Terapêutica farmacológica da hipertensão resistente. Quais classes

Terapêutica farmacológica
da hipertensão resistente
- quais classes de anti-hipertensivos usar?
Introdução
Recentemente (2008), a American Heart Association
publicou novas diretrizes para a HAR, inclusive com significativa modificação de definições anteriores(1). Considera-se hipertensão resistente o quadro em que os níveis de PA se mantêm acima da meta pressórica, a despeito do uso de três classes diferentes de anti-hipertensivos, sendo, idealmente, um dos agentes um diurético, e que todos os fármacos estejam sendo administrados em doses consideradas ótimas (HAR não controlada). Também pacientes cuja PA esteja controlada, mas
necessitando quatro ou mais classes de anti-hipertensivos também devem ser considerados resistentes ao
tratamento (HAR controlada). Esta definição, pressupõe,
é claro, a adesão ao tratamento farmacológico e não farmacológico. Desta forma, estando a HAR não controlada
ou controlada, a necessidade de uma classe a mais de
anti-hipertensivo, muitas vezes, faz-se necessária na
abordagem terapêutica dessa condição clínica.
Vários estudos demonstraram que a combinação de
dois agentes de classes diferentes tem benefícios antihipertensivos adicionais no tratamento da HA quando
comparada com a monoterapia. Isto é particularmente
verdade quando associamos diuréticos tiazídicos com
quase todas as demais classes de anti-hipertensivos,
como inibidores da ECA (IECA), antagonistas da angiotensina II (ARAII), inibidores de renina (IR), bloqueadores
de canais do cálcio (BCC), simpatolíticos de ação central
e α- e β-bloqueadores(2). Porém, além das combinações
duplas, ainda há poucos trabalhos que houvessem avaliado e comparado a eficácia de combinações tríplices ou
de mais fármacos. Assim, a recomendação para essas
combinações múltiplas ainda é praticamente empírica,
pois se baseiam no racional do sinergismo farmacológico
e da propensão a causarem menos efeitos colaterais,
especialmente se prescritos em doses reduzidas. Nesse
sentido, a tríplice combinação de um IECA ou ARAII, um
BCC e um diurético tiazídico tem se mostrado eficaz e
geralmente bem tolerada. Assim, embora intuitivamente, podemos considerar que essa tríplice combinação
constitua, atualmente, a pedra angular do tratamento da
HAR. O ponto mais polêmico é a indicação de uma outra
classe de anti-hipertensivo a ser associada as anteriores,
podendo recair essa escolha sobre os antagonistas de
mineracorticóides, simpatolíticos de ação central, vasodilatadores diretos (hidralazina e minoxidil), β- bloqueadores, β- bloqueadores convencionais e nitratos de ação
prolongada. A seguir, apresentaremos as vantagens e
desvantagens de cada uma dessas classes de fármacos.
Heitor Moreno Júnior
Professor Titular do Departamento de Clínica Médica, Chefe
do Ambulatório e Laboratório de Hipertensão Resistente do
Hospital de Clínicas e Coordenador do Centro de Pesquisa
Clínica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade
Estadual de Campinas, São Paulo, Brasil.
Luiz Cláudio Martins, MD, PhD;
Valéria Nasser Figueiredo, N;
Juan Carlos Yugar-Toledo, MD, PhD;
José Fernando Vilela Martinb, MD, PhD;
Caroline Demacq, PhD;
Instituições: Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP,
Brasil e Faculdade de Medicina de Rio Preto (FAMERP), Rio
Preto, SP, Brasil.
I - Antagonistas de receptores da aldosterona
O principal mecanismo anti-hipertensivo desta classe
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Recebido para publicação: Setembro de 2010
Aceite para publicação: Setembro de 2010
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“…a tríplice combinação de um IECA ou ARAII, um BCC e um diurético
tiazídico tem se mostrado eficaz e geralmente bem tolerada.
