Terapêutica farmacológica da hipertensão resistente. Quais classes
Propaganda
Terapêutica farmacológica da hipertensão resistente - quais classes de anti-hipertensivos usar? Introdução Recentemente (2008), a American Heart Association publicou novas diretrizes para a HAR, inclusive com significativa modificação de definições anteriores(1). Considera-se hipertensão resistente o quadro em que os níveis de PA se mantêm acima da meta pressórica, a despeito do uso de três classes diferentes de anti-hipertensivos, sendo, idealmente, um dos agentes um diurético, e que todos os fármacos estejam sendo administrados em doses consideradas ótimas (HAR não controlada). Também pacientes cuja PA esteja controlada, mas necessitando quatro ou mais classes de anti-hipertensivos também devem ser considerados resistentes ao tratamento (HAR controlada). Esta definição, pressupõe, é claro, a adesão ao tratamento farmacológico e não farmacológico. Desta forma, estando a HAR não controlada ou controlada, a necessidade de uma classe a mais de anti-hipertensivo, muitas vezes, faz-se necessária na abordagem terapêutica dessa condição clínica. Vários estudos demonstraram que a combinação de dois agentes de classes diferentes tem benefícios antihipertensivos adicionais no tratamento da HA quando comparada com a monoterapia. Isto é particularmente verdade quando associamos diuréticos tiazídicos com quase todas as demais classes de anti-hipertensivos, como inibidores da ECA (IECA), antagonistas da angiotensina II (ARAII), inibidores de renina (IR), bloqueadores de canais do cálcio (BCC), simpatolíticos de ação central e α- e β-bloqueadores(2). Porém, além das combinações duplas, ainda há poucos trabalhos que houvessem avaliado e comparado a eficácia de combinações tríplices ou de mais fármacos. Assim, a recomendação para essas combinações múltiplas ainda é praticamente empírica, pois se baseiam no racional do sinergismo farmacológico e da propensão a causarem menos efeitos colaterais, especialmente se prescritos em doses reduzidas. Nesse sentido, a tríplice combinação de um IECA ou ARAII, um BCC e um diurético tiazídico tem se mostrado eficaz e geralmente bem tolerada. Assim, embora intuitivamente, podemos considerar que essa tríplice combinação constitua, atualmente, a pedra angular do tratamento da HAR. O ponto mais polêmico é a indicação de uma outra classe de anti-hipertensivo a ser associada as anteriores, podendo recair essa escolha sobre os antagonistas de mineracorticóides, simpatolíticos de ação central, vasodilatadores diretos (hidralazina e minoxidil), β- bloqueadores, β- bloqueadores convencionais e nitratos de ação prolongada. A seguir, apresentaremos as vantagens e desvantagens de cada uma dessas classes de fármacos. Heitor Moreno Júnior Professor Titular do Departamento de Clínica Médica, Chefe do Ambulatório e Laboratório de Hipertensão Resistente do Hospital de Clínicas e Coordenador do Centro de Pesquisa Clínica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas, São Paulo, Brasil. Luiz Cláudio Martins, MD, PhD; Valéria Nasser Figueiredo, N; Juan Carlos Yugar-Toledo, MD, PhD; José Fernando Vilela Martinb, MD, PhD; Caroline Demacq, PhD; Instituições: Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, Brasil e Faculdade de Medicina de Rio Preto (FAMERP), Rio Preto, SP, Brasil. I - Antagonistas de receptores da aldosterona O principal mecanismo anti-hipertensivo desta classe 54 Recebido para publicação: Setembro de 2010 Aceite para publicação: Setembro de 2010 Revista Factores de Risco, Nº19 OUT-DEZ 2010 Pág. 54-64 “…a tríplice combinação de um IECA ou ARAII, um BCC e um diurético tiazídico tem se mostrado eficaz e geralmente bem tolerada. Assim, embora intuitivamente, podemos considerar que essa tríplice combinação constitua, atualmente, a pedra angular do tratamento da HAR.” de fármacos na HAR é o aumento da natriurese, efeito amplificado quando associados a outros diuréticos. Embora alguns autores sugiram mecanismos independentes da redução da volemia, até o momento não há evidências suficientes que ratifiquem os mesmos (Figura 1). comum em pacientes com hipertensão resistente com prevalência de aproximadamente 20%. Assim como para a população hipertensa geral, o estímulo para o excesso de aldosterona em pacientes com HAR não foi ainda bem identificado. A hiperatividade do sistema renina-angio- Figura 1 Curvas teóricas doses-resposta lineares logarítmicas do efeito tóxico e do efeito terapêutico. O eixo horizontal é uma escala logarítmica com unidades de doses arbitrárias, e o eixo vertical é uma escala linear mostrando porcentagem de máximas respostas possíveis (adaptado de Fagan(21)) tensina-aldosterona (SRAA) tem sido descrita na obesidade (característica freqüente em portadores de HAR), porém outros estudos sugerem que os próprios adipócitos possam liberar fatores que estimulem a produção de aldosterona de forma independente do SRAA(4). Também a apnéia obstrutiva do sono associa-se ao HAP. Baseados nesses aspectos epidemiológicos e fisiopatológicos, vários estudos vem sendo