatina), as
quais podem promover condições fisiopatológicas como a resistência insulínica e o câncer. Por
outro lado, estudos recentes têm mostrado que a adiponectina, molécula antiinflamatória
secretada pelos adipócitos, melhora a sensibilização da insulina e possui efeito anticarcinogênico6.
A redução da adiponectina pode estar relacionada com o desenvolvimento e progressão
de diversas neoplasias malignas7. Em contraste à maioria das proteínas secretada pelos
adipócitos, a expressão da adiponectina reduz à medida que o tecido adiposo aumenta e sua
concentração plasmática encontra-se reduzida em indivíduos obesos ou resistentes à insulina8.
A menor produção de adiponectina pode influenciar o risco de câncer devido aos efeitos
negativos sobre a atenuação da resistência insulínica, mas também é possível que a adiponectina
atue diretamente nas células tumorais7. A adipocina exerce suas funções fisiológicas
principalmente pela ativação da via AMP quinase, por meio dos receptores para adiponectina6.
Além disso, diversos tipos de células neoplásicas expressam receptores de adiponectinas que
podem mediar os efeitos desta adipocina na proliferação celular7.
Trabalhos sugerem que hormônios derivados do tecido adiposo, adipocinas (leptina,
adiponectina) e marcadores inflamatórios, podem refletir os mecanismos ligados à tumorigênese
nos indivíduos obesos2. A figura 1 apresenta esquematicamente os possíveis mecanismos que
explicam a relação entre obesidade e câncer.
Observa-se que a concentração de adiponectina plasmática, determinada principalmente
por fatores genéticos, nutrição e adiposidade, apresenta-se mais baixa em pacientes com câncer
de mama, endométrio, próstata e cólon. Portanto, tem sido proposto que a adiponectina seja um
elo biológico entre obesidade, principalmente a central, e maior risco para alguns tipos de câncer7.
Apresentaremos a seguir, evidências científicas e os mecanismos fisiopatológicos propostos ou já
confirmados, que relacionam a obesidade a diversos tipos de neoplasias.
Figura 1. Mecanismo geral da relação entre obesidade e tumorigênese. A obesidade central
associa-se independentemente à resistência insulínica e, frente à incapacidade deste hormônio
em promover a homeostase da glicose e dos lipídios, resulta em hiperinsulinemia. Estes dois
fenômenos metabólicos se relacionam com o aumento da biodisponibilidade do fator de
crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), com efeitos carcinogênicos já identificados. A
insulina interage com o eixo IGF-1 reduzindo a síntese das proteínas ligadoras de IGF-1
(IGFBPs). Por conseguinte, há elevação da biodisponibilidade do IGF-1 e estímulo à
tumorigênese. As adipocinas derivadas do tecido adiposo também estão envolvidas no processo
de tumorigênese, uma vez que a resistina contrapõe a ação da insulina, aumentando a RI. Além
disso, tanto a leptina como a resistina são agentes promotores do crescimento celular.
Obesidade
central
RI
Hiperinsulinemia
Est ímulo à
proliferação
prolifera
ç ão
celular
Adipocinas
Adipocinas :
leptina e resistina
Biodisponibilidade

Biodisponibilidade
Intera
Interação
ç ão
IGF -1
IGF-1
insul
insulínica
ínica
S íntese
Síntese
IGFBPs
IGFBPs
Tumorigênese
Adaptado de: PISCHON et al, 20082; WAJCHENBERG, 20009; VASQUES & ALFENAS, 200810.
1. Câncer de Mama
A obesidade tem sido consistentemente associada ao risco de câncer de mama na fase
pós-menopausa e as proteínas que são secretadas pelo tecido adiposo, ou que estão envolvidas
na regulação da massa corporal, podem ter um importante efeito no desenvolvimento do tumor de
mama11.
No intuito de estabelecer uma associação entre diferentes características antropométricas
e câncer de mama, foi realizado um estudo de coorte longitudinal prospectivo que avaliou 69.116
mulheres acompanhadas por três anos e seis meses, sendo 275 com câncer de mama prémenopausa e 860 com mesmo tipo de câncer na pós-menopausa. Não foi observada associação
positiva entre peso, IMC, circunferência da cintura e RCQ e maior risco para câncer de mama nas
mulheres pré-menopausa. No entanto, houve aumento do risco de câncer de mama nas mulheres
pós-menopausa que tinham a forma corporal do tipo andróide (RCQ > 0,87). Neste grupo de
mulheres todas as medidas antropométricas corporais foram positivamente associadas com o
risco de câncer de mama, mas essa relação não se tornou significativa após ajuste adicional para
o IMC. Esses resultados confirmaram que a adiposidade central está positivamente associada ao
maior risco para câncer de mama no período pós-menopausa12.
De forma a ampliar os conhecimentos sobre a relação da adiposidade com o câncer de
mama, foi realizado um estudo brasileiro para avaliar a associação entre IMC, CC e RCQ com o
nível dos receptores esteróides em mulheres com carcinoma mamário. Foram analisadas 473
mulheres com câncer mamário, estadiamento I a III. Nesta população, os parâmetros
antropométricos foram determinados por procedimentos padrões e a expressão dos receptores de
estrógeno e progesterona foi avaliada por ensaio imunohistoquímico. Demonstrou-se que a
maioria das mulheres tinha obesidade central e tumores que expressaram ao menos um dos
receptores hormonais. No entanto, análises multivariadas não demonstraram relação entre IMC,
CC e RCQ acima do ideal com a presença de receptores hormonais nas mulheres em pré ou pósmenopausa, indicando que esses parâmetros antropométricos não são bons preditores da
presença de receptores hormonais positivos13.
Por outro lado, já foi demonstrado em cultura celular que o IGF-1 promove a proliferação
de células epiteliais normais da mama e também já foi demonstrada a associação entre a via IGF
e carcinogênese mamária em modelos animais. A análise de 6.912 casos, compostos
principalmente por mulheres caucasianas com diagnóstico de câncer de mama e 8.891 controles
pareados demonstrou a associação entre a variação genética (polimorfismos) do IGF-1, IGFBP1,
do IGFBP3 e os valores plasmáticos de IGF-1 e IGFBP-3. Não foram observadas associações
entre esses polimorfismos e o risco do câncer de mama, concluindo que o impacto da variação
nos genes do IGF-1 e IGFBP3 sobre o aumento dos níveis circulantes do IGF parece não
influenciar substancialmente a evolução do câncer de mama em mulheres caucasianas na idade
pós-menopausa14.
O período pós-menopausa é marcado por alterações importantes nos hormônios sexuais,
fatores de crescimento e citocinas. O tecido adiposo expressa enzimas metabolizadoras de
esteróides sexuais presentes na gordura subcutânea (aromatases P450). O aumento da
transcrição deste complexo enzimático promove a formação de estrogênio quase que
exclusivamente a partir de precursores androgênicos secretados pelas glândulas adrenais. Por
outro lado, a hiperinsulinemia relacionada à obesidade inibe a secreção hepática de globulinas
ligadoras de hormônios sexuais (SHBG), fazendo com que haja um aumento na biodisponibilidade
do estradiol previamente sintetizado e da testosterona livre. Os níveis séricos destes hormônios
sexuais estão positivamente relacionados com a incidência de câncer de mama na pósmenopausa, uma vez que podem estimular a proliferação celular, inibir a apoptose e iniciar o
processo de tumorigênese2.
A figura 2 apresenta esquematicamente estes mecanismos que
relacionam a obesidade com maior risco de câncer de mama na pós-menopausa.
Figura 2. Carcinogênese de mama em mulheres obesas na pós-menopausa. O período pósmenopausa é marcado por alterações importantes nos hormônios sexuais, fatores de crescimento
e citocinas que favorecem a proliferação celular, inibem a apoptose e promovem o processo de
tumorigênese, aumentando a incidência de câncer de mama na pós-menopausa.