Assim, embora intuitivamente, podemos considerar
que essa tríplice combinação constitua, atualmente,
a pedra angular do tratamento da HAR.”
de fármacos na HAR é o aumento da natriurese, efeito amplificado quando associados a outros diuréticos. Embora
alguns autores sugiram mecanismos independentes da
redução da volemia, até o momento não há evidências
suficientes que ratifiquem os mesmos (Figura 1).
comum em pacientes com hipertensão resistente com
prevalência de aproximadamente 20%. Assim como para
a população hipertensa geral, o estímulo para o excesso
de aldosterona em pacientes com HAR não foi ainda bem
identificado. A hiperatividade do sistema renina-angio-
Figura 1
Curvas teóricas doses-resposta lineares logarítmicas do efeito tóxico e do efeito terapêutico. O eixo horizontal é uma escala logarítmica com
unidades de doses arbitrárias, e o eixo vertical é uma escala linear mostrando porcentagem de máximas respostas possíveis (adaptado de Fagan(21))
tensina-aldosterona (SRAA) tem sido descrita na obesidade (característica freqüente em portadores de HAR),
porém outros estudos sugerem que os próprios adipócitos
possam liberar fatores que estimulem a produção de
aldosterona de forma independente do SRAA(4). Também a
apnéia obstrutiva do sono associa-se ao HAP.
Baseados nesses aspectos epidemiológicos e fisiopatológicos, vários estudos vem sendo realizados nos últimos anos, utilizando a espironolactona como o quarto
Estudos recentes indicam que o hiperaldosteronismo
primário (HAP) é uma causa muito mais comum de hipertensão arterial do que historicamente se pensava, tido
como causa exclusiva a doença de Cohn. Em avaliação de
mais de 600 hipertensos, a prevalência de hiperaldosteronismo primário foi de 6,1% [3]. Esse mesmo estudo mostrou também que a prevalência de HAP variou de acordo
com os níveis de hipertensão arterial, atingindo até 13%
em hipertensos com PA > 180/110 mmHg. O HAP é
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Terapêutica farmacológica da hipertensão resistente - quais classes de anti-hipertensivos usar?
por cento dos pacientes HAR tiveram redução nas doses
dos demais fármacos anti-hipertensivos após a introdução
de espironolactona, embora o número de classes dos mesmos não apresentasse diferença significativa. Houve melhora de queixas iniciais, como dispnéia e palpitações, respectivamente em 32% e 23% dos pacientes com a adição
de espironolactona. Paralelamente, observou-se melhora
da disfunção endotelial e da disfunção diastólica do VE
associada a importante redução da hipertrofia ventricular
esquerda. Paradoxalmente, esses efeitos benéficos ocorreram na vigência de aumento significativo da concentração
plasmática de aldosterona durante o estudo. Concluímos
que a espironolactona constitui excelente opção terapêutica para associação a diuréticos tiazídicos, IECA ou ARAII e
BCC em pacientes com HAR. No entanto, apesar das evidências favoráveis a este fármaco como quarta droga na
HAR, ainda são necessários estudos randomizados, duplocegos, controlado com placebo, como prova definitiva de
sua eficácia quando acrescentado a esquemas de combinações tríplices em hipertensos resistentes. É importante
ressaltar que os IECA e os ARAII, associados ou não, causam, após redução inicial, elevação da concentração plasmática de aldosterona (10 até 53% dos pacientes), sendo
este fenômeno chamado de escape da aldosterona(7).
Tendo esse mineralocorticóide possíveis efeitos negativos
sobre as funções renal e cardiovascular, e colaborando
para a resistência aos anti-hipertensivos, o racional para a
associação de antagonistas da aldosterona a IECA ou ARAII
parece bem fundamentado também nesse aspecto.
fármaco na hipertensão resistente ou de difícil controle. Os
mesmos estudos mostram redução de até 25 mmHg na PA
sistólica e 10 mmHg na PA diastólica quando baixas doses
(25-50 mg/dia) deste fármaco são associadas a combinações compostas por diuréticos tiazídicos, IECA ou ARAII e
BCC(5). O efeito adverso mais comum da espironolactona é
a mastalgia acompanhada ou não de ginecomastia, particularmente em homens. A hiperpotassemia é incomum
quando a espironolactona é associada a diuréticos não
poupadores de potássio, porém sugere-se a monitoração
plasmática de potássio periodicamente. O risco de hiperpotassemia é maior em idosos, diabéticos e/ou com insuficiência renal, condições muito associadas à HAR. O uso
concomitante com IECA ou ARAII, fármacos frequentemente utilizados na HAR, também está associado a maior
risco de hiperpotassemia. Entretanto, mesmo sob essas
condições, o uso atual de baixas doses deste antagonista
da aldosterona (25-50 mg/dia) e associação com diuréticos tiazídicos têm tornado esse achado cada vez menos
evidente. Cabe ressaltar que o efeito anti-hipertensivo da
espironolactona depende da dose administrada, porém
doses superiores a 100 mg/dia não promovem reduções
adicionais na PA.
