Estudo - Conitec
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0 UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO Instituto de Medicina Social Rua São Francisco Xavier, 524 / 7º andar / blocos D/E - Maracanã CEP: 20559.900 - Rio de Janeiro - RJ - BRASIL TEL: 55 (21) 2334 0235 FAX: 55 (21) 22342152 Projeto CNPq 564797/2010-3 Edital MS-SCTIE-DECIT/CNPq Nº 69/2010 Custo-efetividade da tomografia de emissão de pósitrons (PET) com F18-fluro-2-desoxi-D-glicose (18F-FDG) nas seguintes aplicações em oncologia: câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de tireoide e câncer de cólon e reto Coordenador: Rosângela Caetano Julho 2013 1 Equipe: Participaram como pesquisadores desse estudo, com a atuação discriminada por projeto específico disposta mais adiante, os seguintes pesquisadores: Rosângela Caetano (Coordenador) Aline Navega Biz Carlos José de Andrade Cesar Augusto Orazem Favoreto Clarisse Pereira Dias Drumond Fortes Cláudia Regina Garcia Bastos Gizele Rocha Ione Ayala Gualandi de Oliveira José Ueleres Braga Lais Fraga Mendes da Silva Lenice Gnocchi Reis Luciene Schluckebier Márcia Pinto Teixeira Rodolfo Rego Deusdará Rodrigues Rondineli Mendes da Silva Vera Lucia Eddais Pepe Instituição Responsável: Instituto de Medicina Social-UERJ Instituições Colaboradoras: Coordenação de Pesquisa Clínica e Incorporação Tecnológica- INCA Escola Nacionalde Saúde Pública Sérgio Arouca-FIOCRUZ Faculdade de Ciências Médicas-UERJ Instituto de Efectividad Clinica Y Sanitária, Argentina Núcleo de Avaliação de Tecnologias em Saúde-IFF Núcleo de Avaliação de Tecnologias em Saúde-INCA 2 SIGLÁRIO 18 18 FDG —F -fluoro-2-desoxi-D-glicose FDG-PET/TC — Tomografia de emissão de pósitrons híbrida com Tomografia computadorizada, utilizando 18 radiofármaco FDG ACCP — American College of Chest Physicians Acs anti-Tg — Anticorpos anti-tireoglobulina AETMIS — Agence d’Évaluation des Technologies et des Modes d’Intervention en Santé AETS — Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias AHTA Pol — Agency for Health Technology Assessment in Poland AJCC — American Joint Committee on Carcinoma AMB — Associação Médica Brasileira ANS — Agência Nacional de Saúde Suplementar ANVISA — Agência Nacional de Vigilância Sanitária APAC — Autorização para Procedimentos de Alta Complexidade APAC-ONCO — Autorização para Procedimentos de Alta Complexidade de Oncologia AS — Análise de sensibilidade ASCO — American Society of Clinical Oncology ATA — American Thyroid Association ATS — Avaliação de Tecnologias de Saúde AVP — Anos de Vida Perdidos C&T — Ciência e Tecnologia CADTH — Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health CBHPM — Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos CCR — Câncer colo-retal CDT — Câncer diferenciado de tireoide CE — Custo-efetividade CEA — Antígeno carcinoembrionário (do inglês Carcinoembryonic Antigen) CEI — Custo-efetividade incremental CFM — Conselho Federal de Medicina CNEN — Comissão Nacional de Energia Nuclear CNES — Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de Saúde CPCNP — Câncer pulmonar de células não pequenas CPNM — Câncer de pulmão não microcítico CPPC — Câncer pulmonar de pequenas células CRD — Center of Review and Dissemination curva SROC — Curva do tipo summary receiver operating characteristic (SROC) DARE — Database of Abstracts of Reviews of Effects DATASUS — Departamento de Informática do SUS DECIT — Departamento de Ciência e Tecnologia/Ministério da Saúde DISUP — Divisão de Suprimentos do INCA DOR — Razão de chance diagnóstica (Diagnostic Odds Ratio) DP — Desvio padrão ECRI — Emergency Care Research Institute EP — Estudo Prospectivo ESMO — European Society for Medical Oncology Esp — Especificidade ETA — European Thyroid Association EUA — Estados Unidos FAP — Câncer colo-retal relacionado à polipose heredo-familiar forma clássica FAPA — Câncer colo-retal relacionado à polipose familiar forma atenuada 18 FDG — Fluorodesoxiglicose ( F-fluoro-2-deoxiglicose) FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG 18 18 FDG-PET— Imagem PET com o radioisótopo FDG FN — falso- negativo FP — Falso- positivo HC I — Hospital do Câncer I do INCA HTA — Health Technology Assessment HTBS — Health Technology Board Scotland 131 131 I — Iodo IC 95% — Intervalo de Confiança 95% ICER — Incremental cost-effectiveness ratio ICES — Institute for Clinical Evaluative Sciences ICSI — Institute for Clinical Systems Improvement IEN — Instituto de Energia Nuclear 18 3 IGP-M — Índice Geral de Preços da Fundação Getúlio Vargas INAHTA — International Network of Agencies for Health Technology Assessment INCA — Instituto Nacional de Câncer INCor — Instituto do Coração do Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina/Universidade de São Paulo IPEA — Instituto de Pesquisa Econômica Aplicada IPEN — Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares IQ — intervalo interquartil KCE — Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg LN — Linfonodo LR — Likehood ratio LR- — Likelihood ratio negativa LR+ — Likelihood ratio positiva MA — Metanálise MCI — Métodos Convencionais de Imagem MDC — Métodos de Diagnóstico Convencional Med — Mediastinoscopia MIBI — Methoxyisobutylisonitrile MRI — Imagem por Ressonância Nuclear Magnética (do inglês Magnetic Resonance Imaging) MS — Ministério da Saúde MSAC — Medicare Services Advisory Committee NCCHTA — National Coordinating Centre for Health Technology Assessment NCCN — National Comprehensive Cancer Network NHI — National Institute of Health NHMRC — National Health and Medical Research Council NHS — National Health System NHS EED — NHS Economic Evaluation Database NICE — National Institute for Clinical Excellence OCEBM — Oxford Centre for Evidence-Based Medicine OR — Odds ratio PAAF — Biópsia de aspiração com agulha fina PCDT — Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas PCI — Pesquisa de corpo inteiro PET — Tomografia por emissão de pósitrons (do inglês Positron Emission Tomography) PET/TC — Tomografia de emissão de pósitrons híbrida com tomografia computadorizada PIB — Produto Interno Bruto PNGTS — Política Nacional de Gestão de Tecnologia em Saúde PTC — Parecer Técnico Científico Q* — Ponto de Inouye-Sox QALY — Anos de vida ajustados por qualidade (do inglês Quality-Adjusted Life Year) QMT — Quimioterapia QUADAS — Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy RCEI — Razão de custo-efetividade incremental REFORSUS — Reforço à Reorganização do Sistema Único de Saúde RIA — Radioimunoensaio ROC — Receiver Operating Characteristic RR — Revisão rápida RS — Revisão sistemática RT — Radioterapia RVN — Razão de Verossimilhança Negativa RVP — Razão de Verossimilhança Positiva RX — Raios X SCTIE — Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Sens — Sensibibilidade SIGN — Scottish Intercollegiate Guidelines Network SIGTAP — Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS SIH-SUS — Sistema de Informação Hospitalar do SUS SMN — Society of Nuclear Medicine SPECT — Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único (do inglês Single photon emission computed tomography) STARD — Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy SUS — Sistema Único de Saúde SUV — Standardized Uptake Value T4 — Tiroxina TB — Tuberculose pulmonar TC — Tomografia computadorizada Tg — Tireoglobulina sérica 4 TgE — Tireoglobulina estimulada Tg-PAAF — Tireoglobulina medida no lavado de agulha da punção aspirativa TMN – Tumor Nódulo Metástase (sistema de classificação de tumores malignos) TSH — Hormônio estimulante da tireoide (do inglês Thyroid-stimulating hormone) TSH rh — hormônio estimulante da tireoide recombinante (do inglês Recombinant human TSH) UK — United Kingdom US — Ultrassonografia USE — Ultrassonografia endoscópica UTI – Unidade de Tratamento Intensivo VA — Veterans Administration VA-TAP —Veteran’s Affairs Technology Assessment Program VN — verdadeiro negativo VP — Verdadeiro positivo VPN — Valor preditivo negativo VPP — Valor preditivo positivo 5 SUMÁRIO 1. Sumário Executivo ____________________________________________________________ 11 Resumos dos Estudos ________________________________________________________ 14 Estudo nº 1 — Atualização Parecer Técnico-Científico — Acurácia da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET scan) no Estadiamento Mediastinal Ganglionar e À Distância do Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas _____________________________________________ 14 Estudo nº 2 — Acurácia da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET scan) na Detecção de Recorrência Hepática e à Distância do Câncer de Cólon e Reto ________________________ 15 18 Estudo nº 3 — Análise dos custos do procedimento PET-TC com F-FDG na perspectiva do SUS provedor: estudo em uma unidade pública de saúde do Rio de Janeiro ______________ 15 18 Estudo nº 4 — Análise de Custo-efetividade do Uso da FDG-PET/TC no Estadiamento do Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas _______________________________________ 16 18 Estudo nº 5 — Análise de Custo-efetividade do Uso da FDG-PET/TC na Detecção de Recorrência Hepática Metastática do Câncer Cólon e Reto ____________________________ 18 Estudo nº 6 — Metanálise sobre a Acurácia Diagnóstica da Tomografia de Emissão de Pósitrons (PET-scan) na Recorrência do Câncer Diferenciado de Tireoide ________________________ 19 18 Estudo nº 7 — Análise de Custo-efetividade do Uso da FDG-PET/TC na Detecção de Recorrência do Câncer Diferenciado de Tireoide ____________________________________ 20 2. Estudo nº 1 — Atualização Parecer Técnico-Científico — Acurácia da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET scan) no Estadiamento Mediastinal Ganglionar e à Distância do Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas _________________________________________ 23 2.1. Contextualização _________________________________________________________ 23 2.2. Metodologia _____________________________________________________________ 24 2.3. Principais Resultados _____________________________________________________ 25 Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica ______________ 25 Guidelines e Protocolos de Prática Clínica _________________________________________ 26 Revisões Sistemáticas e Metanálises _____________________________________________ 26 2.4. Conclusões e Recomendações _____________________________________________ 28 2.5. Referências ______________________________________________________________ 30 2.6. Anexos __________________________________________________________________ 33 Anexo 1 - Agências de Avaliação de Tecnologias em Saúde pesquisadas ________________ 33 Anexo 2 - Estratégias de busca utilizadas nas pesquisas das bases bibliográficas__________ 34 Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica ______________ 34 Anexo 3 – Resultados por Tipo de Busca Bibliográfica _______________________________ 36 Anexo 4 - Resultados das Avaliações sobre Uso da FDG-PET no Câncer de Pulmão de Células não pequenas produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica em Saúde _ 40 18 Anexo 5 – Resultados dos Guidelines e Protocolos de Prática sobre Uso da FDG-PET no Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas _______________________________________ 46 Anexo 6 – Resultados das Revisões Sistemáticas e Metanálises sobre Acurácia da PET no Estadiamento ganglionar e à distância Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas ________ 48 Anexo 7 – Parâmetros utilizados na avaliação da qualidade metodológica das revisões sistemáticas e metanálises _____________________________________________________ 58 Anexo 8 – Avaliação da qualidade metodológica das revisões sistemáticas e metanálise sobre acurácia da PET no estadiamento ganglionar mediastinal e à distância do Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas ________________________________________________________ 59 18 Anexo 9 – Acurácia da FDG-PET e PET-TC no estadiamento ganglionar do Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas ______________________________________________________ 60 6 18 Anexo 10 –Acurácia da FDG-PET e PET-TC no Estadiamento à distância do Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas ______________________________________________________ 62 3. Estudo nº 2 — Atualização Parecer Técnico-Científico — Acurácia da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET scan) na Detecção de Recorrência Hepática e à Distância do Câncer de Cólon e Reto __________________________________________________________ 63 3.1. Contextualização _________________________________________________________ 63 3.2 Metodologia ______________________________________________________________ 65 3.3. Principais Resultados _____________________________________________________ 66 Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica ______________ 66 Guidelines e Protocolos de Prática Clínica _________________________________________ 68 Revisões Sistemáticas e Metanálises _____________________________________________ 68 3.4. Conclusões e Recomendações _____________________________________________ 70 3.5. Referências ______________________________________________________________ 70 3.6. Anexos __________________________________________________________________ 74 Anexo 1 — Agências de Avaliação de Tecnologias em Saúde pesquisadas _______________ 74 Anexo 2 — Estratégias de busca utilizadas nas pesquisas das bases bibliográficas ________ 75 Anexo 3 — Resultados por Tipo de Busca Bibliográfica _______________________________ 77 Anexo 4 — Resultados das Avaliações sobre Uso da PET nos Cânceres de Cólon e Reto produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica em Saúde _____________ 80 Anexo 5 — Resultados dos Guidelines e Protocolos de Prática sobre Uso da 18FDG-PET no Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas _______________________________________ 89 18 Anexo 4 — Resultados das Revisões Sistemáticas/Metanálises sobre Uso da FDG- PET e FDG PET-TC nos Cânceres de Cólon e Reto_______________________________________ 92 Anexo 5 — Avaliação da qualidade das evidências das revisões sistemáticas sobre Uso da 18 FDG-PET e PET-TC no Cânceres de Cólon e Reto _______________________________ 103 18 Anexo 6 — Acurácia da FDG-PET e PET-TC na Detecção de Metástases Hepáticas e Extrahepáticas do Câncer de Cólon e Reto ___________________________________________ 104 18 4. Estudo nº 3 — Análise dos custos do procedimento PET-TC com FDG na perspectiva do SUS provedor: estudo em uma unidade pública de saúde do Rio de Janeiro _____________ 106 4.1. Introdução ______________________________________________________________ 106 4.2. Objetivos _______________________________________________________________ 107 4.3. Metodologia ____________________________________________________________ 108 Tipo de Estudo _____________________________________________________________ 108 Lócus do Estudo e Características do Equipamento PET-TC _________________________ 108 18 Fornecimento do Radiofármaco FDG ___________________________________________ 110 População de Estudo ________________________________________________________ 110 Aspectos Éticos _____________________________________________________________ 111 Etapas da Pesquisa __________________________________________________________ 111 Definição do processo de produção e desenho