Obesidade
Alterações em hormônios sexuais,
fatores de crescimento e citocinas
Transcrição de aromatases P450
na gordura subcutânea
Tecido
Adiposo
Formação de precursores
androgênicos
Hiperinsulinemia
Síntese de estradiol
SHBG
Proliferação
celular
Tumorigênese
Inibição da
apoptose
Biodisponibilidade
de estradiol e
testosterona livre
Adaptado de PISCHON et al, 20082.
Outras evidências demonstram que as adipocinas, principalmente adiponectina e leptina,
também estejam relacionadas ao desenvolvimento do câncer de mama. Geralmente os níveis
plasmáticos de adiponectina estão reduzidos em mulheres com diagnóstico de câncer de mama e
ensaios in vitro com linhagens celulares humanas deste tipo de câncer demonstraram a ação antiproliferativa da adiponectina. No entanto, níveis plasmáticos elevados de leptina foram associados
com o câncer de mama, especialmente aqueles que expressam receptores estrogênicos. Dentro
deste contexto, estudo recente demonstrou que a relação adiponectina:leptina apresentou-se
reduzida em mulheres com câncer de mama e especula-se que a relação entre essas duas
adipocinas seja mais importante na fisiopatologia deste câncer do que as suas concentrações
absolutas15.
Estudos prévios in vitro demonstraram efeitos opostos da adiponectina e leptina sobre a
proliferação celular, sugerindo que estas adipocinas possam estar relacionadas com a patogênese
do câncer de mama. Um desses estudos analisou os efeitos sobre a proliferação de cinco
linhagens de células de câncer de mama tratadas com quantidades e concentrações diferentes de
adiponectina e leptina. Observou-se a redução da proliferação das linhagens MCF-7 e T47-D após
o aumento da relação adiponectina:leptina, enquanto foi observado aumento da proliferação das
células MDA-MB-231 e MDA-MB-361 tratadas de forma semelhante. Os efeitos da administração
de proporções diferentes das adipocinas podem ter especificidade em relação aos mediadores de
proliferação, pois as linhagens celulares exibiram respostas diferenciadas aos tratamentos
similares, podendo explicar inconsistências nos resultados anteriores relacionados aos níveis
plasmáticos de leptina com o câncer de mama16.
Estudo caso-controle, com 648 mulheres com câncer de mama no período pós-menopausa
e 659 controles, foi realizado para determinar se genes associados com a obesidade estavam
relacionados com o aumento do risco para câncer de mama. Polimorfismos de único nucleotídio
(SNPs) foram selecionados para identificar as principais variações dos sete genes candidatos que
decodificam proteínas relacionadas à adiposidade [receptor beta–2 e 3–adrenérgico (ADRB2 e
ADRB3), grelina (GHRL), 11-beta hidroxiesteróide desidrogenase 1 (HSD11B1), substratos do
receptor de insulina (IRS1 e IRS2) e proteína de sinalização e transformação (SHC1)]. Os autores
usaram modelos de regressão logística para identificar associação entre cada polimorfismo
estudado com o risco de câncer de mama e com as medidas de adiposidade no adulto.
Observou-se associação significativa entre dois polimorfismos no gene HSD11B1 e o câncer de
mama. Dos 11 locos polimórficos estudados para o gene IRS2, três foram associados com câncer
de mama. A variante promotora do gene IRS2 (polimorfismo G/C, rs932335) aumentava até uma
vez e meia o risco de câncer de mama, quando ocorria a substituição da guanina pela citosina no
domínio descrito. No entanto, quando ocorria a variante C/C (citosina/citosina), observava-se o
aumento de quase duas vezes no risco para câncer de mama, em relação ao pareamento G/G
(guanina/guanina), considerado adequado para este gene. Esses resultados sugerem que os
SNPs nas regiões marcadas do genoma (HSD11B1 e IRS2) podem estar associados com maior
risco para câncer de mama e que essas associações, provavelmente são independentes da
adiposidade17. Na tabela 1 encontram-se os principais genes e polimorfismos relacionados ao
maior risco de câncer de mama, identificados neste estudo.
Tabela 1: Principais genes e polimorfismos (SNP) relacionados ao risco aumentado de
câncer de mama
SNP
Alelos
rs4393158
G/A
G/A ou A/A
rs17317033
C/C
rs2235543
C/T
C/T ou T/T
HSD11B1
rs11807619
G/T
T/T
G/T ou T/T
rs932335
G/C
C/C
G/C ou C/C
rs9515118
G/C
C/C
G/C ou C/C
rs4773082
T/C
C/C
T/C ou C/C
rs754204
C/T
T/T
C/T ou T/T
rs7987237
C/T
T/T
C/T ou T/T
IRS2
rs2584136
A/A
rs9559648
C/T
T/T
C/T ou T/T
rs9559654
G/A
A/A
G/A ou A/A
rs7997595
G/G
C/G ou G/G
rs7981705
C/T
C/T ou T/T
rs4773092
G/A
A/A
G/A ou A/A
Adaptado de Feigelson et al, 200817.
Casos
Controles
Odds Ratio (Risco)
Valor P
65
67
61
61
1,10
1,14
0,5
9
4
2,16
0,37
143
154
128
141
1,17
1,14
0,32
197
22
219
159
18
177
1,39
1,34
1,38
0,012
0,008
234
30
264
185
20
205
1,52
1,75
1,55
0,0003
0,0002
201
28
229
201
23
224
1,06
1,28
1,08
0,43
0,54
327
156
483
299
146
445
1,43
1,40
1,42
0,024
0,005
328
159
487
315
142
457
1,33
1,43
1,36
0,022
0,015
156
15
171
149
11
160
1,10
1,50
1,13
0,27
0,35
4
3
1,31
0,96
304
66
370
268
73
341
1,29
1,02
1,23
0,27
0,07
248
67
315
250
59
309
1,05
1,19
1,07
0,39
0,52
19
180
9
179
2,24
1,05
0,34
0,68
190
207
164
183
1,25
1,23
0,09
333
132
465
303
117
421
1,24
1,28
1,25
0,12
0,08
2. Câncer de endométrio
A obesidade é um importante fator de risco para câncer endometrial, devido à alta
prevalência de níveis de estrógeno em mulheres obesas. Esta condição também está associada
com níveis elevados de insulina, hormônio com ação estimulante de mitose18.
Com objetivo de identificar a relação entre os níveis plasmáticos da insulina, do IGF-1 e o
câncer endometrial, foi realizado um estudo de coorte prospectivo com 93.676 mulheres na pósmenopausa. Durante o acompanhamento foram selecionados 250 novos casos de câncer de
endométrio que foram comparados com 465 mulheres sem diagnóstico de câncer. Os resultados
demonstraram associação positiva entre os níveis elevados de insulina e adenocarcinoma de
endométrio nas mulheres que não utilizavam terapêutica de reposição hormonal, após ajuste para
idade e nível de estradiol. O nível plasmático de IGF-1 livre apresentou relação inversa com o
risco de adenocarcinoma de endométrio após os ajustes necessários para idade, uso de terapia
hormonal e nível de estradiol. Chama a atenção que ambas as associações foram mais fortes nas
mulheres com sobrepeso e obesidade, principalmente para a hiperinsulinemia, que foi fortemente
associada com maior risco de câncer de endométrio, independentemente dos níveis de estradiol19.
Esses resultados reforçam a idéia de que maior adiposidade, hiperinsulinemia e baixos níveis
plasmáticos de IGF-1 estão envolvidos nos mecanismos fisiopatológicos do câncer de endométrio.
3. Câncer de Próstata
O câncer de próstata está relacionado com a idade, sendo muito raramente diagnosticado
em homens com idade inferior a 50 anos. Aproximadamente 85% dos casos ocorrem em
indivíduos com idade acima de 65 anos. No entanto, os resultados dos estudos realizados para
demonstrar a associação entre obesidade e câncer de próstata tem sido conflitantes2.
Estudo epidemiológico realizado com 5.667 homens acompanhados por sete anos
identificou que a obesidade, principalmente a abdominal, estava associada com o maior risco para
a hiperplasia prostática benigna. Baseado nestas evidências sugere-se que a perda de peso pode
ser útil durante o tratamento ou mesmo na prevenção da hiperplasia prostática benigna20.