Recentemente, concluímos em nosso serviço um estudo no qual se avaliou a eficácia anti-hipertensiva da espironolactona (25-50 mg/dia) em 39 portadores de HAR
durante seis meses(6). Ao final da investigação, a PA sistólica
e diastólica apresentaram reduções significativas (20% e
10%, respectivamente) (Figura 2 e Figura 3). Trinta e três
Figura 2
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Figura 3
Proveniente da mesma classe, a eplerenona (não disponível no Brasil) apresenta cerca de 75% do efeito antihipertensivo máximo da espironolactona, porém com
menor incidência de ginecomastia, por se tratar de antagonista da aldosterona específico (renal)(8). Desconhecemos estudos em que este outro antagonista da aldosterona
tenha sido administrado a pacientes portadores de HAR.
atividade agonista parcial alfa-2-adrenérgica. A guanetidina,
como bloqueador dos neurônios noradrenérgicos é seletivamente concentrada nas terminações e vesículas noradrenérgicas bloqueando a liberação do neurotransmissor adrenérgico.
Os fármacos simpatolíticos de ação central reduzem a
ansiedade e manifestações psicossomáticas de hiperatividade simpática periférica. Assim, esta classe de fármacos
tem sua principal indicação em hipertensos com sintomas
de ansiedade, particularmente naqueles com hiperatividade simpática como insuficiência cardíaca, síndrome metabólica, diabetes, doença renal e em uso de vários antihipertensivos como os portadores de hipertensão resistente. Não apresentam alteração no controle glicêmico podendo ser usada com segurança em pacientes diabéticos.
Pacientes com doenças pulmonares, tais como asma, também toleram bem estes compostos. Todos os fármacos
desta classe apresentam a mesma eficácia hipotensora,
desde que usadas em doses equivalentes. Atualmente, a
alfametildopa, fármaco muito utilizado no passado no tratamento da hipertensão arterial, tem sua prescrição restrita à gravidez e como coadjuvante no tratamento da HAR.
Entretanto, sonolência, depressão e alta prevalência
de outras reações adversas, principalmente xerostomia
(40%), retenção hídrica, hipotensão postural, efeito rebote com a descontinuidade do uso são responsáveis pelo
alto índice de abandono do tratamento(13, 14). Reações de
II - Simpatolíticos de ação central
Fármacos com ação simpatolítica central têm efeito
anti-hipertensivo por estimularem receptores alfa-2-adrenérgicos e/ou imidazolínicos de neurônios localizados na
região rostro-ventro-lateral (RVL) da medula. Desta forma,
exercem efeito inibidor no fluxo de saída do sistema nervoso simpático e diminuem a atividade simpática periférica, com conseqüente redução da freqüência cardíaca, resistência vascular periférica e pressão arterial. Adicionalmente, inibem a secreção de renina, aldosterona e vasopressina(9,11). Esta redução de atividade do sistema renina
angiotensina aldosterona (SRAA) pode contribuir para eficácia anti-hipertensiva desta classe de anti-hipertensivos,
que inclui a alfametildopa, a clonidina, a guanetidina e a
monoxidina(12).
A alfametildopa é convertida em um falso neurotransmissor, a metilnoradrenalina, um potente inibidor alfa-2adrenérgico causando conseqüentemente retroalimentação
inibitória pré-sináptica central. A clonidina também possui
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Terapêutica farmacológica da hipertensão resistente - quais classes de anti-hipertensivos usar?