realizados nos últimos anos, utilizando a espironolactona como o quarto Estudos recentes indicam que o hiperaldosteronismo primário (HAP) é uma causa muito mais comum de hipertensão arterial do que historicamente se pensava, tido como causa exclusiva a doença de Cohn. Em avaliação de mais de 600 hipertensos, a prevalência de hiperaldosteronismo primário foi de 6,1% [3]. Esse mesmo estudo mostrou também que a prevalência de HAP variou de acordo com os níveis de hipertensão arterial, atingindo até 13% em hipertensos com PA > 180/110 mmHg. O HAP é 55 Terapêutica farmacológica da hipertensão resistente - quais classes de anti-hipertensivos usar? por cento dos pacientes HAR tiveram redução nas doses dos demais fármacos anti-hipertensivos após a introdução de espironolactona, embora o número de classes dos mesmos não apresentasse diferença significativa. Houve melhora de queixas iniciais, como dispnéia e palpitações, respectivamente em 32% e 23% dos pacientes com a adição de espironolactona. Paralelamente, observou-se melhora da disfunção endotelial e da disfunção diastólica do VE associada a importante redução da hipertrofia ventricular esquerda. Paradoxalmente, esses efeitos benéficos ocorreram na vigência de aumento significativo da concentração plasmática de aldosterona durante o estudo. Concluímos que a espironolactona constitui excelente opção terapêutica para associação a diuréticos tiazídicos, IECA ou ARAII e BCC em pacientes com HAR. No entanto, apesar das evidências favoráveis a este fármaco como quarta droga na HAR, ainda são necessários estudos randomizados, duplocegos, controlado com placebo, como prova definitiva de sua eficácia quando acrescentado a esquemas de combinações tríplices em hipertensos resistentes. É importante ressaltar que os IECA e os ARAII, associados ou não, causam, após redução inicial, elevação da concentração plasmática de aldosterona (10 até 53% dos pacientes), sendo este fenômeno chamado de escape da aldosterona(7). Tendo esse mineralocorticóide possíveis efeitos negativos sobre as funções renal e cardiovascular, e colaborando para a resistência aos anti-hipertensivos, o racional para a associação de antagonistas da aldosterona a IECA ou ARAII parece bem fundamentado também nesse aspecto. fármaco na hipertensão resistente ou de difícil controle. Os mesmos estudos mostram redução de até 25 mmHg na PA sistólica e 10 mmHg na PA diastólica quando baixas doses (25-50 mg/dia) deste fármaco são associadas a combinações compostas por diuréticos tiazídicos, IECA ou ARAII e BCC(5). O efeito adverso mais comum da espironolactona é a mastalgia acompanhada ou não de ginecomastia, particularmente em homens. A hiperpotassemia é incomum quando a espironolactona é associada a diuréticos não poupadores de potássio, porém sugere-se a monitoração plasmática de potássio periodicamente. O risco de hiperpotassemia é maior em idosos, diabéticos e/ou com insuficiência renal, condições muito associadas à HAR. O uso concomitante com IECA ou ARAII, fármacos frequentemente utilizados na HAR, também está associado a maior risco de hiperpotassemia. Entretanto, mesmo sob essas condições, o uso atual de baixas doses deste antagonista da aldosterona (25-50 mg/dia) e associação com diuréticos tiazídicos têm tornado esse achado cada vez menos evidente. Cabe ressaltar que o efeito anti-hipertensivo da espironolactona depende da dose administrada, porém doses superiores a 100 mg/dia não promovem reduções adicionais na PA. Recentemente, concluímos em nosso serviço um estudo no qual se avaliou a eficácia anti-hipertensiva da espironolactona (25-50 mg/dia) em 39 portadores de HAR durante seis meses(6). Ao final da investigação, a PA sistólica e diastólica apresentaram reduções significativas (20% e 10%, respectivamente) (Figura 2 e Figura 3). Trinta e três Figura 2 56 Revista Factores de Risco, Nº19 OUT-DEZ 2010 Pág. 54-64 Figura 3 Proveniente da mesma classe, a eplerenona (não disponível no Brasil) apresenta cerca de 75% do efeito antihipertensivo máximo da espironolactona, porém com menor incidência de ginecomastia, por se tratar de antagonista da aldosterona específico (renal)(8). Desconhecemos estudos em que este outro antagonista da aldosterona tenha sido administrado a pacientes portadores de HAR. atividade agonista parcial alfa-2-adrenérgica. A guanetidina, como bloqueador dos neurônios noradrenérgicos é seletivamente concentrada nas terminações e vesículas noradrenérgicas bloqueando a liberação do neurotransmissor adrenérgico. Os fármacos simpatolíticos de ação central reduzem a ansiedade e manifestações psicossomáticas de hiperatividade simpática periférica. Assim, esta classe de fármacos tem sua principal indicação em hipertensos com sintomas de ansiedade, particularmente naqueles com hiperatividade simpática como insuficiência cardíaca, síndrome metabólica, diabetes, doença renal e em uso de vários antihipertensivos como os portadores de hipertensão resistente. Não apresentam alteração no controle glicêmico podendo ser usada com segurança em pacientes diabéticos. Pacientes com