O envelhecimento e a obesidade estão relacionados com maior risco de hiperplasia
prostática por reduzir as concentrações de testosterona que, por sua vez, predispõe a deposição
preferencial de gordura visceral. O aumento da obesidade abdominal também induz a maior
pressão intra-abdominal, o que provoca aumento da pressão venosa ao longo do tempo. A
elevação da pressão venosa intra-abdominal de forma crônica provoca uma progressiva
incapacidade das válvulas das veias internas, o que caracteriza a insuficiência venosa e promove
lesões na próstata. Essas alterações na função venosa podem favorecer e causar doença
progressiva crônica da próstata, a qual pode evoluir para hiperplasia prostática21.
A relação entre obesidade, níveis plasmáticos de adiponectina, leptina, peptídeo-C e o
aumento do risco para hiperplasia prostática benigna sintomática (HPBS) foi pesquisada em 698
homens que participaram de um programa para prevenção do câncer de próstata. Os resultados
não demonstraram associação entre os níveis plasmáticos de peptídeo-C e leptina com o risco
para HPBS. No entanto, houve associação inversa significante entre os níveis plasmáticos de
adiponectina e menor risco para hiperplasia prostática benigna nos pacientes que exerciam
atividade física moderada a muito ativa. No entanto, nenhuma associação foi encontrada nos
indivíduos sedentários ou pouco ativos. Esses resultados demonstram que concentrações mais
elevadas de adiponectina estão associadas com menor risco para hiperplasia prostática benigna,
apenas em indivíduos mais ativos, sugerindo que a relação entre obesidade e HPBS envolve uma
complexa interação entre os fatores que afetam a captação glicose e sensibilidade à insulina22.
Um trabalho clínico identificou que a concentração plasmática de adiponectina em
pacientes com câncer de próstata foi significativamente menor quando comparado com controles
eutróficos sem câncer de próstata (8,9 x 18,4 mcg/ml). Devido a essas evidências, a adiponectina
tem sido apontada como adipocina anti-carcinogênica da próstata23,24.
4. Câncer Cólon-retal
A obesidade, sedentarismo e dieta padrão ocidental são fatores associados ao aumento do
risco de recorrência e mortalidade para pacientes com câncer cólon-retal ressecado
cirurgicamente25. A ingestão excessiva de dietas com alto índice e carga glicêmica induz o
aumento da insulina plasmática e aumenta a síntese do IGF1 que, em mulheres obesas, está
associado ao maior risco deste tipo de câncer26.
Trabalhos indicam uma forte associação positiva entre nível de insulina plasmática e
câncer colo-retal, confirmando um aumento de 10 a 40% deste tipo de câncer nos indivíduos com
diabetes mellitus27,28.
Trabalho retrospectivo realizado com 1.853 pacientes com câncer demonstrou uma
proporção significante (50%) de pacientes com idade superior ou igual a 70 anos com diabetes
mellitus (DM) no momento do diagnóstico de câncer. Além disso, uma maior percentagem de
homens (16,2%) com câncer de cólon tinha diabetes em relação às mulheres com câncer, onde
apenas 11,3% apresentavam DM. No entanto, não foi observada relação significativa entre o
estadiamento de câncer de cólon e sobrevida com a presença de DM27.
Estudo prospectivo transversal, realizado com 299 homens que participaram de um estudo
de acompanhamento (coorte) com diagnóstico de pelo menos um adenoma cólon-retal no início
do acompanhamento, analisou se os níveis plasmáticos de IGF-1, IGFBP-1 e IGFBP-3 estavam
associados com maior risco para recorrência do adenoma. As análises cruzadas demonstraram
que os níveis plasmáticos aumentados de IGF-1 apresentaram associação positiva significante
com a presença de adenoma. No entanto, observou-se associação inversa entre níveis de IGF-1 e
risco de recorrência de adenoma, principalmente nos casos com estadiamento avançado. Estes
resultados demonstraram que os níveis plasmáticos elevados do IGF-1 aumentam o risco de
adenoma primário no intestino grosso, mas quando o tumor é removido, os maiores níveis de IGF1 reduzem as chances de formação de novas lesões cólon-retais29.
A associação entre níveis circulantes de peptídeo-C (marcador sensível da secreção de
insulina), IGFBP-1, IGFBP-3 e IGF-1 obtidos no pré-diagnóstico e o índice de mortalidade foi
identificada em 373 pacientes com câncer cólon-retal sem metástase. Os resultados
demonstraram que, nos pacientes com câncer cólon-retal ressecado cirurgicamente, os níveis
plasmáticos elevados de peptídeo-C e reduzidos de IGFBP-1 antes do diagnóstico foram
associados com aumento da mortalidade. Portanto, os níveis plasmáticos de insulina e IGFBP-1
plasmáticos podem ser considerados preditores da associação entre indicadores do estilo de vida
e mortalidade após ressecção de câncer cólon-retal30.
5. Câncer de Rins
A incidência de câncer renal aumentou consideravelmente nos últimos anos31, sendo
responsável por 2,5% das causas de morte por câncer em homens e 2,0% em mulheres32. As
razões que justificam este fenômeno ainda não estão totalmente esclarecidas, mas certamente
incluem os avanços tecnológicos na detecção de tumores assintomáticos e o aumento na
prevalência da obesidade.
A relação entre IMC, peso corpóreo e risco de câncer renal tem sido examinada em
diversos estudos. A maioria deles estabelece a obesidade como fator de risco para este tipo de
câncer, mas ainda existe inconsistência em alguns resultados. Trabalhos prévios demonstraram
associação positiva entre IMC, peso corpóreo e carcinoma renal, sendo mais forte em mulheres,
do que em homens33,34. No entanto, um trabalho de meta-análise realizado posteriormente,
encontrou que esta relação é igualmente forte em ambos os sexos35.
O mecanismo que estabelece a associação entre sobrepeso, obesidade e carcinoma renal
ainda
não
está
totalmente
esclarecido,
mas
provavelmente
envolve
o
aumento
da
biodisponibilidade de IGF-1. Entretanto, esta hipótese ainda não foi totalmente comprovada em
estudos clínicos. A obesidade também está relacionada com o aumento do risco para hipertensão
e diabetes, condições que são fatores de risco para carcinoma renal36,37,38.
Recentemente, níveis plasmáticos diminuídos de adiponectina foram observados em
indivíduos com câncer renal quando comparados com controles saudáveis39. Ressalta-se que esta
associação permaneceu significante quando consideradas as diferenças no IMC entre os
indivíduos, porém não significante quando considerada a razão cintura:quadril. Portanto, ainda
são necessários outros estudos prospectivos para determinar a influência dos principais
biomarcadores da obesidade no desenvolvimento do carcinoma renal2.
6. Câncer de Esôfago
A incidência de adenocarcinomas esofagianos tem aumentado nas sociedades ocidentais
nas últimas décadas, parcialmente devido ao aumento da prevalência da obesidade40. Esta
associação foi recentemente confirmada por meta-análise quantitativa que incluiu doze estudos
caso-controle e dois estudos de acompanhamento. Os indivíduos com sobrepeso apresentaram
maior risco para adenocarcinoma esofagiano, sendo que o risco relativo (odds ratio) foi de 1,8
vezes para homens e 1,5 vezes para mulheres quando comparados a indivíduos eutróficos. Nos
indivíduos obesos, observou-se elevação do risco relativo para 2,4 vezes em homens e 2,1 vezes
em mulheres quando comparados a indivíduos com peso corpóreo adequado41. Em uma revisão
sistemática, a obesidade relacionou-se com refluxo gastro-esofágico (RGE) e esofagite na maioria
dos estudos incluídos42. Sabe-se que o RGE é considerado o mais importante fator de risco para
adenocarcinoma esofagiano, seja isoladamente ou em combinação com a obesidade43. Além
disso, a obesidade está relacionada à esofagite demonstrada por trabalhos clínicos que
apresentam dados evidenciando maior proporção de RGE em indivíduos obesos. Essa relação foi
confirmada por estudo prospectivo recente, onde a esofagite foi relacionada com fator de risco
aumentado em cinco vezes para o desenvolvimento de adenocarcinoma esofagiano44.