do fluxo de pacientes _________________ 111 Elaboração de instrumento para coleta de dados de custos do procedimento PET-TC ___ 111 Desenvolvimento de aplicativo de entrada de dados ______________________________ 112 Coleta de campo __________________________________________________________ 112 Valoração dos recursos consumidos na realização do procedimento PET-TC __________ 113 Definição de cenários de análise _____________________________________________ 116 Estimativa dos custos total e médio unitário do procedimento PET-TC ________________ 117 Análise de sensibilidade ____________________________________________________ 118 7 4.4. Resultados _____________________________________________________________ 119 Processo de produção do procedimento de imagem PET ____________________________ 119 Características dos Procedimentos Observados ___________________________________ 122 Custos do Procedimento PET-TC _______________________________________________ 123 Custos Unitários do Procedimento PET-TC _____________________________________ 123 Análise de Sensibilidade ____________________________________________________ 128 4.5. Discussão ______________________________________________________________ 130 4.6. Considerações Finais ____________________________________________________ 134 4.7. Referências ____________________________________________________________ 134 4.8. Anexos _________________________________________________________________ 137 Anexo I — Planta baixa do setor de Medicina Nuclear do Instituto Nacional de Câncer, localizado no terceiro andar da unidade HC-I. ______________________________________________ 137 Anexo II — Aprovação no Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Nacional de Câncer ___ 138 Anexo III — Aprovação de Dispensa do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) no Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Nacional de Câncer ________________________ 139 Anexo IV — Formulário de coleta de dados do Procedimento PET no INCA _____________ 140 18 5. Estudo nº 4 — Análise de Custo-efetividade do Uso da FDG-PET/TC no Estadiamento do Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas ________________________________________ 142 5.1. Introdução ______________________________________________________________ 142 5.2. Objetivo ________________________________________________________________ 145 5.3. Metodologia ____________________________________________________________ 145 Estrutura do Modelo _________________________________________________________ 145 Estratégias de estadiamento sob comparação _____________________________________ 147 Parâmetros do Modelo _______________________________________________________ 148 Parâmetros clínicos e epidemiológicos _________________________________________ 148 Custos __________________________________________________________________ 149 Razão de custo-efetividade incremental __________________________________________ 151 Análises de Sensibilidade _____________________________________________________ 151 5.4. Resultados _____________________________________________________________ 152 Caso de Referência __________________________________________________________ 152 Análises de Sensibilidade _____________________________________________________ 154 5.5. Discussão ______________________________________________________________ 163 5.6. Considerações Finais ____________________________________________________ 167 5.7. Referências _____________________________________________________________ 167 5.8 Anexos _________________________________________________________________ 172 Anexo 1 — Detalhamento dos Modelos de Decisão empregados no Estudo de Custo-efetividade __________________________________________________________________________ 172 Figura 9: Estratégia 4 — Estadiamento baseado no uso combinado de PET de corpo inteiro e de TC de tórax negativo _________________________________________________________ 175 6. Estudo nº 5 — Análise de Custo-efetividade do Uso da 18FDG-PET/TC na Detecção de Recorrência Hepática Metastática do Câncer de Cólon e Reto _________________________ 176 6.1. Introdução ______________________________________________________________ 176 6.2. Objetivos _______________________________________________________________ 182 6.3. Metodologia ____________________________________________________________ 182 8 Tipo de estudo ______________________________________________________________ Modelo ____________________________________________________________________ População de referência ______________________________________________________ Estrutura do modelo _________________________________________________________ Medida de efetividade ________________________________________________________ Estratégias de detecção ______________________________________________________ Condutas clínicas ___________________________________________________________ Parâmetros do Modelo _______________________________________________________ Parâmetros clínico-epidemiológicos ___________________________________________ Acurácia dos testes ________________________________________________________ Custos __________________________________________________________________ Razão de custo-efetividade incremental __________________________________________ Análises de sensibilidade _____________________________________________________ Aspectos Éticos _____________________________________________________________ 182 182 183 183 183 184 184 187 187 187 188 190 191 191 6.4 Resultados ______________________________________________________________ 191 Caso de Referência __________________________________________________________ 191 Análises de Sensibilidade _____________________________________________________ 193 6.6. Discussão ______________________________________________________________ 199 6.7. Considerações Finais ____________________________________________________ 205 6.8. Referências _____________________________________________________________ 205 6.9. Anexos _________________________________________________________________ 211 Anexo 1: Detalhamento dos Modelos de Decisão empregados no Estudo de Custo-efetividade __________________________________________________________________________ 211 7. Estudo nº 6: Revisão Sistemática sobre a Acurácia Diagnóstica da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET scan) na Recorrência do Câncer Diferenciado de Tireoide ____________ 214 7.1. Contextualização do Problema de Pesquisa __________________________________ 214 7.2. Objetivo ________________________________________________________________ 216 7.3. Metodologia ____________________________________________________________ 217 Busca na literatura ___________________________________________________________ 217 Estratégia de busca __________________________________________________________ 217 Seleção dos artigos __________________________________________________________ 217 Avaliação de Qualidade Metodológica ___________________________________________ 218 Extração de Dados __________________________________________________________ 219 Análise dos dados ___________________________________________________________ 219 Análise estatística dos dados __________________________________________________ 220 7.4. Resultados _____________________________________________________________ 221 Seleção dos Estudos _________________________________________________________ 221 Características dos Estudos e Participantes _______________________________________ 221 Características dos Procedimentos de Imagem PET ________________________________ 225 Qualidade Metodológica ______________________________________________________ 228 Acurácia ___________________________________________________________________ 229 Unidade de Análise Paciente ________________________________________________ 230 18 131 Análise da acurácia FDG-PET segundo resultado da Cintigrafia com I ___________ 231 A) Qualquer Sistema PET _______________________________________________ 231 B) Acurácia segundo tipo específico de sistema PET utilizado __________________ 235 18 Acurácia da FDG-PET segundo tipo histológico do câncer diferenciado de tireoide ___ 243 A) Acurácia independente do tipo de Sistema PET utilizado ____________________ 243 9 B) Acurácia segundo tipo específico de sistema PET utilizado __________________ 245 Acurácia da 18FDG-PET nas situações onde não foi possível combinação de resultados 247 Síntese Comparativa da Acurácia da 18FDG-PET pelos Subgrupos de Análise examinados ______________________________________________________________________ 248 Unidade de Análise Metástases ______________________________________________ 249 18 131 Análise da acurácia FDG-PET segundo resultado da Cintigrafia com I ___________ 249 131 Qualquer Sistema PET e Cintigrafia com I com resultados negativos ___________ 249 18 Acurácia da FDG-PET nas situações onde não foi possível combinar resultados ____ 251 Unidade de Análise Exame __________________________________________________ 253 7.5. Discussão ______________________________________________________________ 254 7.6. Conclusões _____________________________________________________________ 258 7.7. Referências _____________________________________________________________ 258 7.8. Anexos _________________________________________________________________ 264 Anexo 1: Descritores e termos livres utilizados nas chaves de busca segundo bases bibliográficas utilizadas na revisão sistemática _____________________________________ 264 Anexo 2: Estudos Incluídos na Revisão Sistemática ________________________________ 266 Anexo 3: Avaliação Metodológica dos Estudos Incluídos na Revisão Sistemática _________ 268 18 8. Estudo nº 7 — Análise de Custo-efetividade do Uso da FDG-PET/TC na Detecção de Recorrência do Câncer Diferenciado de Tireoide ____________________________________ 269 8.1. Contextualização do Problema de Pesquisa __________________________________ 269 Condição de Base: Câncer Diferenciado de Tireoide ________________________________ 269 Estrutura do Modelo _________________________________________________________ 271 Tecnologias Utilizadas na Detecção de Recorrência do Câncer Diferenciado de Tireoide ___ 271 18 Papel da FDG-PET e PET-TC no diagnóstico da recorrência de Câncer Diferenciado de Tireoide ___________________________________________________________________ 274 2.4. Estratificação de risco como elemento para orientar o manuseio e seguimento do Câncer Diferenciado de Tireoide ______________________________________________________ 276 8.2. Objetivos _______________________________________________________________ 281 8.3. Metodologia ____________________________________________________________ 281 Tipo de estudo ______________________________________________________________ 281 Modelo ____________________________________________________________________ 281 População de referência ______________________________________________________ 281 Estratégias de detecção ______________________________________________________ 282 Medida de efetividade ________________________________________________________ 282 Horizonte temporal __________________________________________________________ 282 Estrutura do modelo _________________________________________________________ 282 Parâmetros do Modelo _______________________________________________________ 284 Parâmetros clínico-epidemiológicos ___________________________________________ 284 Parâmetros de acurácia dos testes ____________________________________________ 285 Custos __________________________________________________________________ 286 Razão de custo-efetividade ____________________________________________________ 288 Taxa de desconto ___________________________________________________________ 288 Análises de sensibilidade _____________________________________________________ 288 Aspectos Éticos _____________________________________________________________ 289 8.4. Resultados _____________________________________________________________ 289 Caso de Referência __________________________________________________________ 289 Análises de Sensibilidade _____________________________________________________ 290 10 8.5. Discussão ______________________________________________________________ 292 8.6. Considerações Finais ____________________________________________________ 295 8.7. Referências _____________________________________________________________ 296 8.8. Anexos _________________________________________________________________ 303 Anexo 1: Detalhamento dos Modelos de Decisão empregados no Estudo de Custo-efetividade __________________________________________________________________________ 303 11 1. Sumário Executivo A decisão dos sistemas de saúde de incorporar uma nova intervenção de saúde às suas tabelas de pagamento deve levar em conta múltiplos fatores, que incluem a carga da doença, a efetividade da intervenção, os custos financeiros de iniciar e manter esta intervenção no sistema, a custo-efetividade da nova intervenção vis-à-vis as alternativas disponíveis, a infraestrutura necessária para sua oferta bem sucedida, bem como a vontade política e a capacidade de financiamento do setor público. A Tomografia de emissão de pósitrons (PET) é uma técnica de diagnóstico por imagens do campo da medicina nuclear que utiliza traçadores radioativos e o princípio da detecção coincidente para medir processos bioquímicos dentro dos tecidos. Diferentemente de outras tecnologias de imagem voltadas predominantemente para definições anatômicas de doença — como os raios-X, a tomografia computadorizada (TC) e a imagem por ressonância magnética (MRI) — a PET avalia a perfusão e a atividade metabólica tissulares, podendo ser utilizada de forma complementar ou mesmo substituta a estas modalidades. Porque as mudanças na fisiologia tumoral precedem as alterações anatômicas e porque a PET fornece imagens da função e da bioquímica corporais, a tecnologia é capaz de demonstrar as alterações bioquímicas mesmo onde não existe (ainda) uma anormalidade estrutural evidente, permitindo o diagnóstico mais precoce (JONES, 1996). Além disso, fornece imagem de corpo inteiro durante um tempo de exame médio de 30 minutos; isto permite a avaliação de lesões em todo o corpo em um único procedimento, diferente da tomografia computadorizada. Em estudos na área de oncologia, um aumento na utilização da glicose pelas células cancerosas é a 18 racionalidade subjacente ao uso comum do F-fluoro-2-deoxiglicose (FDG), um análogo da glicose, como um radiotraçador (ROHREN et al, 2004). As diferenças de metabolismo entre o tecido normal e neoplásico conduzem a um grande contraste na captação desse radiofármaco.Sua estabilidade in vitro e a meia-vida relativamente longa do FDG permitem seu transporte de centros com ciclotron, onde são produzidos, a outros com o tomógrafo PET. O PET scan é uma tecnologia complexa, custosa e multicomponente. Diferentemente do TC e da MRI, em que a tecnologia de imagem é constituída apenas pelo equipamento de imagem per si (o tomógrafo ou scanner), no caso da imagem PET os sistemas envolvem não apenas os aparelhos que detectam a radiação resultante do decaimento do pósitron (que dará origem à imagem reconstruída), mas ainda o conjunto de equipamentos relacionados à produção dos radionuclídeos e sua posterior combinação a elementos biológicos (ciclotrons e geradores, e unidades de síntese), para que venham a funcionar como um radiotraçador. Mais recentemente, surgiu o PET-TC, que combina imagens PET e TC. A integração das duas modalidades pode tomar três formas: (1) fusão visual das imagens, com as imagens feitas pelas duas tecnologias sendo examinadas e comparadas próximas umas das outras e a fusão tomando lugar na mente do examinador; (2) integração de imagens obtidas em separado, realizada com um software de fusão de imagens; entretanto, diferenças nas velocidades do leito e na posição do paciente e o movimento dos órgãos internos apresentam-se com problemas e desafios a sua utilização; (3) equipamentos híbridos, tomógrafos PET-TC, que registram simultaneamente as imagens anatômica e funcional em um único exame; os dados da TC são empregados para corrigir a atenuação fotônica da dispersão da radiação e os erros de volume parcial da imagem PET, se mostrando com maior acurácia de interpretação (von SCHULTHESS et al, 2006; BLODGETT et al, 2007). Os primeiros protótipos destes equipamentos híbridos datam de 1998 e os primeiros aparelhos começaram a ser comercializados em 2001; todos os PET-TC atualmente comercializados usam tecnologia TC multi-slice. 