Tabela I
Características farmacocinéticas dos bloqueadores simpáticos de ação central
Taxa de
absorção (%)
Alfametildopa
Clonidina
Guanetidina
Moxonidina
Rilmenidina
25
75-100
75
80-90
100
Meia vida
(h)
1,7
5-15
6-14
2-3
8,5
Excreção renal
(%)
Dose
(mg/dia)
70
58
<5
50-75
53-93
500-2000
0,2-0,6
8-32
0,2-0,4
1-2
mo de oxigênio miocárdico, tornando a hidralazina um fármaco não adequado para os pacientes com doença isquêmica miocárdica sintomática(18) ou com suspeita de dissecção aortica.
A dose usual é de 25 a 100 mg por dia, divididas em
duas a três tomadas, podendo chegar em alguns casos a
200 mg. Seus efeitos colaterais são cefaléia, náuseas, hipotensão, taquicardia e angina pectoris. Manifestações imunológicas como anemia hemolítica e vasculites podem ser
observadas, uma síndrome lúpica induzida pela hidralazina
pode ocorrer em cerca de 10% dos pacientes.
Em nosso Ambulatório de Farmacologia Cardiovascular,
menos de 2% dos pacientes com o diagnóstico de hipertensão resistente usam este fármaco. Entretanto, julgamos
o fármaco adequado nessa condição para pacientes que
necessitem a adição de uma 6ª classe de anti-hipertensivo.
O minoxidil é uma droga que como a hidralazina atua
diretamente na musculatura lisa vascular pela ativação do
canal de potássio ATP-sensível. Ao abrir esse canal, na
célula muscular da arteríola, permite-se o efluxo de potássio, causando hiperpolarização e relaxamento do músculo
liso vascular. A venodilatação não ocorre com minoxidil,
sendo, portanto, a hipotensão postural incomum com a
sua administração. A vasodilatação arteriolar causada pelo
minoxidil pode estimular o sistema nervoso simpático periférico através dos reflexos dos barorreceptores carotídeos e aórticos, com aumento da freqüência cardíaca, débito cardíaco e retenção hídrica, no entanto, em longo prazo,
esses efeitos tendem a desaparecer(19). O minoxidil também produz aumento na atividade plasmática da renina,
sendo tal fato atribuído, em grande parte, à referida estimulação do sistema nervoso simpático(20). Esta ativação do
eixo renina-angiotensina pode aumentar a síntese de aldosterona plasmática no início do tratamento, que se normaliza com o tempo, presumivelmente devido ao acelerado clearance metabólico da aldosterona(21).
A dose de minoxidil recomendada pode variar de
2.5 mg a 40 mg por dia, frequentemente dividida em duas
hipersensibilidade incluindo hepatite e anemia hemolítica
Coombs positiva podem ocorrer com alfametildopa.
As principais características farmacocinéticas desta
classe de anti-hipertensivos são apresentadas na Tabela 1.
Certamente, esta é a classe de fármacos anti-hipertensivos que divide com os antagonistas de receptores da
aldosterona a indicação para 4º. fármaco a ser utilizado na
HAR. No Ambulatório de Farmacologia Cardiovascular,
especificamente a clonidina é utilizada como o 5º. fármaco
a ser associado, por ter meia-vida mais longa que a alfametildopa. Em alguns países, o adesivo contendo clonidina
de liberação transdérmica é usado, principalmente por permitir sua aplicação semanal. A maior limitação desta preparação é o alto custo.
III- Vasodilatadores de ação direta
Na prática médica diária, os principais vasodilatadores
de ação direta utilizados são a hidralazina e o minoxidil,
que têm por mecanismo principal de ação o relaxamento
da musculatura lisa da parede das arteríolas. Geralmente,
estes fármacos são reservados para casos de hipertensão
que não respondem aos esquemas de associações farmacológicas preconizadas para a hipertensão(15, 16) como na
HAR.
A hidralazina causa relaxamento da musculatura lisa
arteriolar reduzindo a resistência vascular periférica sem
causar vasodilatação nos vasos de capacitância nem no
leito venoso. Seu mecanismo de ação está relacionado
com a capacidade do segundo mensageiro intracelular, o
inositol trifosfato, em liberar cálcio do retículo sarcoplasmático das células da musculatura lisa vascular. Embora a
vida média da hidralazina seja, aproximadamente, três
horas, seu efeito na pressão arterial duram cerca de 10
horas(17). A duração do efeito hipotensor irá depender da
acetilação e inativação hepática do fármaco, o que dificulta o ajuste da dose para as metas pressóricas propostas. A
redução da resistência vascular periférica leva a taquicardia e aumento do débito cardíaco, aumentando o consu-
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são da angiotensina e bloqueadores dos canais de cálcio.