7. Câncer de Pâncreas
Um número considerável de estudos prospectivos examinou as associações entre medidas
da obesidade abdominal (RCQ e circunferência da cintura) e câncer pancreático nos últimos
anos45,46. Uma meta-análise recente baseada nos resultados de vinte e um estudos prospectivos
independentes, envolvendo um total de 3.495.981 indivíduos e 8.062 pacientes com câncer
pancreático, acompanhados por, em média, 13 anos e meio, estimou o risco relativo de
desenvolver este tipo de câncer de 1,6 para homens e 1,10 vezes para mulheres a cada aumento
de 5 kg/m2 no valor do IMC47.
Outro estudo observou associação positiva significante entre as medidas de RCQ,
circunferência da cintura e risco para câncer de pâncreas em 438.405 participantes, dos quais 324
desenvolveram o câncer em questão. Neste estudo, o risco relativo foi de 1,13 para o aumento em
10 cm na circunferência da cintura e de 1,24 para o aumento de 0,1 na medida da RCQ48.
Uma meta-análise recente envolvendo 32 estudos identificou que indivíduos diabéticos têm
risco aumentado em 1,82 vezes de desenvolver câncer de pâncreas quando comparados com
indivíduos não-diabéticos, reforçando a hipótese de que o DM está associado com risco elevado
de câncer de pâncreas49.
Estas evidências demonstram a influência dos fatores relacionados à hiperinsulinemia e
hiperglicemia na fisiopatologia do câncer pancreático, porém ainda são necessários mais estudos
para determinar os mecanismos desta relação.
8. Obesidade, estresse oxidativo, toxinas e carcinogênese
Os indivíduos estão expostos de forma contínua, mas em diferentes níveis, às substâncias
químicas com propriedades comprovadamente carcinogênicas ou mutagênicas. A exposição
exógena ocorre quando estes agentes estão presentes nos alimentos, no ar ou água, e
endogenamente quando as substâncias são produtos do metabolismo ou resultantes de estados
fisiopatológicos, como inflamação, associados à obesidade50.
As espécies reativas de oxigênio (EROs) são produzidas normalmente no organismo pelo
processo de respiração mitocondrial. No entanto, a produção excessiva de radicais livres induzida
por xenobióticos, isquemia, ativação de leucócitos e exposição à radiação ultravioleta, com
conseqüente estresse oxidativo, tem sido relacionada com um grande número de lesões teciduais
envolvidas no mecanismo fisiopatológico de diferentes doenças humanas, incluindo o câncer.
Assim, o estresse oxidativo ocorre pelo desequilíbrio entre a produção de EROs e a capacidade
de detoxificação dos sistemas biológicos destes intermediários reativos ou do organismo em
reparar a lesão resultante. Sabe-se que as EROs podem causar danos nas estruturas protéicas e
lipídicas das células, bem como oxidação e mutações no DNA, o que pode induzir a
tumorigênese51. Diferentes estilos de vida e exposição ambiental, associados a fatores como
tabagismo, dieta, álcool, radiações ionizantes, biocidas, pesticidas e outras condições de saúde
como a obesidade e o processo de envelhecimento, podem atuar como agentes prócarcinogênicos por estimularem o estresse oxidativo nas células corporais50,51.
A ação excessiva do citocromo P450 2E1, comum na obesidade, promove grande
produção de radicais livres e EROs envolvidas na fisiopatologia do câncer. A obesidade per si já é
considerada um estado crônico de inflamação, sendo que o tecido adiposo é um órgão
metabolicamente ativo que libera citocinas e espécies reativas de oxigênio, como peróxido de
hidrogênio, extremamente susceptível à peroxidação lipídica e estresse oxidativo52.
Em síntese, na obesidade, o tecido adiposo, principalmente o visceral, está relacionado
com a maior incorporação de toxinas e maior produção de radicais livres via citocromo P450, além
de estimular o estresse oxidativo e inflamação crônica, condições favoráveis para a ativação de
pró-carcinogênicos.
9. Compostos Bioativos, Detoxificação, Metabolismo e Câncer
Frutas e verduras contêm diversas substâncias alimentares como vitaminas, sais minerais,
fibras e fitoquímicos e compostos fenólicos que podem atuar como agentes anti-carcinogênicos.
Estes vegetais podem conter moléculas com ação adiponectina símile ou podem aumentar a
biossíntese de adiponectina no organismo humano6.
Poucos estudos científicos prospectivos, bem controlados e randomizados abordaram a
relação entre dieta, sensibilidade a xenobióticos e maior risco para o câncer, apesar da grande
quantidade de compostos químicos e biológicos hepatotóxicos que os indivíduos entram em
contato diariamente52.
Atualmente sabe-se que diversos componentes alimentares estão associados ao processo
de carcinogênese, estimulando ou protegendo contra o desenvolvimento do câncer. Substâncias
antioxidantes, incluindo nutrientes específicos como vitaminas D, E, C, zinco, selênio, ácidos
graxos ômega 3 (w-3) e fitoquímicos, além da presença de xenobióticos, são também
responsáveis pela modulação da expressão de genes específicos, importantes para a síntese de
enzimas envolvidas no processo de detoxificação53.
Os polimorfismos genéticos podem afetar a função das enzimas de detoxificação e
provavelmente estão relacionados à variação individual para o risco de desenvolver câncer.
Entretanto, devem-se levar em consideração outros aspectos da genética humana, como a flora
bacteriana intestinal e as exposições ambientais. A variação dos genes que expressam UDPglicuronosiltransferases (UGT) e sulfotransferases (SULT) pode contribuir para a variabilidade do
clearance e eficácia dos fitoquímicos. Assim, os indivíduos portadores desses polimorfismos
podem ficar mais suscetíveis para o desenvolvimento de doenças crônicas não transmissíveis54.
A família Glutationa S-transferase (GSTs) catalisa a conjugação de compostos eletrofílicos
com a glutationa. Geralmente, ela promove a formação de metabólitos menos reativos e mais
solúveis em água, de modo a facilitar a excreção renal e, assim, reduzir riscos de mutações no
DNA das células55.
A conjugação dos produtos eletrofílicos intermediários da Fase I com a glutationa
freqüentemente resulta em produtos menos genotóxicos. Portanto, a indução da GST via
alimentação, pode reduzir a exposição do indivíduo aos carcinógenos56,57. Exemplo dessa relação
pode ser dado pela ação conjunta da glutationa S-transferase (GST) e isotiocianatos. Estes
fitoquímicos quimioprotetores estão presentes nos vegetais crucíferos e são capazes de
detoxificar os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos presentes nas carnes grelhadas de modo a
reduzir a exposição individual a esses carcinógenos55.
Constituintes bioativos de alimentos vegetais como os isotiocianatos, compostos
organosulfurados, polifenóis e o selênio podem prevenir a carcinogênese, reduzindo as
modificações do DNA e mutações gênicas. As transformações químicas, como metilação,
formação de aductos e estresse oxidativo, podem promover modificações na base do DNA. Elas
são parcialmente bloqueadas por meio do aumento da expressão ou da atividade das enzimas de
biotransformação e mecanismos de destoxificação induzidos por nutrientes e fitoquímicos58.
A atividade anti-carcinogênica exercida pelos produtos da hidrólise dos glicosinolatos
(isotiocianatos) e selênio, derivados dos crucíferos, ocorre por meio de mecanismos que incluem
alteração do metabolismo de estrogênio, proteção contra espécies reativas de oxigênio, indução
de apoptose das células tumorais, alteração da detoxificação por indução das enzimas de fase II e
redução da ativação das enzimas de fase I59.
Recentes dados epidemiológicos demonstram a existência de interações entre fatores
dietéticos, metabólicos e variantes genéticas (polimorfismos) das enzimas que metabolizam os
xenobióticos com o risco de desenvolver o câncer. Polimorfismos genéticos das Nacetiltransferases NAT1 e NAT2, enzimas de Fase II que promovem a acetilação de drogas ou
produtos tóxicos originando substâncias reativas, podem ser também um fator associado à maior
suscetibilidade para o câncer de mama entre as mulheres pós-menopausadas 58.