18 A FDG-PET, convencional ou em sua forma híbrida com TC) é relativamente recente no país, encontrando-se ainda em fase inicial de difusão nos serviços de saúde, o que eleva a possibilidade de se atuar para uma incorporação mais racional no sistema de saúde . O número de equipamentos existentes na rede de serviços, embora ainda pequeno, em especial no setor público de saúde, apresenta tendência à expansão. Até o presente, não faz parte das tabelas de reembolso do Sistema Único de Saúde (SUS), embora a partir de 2010 tenha sido incorporada ao rol de procedimentos da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), para indicações restritas em cânceres de pulmão, linfomas e câncer colo-retal (ANS, 2010a; ANS, 2010b; ANS, 2012). No presente, encontra-se em consulta pública a resolução 12 1 normativa 53 desta Agência que propõe incluir o PET scan para mais cinco indicações oncológicas, na cobertura mínima obrigatória dos planos de saúde, a saber: nódulo pulmonar solitário, câncer de mama metastático, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, neoplasia de esôfago. Uma potencial limitação para sua maior difusão no país foi removida com a queda do monopólio da União na produção de radiofármacos, a partir de 2006, com a promulgação, pelo Congresso Nacional, da Emenda Constitucional n. 49 (BRASIL, 2006). Esta Emenda excluiu do monopólio da União a produção, a comercialização e a utilização de radioisótopos de meia-vida curta, para usos médicos, 18 agrícolas e industriais, tornando possível a produção de vários nuclídeos, entre os quais o flúor , por instalações não subordinadas à Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN), mas dentro das normas por ela estabelecidas. Pode ser esperado que isso desencadeie um movimento, já em curso, de multiplicação de instalações de ciclotrons e de compras de tomógrafos PET, principalmente pelo setor privado de saúde, produzindo aumento na demanda e pressões pela sua incorporação às tabelas de cobertura de procedimentos do SUS, exigindo informações atualizadas e baseadas em evidências de custo-efetividade para apoiar os processos decisórios. Evidências de estudos de acurácia têm apontado para janelas de oportunidade para utilização da FDGPET em diversas condições oncológicas. Entretanto, este tipo de estudo, voltado a estimar a sensibilidade e especificidade de uma tecnologia diagnóstica, é de relevância limitada em relação à real efetividade de um teste (GELFLAND e OTT, 1985; DALLA-PALMA et al, 1997), na medida em que não captam todo o conjunto de complexidades envolvido no modo como uma tecnologia de imagem contribui para o processo diagnóstico-terapêutico e os resultados em saúde (CORMACK et al, 1992; REIDE et al, 1995). Além disso, introdução de novas tecnologias na prática clínica e no sistema de reembolso de um sistema de saúde requer justificativa de sua custo-efetividade para indicações clínicas específicas. No caso de uma técnica de imagem diagnóstica, efetividade significa que a tecnologia não apenas fornece dados mais acurados que as modalidades existentes, mas também que melhora o manuseio diagnóstico e terapêutico do paciente e, finalmente, que possui um impacto favorável no estado de saúde a um custo razoável (MACKENZIE e DIXON, 1995; HUNINK, 1996). Nos três cânceres cobertos neste projeto — câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), de colón e reto (CCR), e câncer diferenciado de tireoide — tem se produzido evidências que o uso da PET e PET-TC originam ganhos clínicos decorrentes de melhor seleção de pacientes para procedimentos terapêuticos clínicos e cirúrgicos, permitindo, em diversas situações, evitar procedimentos desnecessários, que impactam nos custos sem se traduzir em melhorias nos resultados em saúde (BUCK et al, 2010). No caso do CPCNP, a investigação diagnóstica é essencial para confirmar pré-operatoriamente o diagnóstico e para detectar envolvimento ganglionar mediastinal e metástases à distância. A possibilidade de se obter um estadiamento mais acurado e uma avaliação mais precisa do grau de extensão da doença, pela adição da FDG-PET às técnicas convencionais de imagem, permitiria restringir a cirurgia aqueles pacientes que podem potencialmente beneficiar-se do procedimento, evitando procedimentos desnecessários (van TINTEREN et al, 2001; LARDINOIS et al, 2003; VINEY et al, 2004). Cirurgias não curativas aumentam desnecessariamente a carga de doença e os riscos, impactando desfavoravelmente na morbidade, mortalidade e custos associados. O mesmo se aplica à avaliação de recorrências do CCR, onde os métodos convencionais de imagem apresentam limitações para a detecção de metástases hepáticas após ressecção curativa do câncer primário, que afetam de 15 a 25% dos pacientes durante os primeiros cinco anos após cirurgia (FAIVRE et al, 2003). A ressecção destas lesões é potencialmente curativa, mas como consequência do reestadiamento inacurado, ocorre um número relativamente elevado de intervenções cirúrgicas paliativas, também incorrendo em custos e morbimortalidade desnecessárias. A possibilidade de uma melhor seleção de pacientes com doença não ressecável pela adição da FDG-PET aos métodos tradicionais permitiria reduzir procedimentos cirúrgicos inapropriados que não trariam benefícios aos pacientes (PARK et al, 2001; LEJEUNE et al, 2005). No caso do câncer diferenciado de tireoide (CDT), 10 a 30% dos pacientes podem desenvolver recorrências locais e 8% irão eventualmente morrer da doença (STOKKEL et al, 2006), sendo 1 Consulta Pública 53 - Consulta Pública para atualização da Resolução Normativa que define o Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde. Disponível in: http://www.ans.gov.br/index.php/participacao-da-sociedade/consultas-publicas/2088consulta-publica-53-consulta-publica-para-atualizacao-da-resolucao-normativa-que-define-o-rol-de-procedimentos-e-eventosem-saude 13 necessário um cuidadoso seguimento para a detecção de prováveis recorrências e/ou metástases. Este seguimento é usualmente realizado com dosagem de marcadores séricos e estudos de imagem, mas estas técnicas podem ser negativas apesar de evidências bioquímicas de doença metastática 18 (BERTAGNA et al, 2009). A inclusão da FDG-PET na rotina do seguimento da neoplasia, em 131 particular naqueles casos suspeitos de recorrência que cursam com cintigrafia com I negativa, 131 poderia modificar a conduta terapêutica, evitando novas doses de I nas metástases não captantes 131 de I e direcionando o tratamento para cirurgia, radioterapia externa ou terapia de rediferenciação tumoral (WANG et al, 1999; FRILLING et al, 2001). Embora estudos de avaliação econômica realizados externamente já tenham sinalizado para um uso 18 custo-efetivo da FDG-PET em algumas dessas indicações, resultados de estudos de custoefetividade não podem ser transpostos integralmente para outras realidades nacionais diversas daquelas onde foram realizados. Isto decorre, principalmente, dos diferenciais nas estruturas de custos associadas a cada sistema de saúde, bem como de eventuais diferenças nas práticas clínicas diagnósticas e terapêuticas, na distribuição e disponibilidade dos recursos de saúde e na existência de incentivos diversos a instituições e profissionais nos vários sistemas de saúde e, por fim, de variações da efetividade das tecnologias, função entre outros do perfil de pacientes (não apenas nosológico, mas também econômico, social e cultural), da qualificação dos profissionais que as utilizam/operam e das condições de uso cotidiano das mesmas (SCULPHER et al, 2004). Desses problemas, decorre a necessidade de realização de estudos locais de avaliação econômica, que possam subsidiar os processos e decisões relativas à incorporação de tecnologias em nosso meio. A pesquisa realizada objetivou, assim, avaliar a custo-efetividade, na perspectiva do Sistema Único de 18 Saúde, do uso da FDG-PET, em comparação aos métodos convencionais, para as abordagens diagnóstica e terapêutica do câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de tireoide e câncer de colón e reto. Para a consecução desse objetivo, o estudo se estruturou em sete componentes, que ocorreram em algumas situações de forma concorrencial, para dar conta dos prazos de finalização do projeto: (1) atualização das informações referentes à acurácia e impacto no manuseio clínico-terapêutico 18 da tecnologia de imagem FDG-PET e PET/TC no CPCNP, tomando por base parecer técnico-científico elaborado para o Ministério da Saúde no ano de 2009 (CAETANO et al, 2009a; CAETANO et al, 2009b). (2) atualização das informações referentes à acurácia e impacto no manuseio clínico-terapêutico 18 da tecnologia de imagem FDG-PET e PET/TC no CCR, tomando por base parecer técnicocientífico elaborado para o Ministério da Saúde no ano de 2009 (CAETANO et al, 2009a; CAETANO et al, 2009b). (3) estimativa dos custos do procedimento PET-TC, que ainda não se encontra presente nas tabelas de pagamento de procedimentos SUS; (4) análise de custo-efetividade comparando a estratégia convencional de estadiamento 18 ganglionar e à distância do CPCNP com estes métodos adicionados da FDG-PET/TC e utilizando, como medida de efetividade, a redução do número de cirurgias desnecessárias evitadas em pacientes com doença inoperável; (5) análise de custo-efetividade comparando a estratégia convencional de detecção de recorrência pós-ressecção do câncer de cólon e reto primário, com estes métodos adicionados 18 da FDG-PET/TC, utilizando como medida de efetividade a redução no número de cirurgias desnecessárias evitadas pela detecção de doença irressecável e metástases hepáticas e extra-hepáticas não previamente suspeitas; (6) revisão sistemática com metanálise da acurácia da diferenciado da tireoide; 18 FDG-PET e PET/TC no câncer (7) análise de custo-efetividade comparando as estratégias convencionais de detecção de recorrência metastática local ou à distância no seguimento pós-cirúrgico do câncer 18 diferenciado de tireoide, com estes métodos adicionados da FDG-PET/TC, utilizando como medida de efetividade o número adicional de casos detectados pela imagem PET. Estes componentes redundaram em um conjunto de produtos, cujos aspectos principais e síntese dos resultados encontram-se dispostos a seguir, com as respectivas equipes de pesquisadores 14 envolvidos. Mais adiante, são colocados, de forma sequencial, os relatórios completos correspondendo a cada um dos estudos realizados como parte dessa pesquisa. Cabe esclarecer que, em virtude da limitação de tamanho do arquivo a ser anexado no sistema da Plataforma Carlos Chagas, o arquivo que foi colocado naquela plataforma teve diversos elementos não textuais (figuras, sobretudo, e algumas tabelas) retirados para permitir sua compatibilização com o exigido. Essas situações encontram-se informadas no corpo do trabalho, quando a exclusão se fez necessária. A cópia em papel ora encaminhada ao CNPq segue com a versão na integra. Os relatórios parciais encaminhados por solicitação do Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT) ao Ministério da Saúde, antes mesmo da finalização deste documento (em função da necessidade de decisões relativas à tecnologia que se faziam urgentes) também seguiram em sua forma completa. Resumos dos Estudos Estudo nº 1 — Atualização Parecer Técnico-Científico — Acurácia da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET scan) no Estadiamento Mediastinal Ganglionar e À Distância do Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas Equipe: Rosângela Caetano (Coordenador), Carlos José de Andrade, Cesar Augusto Orazem Favoreto, Cláudia Regina Garcia Bastos, Clarisse Pereira Dias Drumond Fortes, Lais Fraga Mendes da Silva, Ione Ayala Gualandi de Oliveira, Rodolfo Rego Deusdará Rodrigues, Rondineli Mendes da Silva Foi realizada uma atualização do Parecer Técnico Científico (PTC) elaborado para o Ministério da Saúde no ano de 2009, mas com foco especificamente na acurácia da tomografia de emissão de pósitrons, com uso do radiofármaco F18-fluro-2-desoxi-D-glicose, no estadiamento ganglionar mediastinal e à distância do câncer pulmonar de células não pequenas (CPCNP). Manteve-se a mesma metodologia e sistemática empregada na primeira versão do PTC, qual seja, a das revisões rápidas de avaliação tecnológica em saúde (ATS). Foram empregadas três estratégias complementares: (1) pesquisa de avaliações produzidas por agências de ATS, a partir da base de dados da INAHTA; (2) levantamento de protocolos de prática clínica relativos ao uso do PET scan no câncer sob exame, a partir em fontes internacionais (National Guideline Clearinghouse e National Library of Guidelines) e nacionais (projeto Diretrizes da AMB/CFM e sites de sociedades de especialidades); e (3) pesquisa bibliográfica de revisões sistemáticas (RS) e metanálises (MA) nas bases bibliográficas MEDLINE, COCHRANE, LILACS e SCIELO. Buscas empreendidas até dezembro de 2011 identificaram apenas dois novos produtos: um relatório de agência de avaliação de tecnologia de saúde e uma revisão sistemática com metanálise. Os novos resultados apenas reforçam as evidências já identificadas anteriormente, quais sejam, que 18 a FDG-PET e PET-TC podem ser consideradas como tecnologias estabelecidas para essas indicações no câncer em tela. Seu uso para avaliação do estadiamento ganglionar do CPCNP encontra-se apoiado em evidência de alta qualidade, cuja acurácia diagnóstica é de boa a elevada e usualmente superior a da tomografia computadorizada, principal ferramenta diagnóstica utilizada no estadiamento convencional. Comparações com outras tecnologias para essa indicação é incipiente. A possibilidade de examinar, com boa acurácia, o corpo inteiro em um único scan, detectando metástases extratorácicas não suspeitadas, que inviabilizam processo cirúrgico curativo, também dispõe de evidências de moderada qualidade, em particular no que se refere a metástases distantes para osso, medula óssea e adrenais. Além disso, existem boas evidências de que essa tecnologia pode contribuir para o processo de decisão em manuseio clínico terapêutico, evitando morbidade e custos decorrentes de cirurgias e procedimentos invasivos desnecessários. 