Além disso, mostrou incidência 25% maior de doença cardiovascular combinada no desfecho secundário e incidência duas vezes maior de provável ICC quando comparado à
clortalidona(24).
O bloqueio dos α1- receptores reduz o colesterol total,
a lipoproteína de baixa densidade (LDL-colesterol) e triglicérides em 2 a 4%, além de aumentar a lipoproteína de
alta densidade (HDL-colesterol). Também pode melhorar a
sensibilidade à insulina, reduzindo os níveis elevados de
insulina e de glicemia, principalmente em indivíduos hipertensos, resistentes à insulina e hiperglicêmicos com ou
sem diabetes(22, 23, 25).
A metabolização e a eliminação dos fármacos deste
grupo são principalmente hepáticas. Apresentam meia-vida de duas a três horas. Ligam-se em 97% às proteínas
plasmáticas. Não são dialisáveis e não há necessidade de
correção da dose nos casos de redução da função renal.
Os principais efeitos colaterais são síncope, cefaléia,
sedação, zumbido, tontura, taquicardia e efeitos anticolinérgicos(22, 23, 26).
Na prática clínica, bloqueadores α1 têm sua maior indicação como componente de um regime de múltiplos fármacos anti-hipertensivos, como, por exemplo, no tratamento
de hipertensos resistentes como 4º fármaco. Em nosso serviço, não os utilizamos, a não ser em hipertensos resistentes que necessitem mais de quatro fármacos anti-hipertensivos. As principais razões são “o efeito hipotensor de primeira dose” e o rápido desenvolvimento de tolerância
(taquifilaxia), com a necessidade de aumento rápido e progressivo da dose utilizada para a obtenção de um mesmo
efeito anti-hipertensivo. Outro fator limitante é que se deve
evitar o uso associado a diuréticos, para não potencializar a
hipotensão postural, medida esta que contraria a necessidade bem fundamentada do uso de diuréticos em hipertensos
resistentes. Finalmente, temos observado ausência de significativo efeito anti-hipertensivo em hipertensos de difícil
controle.
Fármacos não-seletivos que atuam em ambos os receptores α1 e α2, como a fentolamina e a fenoxibenzamina, por seus efeitos colaterais muito importantes (taquicardia, hipotensão postural e xerostomia) são raramente
utilizados no tratamento da hipertensão arterial sistêmica
(HAS), exceto no tratamento do feocromocitoma(22, 23, 25).
tomadas diárias e em doses progressivas, porém a dose
máxima, em raros casos, pode chegar a 100 mg por dia.
A retenção hídrica e taquicardia causadas pelo minoxidil são dependentes da dose, podendo ocorrer derrame pericárdico, alterações eletrocardiográficas com inversão da onda T de origem não isquêmica (relacionada a
alterações dos canais de potássio), hipertensão pulmonar,
hipertricose e mais raramente rashes cutâneos, Síndrome
de Stevens-Johnson, intolerância a glicose, formação de
anticorpos anti-nucleares e trombocitopenia. Embora o
minoxidil seja eficaz na redução da pressão arterial seus
efeitos hemodinâmicos e neurohumorais podem se sobrepor ao seu benéfico efeito antihipertensivo. Por tais motivos, a sua prescrição tem se tornado cada vez mais rara,
inclusive na HAR. No nosso Ambulatório de Farmacologia
Cardiovascular, o minoxidil não é mais utilizado.
“ … a espironolactona constitui
excelente opção terapêutica
para associação a diuréticos
tiazídicos, IECA ou ARAII e BCC
em pacientes com HAR.”
III - Bloqueadores de receptores alfa-adrenérgico
(α-Bloqueadores)
Prazosina, terazosina e doxazosina são compostos que
atuam seletivamente em receptores α1-pós-sinápticos,
impedindo a ação dos hormônios adrenérgicos circulantes.