doenças pulmonares, tais como asma, também toleram bem estes compostos. Todos os fármacos desta classe apresentam a mesma eficácia hipotensora, desde que usadas em doses equivalentes. Atualmente, a alfametildopa, fármaco muito utilizado no passado no tratamento da hipertensão arterial, tem sua prescrição restrita à gravidez e como coadjuvante no tratamento da HAR. Entretanto, sonolência, depressão e alta prevalência de outras reações adversas, principalmente xerostomia (40%), retenção hídrica, hipotensão postural, efeito rebote com a descontinuidade do uso são responsáveis pelo alto índice de abandono do tratamento(13, 14). Reações de II - Simpatolíticos de ação central Fármacos com ação simpatolítica central têm efeito anti-hipertensivo por estimularem receptores alfa-2-adrenérgicos e/ou imidazolínicos de neurônios localizados na região rostro-ventro-lateral (RVL) da medula. Desta forma, exercem efeito inibidor no fluxo de saída do sistema nervoso simpático e diminuem a atividade simpática periférica, com conseqüente redução da freqüência cardíaca, resistência vascular periférica e pressão arterial. Adicionalmente, inibem a secreção de renina, aldosterona e vasopressina(9,11). Esta redução de atividade do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) pode contribuir para eficácia anti-hipertensiva desta classe de anti-hipertensivos, que inclui a alfametildopa, a clonidina, a guanetidina e a monoxidina(12). A alfametildopa é convertida em um falso neurotransmissor, a metilnoradrenalina, um potente inibidor alfa-2adrenérgico causando conseqüentemente retroalimentação inibitória pré-sináptica central. A clonidina também possui 57 Terapêutica farmacológica da hipertensão resistente - quais classes de anti-hipertensivos usar? Tabela I Características farmacocinéticas dos bloqueadores simpáticos de ação central Taxa de absorção (%) Alfametildopa Clonidina Guanetidina Moxonidina Rilmenidina 25 75-100 75 80-90 100 Meia vida (h) 1,7 5-15 6-14 2-3 8,5 Excreção renal (%) Dose (mg/dia) 70 58 <5 50-75 53-93 500-2000 0,2-0,6 8-32 0,2-0,4 1-2 mo de oxigênio miocárdico, tornando a hidralazina um fármaco não adequado para os pacientes com doença isquêmica miocárdica sintomática(18) ou com suspeita de dissecção aortica. A dose usual é de 25 a 100 mg por dia, divididas em duas a três tomadas, podendo chegar em alguns casos a 200 mg. Seus efeitos colaterais são cefaléia, náuseas, hipotensão, taquicardia e angina pectoris. Manifestações imunológicas como anemia hemolítica e vasculites podem ser observadas, uma síndrome lúpica induzida pela hidralazina pode ocorrer em cerca de 10% dos pacientes. Em nosso Ambulatório de Farmacologia Cardiovascular, menos de 2% dos pacientes com o diagnóstico de hipertensão resistente usam este fármaco. Entretanto, julgamos o fármaco adequado nessa condição para pacientes que necessitem a adição de uma 6ª classe de anti-hipertensivo. O minoxidil é uma droga que como a hidralazina atua diretamente na musculatura lisa vascular pela ativação do canal de potássio ATP-sensível. Ao abrir esse canal, na célula muscular da arteríola, permite-se o efluxo de potássio, causando hiperpolarização e relaxamento do músculo liso vascular. A venodilatação não ocorre com minoxidil, sendo, portanto, a hipotensão postural incomum com a sua administração. A vasodilatação arteriolar causada pelo minoxidil pode estimular o sistema nervoso simpático periférico através dos reflexos dos barorreceptores carotídeos e aórticos, com aumento da freqüência cardíaca, débito cardíaco e retenção hídrica, no entanto, em longo prazo, esses efeitos tendem a desaparecer(19). O minoxidil também produz aumento na atividade plasmática da renina, sendo tal fato atribuído, em grande parte, à referida estimulação do sistema nervoso simpático(20). Esta ativação do eixo renina-angiotensina pode aumentar a síntese de aldosterona plasmática no início do tratamento, que se normaliza com o tempo, presumivelmente devido ao acelerado clearance metabólico da aldosterona(21). A dose de minoxidil recomendada pode variar de 2.5 mg a 40 mg por dia, frequentemente dividida em duas hipersensibilidade incluindo hepatite e anemia hemolítica Coombs positiva podem ocorrer com alfametildopa. As principais características farmacocinéticas desta classe de anti-hipertensivos são apresentadas na Tabela 1. Certamente, esta é a classe de fármacos anti-hipertensivos que divide com os antagonistas de receptores da aldosterona a indicação para 4º. fármaco a ser utilizado na HAR. No Ambulatório de Farmacologia Cardiovascular, especificamente a clonidina é utilizada como o 5º. fármaco a ser associado, por ter meia-vida mais longa que a alfametildopa. Em alguns países, o adesivo contendo clonidina de liberação transdérmica é usado, principalmente por permitir sua aplicação semanal. A maior limitação desta preparação é o alto custo. III- Vasodilatadores de ação direta Na prática médica diária, os principais vasodilatadores de ação direta utilizados são a hidralazina e o minoxidil, que têm por mecanismo principal de ação o relaxamento