O maior risco para câncer cólon-retal nos consumidores de carne vermelha ou processada
está associado não somente à maior atividade dos alelos do CYP2E1, como também à atividade
reduzida dos alelos para a Glutationa S-Transferase (GSTA1). Por outro lado, os fitoquímicos,
como os isotiocianatos, exercem efeito protetor contra o risco de câncer cólon-retal e pulmonar,
principalmente em indivíduos com polimorfismos no gene que expressa a GSTA158.
Considerando que os isotiocianatos são metabolizados pelas isoenzimas GST e que
evidências mostram relação entre polimorfismos do gene GST e ingestão dos isotiocianatos,
surge a hipótese de que os polimorfismos genéticos, com conseqüente redução da expressão
e/ou da atividade da GST, podem estar associados à maior efetividade da ação protetora dos
vegetais crucíferos como repolho, couve-flor, couve-de-bruxelas, rúcula e brócolis60.
Estudos clínicos evidenciaram o efeito protetor do consumo de vegetais crucíferos contra o
desenvolvimento de câncer de pulmão em homens com deleção homozigota dos genes GSTM1
ou GSTT1 (glutationa S-transferase), com presença detectável de metabólitos do isotiocianato na
urina61, e em mulheres com genótipo nulo para o GSTM1 e GSTT1 com elevado consumo de
isotiocianato62. A redução do risco de câncer de pulmão observada nestas populações
provavelmente relacionou-se à rápida eliminação dos componentes carcinogênicos naqueles
indivíduos geneticamente deficientes em GST e com consumo adequado de vegetais crucíferos61.
Outro mecanismo possível para esta ação protetora dos isotiocianatos é a redução da expressão
gênica relacionada ao complexo enzimático citocromo P450 e indução das enzimas de fase II que
detoxificam os metabólitos eletrofílicos residuais, provenientes da fase I63.
A GST pode ser induzida pelo butirato, um ácido graxo de cadeia curta (TCC) derivado da
fermentação de compostos alimentares vegetais pela microbiota intestinal, que aumenta a
acetilação das histonas, configurando uma alteração epigenética que pode silenciar genes
promotores do câncer. Portanto, melhorar a expressão da GST no cólon humano poderia, por
conseguinte, contribuir para a redução do risco para câncer, mas ainda não se demonstrou a
possibilidade de tal mecanismo efetivamente prevenir o câncer de cólon57.
A NAD(P)H:quinona óxido-redutase (NQO1) é outra enzima de detoxificação de fase II, a
qual protege as células contra mutações causadas por radicais livres e por metabólitos oxigênioreativos gerados nas reações de redução catalisadas principalmente pelas enzimas do citocromo
P450. Alimentos vegetais podem induzir a expressão da NQO1, sem modificar a oxidação desta
enzima. A indução da NQO1 provavelmente é mediada por elementos genéticos regulamentares
existentes na região promotora do DNA, conhecidos como elemento de resposta antioxidante
(ARE). Estudo in vitro testou extratos de 30 frutos e legumes consumidos na Espanha para
identificar quais continham elementos indutores de NQO1 em duas linhagens celulares de
Hepatoma murino (Hepa 1c1c7 e BPRc1). Os resultados demonstraram que, dos alimentos
testados, o brócolis, o alho (Allium cepa L.), a cebola verde, repolho verde e roxo ativaram em
média quatro vezes mais a expressão da NQO1 na linhagem celular Hepa1c1c7, e quase três
vezes mais na linhagem celular BPrC164.
A forma biologicamente ativa da vitamina D, a 1alfa,25-dihidroxivitamina D3 desempenha
um papel importante na homeostase do cálcio e fósforo e também apresenta atividade
pleiotrópica, ou seja, altera a expressão de genes, interferindo na proliferação celular,
diferenciação e na atividade do sistema imunitário. Exercendo essas atividades, a vitamina D
desempenha papel significativo na prevenção de câncer de cólon, próstata e mama e na redução
do risco de doenças auto-imunes. Trabalho experimental demonstrou o efeito de uma dose única
de 1,25- dihidroxivitamina D2 sobre a expressão gênica no intestino de ratos com deficiência de
vitamina D pela técnica de microarray, a qual identifica genes diferencialmente expressos. Após 6
horas da ingestão de vitamina D, observou-se estímulo para a expressão de vários genes
relacionados a enzimas de biotransformação tanto da fase I como da fase II. Foi evidenciado
também aumento da expressão de genes relacionados com enzimas antioxidantes, demonstrando
que a vitamina D pode ser um nutriente fundamental para o processo de detoxificação e proteção
contra toxinas ambientais65.
Acredita-se que as isoflavonas sejam componentes biologicamente ativos presentes na
soja que executam papel importante na prevenção de doenças crônicas, inclusive o câncer. O
modo como as isoflavonas exercem seus efeitos benéficos ainda não está totalmemente
estabelecido. Os prováveis mecanismos de ação celular das isoflavonas incluem a habilidade em
modular a expressão gênica e os níveis de atividade das enzimas envolvidas na defesa
antioxidante e no metabolismo de xenobióticos, incluindo NAD(P)H, NQO1 e GST. Embora haja
um aumento das evidências científicas provenientes de estudos com cultura celular de que a
genisteína, isoflavona predominante da soja, pode regular a expressão dos genes que codificam
as enzimas antioxidantes e de fase II, o efeito destes princípios bioativos da soja ainda não estão
totalmente demonstrados in vivo. Ratos alimentados por mais de três semanas com dietas semisintéticas enriquecidas com genisteína (2g/kg) apresentaram aumento dos níveis de RNAm
hepático e da atividade da NQO1. Apesar da atividade total da GST não ter sofrido alterações em
resposta à dieta suplementada com genisteína, os níveis de RNAm de isoenzimas GST foram
diferentemente modulados de forma individual. O nível de RNAm hepático da GSTa2 (classe alfa
2) foi significantemente aumentado, enquanto que os níveis de RNAm da GSTm2 (classe um 2) e
GSTp1 (classe PI 1) foram significantemente diminuídos frente à suplementação de genisteína. O
nível protéico do Nrf2 (fator 2 relacionado ao NF-E2), um fator de transcrição responsivo ao
estresse e envolvido na regulação das enzimas de fase II, não foi alterado pela genisteína
dietética. Além disso, a genisteína não afetou a atividade enzimática hepática das enzimas
antioxidantes catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx) e superóxido dismutase (SOD), nem a
peroxidação lipídica no fígado ou os níveis de glutationa. Assim, a indução da NQO1 pode ser o
mecanismo pelo qual a genisteína dietética aumenta a capacidade do fígado em detoxificar
carcinógenos66.
O fitoterápico isolado da raiz Inula helenium (elecampana) também apresentou potencial
indutor de enzimas detoxificantes como a quinona-redutase (QR) e glutationa-S-transferase.
Representante do gênero de plantas da família Asteraceae, a I. helenium é uma planta medicinal
tradicionalmente usada para tratar alguns tipos de cânceres pela medicina herbária de Yunnan, na
China, e contêm inulina, alantol, elenina e ácido alântico67. Estudo experimental realizado para
testar o efeito de frações individuais do extrato metanólico da Inula helenium, tais como hexano,
diclorometano, butanol e frações hidrossolúveis, demonstrou que a fração hexano apresentou
maior atividade indutora da QR e da glutationa-S-transferase de maneira dose-dependente. A
injeção intraperitoneal da fração de hexano apresentou o potencial de induzir a atividade das
enzimas detoxificantes de fase II no fígado, rins, intestino delgado e estômago dos ratos
analisados. Após diversos testes, comprovou-se que os sesquiterpenos isolados da fração
hexano, eram os componentes da Inula helenium responsáveis pela indução da QR em cultura de
células provenientes de hepatoma (Hepa1c1c7 e BPRc1). Os autores concluíram que os
sesquiterpenos, incluindo alantolactona, isoalantolactona e 5-epoxialantolactona, presentes na I.
helenium, apresentam atividade antioxidante e merecem maiores investigações, principalmente
em trabalhos clínicos, para comprovar a ação destes princípios bioativos como agentes
quimioprotetores68.