Esses agentes ocasionam redução da PA com pouca ou
nenhuma alteração no débito cardíaco por causa da dilatação balanceada entre o leito venoso e o arterial. Outro
efeito hemodinâmico favorável da inibição seletiva dos
α1-receptores pode ser observado durante o exercício físico
quando o desempenho cardíaco é mais preservado com o
uso dos α- bloqueadores do que com os β-bloqueadores(22, 23).
A estimulação de α1-receptores cardíacos a médio e
longo prazos causa marcantes efeitos tróficos e o seu bloqueio promove regressão da HVE. Todavia, benefícios sustentados dos α1-bloqueadores na redução da morbidade e
mortalidade cardiovascular não têm sido observados em
estudos clínicos(23). O estudo ALLHAT (The Antihypertensive
and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)
não mostrou benefício do α1-bloqueador no desfecho primário (ICC fatal e infarto agudo do miocárdio fatal) quando comparado a diuréticos, inibidor da enzima de conver-
Fármacos potencialmente úteis na HAR
Ainda no âmbito de combinações tríplices, classes mais
novas de anti-hipertensivos poderão, futuramente, dividir
as atenções do especialista em hipertensão. Por exemplo, a
utilização de agentes adrenérgicos, que simultaneamente
têm propriedades α e β- bloqueadoras, pode ser uma opção,
principalmente para pacientes com insuficiência cardíaca
e/ou doença isquêmica do miocárdio, embora sua real eficácia anti-hipertensiva ainda necessite maior comprovação,
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Terapêutica farmacológica da hipertensão resistente - quais classes de anti-hipertensivos usar?
principalmente quando comparada às classes anteriormente citadas (IECA/ARAII, BCC e tiazídicos). Neste sentido, o
mesmo pode-se dizer dos inibidores da renina que ao contrário dos IECA e ARAII não aumentam a atividade da renina plasmática. Outra classe que já tem seu uso na HAR algo
estudado, é a dos nitratos de ação prolongada. Também, os
antagonistas de endotelina, como o darusentan (ainda não
existente no mercado brasileiro), deverão, em breve,
ampliar as opções de fármacos para 4ª. ou 5ª. escolha na
HAR. Certamente, estas quatro classes de anti-hipertensivos
também poderão vir a ser utilizadas como «o quarto fármaco» em pacientes com HAR.
“Tanto o carvedilol como
o nebivolol - os principais
representantes desta classe de
beta-bloqueadores - reduzem
a rigidez arterial e a pressão
aórtica central e têm efeitos
neutros ou benéficos sobre
a glicemia e perfil lipídico.”
Inibidores da renina
Recentemente o inibidor de renina (alisquireno) foi
aprovado para uso clínico como anti-hipertensivo em
monoterapia ou em associação com outros fármacos.
Como a administração de diuréticos tiazídicos, IECA e ARAII
causa elevação reativa da renina plasmática, parece racional a associação do alisquireno a esses fármacos na prevenção do aumento da renina e na obtenção de uma
maior eficácia terapêutica na hipertensão resistente.
Adicionalmente nefroproteção, cardioproteção, boa tolerabilidade e segurança terapêutica têm sido demonstrados
em vários estudos clínicos(27, 28). Recente metanálise realizada com 4877 pacientes randomizados em oito estudos
duplo-cego placebo versus substância ativa confirmou a
eficácia terapêutica do alisquireno em monoterapia e
demonstraram ausência de modificações significativas da
atividade plasmática da renina em comparação a irbesartan, losartan, valsartan, ramipril e hidroclorotiazida (29).
As propriedades farmacodinâmicas que incluem alta
seletividade e especificidade para inibir a renina e as principais diferenças com os principais fármacos que agem
sobre o SRAA são apresentados na Tabela II.
Assim, os inibidores da renina parecem ter potencial
perfil para o uso combinado com o esquema tríplice inicial
(quarto fármaco) em pacientes com HAR.