18 Os resultados de acurácia de FDG-PET e PET-TC atualizados, bem como das tecnologias concorrentes, foram posteriormente utilizados para alimentar os parâmetros da modelagem de decisão referente ao estudo de custo efetividade da 18FDG-PET/TC no câncer pulmonar de células não pequenas (estudo 4). 15 Estudo nº 2 — Acurácia da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET scan) na Detecção de Recorrência Hepática e à Distância do Câncer de Cólon e Reto Equipe: Rosângela Caetano (Coordenador), Carlos José de Andrade, Cesar Augusto Orazem Favoreto, Cláudia Regina Garcia Bastos, Clarisse Pereira Dias Drumond Fortes, Ione Ayala Gualandi de Oliveira, Lais Fraga Mendes da Silva, Rodolfo Rego Deusdará Rodrigues, Rondineli Mendes da Silva Foi realizada atualização do Parecer Técnico Científico elaborado para o Ministério da Saúde em 2009 (CAETANO et al, 2009) em relação à acurácia e ao valor clínico desta tecnologia na detecção de metástases hepáticas e à distância de câncer de cólon e reto, bem como sobre sua influência nas decisões de manuseio clínico-terapêutico e seu impacto nos desfechos em saúde nesta condição/indicação. Manteve-se, para esta atualização, a mesma metodologia e sistemática empregada na primeira versão do PTC com o objetivo de levantar dados mais recentes para alimentar a modelagem do estudo de custo-efetividade (CE) em curso como parte da pesquisa supracitada. Simplificadamente, isto envolveu: (1) pesquisa de avaliações produzidas por agências de ATS, a partir da base de dados da INAHTA; (2) levantamento de protocolos de prática clínica relativos ao uso do PET scan no câncer sob exame, a partir em fontes internacionais (National Guideline Clearinghouse e National Library of Guidelines) e nacionais (projeto Diretrizes da AMB/CFM e sites de sociedades de especialidades); e (3) pesquisa bibliográfica de revisões sistemáticas e metanálises nas bases bibliográficas MEDLINE, COCHRANE, LILACS e SCIELO, empreendidas entre outubro e dezembro de 2011. Novos produtos foram verificados, sendo três novos relatórios de agências de avaliação de tecnologia de saúde e três novas revisões sistemáticas com metanálise, no total de seis novos trabalhos. 18 Os novos resultados apenas reforçam as evidências já identificadas. A imagem PET com FDG é considerada uma tecnologia útil na detecção de metástases hepáticas e à distância de câncer coloretal, com evidências de boa qualidade. Também existem evidências que essa tecnologia pode contribuir para o processo de decisão em manuseio clínico terapêutico, evitando morbidade e custos decorrentes de cirurgias e procedimentos invasivos desnecessários. 18 Os resultados atualizados da acurácia de FDG-PET e PET-TC, e das tecnologias concorrentes, foram posteriormente utilizados para alimentar os parâmetros da modelagem de decisão referente ao 18 estudo de custo-efetividade da FDG-PET no câncer de cólon e reto (estudo 5) 18 Estudo nº 3 — Análise dos custos do procedimento PET-TC com F-FDG na perspectiva do SUS provedor: estudo em uma unidade pública de saúde do Rio de Janeiro Equipe: Rosângela Caetano, Aline Navega Biz, Carlos José de Andrade, Cláudia Regina Garcia Bastos, Lais Fraga de Lima Mendes da Silva, Luciene Schluckebier, Márcia Pinto Teixeira, Rondineli Mendes da Silva O uso da PET-TC é ainda relativamente recente no Brasil, embora apresente tendência à expansão. Há necessidade de se estimar os custos do procedimento, de forma a fornecer subsídios a estudos de avaliação econômica e auxiliar o Ministério da Saúde em suas decisões quanto à incorporação e ao valor a ser utilizado na tabela de pagamentos de procedimentos do SUS. Deste modo, o estudo teve a finalidade de analisar o processo de produção e estimar os custos da 18 PET-TC utilizando F-fluordesoxiglucose na perspectiva de um provedor público de serviços de saúde. Foi utilizada a técnica de microcustos, com a identificação, quantificação e valoração de todos os 18 insumos consumidos na produção de um procedimento PET-TC realizado com o radiofármaco FFDG para uso em oncologia. O lócus do estudo foi o Hospital do Câncer I, unidade do Instituto Nacional de Câncer José de Alencar Gomes da Silva (INCA). As estimativas de custo levaram em consideração a observação de exames de 85 pacientes, durante o período de março a julho de 2012, correspondendo a 27 dias de coleta efetiva. 16 O caso de referência do estudo considerou pacientes oncológicos adultos, um volume de produção 18 de 5 exames/dia e o uso de uma dose de FDG por paciente. A produção total anual foi estimada com base em 240 dias úteis de funcionamento no ano, variando de 1 a 10 exames/dia. Os profissionais do INCA são servidores do Ministério da Saúde (MS) mas recebem remuneração diferenciada em relação a outros funcionários do MS, segundo a tabela de remuneração para a carreira de Gestão, Planejamento e Infraestrutura em Ciência e Tecnologia (carreira C&T). Foram, então, feitas duas estimativas dos custos total anual e médio do procedimento, considerando os valores de rendimento das carreiras de C&T e MS vigentes em novembro de 2012. Visando avaliar a robustez dos resultados encontrados, foram empreendidas análises de sensibilidade univariadas e bivariadas que exploraram estimativas referentes a cenários mais e menos otimistas do consumo de recursos, considerando diversos parâmetros, entre os quais se destacam: maior rendimento da dose de radiofármaco (realização de 5 procedimentos PET com 3 doses adquiridas); custo do radiofármaco; valor dos salários dos recursos humanos, considerando valores extremos das duas tabelas salariais empregadas (MS e carreira de C&T); tempo de depreciação do equipamento PET-TC e dos demais itens presentes do contrato de aquisição; variação nos insumos fixos e variáveis, e taxa de desconto utilizada no cálculo do custo anual equivalente. Para o caso de referência, os custos unitários do procedimento PET-TC foram de R$ 3.150,30, na perspectiva salarial da carreira de C&T, e de R$ 2.927,19, considerando o regime salarial da rede federal de hospitais do MS. Pode-se verificar que, independente do perfil salarial considerado na análise, o elemento de maior impacto nos custos estimados do procedimento PET-TC corresponde ao volume diário de produção dos exames. Nas análises de sensibilidade, para o perfil de salários da carreira de C&T, os parâmetros que mais influenciaram no custo unitário do exame PET foram o rendimento da produção diária, a variação salarial entre os cargos e respectivas classes dos recursos humanos envolvidos no processo de produção do procedimento e a taxa aplicada na depreciação do PET-TC. Já considerando as tabelas de remuneração específicas da carreira MS, os parâmetros de rendimento da produção diária, a taxa aplicada na depreciação do PET-TC e a variação salarial intra-carreira são os itens que mais exercem influência no custo médio do procedimento. 18 Na atualidade, as limitações no fornecimento do F-FDG e a escassez de recursos humanos dedicados exclusivamente ao PET-TC são restrições importantes para que o serviço atinja seu rendimento pleno, o que possibilitaria menores custos médios do procedimento. A possibilidade de generalização (validade externa) dos resultados de estudos realizados na perspectiva de um provedor específico de atenção pode ser limitada, porque tendem a refletir as características dos arranjos institucionais locais. Sugere-se a realização de estudos em outras unidades do SUS investigando potenciais diferenças nos custos e nos seus elementos direcionadores. O estudo realizado permitiu a estimativa de um valor de referência a ser utilizado nos estudos de custo-efetividade, bem como a exploração de um conjunto de elementos que podem potencialmente impactar o custo do exame nas instituições públicas de saúde. Estudo nº 4 — Análise de Custo-efetividade do Uso da Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas 18 FDG-PET/TC no Estadiamento do Equipe: Rosângela Caetano, Aline Navega Biz, Cláudia Regina Garcia Bastos, Laís Fraga Mendes da Silva, Luciene Fontes Schluckebier, Osvaldo Ulises Garay, Rondineli Mendes da Silva O uso da Tomografia de emissão de pósitrons (PET) é ainda relativamente recente no Brasil e sua incorporação às tabelas de procedimentos do Sistema Único de Saúde (SUS) vem sendo demandada para diversas indicações oncológicas, uma das quais o câncer de pulmão. Esta neoplasia se constitui em expressiva carga de doença em nosso país, representando correspondendo a 7,1% dos cânceres não melanoma em 2012. O câncer pulmonar de células não pequenas (CPCNP) é o tipo histológico mais prevalente e sua investigação diagnóstica é essencial 17 para confirmar pré-operatoriamente o diagnóstico e detectar envolvimento ganglionar mediastinal e metástases à distância, evitando cirurgias não curativas. A obtenção de estadiamento mais acurado e avaliação mais precisa do grau de extensão da doença, pela adição da PET às técnicas convencionais de imagem, permitiria restringir a cirurgia àqueles pacientes que podem potencialmente beneficiar-se do procedimento, evitando operações desnecessárias, que impactam desfavoravelmente na morbidade, mortalidade e custos associados. Foi realizada uma análise de custo-efetividade do uso da 18FDG-PET/TC em comparação aos métodos convencionais para a abordagem diagnóstica e terapêutica do CPCNP. Utilizando um modelo de análise de decisão, foram comparadas as seguintes estratégias diagnósticas: (1) uso apenas de TC de tórax para toda população; (2) uso de PET-TC de corpo inteiro para todos os pacientes, com sequência diagnóstica definida pelos resultados da PET; (3) uso de PET-TC apenas nos pacientes com resultados negativos à TC; e (4) uso de PET-TC de corpo inteiro, com sequência diagnóstica definida pelos resultados dos dois exames de imagem. O modelo baseia-se nos protocolos clínicos de manuseio da condição utilizado no Instituto Nacional de Câncer. A medida de efetividade utilizada foi a redução no número de cirurgias desnecessárias em pacientes com doença inoperável. Os parâmetros clínicos e de acurácia das tecnologias diagnósticas no estadiamento do CPCNP foram baseadas em evidências da literatura; no caso da imagem PET, as medidas de acurácia utilizadas se referiam sempre que possível a PET-TC. A perspectiva utilizada no estudo foi a do sistema público de saúde, sendo a análise realizada considerando o SUS como financiador do sistema. Foram considerados todos os custos médicos diretos associados com o estadiamento précirúrgico ganglionar e à distância pela 18FDG-PET e métodos convencionais, bem como os custos da assistência médica considerando o desfecho em tela Os custos foram subdivididos em custos do diagnóstico de metástases, do tratamento não cirúrgico e dos procedimentos cirúrgicos e expressos em valores de 2012. Os custos dos procedimentos de PET-TC, ainda não presentes nas tabelas de reembolso do SUS, foram estimados em estudo específico pela técnica de microcustos e os valores de outros procedimentos diagnósticos e terapêuticos tomaram por base as tabelas de pagamento do SUS. Para examinar o impacto das incertezas do modelo, foram realizadas análises de sensibilidade determinística univariada e probabilística, considerando os principais parâmetros clínicos, de acurácia das tecnologias e de alguns itens de custo. O estadiamento do CPCNP usualmente utilizado nos serviços brasileiros, que se centra no uso da TC, produziria 2382 cirurgias desnecessárias considerando uma coorte hipotética de 10.000 indivíduos. Todas as opções que incorporam a utilização da PET no estadiamento do CPCNP resultariam em redução no número destes procedimentos, mas a estratégia mais efetiva seria o emprego conjunto de TC e PET considerando os resultados dos dois exames para estabelecimento das condutas (1.814 cirurgias desnecessárias evitadas), seguida da realização de PET apenas nos pacientes com resultados negativos à TC (1.704). Das estratégias que empregavam PET, a opção menos custosa correspondeu ao seu uso restrito apenas aos casos com resultados da TC torácica negativa (R$ 55.145.919,52). A razão de custo-efetividade incremental foi mais favorável à estratégia de estadiamento que utiliza PET apenas em pacientes com resultado de TC negativo, correspondendo a um RCEI de R$ 14.252,70 por cirurgia desnecessária evitada. No que se refere aos impactos sobre o número de cirurgias desnecessárias evitadas, todas as estratégias examinadas mostraram-se robustas à variação em espectro amplo de parâmetros. Mesmo nos piores cenários de simulação, em nenhuma delas o número de procedimentos desnecessários se aproxima dos 2.382 decorrentes da utilização do estadiamento convencional. Em termos de custo-efetividade, a utilização restrita da PET-TC a pacientes com linfonodos de tamanho normal à imagem anatômica é a estratégia mais custo-efetiva, com uma probabilidade de 90% se a disponibilidade a pagar do sistema se situar em valores de até R$ 20.000,00. Em situação de restrição de recursos, recomendar-se-ia que a explicitação dessa condição de uso restrito a esta subpopulação esteja presente nos protocolos de acesso que venham a ser construídos para regular o acesso à nova tecnologia. Sugere-se também o desenvolvimento de outras avaliações econômicas que explorem a eficiência do procedimento PET-TC para o estadiamento do CPCNP em termos de desfechos finalísticos em saúde, de modo a contemplar aspectos relativos aos potenciais ganhos e custos relacionados à sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes com a neoplasia em tela, bem como estimativas do impacto econômico no orçamento do SUS, caso o Sistema opte pela incorporação da tecnologia de imagem para a indicação estudada. 18 Estudo nº 5 — Análise de Custo-efetividade do Uso da Recorrência Hepática Metastática do Câncer Cólon e Reto 18 FDG-PET/TC na Detecção de Equipe: Rosângela Caetano, Aline Navega Biz, Cláudia Regina Garcia Bastos, Rondineli Mendes da Silva, Laís Fraga Mendes da Silva, Osvaldo Ulises Garay, Luciene Schluckebier O uso da Tomografia de emissão de pósitrons é ainda relativamente recente no Brasil e sua incorporação às tabelas de procedimentos do Sistema Único de Saúde vem sendo demandada para diversas indicações oncológicas, uma das quais o câncer diferenciado de tireoide. Nesta neoplasia, uma das indicações propostas para uso refere à adição da tecnologia aos métodos convencionais para a seleção de candidatos à ressecção cirúrgica de recorrência hepática do CCR após tratamento do tumor primário de cólon e reto, evitando cirurgias desnecessárias, com ónus associados à morbimortalidade dos pacientes e a custos para o sistema de saúde. 