As Isoflavonas são fitoquímicos de ação similar ao estrogênio, encontrado em larga escala
nos grãos da soja69. Ao contrário do efeito carcinogênico induzido pelo estrogênio humano
administrado para o controle dos efeitos adversos da menopausa, a ingestão de estrogênio
derivado das plantas (fitoestrogênio), na idade pré-menopausa, pode estar associada com a
menor incidência do câncer de mama70. Entre as isoflavonas, a genisteína é considerada como
modulador seletivo de receptores estrogênicos e tem sido proposta como uma alternativa à terapia
de reposição hormonal convencional71. Temos que considerar também que estudos mostram que
o resveratrol, genisteína, daidzeína e quercetina podem ligar-se aos receptores estrogênicos e
induzir a transcrição de genes-alvo, responsivos ao estrogênio de maneira dose-dependente.
Esse mecanismo permite que os fitoquímicos citados, estimulam a proliferação celular em baixas
concentrações e quando em altas concentrações suprimem a proliferação, por meio da alteração
da expressão de proteínas que controlam o ciclo celular e apoptose72. Vale ressaltar que ainda
existem controvérsias sobre a ação dos compostos da soja, se eles realmente são
quimioprotetores ou se podem induzir resultados adversos relacionados com a carcinogênese de
mama. No entanto, parece que a relação entre fitoestrógenos e tumorigênese não está sempre
associada à ação protetora e depende de fatores como idade de exposição, adiposidade e
balanço hormonal73. A figura 3 apresenta as principais ações dos fitoestrógenos.
Trabalho investigou quais os componentes bioativos da soja tinham a capacidade de
modular o crescimento tumoral de células mamárias dependentes de estrógeno in vitro e in vivo. A
genisteína e genistina aumentaram a proliferação de células de câncer de mama humano
dependentes de estrogênio, efeito que foi confirmado em modelo experimental com ratos
portadores de câncer de mama induzido quimicamente. Produtos processados à base de soja
como o isolado protéico, modulado para conter baixo, médio ou alto teor de isoflavonas, também
estimulou o crescimento de células tumorais dependente de estrogênio in vivo de maneira dose
dependente. No entanto, estudos in vivo realizados com a farinha de soja contendo quantidades
similares de genisteína não apresentaram resultados positivos sobre o crescimento destas células
de câncer de mama. Por outro lado, o tratamento dietético com a genisteína pode estimular a
expressão de genes alvos do estrogênio como o pS2 (marcador de proliferação), receptor de
progesterona e ciclina D, correlacionados com a proliferação de tumores estrogênio-dependentes.
Em síntese, a genisteína pode atuar como agonista do estrogênio, resultando na proliferação de
células tumorais do câncer de mama hormônio-dependente e esta atividade pode ser modulada
pela presença de outros princípios bioativos nos alimentos à base de soja. Diante dessas
evidencias não é recomendado a prescrição de produtos e suplementos derivados da soja para
mulheres com história familiar ou com diagnóstico de câncer de mama hormônio-dependente69.
Figura 3. Resumo das potenciais ações dos fitoestrogênios. As setas indicam possíveis funções
destes fitoquímicos. RE: Receptores estrogênicos.
Estímulo ao
crescimento de
tumores existentes
Indução à contenção
do ciclo celular e
apoptose
Redução da geração
de metabólitos
estrogênicos
genotóxicos
Aumento na
diferenciação do
tecido mamário
Exposição à
fitoestrogênios
Diminuição do
crescimento e
proliferação celular
mediada por RE-beta
Redução da
biossíntese de
estrogênio
Estímulo ao
crescimento e
proliferação celular
mediado por RE-alfa
Adaptado de Mense et al., 200873.
Outros nutrientes envolvidos com a prevenção ou promoção do câncer são os ácidos
graxos. Os ácidos graxos devem ser captados pelas células e metabolizados efetivamente em
diferentes classes de lipídios celulares como triglicerídios e fosfolipídios. Para que exerçam efeito
metabólico, é preciso que ocorra a incorporação nas membranas celulares e intracelulares74.
Trabalho realizado com cultura celular investigou se a captação e o metabolismo dos
ácidos graxos oléico, araquidônico e eicosapentaenóico (EPA) pelas células neoplásicas da mama
(MDA-MB-231) são influenciados pelos efeitos da insulina e algumas adipocinas. Observou-se
que o ácido araquidônico foi predominantemente captado pelas células neoplásicas da mama
quando comparado ao EPA e ao ácido oléico. No entanto, a pré-incubação dessas células com
TNF- estimulou a captação do EPA em 30%, enquanto que a captação dos demais ácidos
graxos foi estimulada apenas em 10-15% em relação ao controle sem o TNF-. A insulina, leptina
e adiponectina não adicionaram efeito na captação de ácidos graxos, demonstrando que as
células MDA-MB-231 apresentaram maior preferência pela captação de ácido araquidônico e que
a atividade desta captação é influenciada pelo TNF-, mas não pela insulina e adipocinas75.
Estudo realizado para analisar a redução de peso como tratamento para câncer de mama
acompanhou vinte e uma mulheres com câncer de mama relacionado à linfedema. Elas foram
randomizadas para receber aconselhamento dietético visando à redução ponderal ou orientação
para alimentação saudável por 12 semanas. Os resultados demonstraram redução significante no
edema, volume do braço, peso corporal e IMC no grupo de intervenção após o tratamento para
redução ponderal76.
Estudos bem conduzidos são necessários para identificar interações entre nutrientes e
genes relacionados à metabolização ou biotransformação de compostos tóxicos. Estes estudos
podem ter grande aplicabilidade para explorar mecanismos, identificando populações ou
indivíduos mais vulneráveis, de forma a desenvolver estratégias nutricionais individualizadas
preventivas para a saúde humana.
10. Considerações Finais
Apesar de inúmeros trabalhos que confirmam a relação entre obesidade e câncer,
mecanismos fisiopatológicos subjacentes que explicam o aumento do risco para a maioria dos
tipos de câncer ainda não são completamente compreendidos. Estes mecanismos precisam ser
analisados mais criteriosamente em estudos experimentais e fortalecidos por estudos
observacionais. Desta forma, os resultados poderão ser usados para identificação de
biomarcadores e fenótipos da obesidade associados ao desenvolvimento do câncer em seres
humanos.
Vale ressaltar que atualmente existem evidências científicas suficientes para apoiar a
recomendação de manutenção do peso saudável para a prevenção de alguns tipos de câncer.
Recomenda-se também a medição da circunferência da cintura, da relação cintura:quadril e
manutenção dessas medidas dentro dos valores normais, de forma a reduzir adiposidade,
controlar a resistência insulínica e evitar aumento plasmático de adipocinas relacionadas à
tumorigênese. Além disso, recomenda-se o consumo de frutas e verduras por conterem diversos
micronutrientes e princípios bioativos que, associado à perda de peso e à atividade física, podem
ser úteis na prevenção de cânceres relacionados à obesidade.
11. Referências
1.
HJARTAKER, A.; LANGSETH, H.; WEIDERPASS, E. Obesity and diabetes epidemics: cancer repercussions. Adv
Exp Med Biol; 630:72-93, 2008.
2.
PISCHON, T.; NÖTHLINGS, U.; BOEING, H. Obesity and cancer. Proc Nutr Soc; 67(2):128-45, 2008.
3.
LEAN, M.E.; HAN, T.S.; MORRISON, C.E. Waist circumference as a measure for indicating need for weight
management. BMJ; 311:158-61, 1995.
4.
MELNIK, B.C. Milk, the promoter of chronic Western diseases. Med Hypotheses; 72(6):631-9, 2009.
5.