Nitratos de liberação prolongada
Nitratos são reconhecidamente potentes vasodilatadores de vasos coronarianos, além de úteis no tratamento
agudo de emergências hipertensivas e dissecção aórtica,
porém o seu uso para o controle da hipertensão arterial
Tabela II
Principais efeitos bioquímicos dos inibidores da renina, inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores dos receptores AT1
Inibidores da enzima
conversora
da angiotensina 1
Inibidores diretos
da renina
APR
CPR
Ang 1
Ang 2
Ang 1-7
Bradicinina
AcSDKP
Receptores
AT1
Receptores
AT1 e AT2
Bloqueadores do
receptoress AT1
da angiotensina 2
6
5
5
5
5
5
6
5
5
6
6
5
6
5
5
1
1
Não
estimulados
Não
estimulados
5
Não estimulados
1
1
Bloqueados
Não estimulados
Estimulados
5
APR = Atividade Plasmática da Renina; CPR = Concentração Plasmática da Renina; AcSDKP = Acúmulo de N-Acetil-Seril-Aspartil-Lisil-Prolina
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a refratariedade ao tratamento convencional para hipertensão sistólica isolada. A prescrição é feita em doses crescentes de 60 a 120 mg uma vez ao dia para que se evite
tolerância(36). Outros utilizados são o dinitrato de isossorbida e nitroglicerina transdérmica(37).
Apesar das evidências atuais, a maior parte do conhecimento acumulado baseia-se em estudos com pequeno
número de indivíduos. Portanto, ainda são necessários
estudos clínicos de maior porte para comprovar a eficácia
antes que a sua prescrição assuma maior papel na hipertensão resistente.
não é indicado de rotina. Já no contexto da hipertensão
resistente, existem alguns estudos sobre o uso desta classe de fármacos em preparações de ação prolongada em
pacientes idosos com elevação isolada do componente sistólico. Sabe-se que os nitratos causam reduções significativas da pressão arterial sistólica e pressão de pulso com
mínima ou insignificante alteração do componente diastólico(30-32). Estes efeitos positivos dos nitratos de ação prolongada sobre a pressão arterial em populações de hipertensos
resistentes idosos, ocorrem tanto por redução da pressão
arterial sistólica quanto da pressão de pulso, ambos melhores preditores de insuficiência cardíaca e risco cérebro-vascular nesses pacientes que a pressão arterial diastólica(33, 34).
Outra vantagem desses compostos na HAR são a melhor
adesão e a meia vida longa que confere aos mesmos ação
mais prolongada que as preparações com nitratos tradicionalmente utilizados. Assim, um estudo recente indicou que
pacientes com hipertensão sistólica isolada resistente tratados, em média por quatro anos, com uma dose diária de nitratos de liberação prolongada não tiveram a eficácia comprometida ao permanecerem pelo menos 12 horas livres do
uso da droga(35). Cefaléia pode ocorrer com as doses iniciais,
porém, de forma geral, desaparece subsequentemente.
Também, o fenômeno de tolerância (taquifilaxia) limita o
seu uso crônico como anti-hipertensivo.
Na maioria dos trabalhos, dentre os nitratos, o mononitrato de isossorbida de liberação prolongada é a droga
de escolha e deve ser introduzida depois de estabelecida
Antagonistas da endotelina
Uma nova abordagem terapêutica para a HAR é o uso
de antagonistas de receptores de endotelina. Concentrações plasmáticas elevadas de endotelina-1 têm sido observadas em pacientes com hipertensão e diabetes, indicando
um potencial valor terapêutico nessa classe de fármacos.
Por atuarem através de mecanismo distinto dos diuréticos,
IECA, ARAII e BCC, esta classe de fármacos poderá ter espaço na HAR, associada às mesmas, ou seja, como quarto fármaco. O uso de bosentan, antagonista não específico da
endotelina, reduz os níveis de PA na mesma magnitude que
os IECA em pacientes hipertensos. O darusentan é um antagonista específico em receptores do tipo A para endotelina
com boa eficácia hipertensiva(38, 39), porém, mesmo com esta
vantagem sobre o bosentan (especificidade para receptores
do tipo A), apresenta risco potencial aumentado para
Figura 4
61
Terapêutica farmacológica da hipertensão resistente - quais classes de anti-hipertensivos usar?
Figura 5
três ou mais anti-hipertensivos, sendo o uso de diuréticos
necessário para controlar a retenção hídrica.
teratogenicidade. Assim, o uso desta classe de fármacos
deve ser indicada apenas em determinados pacientes,
como, por exemplo, portadores de HAR. Assim, o darusentan, ainda não disponível no mercado brasileiro, é um agente anti-hipertensivo com eficácia comprovada que poderá
ser um ótimo fármaco para associação com outros antihipertensivos (quarta droga) na HAR.