da musculatura lisa da parede das arteríolas. Geralmente, estes fármacos são reservados para casos de hipertensão que não respondem aos esquemas de associações farmacológicas preconizadas para a hipertensão(15, 16) como na HAR. A hidralazina causa relaxamento da musculatura lisa arteriolar reduzindo a resistência vascular periférica sem causar vasodilatação nos vasos de capacitância nem no leito venoso. Seu mecanismo de ação está relacionado com a capacidade do segundo mensageiro intracelular, o inositol trifosfato, em liberar cálcio do retículo sarcoplasmático das células da musculatura lisa vascular. Embora a vida média da hidralazina seja, aproximadamente, três horas, seu efeito na pressão arterial duram cerca de 10 horas(17). A duração do efeito hipotensor irá depender da acetilação e inativação hepática do fármaco, o que dificulta o ajuste da dose para as metas pressóricas propostas. A redução da resistência vascular periférica leva a taquicardia e aumento do débito cardíaco, aumentando o consu- 58 Revista Factores de Risco, Nº19 OUT-DEZ 2010 Pág. 54-64 são da angiotensina e bloqueadores dos canais de cálcio. Além disso, mostrou incidência 25% maior de doença cardiovascular combinada no desfecho secundário e incidência duas vezes maior de provável ICC quando comparado à clortalidona(24). O bloqueio dos α1- receptores reduz o colesterol total, a lipoproteína de baixa densidade (LDL-colesterol) e triglicérides em 2 a 4%, além de aumentar a lipoproteína de alta densidade (HDL-colesterol). Também pode melhorar a sensibilidade à insulina, reduzindo os níveis elevados de insulina e de glicemia, principalmente em indivíduos hipertensos, resistentes à insulina e hiperglicêmicos com ou sem diabetes(22, 23, 25). A metabolização e a eliminação dos fármacos deste grupo são principalmente hepáticas. Apresentam meia-vida de duas a três horas. Ligam-se em 97% às proteínas plasmáticas. Não são dialisáveis e não há necessidade de correção da dose nos casos de redução da função renal. Os principais efeitos colaterais são síncope, cefaléia, sedação, zumbido, tontura, taquicardia e efeitos anticolinérgicos(22, 23, 26). Na prática clínica, bloqueadores α1 têm sua maior indicação como componente de um regime de múltiplos fármacos anti-hipertensivos, como, por exemplo, no tratamento de hipertensos resistentes como 4º fármaco. Em nosso serviço, não os utilizamos, a não ser em hipertensos resistentes que necessitem mais de quatro fármacos anti-hipertensivos. As principais razões são “o efeito hipotensor de primeira dose” e o rápido desenvolvimento de tolerância (taquifilaxia), com a necessidade de aumento rápido e progressivo da dose utilizada para a obtenção de um mesmo efeito anti-hipertensivo. Outro fator limitante é que se deve evitar o uso associado a diuréticos, para não potencializar a hipotensão postural, medida esta que contraria a necessidade bem fundamentada do uso de diuréticos em hipertensos resistentes. Finalmente, temos observado ausência de significativo efeito anti-hipertensivo em hipertensos de difícil controle. Fármacos não-seletivos que atuam em ambos os receptores α1 e α2, como a fentolamina e a fenoxibenzamina, por seus efeitos colaterais muito importantes (taquicardia, hipotensão postural e xerostomia) são raramente utilizados no tratamento da hipertensão arterial sistêmica (HAS), exceto no tratamento do feocromocitoma(22, 23, 25). tomadas diárias e em doses progressivas, porém a dose máxima, em raros casos, pode chegar a 100 mg por dia. A retenção hídrica e taquicardia causadas pelo minoxidil são dependentes da dose, podendo ocorrer derrame pericárdico, alterações eletrocardiográficas com inversão da onda T de origem não isquêmica (relacionada a alterações dos canais de potássio), hipertensão pulmonar, hipertricose e mais raramente rashes cutâneos, Síndrome de Stevens-Johnson, intolerância a glicose, formação de anticorpos anti-nucleares e trombocitopenia. Embora o minoxidil seja eficaz na redução da pressão arterial seus efeitos hemodinâmicos e neurohumorais podem se sobrepor ao seu benéfico efeito antihipertensivo. Por tais motivos, a sua prescrição tem se tornado cada vez mais rara, inclusive na HAR. No nosso Ambulatório de Farmacologia Cardiovascular, o minoxidil não é mais utilizado. “ … a espironolactona constitui excelente opção terapêutica para associação a diuréticos tiazídicos, IECA ou ARAII e BCC em pacientes com HAR.” III - Bloqueadores de receptores alfa-adrenérgico (α-Bloqueadores) Prazosina, terazosina e doxazosina são compostos que atuam seletivamente em receptores α1-pós-sinápticos, impedindo a ação dos hormônios adrenérgicos circulantes. Esses agentes ocasionam redução da PA com pouca ou nenhuma alteração no débito cardíaco por causa da dilatação balanceada entre o leito venoso e o arterial. Outro efeito hemodinâmico favorável da inibição seletiva dos α1-receptores pode ser observado durante o exercício físico quando o desempenho cardíaco é mais preservado com o uso dos α- bloqueadores do que com os β-bloqueadores(22, 23). A estimulação de α1-receptores