NORAT, T.; DOSSUS, L.; RINALDI, S. et al. Diet, serum insulin-like growth factor-I and IGF-binding protein-3 in
European women. Eur J Clin Nutr; 61(1):91-8, 2007.
6.
MURTHY, N.S.; MUKHERJEE, S.; RAY, G. et al. Dietary factors and cancer chemoprevention: an overview of
obesity-related malignancies. J Postgrad Med; 55(1):45-54, 2009.
7. BARB, D.; WILLIAMS, C.J.; NEUWIRTH, A.K. et al. Adiponectin in relation to malignancies: a review of existing basic
research and clinical evidence. Am J Clin Nutr; 86: 858-66, 2007.
8.
GUIMARAES, D.E.D.; SARDINHA, F.L.C.; MIZURINI, D. et al. Adipocitocinas: uma nova visão do tecido adiposo.
Rev Nutr; 20(5):549-59, 2007.
9.
WAJCHENBERG, B.L. Tecido Adiposo como Glândula Endócrina. Arq Bras Endocrnol Metab; 44:13-18, 2000.
10. VASQUES, A.C.J; ALFENAS, R.C.G. Índice glicêmico e resistência insulínica: evidências atuais. Rev Bras Nutr
Clin; 23(2): 150-7, 2008.
11. FEIGELSON, H.S.; PATEL, A.V.; TERAS, L.R. et al. Adult weight gain and histopathologic characteristics of breast
cancer among postmenopausal women. Cancer; 107:12-21, 2006.
12. TEHARD, B.; CLAVEL-CHAPELON, F. Several anthropometric measurements and breast cancer risk: results of the
E3N cohort study. Int J Obes; 30(1):156-63, 2006.
13. PINHEIRO, R.L.; SARIAN, L.O; PINTO-NETO, A.M. et al. Relationship between body mass index, waist
circumference and waist to hip ratio and the steroid hormone receptor status in breast carcinoma of pre- and
postmenopausal women. Breast; 18(1):8-12, 2009.
14. PATEL, A.V.; CHENG, I.; CANZIAN, F. et al. IGF-1, IGFBP-1, and IGFBP-3 polymorphisms predict circulating IGF
levels but not breast cancer risk: findings from the Breast and Prostate Cancer Cohort Consortium (BPC3). PLoS ONE;
3(7):e2578, 2008.
15. CLEARY, M.P.; RAY, A.; ROGOZINA, O.P. et al. Targeting the adiponectin:leptin ratio for postmenopausal breast
cancer prevention. Front Biosci; 1:329-57, 2009.
16. NKHATA, K.J; RAY, A.; SCHUSTER, T.F. et al. Effects of adiponectin and leptin co-treatment on human breast
cancer cell growth. Oncol Rep; 21(6):1611-9, 2009.
17. FEIGELSON, H.S.; TERAS, L.R.; DIVER, W.R. et al. Genetic variation in candidate obesity genes ADRB2, ADRB3,
GHRL, HSD11B1, IRS1, IRS2, and SHC1 and risk for breast cancer in the Cancer Prevention Study II. Breast Cancer
Res; 10:R57, 2008.
18. KAAKS, R.; LUKANOVA, A.; KURZER, M.S. Obesity, endogenous hormones, and endometrial cancer risk: a
synthetic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 11:1531-43, 2002.
19. GUNTER, M.J.; HOOVER, D.R.; Yu, H. et al. A prospective evaluation of insulin and insulin-like growth factor-I as
risk factors for endometrial cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 17:921-9, 2008.
20. KRISTAL, A.R.; ARNOLD, K.B.; SCHENK, J.M. et al. Race/ethnicity, obesity, health related behaviors and the risk of
symptomatic benign prostatic hyperplasia: results from the prostate cancer prevention trial. J Urol; 177(4):1395-400,
2007.
21. COHEB, P.G. Benign prostatic hyperplasia: the hypogonadal-obesity-prostate connection. Med Hypotheses;
73:142-3, 2009.
22. SCHENK, J.M.; KRISTAL, A.R.; NEUHOUSER, M.L. et al. Serum adiponectin, C-peptide and leptin and risk of
symptomatic benign prostatic hyperplasia: Results from the prostate cancer prevention trial. Prostate; 2009.
23. ARISAN, E.D.; ARISAN, S.; ATIS, G. et al. Serum adipocytokine levels in prostate cancer patients. Urol Int; 82:
203-8, 2009.
24. LOPEZ FONTANA, C.M.; MASELLI ARTOLA, M.E.; DI MILTA MONACO, N. et al. Influence of leptin and
adiponectin on prostate cancer. Arch Esp Urol; 62(2):103-8, 2009.
25. WU, K.; HU, F.B.; FUCHS, C. et al. Dietary patterns and risk of colon cancer and adenoma in a cohort of men
(United States). Cancer Causes Control; 15(9):853-62, 2004.
26. McCARL, M; HARNACK, L.; LIMBURG, P.J. et al. Incidence of colorectal cancer in relation to glycemic index and
load in a cohort of women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 15(5):892-6, 2006.
27. SHONKA, N.A.; ANDERSON, J.R.; PANWALKAR, A.W. et al. Effect of diabetes mellitus on the epidemiology and
outcomes of colon cancer. Med Oncol; 23(4):515-9, 2006.
28. WEIDERPASS, E.; GRIDLEY, G.; NYRÉN, O. et al. Diabetes mellitus and risk of large bowel cancer. J Natl Cancer
Inst; 89(9):660-1, 1997.
29. JACOBS, E.T.; MARTÍNEZ, M.E.; ALBERTS, D.S. et al. Plasma insulin-like growth factor I is inversely associated
with colorectal adenoma recurrence: a novel hypothesis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 17:300-5, 2008.
30. WOLPIN, B.M.; MEYERHARDT, J.A.; CHAN, A.T. et al. Insulin, the insulin-like growth factor axis, and mortality in
patients with nonmetastatic colorectal cancer. J Clin Oncol; 27(2):176-85, 2009.
31. MATTHEW, A.; DEVESA, S.S.; FRAUMENI, J.F. et al. Global increases in kidney cancer incidence, 1973–1992.
Eur J Cancer Prev; 11:171–178, 2002.
32. FERLAY, J.; AUTIER, P.; BONIOL, M. et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann
Oncol; 18: 581–592, 2007.
33. WOLK, A.; LINDBLAD, P.; ADAMI, H.O. Nutrition and renal cell cancer. Cancer Causes Control; 7:5–18, 1996.
34. McLAUGHLIN, J.K; LIPWORTH, L. Epidemiologic aspects of renal cell cancer. Semin Oncol; 27:115–123, 2000.
35. BERGSTROM, A.; HSIEH, C.C.; LINDBLAD, P. et al. A Obesity and renal cell cancer – a quantitative review. Br J
Cancer; 85:984–990, 2001.
36. VOGELZANG, N.J.; STADLER, W.M. Kidney cancer. Lancet; 352:1691–1696, 1998.
37. CHOW, W.H.; GRIDLEY, G.; FRAUMENI, J.F. et al. Obesity, hypertension, and the risk of kidney cancer in men. N
Engl J Med; 343:1305–1311, 2000.
38. LINDBLAD, P.; CHOW, W.H.; CHAN, J. et al. The role of diabetes mellitus in the aetiology of renal cell cancer.
Diabetologia; 42:107–112, 1999.
39. SPYRIDOPOULOS, T.N.; PETRIDOU, E.T.; SKALKIDOU, A. et al. Low adiponectin levels are associated with renal
cell carcinoma: a casecontrol study. Int J Cancer; 120:1573–1578, 2007.
40. PERA, M.; MANTEROLA, C.; VIDAL, O. et al. Epidemiology of esophageal adenocarcinoma. J Surg Oncol;
92:151–159, 2005.
41. KUBO, A.; CORLEY, D.A. Body mass index and adenocarcinomas of the esophagus or gastric cardia: a systematic
review and meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 15:872–878, 2006.
42. HAMPEL, H.; ABRAHAM, N.S.; EL-SERAG, H.B. Metaanalysis: obesity and the risk for gastroesophageal reflux
disease and its complications. Ann Intern Med; 143:199–211, 2005.