Estudo recente multicêntrico, randomizado, duplo cego
e controlado com placebo (n=132) avaliou 379 hipertensos
resistentes os quais receberam darusentan nas doses de 50
mg (n=81), 100 mg (n=81) ou 300 mg (n=85) ao dia durante 14 semanas [40]. As reduções médias na PA sistólica e
diastólica foram de 9/5 mmHg no grupo placebo, 17/10
mmHg no grupos darusentan 50 mg, 18/10 mmHg com
darusentan 100 mg e 18/11 mmHg com darusentan 300
mg (p< 0,0001 para todos os efeitos).
Nesse mesmo estudo, o principal efeito adverso foi
retenção hídrica (principalmente, edema) que ocorreu
em 27% dos pacientes que receberam darusentan, tendo
o grupo placebo apresentado 14%. Cinco pacientes que
receberam darusentan tiveram efeitos cardíacos adversos
sérios, todos relacionados com retenção hídrica importante (2 com infartos do miocárdio, 1 com fibrilação atrial e
2 com insuficiência cardíaca). Os autores concluíram que
o darusentan causou redução adicional na PA em pacientes com HAR que não alcançaram a meta pressórica com
Novos beta-bloqueadores
Atualmente, beta-bloqueadores convencionais são recomendados como terapia inicial em hipertensão apenas
em situações mandatárias, como doença arterial coronariana e insuficiência cardíaca. Como adjuvantes sua utilidade
tem sido questionada em trabalhos recentes, principalmente
devido a piores desfechos cardiovasculares quando comparados a outros anti-hipertensivos(41, 42). Esses resultados
negativos têm sido atribuídos à piora do perfil metabólico
dos pacientes e a um efeito hemodinâmico desfavorável(43).
Os assim chamados “novos beta-bloqueadores vasodilatadores” podem mudar acontrovérsia em favor dessa
classe de medicamentos. Tanto o carvedilol como o nebivolol - os principais representantes desta classe de betabloqueadores - reduzem a rigidez arterial e a pressão aórtica central e têm efeitos neutros ou benéficos sobre a glicemia e perfil lipídico(44). O carvedilol promove vasodilatação por antagonismo ao receptor β1 e há estudos que
emonstram redução da resistência à insulina e da hemoglobina A1C(45), além de possuir propriedades anti-oxidantes(46). Já o nebivolol possui alta especificidade para receptores‚ 1, também possuindo ação anti-oxidante. Seus efeitos vasodilatadores devem-se a aumento na biodisponibi-
62
Revista Factores de Risco, Nº19 OUT-DEZ 2010 Pág. 54-64
lidade de óxido nítrico(47) determinando uma redução na
resistência periférica sem alterações no débito cardíaco(48).
Ainda assim, é desconhecido se o perfil favorável dos
novos beta-bloqueadores será traduzido em resultados clínicos positivos. Portanto, investigação adicional é aguardada para se solucionar estas questões.
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Farmacogenética e Hipertensão Resistente
Estudos de polimorfismos genéticos podem, no futuro,
auxiliar na determinação de quais mecanismos fisiopatológicos seriam mais relevantes, indivíduo a indivíduo, na
gênese e manutenção de níveis elevados de pressão arterial em hipertensos resistentes e, conseqüentemente,
direcionar o uso de drogas mais apropriadas para cada um
deles. Por exemplo, sabe-se que o sistema renina-angiotensina-aldosterona apresenta-se hiperativo em vários
hipertensos refratários. Assim, é possível que polimorfismos presentes em genes relacionados a esse sistema
contribuam para o desenvolvimento da hipertensão refratária, como alguns variantes genéticos do angiotensinogênio, da enzima conversora de angiotensina, do receptor AT1 da angiotensina II, da sintase de aldosterona e do
receptor mineralocorticóide. O mesmo pode ocorrer com
polimorfismos da sintase do óxido nítrico (eNOS). Até o
momento, poucos resultados práticos e consistentes têm
sido encontrados. Espera-se que, em futuro próximo, informações genéticas auxiliem na distinção de pacientes que
apresentam resposta adequada daqueles que são geneticamente propensos à resistência ao tratamento antihipertensivo
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