cardíacos a médio e longo prazos causa marcantes efeitos tróficos e o seu bloqueio promove regressão da HVE. Todavia, benefícios sustentados dos α1-bloqueadores na redução da morbidade e mortalidade cardiovascular não têm sido observados em estudos clínicos(23). O estudo ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) não mostrou benefício do α1-bloqueador no desfecho primário (ICC fatal e infarto agudo do miocárdio fatal) quando comparado a diuréticos, inibidor da enzima de conver- Fármacos potencialmente úteis na HAR Ainda no âmbito de combinações tríplices, classes mais novas de anti-hipertensivos poderão, futuramente, dividir as atenções do especialista em hipertensão. Por exemplo, a utilização de agentes adrenérgicos, que simultaneamente têm propriedades α e β- bloqueadoras, pode ser uma opção, principalmente para pacientes com insuficiência cardíaca e/ou doença isquêmica do miocárdio, embora sua real eficácia anti-hipertensiva ainda necessite maior comprovação, 59 Terapêutica farmacológica da hipertensão resistente - quais classes de anti-hipertensivos usar? principalmente quando comparada às classes anteriormente citadas (IECA/ARAII, BCC e tiazídicos). Neste sentido, o mesmo pode-se dizer dos inibidores da renina que ao contrário dos IECA e ARAII não aumentam a atividade da renina plasmática. Outra classe que já tem seu uso na HAR algo estudado, é a dos nitratos de ação prolongada. Também, os antagonistas de endotelina, como o darusentan (ainda não existente no mercado brasileiro), deverão, em breve, ampliar as opções de fármacos para 4ª. ou 5ª. escolha na HAR. Certamente, estas quatro classes de anti-hipertensivos também poderão vir a ser utilizadas como «o quarto fármaco» em pacientes com HAR. “Tanto o carvedilol como o nebivolol - os principais representantes desta classe de beta-bloqueadores - reduzem a rigidez arterial e a pressão aórtica central e têm efeitos neutros ou benéficos sobre a glicemia e perfil lipídico.” Inibidores da renina Recentemente o inibidor de renina (alisquireno) foi aprovado para uso clínico como anti-hipertensivo em monoterapia ou em associação com outros fármacos. Como a administração de diuréticos tiazídicos, IECA e ARAII causa elevação reativa da renina plasmática, parece racional a associação do alisquireno a esses fármacos na prevenção do aumento da renina e na obtenção de uma maior eficácia terapêutica na hipertensão resistente. Adicionalmente nefroproteção, cardioproteção, boa tolerabilidade e segurança terapêutica têm sido demonstrados em vários estudos clínicos(27, 28). Recente metanálise realizada com 4877 pacientes randomizados em oito estudos duplo-cego placebo versus substância ativa confirmou a eficácia terapêutica do alisquireno em monoterapia e demonstraram ausência de modificações significativas da atividade plasmática da renina em comparação a irbesartan, losartan, valsartan, ramipril e hidroclorotiazida (29). As propriedades farmacodinâmicas que incluem alta seletividade e especificidade para inibir a renina e as principais diferenças com os principais fármacos que agem sobre o SRAA são apresentados na Tabela II. Assim, os inibidores da renina parecem ter potencial perfil para o uso combinado com o esquema tríplice inicial (quarto fármaco) em pacientes com HAR. Nitratos de liberação prolongada Nitratos são reconhecidamente potentes vasodilatadores de vasos coronarianos, além de úteis no tratamento agudo de emergências hipertensivas e dissecção aórtica, porém o seu uso para o controle da hipertensão arterial Tabela II Principais efeitos bioquímicos dos inibidores da renina, inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores dos receptores AT1 Inibidores da enzima conversora da angiotensina 1 Inibidores diretos da renina APR CPR Ang 1 Ang 2 Ang 1-7 Bradicinina AcSDKP Receptores AT1 Receptores AT1 e AT2 Bloqueadores do receptoress AT1 da angiotensina 2 6 5 5 5 5 5 6 5 5 6 6 5 6 5 5 1 1 Não estimulados Não estimulados 5 Não estimulados 1 1 Bloqueados Não estimulados Estimulados 5 APR = Atividade Plasmática da Renina; CPR = Concentração Plasmática da Renina; AcSDKP = Acúmulo de N-Acetil-Seril-Aspartil-Lisil-Prolina 60 Revista Factores de Risco, Nº19 OUT-DEZ 2010 Pág. 54-64 a refratariedade ao tratamento convencional para hipertensão sistólica isolada. A prescrição é feita em doses crescentes de 60 a 120 mg uma vez ao dia para que se evite tolerância(36). Outros utilizados são o dinitrato de isossorbida e nitroglicerina transdérmica(37). Apesar das evidências atuais, a maior parte do conhecimento acumulado baseia-se em estudos com pequeno número de indivíduos. Portanto, ainda são necessários estudos clínicos de maior porte para comprovar a eficácia antes que a sua prescrição assuma maior papel na hipertensão resistente. não é indicado de rotina. Já no contexto da hipertensão resistente, existem alguns estudos sobre o uso desta classe de fármacos em preparações de ação prolongada em pacientes idosos com elevação isolada do componente sistólico. Sabe-se que os nitratos causam reduções significativas da pressão