18 Foi realizada uma análise de custo-efetividade do uso da FDG-PET/TC em comparação ao método convencional utilizado para seleção de pacientes candidatos à ressecção de metástases hepáticas metacrônicas. A população de referência foi constituida de pacientes adultos, de ambos os sexos, submetidos à ressecção cirúrgica do CCR primário e que, no seguimento de rotina (envolvendo exame clínico e dosagem sérica de CEA), apresentavam níveis crescentes do marcador tumoral e eram identificados como suspeitos de recorrência metastática em fígado. Utilizando um modelo de análise de decisão, foram comparadas as seguintes estratégias diagnósticas: (1) procedimento convencionalmente utilizado, baseado em TC contrastada de tórax, abdômen e pelve, para confirmar (ou refutar) recorrência metastática e potencialmente identificar sítios adicionais de metástases, que pudessem determinar irressecabilidade das metástases e, consequentemente, cirurgias desnecessárias; (2) uso de PET-TC de corpo inteiro para todos os pacientes (3) uso de PET-TC apenas nos pacientes com resultados negativos à TC contrastada. O desfecho de interesse foi a 18 redução do número de cirurgias desnecessárias, considerando a potencialidade da FDG-PET em detectar doença irressecável e metástases hepáticas e extra-hepáticas previamente não suspeitadas pela técnica convencional. Não foram identificadas diretrizes nacionais acerca do manuseio das metástases hepáticas do CCR e as condutas clínicas e desfechos modelados nas árvores de decisão tomaram por base o disposto em protocolos internacionais de manuseio da condição presentes na literatura e em consulta a especialistas (oncologistas e cirurgiões oncológicos). Os parâmetros clínicos e de acurácia das tecnologias diagnósticas foram baseadas em evidências da literatura; no caso da imagem PET, as medidas de acurácia utilizadas se referiram sempre que possível a PET-TC. A perspectiva utilizada no estudo foi a do sistema público de saúde, sendo a análise realizada considerando o SUS como financiador do sistema. Foram considerados todos os custos médicos 18 diretos associados com a detecção com os métodos convencionais e com a FDG PET-TC, bem como o custo da assistência médica, estabelecidos conforme o desfecho em tela. Os custos diretos foram subdivididos em custos do diagnóstico da recorrência metastática, dos procedimentos cirúrgicos e do tratamento não cirúrgico. Os custos dos procedimentos de PET-TC, ainda não presentes nas tabelas de reembolso do SUS, foram estimados em estudo específico pela técnica de microcustos. Valores de outros procedimentos diagnósticos e terapêuticos presentes nas tabelas de pagamento do SUS foram obtidos do Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS (SIGTAP), considerando as tabelas vigentes em abril de 2013. Para examinar o impacto das incertezas do modelo, foram realizadas análises de sensibilidade determinística univariada e probabilística, considerando os principais parâmetros clínicos, de acurácia das tecnologias e de alguns itens de custo. O estudo demonstrou que a adição da PET-CT na seleção cirúrgica de pacientes para ressecção hepática é mais acurada e elimina procedimentos cirúrgicos desnecessários decorrentes de doença extra-hepática não diagnosticada em comparação com a abordagem tradicional baseada em TC. Entretanto, os valores por procedimento operatório desnecessário evitado são bastante elevados. Em comparação a estratégia convencional baseada em TC contrastada de tórax, abdômen e pelve, a utilização restrita da PET-TC a pacientes com resultados negativos à TC contrastada apresenta-se, na maioria dos casos, como mais custo-efetiva (R$ 101.282,70 por cirurgia desnecessária evitada) que o uso da PET-TC para todos (R$ 118.096,13). Em relação à estratégia que se mostrou mais custo-efetiva — uso da PET-TC restrita aos casos que eram negativos a TC contrastada — os parâmetros que produziram maior impacto nas análises de sensibilidade foram a redução do custo da PET-TC, menor especificidade da TC hepática e a diminuição do custo associado ao tratamento 19 paliativo. Curvas de aceitabilidade construídas com o objetivo de mostrar as probabilidades com que 18 os resultados de cada opção utilizando FDG-PET se mostrariam custo-efetivos mostraram que a estratégia de uso restrito da PET-TC possui 90% de probabilidade de ser custo efetiva em limiar bem inferior a do emprego de PET-TC para todos. Entretanto, considerando o valor de três vezes o PIB per capita brasileiro estimado para 2012, as probabilidades de estas estratégias serem custo-efetivas situam-se apenas em torno de 50%. Conclui-se que, embora efetivas, os elevados custos por procedimento cirúrgico desnecessário evitado com o uso da PET na indicação explorada dificultam significativamente sua incorporação para uso em larga escala no SUS. Recomenda-se o desenvolvimento futuro de outras avaliações econômicas explorando o impacto da adição do procedimento PET-TC em termos de desfechos finalísticos em saúde, de modo a explorar potenciais ganhos e custos relacionados à sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes com a neoplasia em tela, bem como a realização de análise que estime o impacto econômico da incorporação da tecnologia no orçamento do Sistema Único de Saúde. Estudo nº 6 — Metanálise sobre a Acurácia Diagnóstica da Tomografia de Emissão de Pósitrons (PET-scan) na Recorrência do Câncer Diferenciado de Tireoide Equipe: Rosângela Caetano, José Ueleres Braga, Cesar Augusto Orazem Favoreto, Cláudia Regina Garcia Bastos, Clarisse Pereira Dias Drumond Fortes, Ione Ayala Gualandi de Oliveira, Lais Fraga Mendes da Silva, Lenice Gnocchi Reis, Rondineli Mendes da Silva, Vera Lucia Eddais Pepe As neoplasias de tireoide são o mais frequente câncer endócrino, representando cerca de 1% de todos os tumores malignos, com os carcinomas diferenciados correspondendo a mais de 80% dos casos. Usualmente, estes cânceres tem prognóstico favorável. No entanto, até 20% dos pacientes desenvolvem recorrência local ou distante, obrigando a um seguimento prolongado dos pacientes no seguimento pós-operatório da neoplasia. 131 Tireoglobulina sérica, cintigrafia de corpo inteiro com I e ultrassonografia cervical desempenham um papel importante neste acompanhamento. Resultados das técnicas de imagem anatômicas convencionais, como ultrassonografia, tomografia computadoriza e ressonância nuclear magnética, são muitas vezes inconclusivos na precisa localização destas recorrências, especialmente na avaliação pós-cirúrgica do pescoço. Uma vez que a cirurgia é a principal opção de terapia curativa nesses casos, a localização exata das recorrências é assume importância crucial para seu adequado manuseio. 18 A tomografia de emissão de pósitrons utilizando o radiofármaco F-FDG parece ser uma ferramenta diagnóstica útil nesses casos, em particular nos anos mais recentes com a disponibilidade de dispositivos de PET-TC, que permitem a obtenção de informações anatômicas e metabólicas de corpo inteiro, vem ganhando aceitação como um complemento às técnicas convencionais citadas, em particular nos casos com cintigrafia negativa. Faz-se importante uma síntese das evidências sobre a acurácia da tecnologia para essa indicação e a identificação de eventuais subgrupos de pacientes que possam representar melhores oportunidades para o uso da tecnologia PET, de custo elevado e acesso escasso em nosso meio. 18 Realizou-se revisão sistemática com metanálise realizada sobre a acurácia da FDG-PET e PET-TC 18 com uso de F-FDG na detecção de recorrência do câncer diferenciado de tireoide, com foco na 131 avaliação estratificada por resultado da cintigrafia com I (positivo / negativo) e por tipo histológico do carcinoma, com vistas a identificar diferenciais de acurácia e nichos de oportunidade privilegiada para uso da tecnologia de imagem. Realizou-se busca nas bases bibliográficas MEDLINE, EMBASE, LILACS e Cochrane de estudos publicados entre 1985 e março/2012. Listas de referência de revisões e de artigos incluídos foram examinadas em busca de citações bibliográficas adicionais. As estratégias de busca se basearam na pesquisa, em campos selecionados, de chave genérica de descritores e termos relativos à PET e à doença, combinados com filtros específicos. Foram incluídos estudos de acurácia diagnóstica com 10 indivíduos ou mais, em inglês, francês, espanhol e português, realizados com sistemas PET e PET18 TC dedicados, com FDG, em pacientes com suspeita de recorrência de CDT pós-cirurgia, seguida 20 131 ou não de ablação com I . Todas as etapas foram realizadas por dois revisores independentes, com as discordâncias resolvidas por um terceiro revisor. Inicialmente, foram examinados títulos e resumos. Posteriormente, o texto integral obtido foi analisado quanto aos critérios de elegibilidade. A avaliação da qualidade metodológica utilizou a escala QUADAS. Os procedimentos estatísticos para estimativa das medidas combinadas, avaliação de viés de publicação e análise de heterogeneidade foram feitos com o módulo MIDAS do aplicativo STATA. As medidas de acurácia foram estimadas independente do tipo de equipamento utilizado e, também, em separado por tipo de sistema PET (convencional, PET-TC e ambos). Foram incluídos 34 estudos, envolvendo 1.676 participantes. Estudos realizados exclusivamente com equipamentos PET simples corresponderam a 50% do total (17 estudos, 895 pacientes). A avaliação 18 da acurácia da FDG-PET considerou três unidades de análise: paciente (28 estudos), metástase (6) e exame (4). Os resultados indicam que a imagem PET é uma ferramenta diagnóstica bastante acurada para a detecção de recorrência em pacientes com CDT, com uma área sob a curva ROC de 79% e melhor especificidade (85%) que sensibilidade (70%), nas análises realizadas independente dos resultados de cintigrafia prévia ou do tipo de sistema empregado. 131 18 Nos pacientes negativos à cintigrafia com I , o desempenho da FDG-PET foi ainda melhor, com uma área sob a curva ROC superior a 90%, independente do sistema utilizado. A melhor performance diagnóstica identificada nos diversos subgrupos de analise correspondeu aos pacientes com 131 cintigrafia com I negativa e sistema PET-TC, com sensibilidade e especificidade sumárias de 93% e 81%, respectivamente, e área sob a curva SROC acima de 90%. Apenas foi possível a realização de combinação de resultados para as neoplasias do tipo papilar, 18 com a imagem por FDG-PET mostrando sensibilidade e especificidade de, respectivamente, 86% e 78%, independente do sistema utilizado, e valores de respectivamente 88% e 81%, para pacientes examinandos exclusivamente com sistemas PET convencionais. Neste subgrupo de análise, o pequeno número de estudos não viabilizou a combinação de resultados para pacientes examinados exclusivamente com PET-TC. Com relação à unidade de análise metástases, apenas foi possível a combinação de resultados para estudos com cintigrafia negativa, examinados independente do tipo de sistema PET utilizado. A acurácia global, medida pela área sob a curva ROC, foi elevada (96%), com a medida sumária de sensibilidade (96%) bem superior a da especificidade (76%). Conclui-se que, tendo em vista os custos elevados e as dificuldades de acesso ainda presentes, o 18 melhor potencial de uso da FDG-PET seria nos casos onde haja suspeita de recorrência com 131 exame cintigráfico com I negativo. Para a devida apreciação sobre os ganhos com a incorporação 18 da FDG-PET, sugere-se a realização e avaliações econômicas que combinem as evidências de acurácia disponíveis com informações de custos, de modo a examinar a eficiência das diversas estratégias de manuseio disponíveis na suspeita de recorrência do câncer diferenciado de tireoide. Estudo nº 7 — Análise de Custo-efetividade do Uso da Recorrência do Câncer Diferenciado de Tireoide 18 FDG-PET/TC na Detecção de Equipe: Rosângela Caetano, Aline Navega Biz, Rondineli Mendes da Silva, Luciene Fontes Schluckebier, Cláudia Regina Garcia Bastos O uso da Tomografia de emissão de pósitrons é ainda relativamente recente no Brasil e sua incorporação às tabelas de procedimentos do Sistema Único de Saúde vem sendo demandada para diversas indicações oncológicas, uma das quais a recorrência dos cânceres diferenciados de tireoide. Neoplasias de tireoide são relativamente raras (cerca de 1% de todos os tumores malignos) e os carcinomas diferenciados de tireoide são os tipos histológicos mais comuns, correspondendo a mais de 80% dos casos. Usualmente, tem prognóstico favorável, mas até 20% dos pacientes desenvolvem recorrência local ou distante, por vezes muitos anos depois do tratamento inicial, obrigando um seguimento prolongado dos pacientes após o tratamento inicial. Dosagens seriadas de tireoglobulina 131 sérica (Tg), cintigrafia de corpo inteiro com I (PCI) e ultrassonografia (US) cervical desempenham um papel importante neste acompanhamento. Resultados das técnicas de imagem anatômicas convencionais, como ultrassonografia, tomografia computadoriza e ressonância nuclear magnética, 21 são muitas vezes inconclusivos na precisa localização destas recorrências, especialmente na avaliação pós-cirúrgica do pescoço. Uma vez que a cirurgia é a principal opção de terapia curativa nesses casos, a localização exata das recorrências é assume importância crucial para seu adequado 18 18 manuseio. PET com F -fluro-2-desoxi-D-glicose ( F-FDG) parece ser uma ferramenta diagnóstica útil nesses casos, em particular nos casos com cintigrafia negativa. Foi realizada uma análise do tipo custo-efetividade, tendo como desfecho de interesse a detecção de 18 casos adicionais de recorrência no CDT, considerando a potencialidade da FDG-PET em detectar metástases locorregionais e à distância previamente não suspeitadas pelas técnicas convencionais. Optou-se pelo desenho de um modelo de decisão analítico, representando uma coorte hipotética de pacientes adultos, de ambos os sexos, classificados pela estratificação inicial como de alto risco, submetidos à tireoidectomia total seguida de ablação com iodo radioativo, que iniciam seguimento com vistas à detecção de possível recorrência metastática. A estratégia convencional de detecção de recorrência do CDT pós-tireoidectomia e ablação com Iodo radioativo foi comparada ao estadiamento 18 convencional adicionado com a FDG-PET-TC, aplicada aos indivíduos da coorte hipotética que se 131 mostrassem negativos à cintigrafia com I . O horizonte temporal da avaliação econômica compreendeu um período total de 10 anos, dividido em ciclos anuais. As condutas clínicas e a sequência de testes diagnósticos foram modeladas conforme o disposto nos guidelines da Associação Europeia de Tireoide (PACINI et al, 2012) e Associação Americana de Tireoide (ATA, 2009) e na proposta de PDCT do Ministério da Saúde. A perspectiva adotada foi a do SUS como financiador público da assistência à saúde, tendo sido considerados todos os custos médicos 18 associados à utilização dos métodos convencionais e com a FDG-PET/TC, estabelecidos conforme o desfecho em tela. Os parâmetros clínicos e de acurácia das tecnologias diagnósticas foram baseadas em evidências da literatura; no caso da imagem PET, as medidas de acurácia da PET-TC utilizadas foram obtidas de uma revisão sistemática com metanálise empreendida especificamente com este fim. A perspectiva utilizada no estudo foi a do sistema público de saúde, sendo a análise realizada considerando o SUS como financiador do sistema. Foram considerados todos os custos 18 médicos diretos associados com a detecção com os métodos convencionais e com a FDG PET-TC, bem como o custo da assistência médica, estabelecidos conforme o desfecho em tela. Os custos dos procedimentos de PET-TC, ainda não presentes nas tabelas de reembolso do SUS, foram estimados em estudo específico pela técnica de microcustos. Valores de outros procedimentos diagnósticos e terapêuticos presentes nas tabelas de pagamento do SUS foram obtidos do Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS (SIGTAP), considerando as tabelas vigentes em junho de 2013. Custos e benefícios foram descontados em 5%. Todos os custos foram expressos em reais de 2013. Para examinar o impacto das incertezas do modelo, foram realizadas análises de sensibilidade determinística univariada e probabilística, considerando os principais parâmetros clínicos, de acurácia das tecnologias, e de alguns itens de custo e a taxa de desconto. Com a estratégia convencional foram detectados 1.875 casos de recorrência ao final de 10 anos de 18 seguimento. O uso da FDG-PET/TC permitiu a detecção adicional de 13 casos (1.888 casos no total), representando um aumento de menos de 1%, mas a um custo bastante significativo. Como resultado, o custo por cada caso adicional de recorrência detectado pela adição da tecnologia de imagem PET ao manuseio convencional situou-se em R$ 477.633,05, em valores descontados. Na analise de sensibilidade determinística, os parâmetros que produziram maior redução na razão de custo-efetividade incremental foram os aumentos da especificidade da Tg estimulada e da taxa de desconto e as reduções na sensibilidade do US e do custo do PET-TC. Por outro lado, reduções na taxa de desconto ou na probabilidade de recorrência metastática do CDT, bem como elevação nas sensibilidades do US e da PCI produziriam aumento no custo por caso adicional detectado pela adição da PET-TC. Análises de sensibilidade probabilística envolvendo 1.000 simulações evidenciou considerável incerteza sobre os custos e potenciais benefícios incrementais da adição da PET-TC ao manuseio convencional do seguimento do CDT, em particular sobre estes últimos. Curva de aceitabilidade foi construída com o objetivo de mostrar a probabilidade com que os 18 resultados da opção utilizando FDG-PET/TC se mostraria custo-efetiva. Considerando o valor de três vezes o PIB per capita (R$ 68.100,00), a probabilidade de que esta estratégia seja custo-efetiva é de apenas pouco mais de 40%. 