43. MAYNE, S.T.; RISCH, H.A.; DUBROW, R. et al. Carbonated soft drink consumption and risk of esophageal
adenocarcinoma. J Natl Cancer Inst; 98:72–75, 2006.
44. LASSEN, A.; HALLAS, J.; DE MUCKADELL, O.B. Esophagitis: incidence and risk of esophageal adenocarcinoma –
a population-based cohort study. Am J Gastroenterol; 101:1193–1199, 2006.
45. SAMANIC, C.; GRIDLEY, G.; CHOW, W.H. et al. Obesity and cancer risk among white and black United States
veterans. Cancer Causes Control; 15:35–43, 2004.
46. LUO, J.; IWASAKI, M.; INOUE, M. Body mass index, physical activity and the risk of pancreatic cancer in relation to
smoking status and history of diabetes: a large-scale population-based cohort study in Japan--the JPHC study. Cancer
Causes Control; 18(6):603-12, 2007.
47. LARSSON, S.C.; ORSINI, N.; WOLK, A. Body mass index and pancreatic cancer risk: A meta-analysis of
prospective studies. Int J Cancer; 120:1993–1998, 2007.
48. BERRINGTON DE GONZÁLEZ, A.; SPENCER, E.A.; BUENO-DE-MESQUITA, H.B. et al. Anthropometry, physical
activity, and the risk of pancreatic cancer in the European prospective investigation into cancer and nutrition. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev; 15:879-85, 2006.
49. HUXLEY, R.; ANSARY-MOGHADDAM, A.; BERRINGTON DE GONZALEZ, A. et al. Type-II diabetes and
pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies. Br J Cancer; 92:2076–2083, 2005.
50. WOGAN, G.N.; HECHT, S.S.; FELTON, J.S. et al. Environmental and chemical carcinogenesis. Semin Cancer
Biol; 14(6):473-86, 2004.
51. MENA, S.; ORTEGA, A.; ESTRELA, J.M. Oxidative stress in environmental-induced carcinogenesis. Mutat Res;
674:36-44, 2009.
52. CAVE, M.; DEACIUC, I.; MENDEZ, C. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: predisposing factors and the role of
nutrition. J Nutr Bioc hem; 18:184-952007.
53. PAOLONI-GIACOBINO A, GRIMBLE R, PICHARD C. Genetics and nutrition. Clin Nutr. 2003;22(5):429-35.
54. LAMPE, J.W. Diet, genetic polymorphisms, detoxification, and health risks. Altern Ther Health Med; 13(2):S108-11,
2007.
55. HAYES, J.D.; PULFORD, D.J. The Glutathione S-Transferase Supergene Family: Regulation of GST and the
Contribution of the Isoenzymes to Cancer Chemoprotection and Drug Resistence. Crit Rev Biochem Mol Biol; 30(6):
445-600, 1995.
56. PASCHOAL, V.; NAVES, A.; FONSECA, A.B.B.L. Destoxificação e Biotransformação Hepática. In: PASCHOAL, V.;
NAVES, A.; FONSECA, A.B.B.L. Nutrição Funcional: dos princípios à prática clínica. Ed. Metha. São Paulo:pagina,
2007.
57. POOL-ZOBEL, B.; VEERIAH, S.; BÖHMER, F.D. Modulation of xenobiotic metabolising enzymes by
anticarcinogens: focus on glutathione S-transferases and their role as targets of dietary chemoprevention in colorectal
carcinogenesis. Mutat Res; 591:74-92, 2005.
58. RESZKA, E.; WASOWICZ, W.; GROMADZINSKA, J. Genetic polymorphism of xenobiotic metabolising enzymes,
diet and cancer susceptibility. Br J Nutr; 96(4):609-19, 2006.
59. KECK, A.S.; FINLEY, J.W. Cruciferous vegetables: cancer protective mechanisms of glucosinolate hydrolysis
products and selenium. Integr Cancer Ther; 3(1):5-12, 2004.
60. LAMPE, J.W.; CHEN, C.; LI, S. et al. Modulation of human glutathione S-transferases by botanically defined
vegetable diets. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 9(8):787-93, 2000.
61. LONDON, S.J.; YUAN, J.M.; CHUNG, F.L. et al.
Isothiocyanates, glutathione S-transferase M1 and T1
polymorphisms, and lung-cancer risk: a prospective study of men in Shanghai, China. Lancet; 356:724-92000.
62. ZHAO, B.; SEOW, A.; LEE, E.J. et al. Dietary isothiocyanates, glutathione S-transferase -M1, -T1 polymorphisms
and lung cancer risk among Chinese women in Singapore. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 10:1063-7, 2001.
63. ZHAO, H.; LIN, J.; GROSSMAN, H.B. et al. Dietary isothiocyanates, GSTM1, GSTT1, NAT2 polymorphisms and
bladder cancer risk. Int J Cancer; 120:2208-13, 2007.
64. LASO, N.; MAS, S.; LAFUENTE, M.J. et al. Induction of NAD(P)H quinone oxidoreductase by vegetables widely
consumed in Catalonia, Spain. Nutr Cancer; 52(1):49-58, 2005.
65. KUTUZOVA, G.D.; DELUCA, H.F. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 regulates genes responsible for detoxification in
intestine. Toxicol Appl Pharmacol; 218(1):37-44, 2007.
66. WIEGAND, H.; WAGNER, A.E.; BOESCH-SAADATMANDI, C. et al. Effect of dietary genistein on Phase II and
antioxidant enzymes in rat liver. Cancer Genomics Proteomics; 6(2):85-92, 2009.
67. ZENG, G.Z.; TAN, N.H.; JI, C.J. et al. Apoptosis inducement of bigelovin from Inula helianthus-aquatica on human
Leukemia U937 cells. Phytother Res; 23(6):885-91, 2009.
68. LIM, S.S.; KIM, J.R.; LIM, H.A. et al. Induction of detoxifying enzyme by sesquiterpenes present in Inula helenium. J
Med Food. 10(3):503-10, 2007.
69. HELFERICH, W.G.; ANDRADE, J.E.; HOAGLAND, M.S. Phytoestrogens and breast cancer: a complex story.
Inflammopharmacology; 16(5):219-26, 2008.
70. CAPPELLETTI, V.; MIODINI, P.; DI FRONZO, G. et al. Modulation of estrogen receptor-ß isoforms by
phytoestrogens in breast cancer cells. Int J Oncol; 28: 1185-1191, 2006.
71. UPMALIS, D.H.; LOBO, R.; BRADLEY, L. et al. Vasomotor symptom relief by soy isoflavone extract tablets in
postmenopausal women: a multicenter, double-blind, randomized, placebo controlled study. Menopause; 7: 236-242,
2000.
72. MAGGLIONI, M.; BONOFIGLIO, D.; MARSICO, S. et al. Estrogen receptor alpha mediates the proliferative but not
the cytotoxic dose-dependent effects of two major phytoestrogens on human breast cancer cells. Mol Pharmacol;
60(3):595–602, 2001.
73. MENSE, S.; HEI, T.; GANJU, R. et al. Phytoestrogens and Breast Cancer Prevention: Possible Mechanisms of
Action. Env Health Pers; 116(4):426-433, 2008.
74. GRAZIOLA, F.; SOTERO, V.; CURI, R. Estrutura Química e Classificação dos Ácidos Graxos. In: CURI, R.; POMPÉIA, C.;
MIYASAKA, C.K. et al. Entendendo a Gordura – Os Ácidos Graxos. 1 ed. São Paulo: Manole, 2002.
75. KAUR, B.; JORGENSEN, A.; DUTTAROY, A.K. Fatty acid uptake by breast cancer cells (MDA-MB-231): effects of
insulin, leptin, adiponectin, and TNFalpha. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids; 80(2-3):93-9, 2009.
76. SHAW, C.; MORTIMER, P.; JUDD, P.A. A randomized controlled trial of weight reduction as a treatment for breast
cancer-related lymphedema. Cancer; 110(8):1868-74, 2007.