arterial sistólica e pressão de pulso com mínima ou insignificante alteração do componente diastólico(30-32). Estes efeitos positivos dos nitratos de ação prolongada sobre a pressão arterial em populações de hipertensos resistentes idosos, ocorrem tanto por redução da pressão arterial sistólica quanto da pressão de pulso, ambos melhores preditores de insuficiência cardíaca e risco cérebro-vascular nesses pacientes que a pressão arterial diastólica(33, 34). Outra vantagem desses compostos na HAR são a melhor adesão e a meia vida longa que confere aos mesmos ação mais prolongada que as preparações com nitratos tradicionalmente utilizados. Assim, um estudo recente indicou que pacientes com hipertensão sistólica isolada resistente tratados, em média por quatro anos, com uma dose diária de nitratos de liberação prolongada não tiveram a eficácia comprometida ao permanecerem pelo menos 12 horas livres do uso da droga(35). Cefaléia pode ocorrer com as doses iniciais, porém, de forma geral, desaparece subsequentemente. Também, o fenômeno de tolerância (taquifilaxia) limita o seu uso crônico como anti-hipertensivo. Na maioria dos trabalhos, dentre os nitratos, o mononitrato de isossorbida de liberação prolongada é a droga de escolha e deve ser introduzida depois de estabelecida Antagonistas da endotelina Uma nova abordagem terapêutica para a HAR é o uso de antagonistas de receptores de endotelina. Concentrações plasmáticas elevadas de endotelina-1 têm sido observadas em pacientes com hipertensão e diabetes, indicando um potencial valor terapêutico nessa classe de fármacos. Por atuarem através de mecanismo distinto dos diuréticos, IECA, ARAII e BCC, esta classe de fármacos poderá ter espaço na HAR, associada às mesmas, ou seja, como quarto fármaco. O uso de bosentan, antagonista não específico da endotelina, reduz os níveis de PA na mesma magnitude que os IECA em pacientes hipertensos. O darusentan é um antagonista específico em receptores do tipo A para endotelina com boa eficácia hipertensiva(38, 39), porém, mesmo com esta vantagem sobre o bosentan (especificidade para receptores do tipo A), apresenta risco potencial aumentado para Figura 4 61 Terapêutica farmacológica da hipertensão resistente - quais classes de anti-hipertensivos usar? Figura 5 três ou mais anti-hipertensivos, sendo o uso de diuréticos necessário para controlar a retenção hídrica. teratogenicidade. Assim, o uso desta classe de fármacos deve ser indicada apenas em determinados pacientes, como, por exemplo, portadores de HAR. Assim, o darusentan, ainda não disponível no mercado brasileiro, é um agente anti-hipertensivo com eficácia comprovada que poderá ser um ótimo fármaco para associação com outros antihipertensivos (quarta droga) na HAR. Estudo recente multicêntrico, randomizado, duplo cego e controlado com placebo (n=132) avaliou 379 hipertensos resistentes os quais receberam darusentan nas doses de 50 mg (n=81), 100 mg (n=81) ou 300 mg (n=85) ao dia durante 14 semanas [40]. As reduções médias na PA sistólica e diastólica foram de 9/5 mmHg no grupo placebo, 17/10 mmHg no grupos darusentan 50 mg, 18/10 mmHg com darusentan 100 mg e 18/11 mmHg com darusentan 300 mg (p< 0,0001 para todos os efeitos). Nesse mesmo estudo, o principal efeito adverso foi retenção hídrica (principalmente, edema) que ocorreu em 27% dos pacientes que receberam darusentan, tendo o grupo placebo apresentado 14%. Cinco pacientes que receberam darusentan tiveram efeitos cardíacos adversos sérios, todos relacionados com retenção hídrica importante (2 com infartos do miocárdio, 1 com fibrilação atrial e 2 com insuficiência cardíaca). Os autores concluíram que o darusentan causou redução adicional na PA em pacientes com HAR que não alcançaram a meta pressórica com Novos beta-bloqueadores Atualmente, beta-bloqueadores convencionais são recomendados como terapia inicial em hipertensão apenas em situações mandatárias, como doença arterial coronariana e insuficiência cardíaca. Como adjuvantes sua utilidade tem sido questionada em trabalhos recentes, principalmente devido a piores desfechos cardiovasculares quando comparados a outros anti-hipertensivos(41, 42). Esses resultados negativos têm sido atribuídos à piora do perfil metabólico dos pacientes e a um efeito hemodinâmico desfavorável(43). Os assim chamados “novos beta-bloqueadores vasodilatadores” podem mudar acontrovérsia em favor dessa classe de medicamentos. Tanto o carvedilol como o nebivolol - os principais representantes desta classe de betabloqueadores - reduzem a rigidez arterial e a pressão aórtica central e têm efeitos neutros ou benéficos sobre a glicemia e perfil lipídico(44). O carvedilol promove vasodilatação por antagonismo ao receptor β1 e há estudos que emonstram redução da resistência à insulina e da hemoglobina A1C(45), além de possuir propriedades anti-oxidantes(46). Já o nebivolol possui alta especificidade para receptores‚ 1, também possuindo ação anti-oxidante. Seus efeitos vasodilatadores devem-se a aumento na biodisponibi- 62 Revista Factores de Risco, Nº19 OUT-DEZ 2010 Pág. 54-64 lidade de óxido nítrico(47) determinando uma redução na resistência periférica sem alterações no débito cardíaco(48). Ainda assim, é desconhecido se o perfil favorável dos novos beta-bloqueadores será traduzido em resultados clínicos positivos. Portanto, investigação adicional é aguardada para se solucionar estas questões. review: the emerging clinical implications of the role of aldosterone in the metabolic syndrome and resistant hypertension. Ann Intern Med, 2009. 