22 O estudo demonstrou que a incorporação do uso da PET-CT na detecção de recorrências metastáticas do CDT, em pacientes negativos à PCI, promove a identificação de casos adicionais em relação à estratégia convencional. No entanto, os custos agregados são significativos e os valores por caso adicional detectado superiores a R$ 477.000,00. Caso se considere que estes valores incrementais são aceitáveis, a ponto de se justificar a incorporação da tecnologia PET ao SUS, seria recomendado que a explicitação de emprego restrito a pacientes com a situação de negatividade à 131 cintigrafia com I esteja presente nos protocolos clínicos que venham a ser construídos para regular o acesso ao novo recurso diagnóstico. A gama de variáveis e pressupostos testados nas análises de sensibilidade ajuda na compreensão das incertezas e de seus impactos nas medidas obtidas, facilitando a apropriação dos resultados da pesquisa pelos decisores e outros interessados. Frente ao impacto dos custos do procedimento PETTC têm nos resultados da análise econômica, é importante que os serviços públicos que possuam a tecnologia persigam produtividade elevada e tenham maior liberdade nos processos de aquisição do radiofármaco, já que estes elementos são importantes condutores dos custos do procedimento PETTC. Recomenda-se o desenvolvimento ulterior de outros estudos econômicos explorando os efeitos da adição do procedimento PET-TC em termos de desfechos finalísticos em saúde, de modo a avaliar potenciais custos e ganhos relacionados à sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes com a neoplasia em tela. Finalmente, reforça-se que análises econômicas em saúde são ferramentas úteis nas decisões de alocação de recursos para formuladores de políticas de saúde e financiadores, mas não são capazes de responder a questões específicas de financiamento. Assim, desenvolvimento futuro de estudos de impacto orçamentário no SUS é igualmente necessário de ser realizado como auxílio aos processos decisórios. 23 2. Estudo nº 1 — Atualização Parecer Técnico-Científico — Acurácia da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET scan) no Estadiamento Mediastinal Ganglionar e à Distância do Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas 2.1. Contextualização A Tomografia de emissão de pósitrons, uma tecnologia da área de medicina nuclear, complexa e de alto custo, e de difusão recente no país, tem tido seu uso proposto de forma adicional às técnicas de imagem anatômica em diversas aplicações oncológicas, uma das quais o câncer pulmonar. Entretanto, a cobertura destes procedimentos não faz parte das tabelas de reembolso do Sistema Único de Saúde (SUS), embora tenha sido incorporada ao rol de procedimentos da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS) em 2010, para algumas aplicações, uma das quais os cânceres pulmonares. Esta neoplasia corresponde a principal causa de mortalidade por câncer entre os homens e a 2 segunda mais frequente entre mulheres . O Instituto Nacional do Câncer (INCA) estima, para o ano de 2012, 27.320 casos novos de neoplasias pulmonares, correspondendo a 7,1% dos cânceres não melanoma (BRASIL/INCA, 2012). Esses valores correspondem a um risco estimado de 18 casos novos a cada 100 mil homens e de 10 a cada 100 mil mulheres, sendo a quarta maior causa de câncer no país. Em termos histológicos, os tumores de células não pequenas (CPCNP) são mais frequentes, correspondendo a 75-80% do total de neoplasias pulmonares, com padrão de crescimento e de disseminação mais lentos que os cânceres de células pequenas, usualmente mais indiferenciados, invasivos e com percentual de cura muito menor (BRASIL/INCA, 2012). Nos CPCNP, o resultado do tratamento padrão é em geral ruim, exceto para cânceres mais localizados. Cirurgia é a opção terapêutica potencialmente mais curativa, sendo o tratamento de escolha para pacientes com doença classificada em estágios I (N0 – sem envolvimento ganglionar) ou II (N1 – disseminação a linfonodos hilares ou broncopulmonares ipsilaterais). Pacientes com doença em estágio IIIB (N3 — disseminação a linfonodos contralaterais) são geralmente considerados como tendo carcinoma não ressecável. Ressecção cirúrgica primária também não é realizada na presença de implantes pleurais neoplásicos ou doença metastática distante. O estadio do tumor é considerado o fator prognóstico mais importante. Pacientes com metástases para linfonodos mediastinais têm sobrevida em 5 anos de aproximadamente 10%, comparado a taxas de mais de 50% quando não há metástases mediastinais, isto é, estadios I e II (DWAMENA et al, 1999). Procedimentos cirúrgicos potencialmente curativos (toracotomia com lobectomia ou pneumectomia) possuem significativa morbidade e mortalidade e são inapropriados se a doença é não ressecável pelo comprometimento ganglionar. Cirurgias não curativas aumentam desnecessariamente a carga de doença e os riscos dos pacientes, impactando desfavoravelmente na morbidade, mortalidade e custos associados. Em adição aos riscos relativos à cirurgia, a expectativa de vida pode melhorar se pacientes com CPCNP localmente avançado tiverem a oportunidade de receber estratégias adjuvantes ou pré-operatórias, incluindo quimio ou radioterapia (HOFFMAN et al, 2000; HOEKSTRA et al, 2003). Distinguir pacientes com doença limitada ao tórax daqueles que com envolvimento ganglionar mediastinal ou metástases à distância é, portanto, fundamental para definir a estratégia terapêutica a ser utilizada e informar o prognóstico. A possibilidade de se obter um estadiamento mais acurado e uma avaliação mais precisa do grau de extensão da doença, pela adição da FDG-PET às técnicas convencionais de imagem, permitiria restringir a cirurgia aqueles pacientes que podem potencialmente beneficiar-se do procedimento, evitando procedimentos desnecessários (van TINTEREN et al, 2002; LARDINOIS et al, 2003; VINEY et al, 2004). Os impactos clínicos, econômicos e gerenciais mencionados reforçam a importância da avaliação dos beneficios e custos potenciais de incorporação da PET no processo de manuseio diagnóstico dos CPCNP. 2 Dados obtidos a partir do Atlas de Mortalidade por Câncer do INCA, disponibilizado no endereço eletrônico http://mortalidade.inca.gov.br/index.jsp. Acessado em 10 jul. 2012. 24 Como subsídio ao estudo de custo-efetividade do uso da FDG-PET, em comparação aos métodos convencionais, para o estadiamento do CPCNP, foi realizada uma atualização das informações referentes à acurácia e impacto no manuseio clínico-terapêutico desta tecnologia de imagem nestas neoplasias, tomando por base o parecer técnico-científico elaborado para o Ministério da Saúde em 2009 (CAETANO et al, 2009). 2.2. Metodologia Considerando o objetivo de atualização do parecer citado, este trabalho manteve as características de uma revisão rápida, tomando por base as mesmas três estratégias complementares empreendidas anteriormente, a saber: (1) pesquisa de relatórios de avaliação produzidos por agências de avaliação tecnológica em saúde (ATS) pertencentes à International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA); (2) busca de diretrizes e protocolos de prática relacionados as indicações referidas neste conjunto de neoplasias; e, (3) busca de evidência na literatura científica, publicada sob a forma de revisões sistemática e metanálises. Foram revisadas as mesmas agências de ATS consultadas anteriormente (Anexo 1), utilizando-se a ferramenta de pesquisa disponibilizada pela INAHTA na página do Centre for Reviews and 3 Dissemination, do National Institute for Health Research . Para a busca, foram utilizados como unitermos: positron emission tomography; PET; FDG-PET e PET-CT, com período de publicação estendido de 2008 a dezembro de 2011. 4 Os critérios de seleção foram mantidos , mas o foco restringiu-se ao objeto do estudo de custoefetividade em questão, qual seja, ao estadiamento do câncer pulmonar de células não pequenas. Foi realizada também uma busca por revisões sistemáticas (RS) e metanálises (MA) nas bases MEDLINE, LILACS e SCIELO, usando a mesma combinação das chaves de busca anteriormente 5 adotadas , devidamente adaptadas para cada base. Como limites, a busca restringiu-se a novos trabalhos publicados a partir de 2008 e aos idiomas português, inglês, espanhol e francês Para as bases LILACS e SCIELO, utilizou-se a interface de pesquisa disponível na página da BIREME (www.bireme.br), aplicando-se os seguintes unitermos: Positron emission tomography, Tomografia por Emissão de Pósitrons, Tomografia Computadorizada de Emissão, PET, PET-TC, 18 FDG-PET, Fluorodesoxiglucose F e FDG. As estratégias de busca utilizadas encontram-se dispostas no anexo 2, ao final do relatório deste produto, e seus resultados, por cada tipo de estratégia utilizada, encontram-se no anexo 3. Os critérios de inclusão utilizados na seleção foram mantidos em relação ao PTC original, correspondendo a revisões sistemáticas, com ou sem síntese quantitativa (metanálises) publicados a partir de janeiro/2008; estudos com equipamentos PET dedicados, usando FDG como radiofármaco; evidência relacionada à acurácia no estadiamento do CPCNP; mudança no manuseio diagnósticoterapêutico e impacto nos resultados clínicos finalísticos. Da mesma forma que no PTC anterior, os parâmetros dispostos na segunda versão das diretrizes para PTC do Ministério da Saúde (BRASIL, 2011) foram empregados para a avaliação da qualidade das revisões sistemáticas e metanálises incluídas. Em termos da atualização dos guidelines e protocolos de prática relativos a esta tecnologia, a busca restringiu-se a identificar novas publicações oriundas da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e da European Society for Medical Oncology (ESMO), utilizando o acesso disponibilizado pela National Guideline Clearinghouse. Foram também examinados o Projeto Diretrizes, da 3 Disponibilizada no endereço http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/ 4 Foram mantidos como critérios para seleção e exame do texto completo: (1) publicações com foco no câncer de pulmão (seja como objeto único, seja como parte do exame da PET em diversas aplicações oncológicas, desde que contemplassem os CPCNP); (2) textos disponíveis nos idiomas português, inglês, espanhol e francês; (3) sistemas PET-TC ou PET dedicados; e, (4) uso de FDG como radiofármaco. 5 Utilizaram-se nas buscas bibliográficas dois conjuntos de unitermos para PET, um mais genérico/sensível e outro tomando por base estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por Mijnhout (2000) e Mijnhout et al (2004); um conjunto de unitermos para câncer/câncer de pulmão e um filtro específico para revisões sistemáticas baseado em Jadad et al (1998). Esses unitermos foram combinados da seguinte maneira: Estratégia 1: unitermos básicos para FDG-PET+ unitermos para câncer de pulmão, aplicação dos limites + filtro para revisões sistemáticas/metanálises; Estratégia 2: unitermos de Mijnhout para FDG-PET + unitermos para câncer de pulmão, aplicação dos limites + filtro para revisões sistemáticas/metanálises. 25 AMB/CFM e as páginas eletrônicas das seguintes sociedades profissionais e de especialidades nacionais: Colégio Brasileiro de Radiologia; Sociedade Brasileira de Cancerologia; Sociedade Brasileira de Oncologia; Sociedade Brasileira de Pneumologia, Sociedade Brasileira de Cirurgia Torácica, em busca de novas diretrizes nacionais sobre o tema. 2.3. Principais Resultados Os resultados encontram-se sintetizados abaixo, obedecendo às três estratégias escolhidas para levantamento das evidências. Um conjunto de tabelas, dispostas como anexos ao final desse PTC, detalham os estudos incluídos em cada estratégia, trazendo informações mais minuciosas sobre cada um dos estudos e documentos novos e antigos utilizados, metodologia empregada em cada um deles, resultados e avaliação do tipo de evidência encontrado. Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica A primeira versão do PTC de 2009 (Caetano, 2009) identificou 27 estudos de agência de ATS 18 relacionados à utilização da FDG-PET no câncer de pulmão. Entretanto, para o foco desta atualização — estadiamento do CPCNP — este número resumia-se a 16 revisões produzidas por 10 diferentes agências de ATS, de oito países, todas publicadas a partir de 2000. Seguindo os critérios explicitados na metodologia, foi identificado mais um estudo publicado pela Agência Canadense Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), publicado em 2010. Esse novo produto (MUJOOMDAR et al, 2010) representa uma revisão do conhecimento disponível, utilizando-se de pesquisa da literatura publicada em inglês nas bases Medline e Embase, Cochrane Library, e Centre for Reviews and Dissemination (CRD), da Universidade de York, além de sites especializados como National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), ECRI Institute, e EuroScan. Como nesta atualização, foram examinadas revisões sistemáticas e metanálises, relatórios de agências e guidelines de prática. O foco da revisão foi o uso da FDG-PET para diagnóstico, estadiamento, re-estadiamento, avaliação da recorrência e da resposta ao tratamento em vários tipos de câncer, entre os quais o CPCNP. Em relação à neoplasia e indicação em tela, o estudo canadense relata uma revisão sistemática de 18 estudos de avaliação da acurácia da FDG-PET no estadiamento mediastinal, com sensibilidade de 84% (IC 95%, 78 a 89%) e especificidade de 89% (IC 95%, 83 a 93%). Outra revisão sistemática incluída na análise (17 estudos, 1202 participantes) referia sensibilidade e especificidade da tecnologia PET para a detecção de metástases distantes maiores que 90%, exceto para metástases cerebrais. A revisão da Agência reportou em sua recomendação a elevada qualidade disponível para o uso da PET no estadiamento do CPCNP. Do total de 17 relatórios identificados, cinco (29%) envolveram a realização de revisões sistemáticas e/ou metanálises. As outras 12 revisões (71%) representaram avaliações rápidas, ou seja, baseandose no levantamento de sínteses de revisões já existentes. A presença de RS somada a buscas de maior abrangência em múltiplas bases, períodos de publicação extensos e relativa variedade de idiomas cobertos além do inglês contribuem na redução do risco de vieses. A maioria dos relatórios refere o emprego de algum método para a avaliação da qualidade dos estudos primários incluídos (>65%), sendo os mais frequentes o uso do QUADAS (Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy), do sistema utilizado pela Administração dos Veteranos (VA) e do NHS-R&D, sinalizando para certo rigor na realização dos procedimentos metodológicos, que deve ser levado em conta na avaliação das conclusões apresentadas. A aplicação da tecnologia de imagem PET no estadiamento ganglionar ou à distância foi abordado pelas seguintes Agências: CADTH, 2010; KCE, 2009; NHS, 2007; AHTA Poland, 2006; KCE, 2005; AETS, 2004; ICES, janeiro e abril, 2004, fevereiro, maio e setembro, 2003 e maio, 2001; HTBS, 2002; ICSI, 2001; AETS, 2001; AETMIS, 2001; MSAC, 2000. A síntese dos resultados dos relatórios das Agências encontra-se disponível no anexo 4 deste produto, divididas segundo o tipo de método empregado no mesmo (revisões sistemáticas/metanalises e revisões rápidas. Acurácia de sistemas integrados PET-TC foi abordada em quatro trabalhos (22%), enquanto 14 se dedicaram à tecnologia PET isolada ou sem especificação. Estadiamento ganglionar foi objeto dos 17 estudos. Como destacado na versão anterior do PTC 2009, os relatórios das agências apontam para sensibilidade e especificidade moderadas a altas e, 26 em geral, superiores a da TC. Tomando por base o conjunto dos trabalhos, a sensibilidade variou entre 50-100% e a especificidade entre 70-100%. Particularmente quanto ao estadiamento ganglionar, a Agency for Health Technology Assessment in Poland (2006), a partir de metanálise realizada, destacou valores de acurácia da PET-TC de 85% (IC 95% 73-93%) e da TC de 61% (IC 95% 49-72), com DOR PET-TC de 3,95 (1,65-9,44), valor estatisticamente significante em favor da PET-TC. Especificamente em relação a PET isolada, a metanálise da AETS (2004) envolvendo três estudos sinalizou para sensibilidade sumária de 85% (IC 95% 74-92%), especificidade sumária de 84% (IC 95% 70-93%) e DOR sumária de 17,77 (IC 95% –1,32-36,86). Outras três Agências (NHS, 2007; KCE, 2005; HTBS, 2002) avaliaram a acurácia da PET em relação ao resultado prévio da TC; nos casos com TC positivo, a PET mostrava maior sensibilidade e menor especificidade que naqueles gânglios negativos na TC. Como exemplo, cita-se o resultado da metanálise da HTBS (2002): para pacientes com TC negativa → Esp sumária=90% (IC 95% 87-93); Sens sumária segundo Esp=90% (considerando 15 estudos) = 86% (IC 95% 79-91); em pacientes com TC positiva → Esp sumária=76% (IC 95% 69-82); Sens sumária segundo Esp=76% = 92% (IC 95% 87-95). Por fim, observou-se também que a acurácia da FDG-PET no estadiamento dos gânglios do mediastino guardava relação direta com o tamanho dos linfonodos, sendo maior para aqueles com diâmetro acima de 1 cm (ICES 2004, 2003 e 2001; AETMIS, 2001). Em termos dos resultados relacionados ao estadiamento à distância, foram identificados quatro trabalhos (23%), com uma sensibilidade superior a 90%. A especificidade, com mesmo padrão apresentou-se alta, superior a 80. Em adição aos dados de acurácia, o impacto no manuseio clínico-terapêutico foi abordado em cinco relatórios (33%). Esse elemento envolve desdobramentos positivos sobre os desfechos em saúde e/ou na sobrevida; redução de cirurgias desnecessárias e custo-efetividade, apenas em uma revisão. Algumas agências (ICSI, 2001; ICES 2003 e 2004; AETS, 2004 e NHS, 2007) sinalizaram mudanças no manuseio diagnóstico e terapêutico, em particular, quanto à redução de toracotomias desnecessárias (em 25-50%, sendo maiores quando menor o estadio da doença na TC) e de mudança nas modalidades de tratamento, de ressecção cirúrgica para tratamentos outros, como quimioterapia e/ou radioterapia e terapia paliativa. Guidelines e Protocolos de Prática Clínica Como resultado da busca não sistemática de guidelines e protocolos de práticas clínicas relacionados ao uso da FDG-PET no CPCNP, foram identificados e analisados a versão mais atualizada dos documentos das seguintes organizações: (1) European Society for Medical Oncology (ESMO), publicado em 2010; (2) National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de 2012; (3) National Institute for Clinical Excellence (NICE), de 2005 e atualizado em 2011; e, (4) Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) de 2005. Os resultados detalhados dessa análise encontram-se dispostos no anexo 5, ao final deste documento. Deve ainda ser ressaltada a inexistência de diretrizes brasileiras com foco no câncer de pulmão de não pequenas células, por parte das sociedades de especialidade mencionadas na metodologia e do Projeto Diretrizes, do Conselho Federal de Medicina e Associação Médica Brasileira, incluindo as mais recentemente lançadas Diretrizes Clínicas na Saúde Suplementar. De maneira geral, a metodologia de elaboração dos protocolos envolvia um painel de especialistas, apoiados na busca de evidências presentes na literatura. Em sua maioria, os protocolos fazem recomendações em separado sobre o uso da PET de acordo com o tipo histológico da neoplasia. Para o CPCNP, os quatro guidelines selecionados trouxeram uma posição favorável ao uso da FDGPET no estadiamento ganglionar mediastinal e a distancia. Em termos de alterações do manuseio consequentes ao resultado de exames PET, houve um relativo consenso dos protocolos acerca de indicar avaliações com mediastinoscopia e biópsia nos casos de resultados positivos, pela possibilidade de falso-positivos. Revisões Sistemáticas e Metanálises Das 16 revisões sistemáticas e metanálises presentes no PTC de 2009 (CAETANO et al, 2009), 10 tinham, entre seus focos, a acurácia da imagem PET no estadiamento inicial, ganglionar e/ou à distância, do câncer pulmonar de células não pequenas (SILVESTRI et al, 2007; UNG et al, 2007; 27 ALONGI et al, 2006; BIRIN et al, 2005; GOULD et al, 2003; KRAMER e GROEN, 2003; TOLOZA et al, 2003; BRADBURY et al, 2002; FISCHER et al, 2001; DWAMENA et al, 1999). A busca empreendida, utilizando as mesmas bases bibliográficas e critérios, identificou mais quatro estudos. Duas das novas revisões, publicadas em alemão, encontravam-se fora do escopo de idiomas cobertos por esta revisão rápida (HELLWIG et al, 2001; HELLWIG et al, 2006). Além disto, outro estudo (HELLWIG et al, 2009), embora informasse em seu título ser uma RS, era na verdade uma revisão de revisões já publicadas, que não detalhava sequer o método empregado, resumindo-se a informar que usou metodologia similar as RS elaboradas para os protocolos clínicos do American College of Chest Physicians (ACCP) de 2007. Seus resultados limitavam-se a trazer os números das medidas de acurácia de um conjunto de RS, as quais já se encontram nos dados aqui dispostos. Ela trazia também os resultados de uma das RS em alemão mencionadas (HELLWIG et al, 2006), informando que, para o estadiamento ganglionar (20 estudos, 1292 pacientes), a PET com FDG apresentou sensibilidade sumária de 88%, especificidade sumária de 92% e acurácia de 91%, se mostrando superior a TC (19 estudos, 1.268 pacientes), cujos resultados sumários foram, respectivamente, 65%, 76% e 73%. Em relação à detecção de metástases à distância, a FDG-PET mostrou-se bastante acurada, detectando metástases extratorácicas em 12% dos pacientes (7 estudos, 581 pacientes). O uso da tecnologia induziu a mudanças no manuseio terapêutico em 18% dos casos (8 estudos, 695 pacientes). Por fim, é relatado que a PET é o método não invasivo mais acurado na detecção e metástases adrenais (3 estudos, 263 pacientes), com sensibilidade sumária de 96%, especificidade de 99% e acurácia de 95%. Dessa forma e após essa verificação, ela foi excluída da presente análise. A RS restante (LV et al, 2011), único produto novo após o fechamento do PTC de 2009, foi agregada ao conjunto abordado nesta atualização. Ela tem por foco a PET-TC e incluiu 14 estudos (2.550 pacientes). De forma sintética, mostra boa performance da tecnologia de imagem, com valores, para unidade de análise pacientes, de sensibilidade sumária de 76% (IC 95% 65-84) e de especificidade sumária de 88% (IC 95% 82-92). Desse modo, esta atualização verificou a existência no total de 11 produtos tendo por foco o estadiamento ganglionar mediastinal, cuja extração detalhada dos dados relevantes encontra-se presente no anexo 6. Estes foram submetidos à avaliação de qualidade metodológica, empregando a mesma ferramenta anteriormente utilizada (BRASIL/MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2011) disposta no anexo 7. A síntese das avaliações de qualidade das RS presentes nesta atualização se encontra no anexo 8. Dos 11 estudos incluídos, nove corresponderam a metanálises (82%). A tecnologia PET com FDG foi abordada em 10 publicações (91%) e PET-TC, de forma isolada ou com análises em separado, em três (LV, 2011; UNG, 2007; TOLOZA, 2003). Estadiamento ganglionar mediastinal foi abordado em todas as RS/MA e, adicionalmente, acurácia da tecnologia na detecção de metástases à distância em quatro (SILVESTRI, 2007; UNG, 2007; BRADBURY, 2002). A grande maioria dos estudos trazia seus resultados dispostos por unidade de análise pacientes (10), mas quatro delas também traziam as medidas de acurácia por unidade de análise gânglio ou estação nodal. De modo similar ao presente no PTC de 2009, verificou-se que PET apresentou uma sensibilidade de moderada a boa (>75%), independente da unidade de análise, com uma especificidade geralmente alta (≥85%) para o estadiamento ganglionar mediastinal do CPCNP. As avaliações tendo lesões ganglionares como unidade de análise tenderam a superestimar a acurácia da tecnologia, sobretudo a especificidade. O alto valor preditivo negativo (VPN) apresentado, via geral, pela PET permite que a necessidade de testes invasivos possa ser questionada em pacientes com exames PET negativos. Entretanto, pacientes com testes PET positivos necessitam sofrer mediastinoscopia cervical para assegurar que não se negue chance de cura cirúrgica a pacientes por resultados falso-positivos devido à inflamação ou infecção. A PET-TC integrada mostrou-se mais acurada que a PET isolada no estadiamento ganglionar, mas o número de estudos incluídos nas RS e MA foi pequeno, exceto na metanálise de Lv (2011), que incluiu 14 trabalhos (n=2.550 pacientes). Nesta, a PET-TC apresentou sensibilidade sumária de 76% e especificidade de 88%, com odds ratio diagnóstica de 22 (IC 95% de 13-38). A tecnologia híbrida 28 permitiria superar os limites de localização anatômica da tecnologia isolada, aumentando sua resolução espacial. Tomografia computadorizada, a principal tecnologia de imagem anatômica hoje utilizada no estadiamento ganglionar do CPCNP, foi avaliada em oito estudos de RS/MA. Em todos os casos em que foi avaliada comparativamente, a performance diagnóstica da PET foi superior a da TC, cuja sensibilidade na maior parte das sínteses ficou entre 51 e 65%, com especificidade também inferior à tecnologia de medicina nuclear. Pelo que se verificou nas RS e MA, a acurácia da imagem PET no mediastino parece ser dependente do tamanho dos linfonodos identificados pela TC, sendo mais sensível (mas menos específica), quando estes gânglios são de tamanho aumentado. Na RS de Ung (2007), sua sensibilidade oscilou entre 80% para linfonodos com um cm ou menos a 100% mais que 3cm, com a especificidade decaindo em relação inversa (respectivamente 95% e 75%). Na de Gould (2003), o mesmo padrão diferencial foi observado, com sensibilidade para linfonodos aumentados apresentando mediana de 100% (intervalo interquartil de 90-100) versus 82% (IQ 65-100%) nos casos de gânglios de tamanho normal, em ambos os casos com especificidade superior a 78% (respectivamente 78%, IQ 68-100%, e 92%, IQ 90-100%). Situação semelhante foi também observada no trabalho de Bradbury (2002). Entretanto, PET pode falsamente identificar malignidade em cerca de um quarto dos pacientes com linfonodos aumentados por infecção ou inflamação. Uma das vantagens da PET seria a avaliação de corpo inteiro dentro de um único exame, permitindo a detecção, em paralelo às metástases mediastinais, de metástases distantes, o que possibilitaria um papel complementar ou mesmo substitutivo ao Raios-X, cintigrafia óssea e ultrassonografia abdominal. O estadiamento à distância do CPCNP foi objeto de menos estudos (SILVESTRI et al, 2007; UNG et al, 2007; FISCHER et al, 2001); em todos os casos, a sensibilidade e a especificidade foram elevadas (superiores a 82% e 90%, respectivamente), permitindo com o uso da tecnologia de imagem se evitar cirurgias de caráter não curativo. Entretanto, é sistematicamente recomendado esforços para confirmação dos resultados positivos, dado que podem vir a impedir a possibilidade de tratamento curativo para os pacientes. Por fim, além da acurácia, dois trabalhos avaliaram também o impacto do uso da tecnologia no manuseio clínico terapêutico (OSPINA et al, 2008; UNG et al, 2007). Os estudos consistentemente demonstravam que a PET alterava os planos de manuseio terapêutico em importante proporção de pacientes; o tipo de mudança variava, mas os pacientes mais frequentemente tinham seu estadio aumentado, resultando em tratamento mais agressivo ou mudança deste para estratégias de cuidado paliativas. Em outubro de 2012, quando do fechamento desta atualização, foi publicada como documento e-pub mais uma revisão sistemática com metanálise (XU et al, 2012) que teve por foco a acurácia da PETTC de corpo inteiro para avaliação de metástases distantes em vários tipos de cânceres, um dos quais o câncer de pulmão. Embora traga medidas sumárias da acurácia do teste baseada em 5 estudos (578 pacientes) nesta neoplasia, os autores não deixam claro o tipo histológico dos canceres pulmonares. Exame caso a caso das cinco referências mencionadas (CERFOLIO et al, 2004; FISCHER et al, 2007; OHNO et al, 2008; YI et al, 2008; PLATHOW et al, 2008), contudo, permite identificar que se tratam exclusivamente de câncer de células não pequenas, motivo pelos quais se traz a informação das medidas sumárias estimadas pelos autores e se agrega as mesmas à tabela de síntese ao final do relatório deste produto específico: sensibilidade sumária de 91% (IC 95% 76-97); especificidade sumária de 96% (IC 95% 94-98); razão de verossimilhança positiva de 25,9 (IC 95% 15,4-43,6) e razão de verossimilhança negativa de 0,09 (IC 95% 0,03-0,26). Os resultados encontrados apenas reforçam o que as demais revisões que trataram dessa indicação da PET — detecção de metástases à distância — no câncer em tela já tinham apontado. 