150(11): p. 776-83. Farmacogenética e Hipertensão Resistente Estudos de polimorfismos genéticos podem, no futuro, auxiliar na determinação de quais mecanismos fisiopatológicos seriam mais relevantes, indivíduo a indivíduo, na gênese e manutenção de níveis elevados de pressão arterial em hipertensos resistentes e, conseqüentemente, direcionar o uso de drogas mais apropriadas para cada um deles. Por exemplo, sabe-se que o sistema renina-angiotensina-aldosterona apresenta-se hiperativo em vários hipertensos refratários. Assim, é possível que polimorfismos presentes em genes relacionados a esse sistema contribuam para o desenvolvimento da hipertensão refratária, como alguns variantes genéticos do angiotensinogênio, da enzima conversora de angiotensina, do receptor AT1 da angiotensina II, da sintase de aldosterona e do receptor mineralocorticóide. O mesmo pode ocorrer com polimorfismos da sintase do óxido nítrico (eNOS). Até o momento, poucos resultados práticos e consistentes têm sido encontrados. Espera-se que, em futuro próximo, informações genéticas auxiliem na distinção de pacientes que apresentam resposta adequada daqueles que são geneticamente propensos à resistência ao tratamento antihipertensivo 6. Ubaid-Girioli, S., et al., Aldosterone excess or escape: Treating resistant hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich), 2009. 11(5): p. 245-52. 5. Calhoun, D.A., Low-dose aldosterone blockade as a new treatment paradigm for controlling resistant hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich), 2007. 9(1 Suppl 1): p. 19-24. 7. Ubaid-Girioli, S., et al., Aldosterone escape with diuretic or angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin II receptor blocker combination therapy in patients with mild to moderate hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich), 2007. 9(10): p. 770-4. 8. Jansen, P.M., et al., Aldosterone-receptor antagonism in hypertension. J Hypertens, 2009. 27(4): p. 680-91. 9. Weber, M.A., et al., Renin and aldosterone suppression in the antihypertensive action of clonidine. Am J Cardiol, 1976. 38(6): p. 825-30. 10. Salvetti, A., et al., The effect of clonidine on renin and aldosterone of hypertensive patients. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol, 1980. 18(2): p. 50-6. 11. van Zwieten, P.A., Centrally acting imidazoline I1-receptor agonists: do they have a place in the management of hypertension? Am J Cardiovasc Drugs, 2001. 1(5): p. 321-6. 12. Frohlich, E.D., et al., Hemodynamic and cardiac effects of centrally acting antihypertensive drugs. Hypertension, 1984. 6(5 Pt 2): p. II76-81. Heitor Moreno Júnior Luiz Cláudio Martins Valéria Nasser Figueiredo Juan Carlos Yugar-Toledo José Fernando Vilela Martinb Caroline Demacq 13. Engelman, K., Side effects of sympatholytic antihypertensive drugs. Hypertension, 1988. 11(3 Pt 2): p. II30-3. 14. Brown, J., et al., Centrally acting alpha-2 agonists, peripherally acting adrenergic-blocking drugs, and direct vasodilators in the treatment of mild and moderate essential hypertension. Clin Cardiol, 1989. 12(12 Suppl 4): p. IV78-81. 15. Campese, V.M., Minoxidil: a review of its pharmacological properties and therapeutic use. Drugs, 1981. 22(4): p. 257-78. Referências 16. Alpert, M.A. and J.H. Bauer, Rapid control of severe hypertension with minoxidil. Arch Intern Med, 1982. 142(12): p. 2099-104. 1. Calhoun, D.A., et al., Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension, 2008. 51(6): p. 140319. 17. Ludden, T.M., et al., Hydralazine kinetics in hypertensive patients after intravenous administration. Clin Pharmacol Ther, 1980. 28(6): p. 736-42. 2. Materson, B.J., et al., Results of combination anti-hypertensive therapy after failure of each of the components. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Anti-hypertensive Agents. J Hum Hypertens, 1995. 9(10): p. 791-6. 18. Powers, D.R., P.J. Papadakos, and J.D. Wallin, Parenteral hydralazine revisited. J Emerg Med, 1998. 16(2): p. 191-6. 19. Campese, V.M., D. Stein, and V. DeQuattro, Treatment of severe hypertension with minoxidil: advantages and limitations. J Clin Pharmacol, 1979. 19(4): p. 231-41. 3. Mosso, L., et al., Primary aldosteronism and hypertensive disease. Hypertension, 2003. 42(2): p. 161-5. 20. Baer, L., I. Radichevich, and G.S. Williams, Treatment of drugresistant hypertension with minoxidil or angiotensin-converting 4. Sowers, J.R., A. Whaley-Connell, and M. Epstein, Narrative 63 Terapêutica farmacológica da hipertensão resistente - quais classes de anti-hipertensivos usar? enzyme inhibitor: blood pressure, renin, aldosterone, and electrolyte responses. J Cardiovasc Pharmacol, 1980. 2 Suppl 2: p. S206-16. 35. Stokes, G.S., et al., Long-term effectiveness of extended-release nitrate for the treatment of systolic hypertension. Hypertension, 2005. 45(3): p. 380-4. 21. Pratt, J.H., C.E. Grim, and C.A. Parkinson, Minoxidil increases aldosterone metabolic clearance in hypertensive patients. J Clin Endocrinol Metab, 1979. 49(6): p. 834-7. 36. Stokes, G.S., Nitrates as adjunct hypertensive treatment. Curr Hypertens Rep, 2006. 8(1): p. 60-8. 37. Safar, M.E., A. Rudnichi, and R. Asmar, Drug treatment of hypertension: the reduction of pulse pressure does not necessarily parallel that of systolic and diastolic blood pressure. J Hypertens, 2000. 18(9): p. 1159-63. 22. Frishman, W.H. and F. Kotob, Alpha-adrenergic blocking drugs in clinical medicine. J Clin Pharmacol, 1999. 39(1): p. 7-16. 23. Pool, J.L., Alfa-adrenoceptor antagonist, in The Essentials of High Blood Pressure: basic science, population and clinical management, L.W. Wilkins, Editor. 2008: Philadelphia. p. 450-452. 38. Krum, H., et al., The effect of an endothelin-receptor antagonist, bosentan, on blood pressure in patients with essential hypertension. Bosentan Hypertension Investigators. N Engl J Med, 1998. 338(12): p. 784-90. 24. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipidlowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA, 2000. 283(15): p. 1967-75. 39. Black, H.R., et al., Efficacy and safety of darusentan in patients with resistant hypertension: results from a randomized, doubleblind, placebo-controlled dose-ranging study. J Clin Hypertens (Greenwich), 2007. 9(10): p. 760-9. 25. Sica, D.A. and J.L. Pool, Current Concepts of Pharmacotherapy in Hypertension - Alpha-Adrenergic Blocking Drugs: Evolving Role in Clinical Medicine. J Clin Hypertens (Greenwich), 2000. 2(2): p. 138142. 40. Weber, M.A., et al., A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-resistant hypertension: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2009. 374(9699): p. 1423-31. 26. AA., C., Anti-Hipertensivos, in Farmacologia Cardiovascular Aplicada à Clínica, Revinter, Editor. 1998: Rio de Janeiro. p. 80. 41. Dahlof, B., et al., Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2005. 366(9489): p. 895-906. 27. Solomon, S.D., et al., Effect of the direct Renin inhibitor aliskiren, the Angiotensin receptor blocker losartan, or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy. Circulation, 2009. 119(4): p. 530-7. 28. Lee, H.Y. and B.H. Oh, Cardio-renal protection with aliskiren, a direct renin inhibitor, in the ASPIRE HIGHER program. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2009. 7(3): p. 251-7. 42. Lindholm, L.H., B. Carlberg, and O. Samuelsson, Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet, 2005. 366(9496): p. 1545-53. 29. Stanton, A.V., et al., Aliskiren monotherapy does not cause paradoxical blood pressure rises: meta-analysis of data from 8 clinical trials. Hypertension. 55(1): p. 54-60. 43. Weber, M.A., et al., Beta-blockers in the treatment of hypertension: new data, new directions. J Clin Hypertens (Greenwich), 2008. 10(3): p. 234-8. 30. Duchier, J., F. Iannascoli, and M. Safar, Antihypertensive effect of sustained-release isosorbide dinitrate for isolated systolic systemic hypertension in the elderly. Am J Cardiol, 1987. 60(1): p. 99-102. 44. Pedersen, M.E. and J.R. Cockcroft, The latest generation of betablockers: new pharmacologic properties. Curr Hypertens Rep, 2006. 8(4): p. 279-86. 31. Stokes, G.S. and M. Ryan, Can Extended-Release Isosorbide Mononitrate be Used as Adjunctive Therapy for Systolic Hypertension? An Open Study Employing Pulse-Wave Analysis to Determine Effects of Antihypertensive Therapy. Am J Geriatr Cardiol, 1997. 6(4): p. 11-19. 45. Bakris, G.L., et al., Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA, 2004. 292(18): p. 2227-36. 32. Stokes, G.S., et al., A controlled study of the effects of isosorbide mononitrate on arterial blood pressure and pulse wave form in systolic hypertension. J Hypertens, 1999. 17(12 Pt 1): p. 1767-73. 46. Dandona, P., H. Ghanim, and D.P. Brooks, Antioxidant activity of carvedilol in cardiovascular disease. J Hypertens, 2007. 25(4): p. 731-41. 33. Franklin, S.S., Cardiovascular risks related to increased diastolic, systolic and pulse pressure. An epidemiologist's point of view. Pathol Biol (Paris), 1999. 47(6): p. 594-603. 47. Mason, R.P., et al., Nebivolol reduces nitroxidative stress and restores nitric oxide bioavailability in endothelium of black Americans. Circulation, 2005. 112(24): p. 3795-801. 34. Perry, H.M., Jr., et al., Effect of treating isolated systolic hypertension on the risk of developing various types and subtypes of stroke: the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA, 2000. 284(4): p. 465-71. 48. Kamp, O., G.T. Sieswerda, and C.A. Visser, Comparison of effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol versus atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension. Am J Cardiol, 2003. 92(3): p. 344-8. 64