2.4. Conclusões e Recomendações O corpo de evidências acerca da acurácia e utilidade diagnóstica do PET scan no estadiamento do câncer pulmonar de células não pequenas é bastante significativo. Isto possivelmente decorre do fato desta aplicação específica ter sido uma das primeiras a ser estudada quando a tecnologia de imagem começou a ter seu uso mais difundido. Embora seja grande o número total de trabalhos identificados (seja relatórios de Agências, seja estudos de síntese como revisões sistemáticas e metanálise), não houve acréscimos significativos 29 verificados a partir desta atualização: apenas um relatório de agência e uma única metanálise. Essa pequena produção adicional identificada possivelmente deriva de dois fatores: (1) o fato da PET ser vista nos meios clínicos como uma tecnologia estabelecida para esta indicação há bastante tempo, a ponto de se fazer presente em vários dos protocolos e diretrizes clínicas de manuseio da doença; e (2) porque a cobertura de reembolso para estadiamento do câncer de pulmão de células não pequenas já estar presente em diversos sistemas públicos e privados de saúde, diminuindo a demanda por evidências para a obtenção de seu financiamento. Seu uso para avaliação do status ganglionar mediastinal encontra-se apoiado em uma base de evidências de razoável quantidade e qualidade. A acurácia diagnóstica da PET é de boa a elevada para esta indicação e usualmente bem superior a da TC, tecnologia de imagem mais rotineiramente utilizada no estadiamento clínico deste câncer. Comparações com outras tecnologias, como MRI e ultrassom transendoscópico, para essa indicação são ainda escassas e não se pode, portanto, afirmar sobre sua acurácia comparativa. Por destacar ainda que a sensibilidade da PET guarda relação com o tamanho dos gânglios mediastinais, chegando a mais de 90% na presença de gânglios aumentados. Para gânglios menores que 1cm de diâmetro, a sensibilidade tende a ser bem menor, devido a resolução das máquinas mais antigas. Estes problemas tendem a ser minimizados com as gerações mais novas de equipamentos PET, que possuem melhor resolução espacial e também com os equipamentos híbridos PET-TC. Em função dos elevados valores preditivos negativo e positivo da tecnologia, um exame PET negativo do mediastino pode dispensar um seguimento invasivo pré-cirúrgico, mas um teste positivo deve ser confirmado por mediastinoscopia, dada a necessidade de excluir falsos positivos que venham a impedir cirurgia potencialmente curativa. Isto é particularmente relevante em nossos meio, onde a prevalência de infecções como a tuberculose e micoses pulmonares pode determinar a captação ganglionar de FDG não relacionada necessariamente a neoplasia pulmonar. O exame PET pode examinar com boa acurácia (sensibilidade e especificidades altas e superiores a 85%), o corpo inteiro em um único scan, detectando metástases extratorácicas não suspeitadas, assim como detectar metástases distantes para osso e adrenais, que inviabilizam processo cirúrgico curativo. Esta característica da tecnologia vem sustentando seu uso no câncer pulmonar e pode também vir a favorecer a redução de outros testes como cintigrafia óssea, ultrassom abdominal e radiografias. Sua baixa acurácia para detectar lesões cerebrais, com sensibilidade de 60% e resultados negativos mesmo na presença de grandes metástases para esse órgão, bem como a presença de falso-positivos em pacientes com doença cerebrovascular concomitante, apontam para a necessidade de realização de TC ou MRI do cérebro, quando da presença de lesões na PET ou existência de sintomatologia. Estudos que examinaram a acurácia da PET-TC são ainda em pequeno número mas parecem apontar para uma performance diagnóstica superior a da PET isolada. A integração das duas tecnologias permite combinar as vantagens de uma maior sensibilidade da PET com a excelente resolução espacial e capacidade de demonstrar detalhes anatômicos da TC, superando assim algumas limitações presentes na tecnologia de imagem da medicina nuclear que reduzem sua acurácia. Metanálise identificada nesta atualização aponta neste sentido, com excelente especificidade a favor da PET-TC para o estadiamento ganglionar, o que pode ser de ajuda na definição da estratégia terapêutica mais adequada. Além disso, há boas evidências de que a PET pode contribuir para o processo de decisão no manuseio clínico terapêutico dos pacientes com essa neoplasia, evitando procedimentos invasivos e cirurgias desnecessárias. Estudo prospectivo randomizado multicêntrico (van TINTEREN et al, 2002) demostrou que a investigação pré-operatória com PET scan reduz a taxa de toracotomias desnecessárias à metade, devido, sobretudo, a um estadiamento ganglionar mediastinal e a detecção e disseminação sistêmica não conhecida, evitando assim a morbidade resultante e os custos. Estes resultados são corroborados por outros estudos prospectivos randomizados que apontam estadiamento mais acurado e redução de procedimentos invasivos, especialmente mediastinoscopia que diminui significativamente (VINEY et al, 2004; HERDER et al, 2006). Por fim, a atualização deste PTC permitiu gerar um agregado de estimativas de acurácia que serão posteriormente utilizadas para alimentar os modelos de decisão do estudo de custo-efetividade em processo de desenvolvimento. As tabelas dispostas nos anexos 9 e 10 sintetizam estes dados de 30 acurácia da PET e PET-TC para o estadiamento ganglionar mediastinal e à distância, respectivamente. 2.5. Referências Agence d’évaluation des technologies et des modes d’intervention en santé (AÉTMIS). La tomographie par émission de positrons au Québec. Rapport préparé par François-Pierre Dussault, Van H. Nguyen et Fatiha Rachet. (AÉTMIS 01-3 RF). Montréal: AÉTMIS, 2001, 276 p. 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La tomographie par émission de positrons en Belgique: une mise à jour. Health Technology Assessment (HTA). Bruxelles: Centre fédéral d’expertise des soins de santé (KCE); 2009. KCE reports 110B, 262 p. Xu G, Zhao L, He Z. Performance of Whole-Body PET/CT for the Detection of Distant Malignancies in Various Cancers: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Nucl Med. 2012;Oct 16. [Epub ahead of print] Yi CA, Shin KM, Lee KS, et al. Non-small cell lung cancer staging: efficacy comparison of integrated PET/CT versus 3.0-T whole-body MR imaging. Radiology 2008;248:632–642. 33 2.6. Anexos Anexo 1 - Agências de Avaliação de Tecnologias em Saúde pesquisadas AETMIS - Agence d´Évaluation des Technologies et des Modes d´Intervention en Santé - http://www.aetmis.gouv.qc.ca AETS - Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (Instituto de Salud Carlos III) - http://www.isciii.es/aets/ AETSA - Andalusian Agency for Health Technology Assessment- http://www.juntadeandalucia.es/salud/aetsa AHRQ - Agency for Healthcare Research and Quality - http://www.ahrq.gov/ Blue Cross and Blue Shield Association's Technology Evaluation Center (TEC) - http://www.bcbs.com/blueresources/tec/ CADTH - Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health – http://www.cadth.ca CENETEC - Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud - http://www.cenetec.gob.mx CRD - Centre for Reviews and Dissemination - http://www.york.ac.uk/inst/crd/ CTAF - California Technology Assessment Fórum - http://www.ctaf.org/ DACEHTA – Danish Centre for Evaluation and Health Technology Assessment - http://www.dacehta.dk ECRI - ECRI Institute - https://www.ecri.org ETESA - Department of Quality and Patient Safety of the Ministry Health of Chile http://www.redsalud.gov.cl/portal/url/page/minsalcl/g_conozcanos/g_subs_redes_asist/g_gabinete/calidadyseguridad.htm FCLCC - Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer - http://www.fnclcc.fr HTBS - Health Technology Board for Scotland (na atualidade NHS QIS - Quality Improvement Scotland) http://www.nhshealthquality.org ICES – Institute for Clinical Evaluative Sciences - http://www.ices.on.ca/webpage.cfm IECS - Institute for Clinical Effectiveness and Health Policy - http://www.iecs.org.ar INAHTA - International Network of Agencies for Health Technology Assessment - http://www.inahta.org/ KCE - Belgian Federal Health Care Knowledge Centre - http://kce.fgov.be MSAC - Medical Service Advisory Committee - http://www.msac.gov.au/ NETSCC HTA - NIHR Coordinating Centre for Health Technology Assessment - http://www.hta.ac.uk NHS QIS - Quality Improvement Scotland - http://www.nhshealthquality.org NOKC - Norwegian Knowledge Centre for the Health Services - http://www.nokc.no SBU - Swedish Council on Technology Assessment in Health Care - http://www.sbu.se SMM - Norwegian Centre for Health Technology Assessment - http://www.kunnskapssenteret.no/ UETS - Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de la Agencia Laín Entralgo de Madridhttp://www.madrid.org/cs/Satellite?c=CM_Actuaciones_FA&cid=1132046802845&idConsejeria=1109266187266&idListConsj=1 109265444710&idOrganismo=1109266228196&language=es&pagename=ComunidadMadrid%2FEstructura&pid=1109265444 699&pv=1142497201090&sm=1109266100977#informes VATAP - VA's Technology Assessment Program - http://www.va.gov/vatap/ 34 Anexo 2 - Estratégias de busca utilizadas nas pesquisas das bases bibliográficas I- MEDLINE 1. Para os unitermos relacionados a PET: 1.1. Unitermos básicos Tomography, Emission-Computed/ (positron adj emission adj tomography).ti,ab. PET.ti,ab. PET-FDG.ti,ab. Fluorodeoxyglucose F18/18f fluorodeoxyglucose.ti,ab. 18fdg.ti,ab. 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab. 2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab. 18f-fdg.ti,ab. fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab. 1.2. Unitermos alternativos (baseados em estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT (2000) e MIJNHOUT et al (2004). DEOXYGLUCOSE/deoxyglucose.ti,ab. desoxyglucose.ti,ab. desoxy-glucose.ti,ab. deoxy-d-glucose.ti,ab. desoxy-d-glucose.ti,ab. 2deoxyglucose.ti,ab. 2deoxy-d-glucose.ti,ab. fluorodeoxyglucose.ti,ab. fluorodesoxyglucose.ti,ab. fludeoxyglucose.ti,ab. fluordeoxyglucose.ti,ab. fluordesoxyglucose.ti,ab. 18fluorodeoxyglucose.ti,ab. 18fluorodesoxyglucose.ti,ab. 18fluordeoxyglucose.ti,ab. fdg$.ti,ab. 18fdg$.ti,ab. 18f-dg$.ti,ab. fluor.ti,ab. 2fluor$.ti,ab. fluoro.ti,ab. fluorodeoxy.ti,ab. fludeoxy.ti,ab. fluorine.ti,ab. 18f.ti,ab. 18flu$.ti,ab. glucose.ti,ab. pet.ti,ab. petscan$.ti,ab. Tomography, Emission-Computed/ pet ct.ti,ab. emission.ti,ab. tomograph.ti,ab. tomographs.ti,ab. tomographic$.ti,ab. tomography.ti,ab. tomographies.ti,ab. Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica exp Neoplasms/ Neoplasm Staging cancer$.ti,ab. tumor$.ti,ab. tumour$.ti,ab. carcinoma$.ti,ab. neoplasm$.ti,ab. staging.ti,ab metastas$.ti,ab. metastatic.ti,ab. exp Neoplasm Metastasis/ 35 exp neoplastic processes/ non small cell.ti,ab. exp Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/ or exp Lung Neoplasms/ or exp Carcinoma, Lewis Lung/ adenocarcinoma$.ti,ab. squamous cell.ti,ab. nsclc.ti,ab. (non adj small adj cell).ti,ab. (non adj2 small adj2 cell).ti,ab. nonsmall adj2 cell).ti,ab. 3. Filtro para revisões sistemáticas (integrative research review$ or research integration).ti,ab. ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab. ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab. ((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab. (metaanal$ or meta anal$).ti,ab. meta-analysis/ meta analysis.pt. (pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab. (peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab. II - LILACS Utilizou-se como unitermos <PET>, <tomografia de emissão de pósitrons>, <cancer> , <câncer de pulmão>, <neoplasia de pulmão>, <câncer pulmonar>, <carcinoma pulmão>,conjugados aos aspectos clínicos <diagnóstico>, <estadiamento>, <tratamento> e <predição> e usando como limites <pesquisa em humanos> III - BIREME – PORTAL DE EVIDÊNCIAS Usando o portal da Bireme, foram ainda investigadas as bases constituintes do Portal de Evidências em Saúde, usando os unitermos <PET>, <positron emission tomography>, <Fluordesoxiglucose F18> e <cancer>, a partir de: http://evidences.bvsalud.org/php/index.php?lang=pt 36 Anexo 3 – Resultados por Tipo de Busca Bibliográfica Busca Estratégia 1 (Termos Básicos) Database: Ovid MEDLINE(R) <1948 a segunda semana de agosto 2011> 1 Tomography, Emission-Computed/ (24451) 2 PET Scan.mp. (1811) 3 Positron-Emission Tomography/ (20536) 4 PET Scans.mp. (2162) 5 Scan, PET.mp. (50) 6 Scans, PET.mp. (29) 7 Tomography, Positron-Emission.mp. (114) 8 (positron adj emission adj tomography).ti,ab. (25678) 9 PET.ti,ab. (39015) 10 PET-FDG.ti,ab. (270) 11 Fluorodeoxyglucose F18.mp. (14213) 12 18f fluorodeoxyglucose.ti,ab. (1974) 13 18fdg.ti,ab. (591) 14 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab. (530) 15 2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab. (134) 16 18f-fdg.ti,ab. (2401) 17 fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab. (765) 18 Fluorodeoxyglucose F18/ (14210) 19 F 18, Fluorodeoxyglucose.mp. (593) 20 Fludeoxyglucose F 18.mp. (78) 21 F 18, Fludeoxyglucose.mp. (1) 22 Fluorine-18-fluorodeoxyglucose.mp. (765) 23 Fluorodeoxyglucose, 18F.mp. (200) 24 18FDG.mp. (598) 25 2 Fluoro 2 deoxy D glucose.mp. (530) 26 2 Fluoro 2 deoxyglucose.mp. (188) 27 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 or 16 or 17 or 18 or 19 or 20 or 21 or 22 or 23 or 24 or 25 or 26 (60854) 28 exp Neoplasms/ (2274704) 29 Neoplasm Staging.mp. (100779) 30 cancer$.ti,ab. (837406) 31 (tumor$ or tumour$).ti,ab. (957217) 32 carcinoma$.ti,ab. (399087) 33 neoplasm$.ti,ab. (84154) 34 exp Carcinoma/ (432267) 35 metastas$.ti,ab. (178418) 36 metastatic.ti,ab. (114197) 37 exp Neoplasm Metastasis/ (138480) 38 exp neoplastic processes/ (292584) 39 neoplastic process$.ti,ab. (2055) 40 staging.ti,ab. (40900) 41 Tomography, Emission-Computed/ (24451) 42 PET Scan.mp. (1811) 43 Positron-Emission Tomography/ (20536) 44 PET Scans.mp. (2162) 45 Scan, PET.mp. (50) 46 Scans, PET.mp. (29) 47 Tomography, Positron-Emission.mp. (114) 48 (positron adj emission adj tomography).ti,ab. (25678) 49 PET.ti,ab. (39015) 50 PET-FDG.ti,ab. (270) 51 Fluorodeoxyglucose F18.mp. (14213) 52 18f fluorodeoxyglucose.ti,ab. (1974) 53 18fdg.ti,ab. (591) 54 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab. (530) 55 2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab. (134) 56 18f-fdg.ti,ab. (2401) 57 fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab. (765) 58 Fluorodeoxyglucose F18/ (14210) 59 F 18, Fluorodeoxyglucose.mp. (593) 60 Fludeoxyglucose F 18.mp. (78) 61 F 18, Fludeoxyglucose.mp. (1) 62 Fluorine-18-fluorodeoxyglucose.mp. (765) 63 Fluorodeoxyglucose, 18F.mp. (200) 64 18FDG.mp. (598) 65 2 Fluoro 2 deoxy D glucose.mp. (530) 66 2 Fluoro 2 deoxyglucose.mp. (188) 37 67 41 or 42 or 43 or 44 or 45 or 46 or 47 or 48 or 49 or 50 or 51 or 52 or 53 or 54 or 55 or 56 or 57 or 58 or 59 or 60 or 61 or 62 or 63 or 64 or 65 or 66 (60854) 68 exp Neoplasms/ (2274704) 69 Neoplasm Staging.mp. (100779) 70 cancer$.ti,ab. (837406) 71 (tumor$ or tumour$).ti,ab. (957217) 72 carcinoma$.ti,ab. (399087) 73 neoplasm$.ti,ab. (84154) 74 exp Carcinoma/ (432267) 75 metastas$.ti,ab. (178418) 76 metastatic.ti,ab. (114197) 77 exp Neoplasm Metastasis/ (138480) 78 exp neoplastic processes/ (292584) 79 neoplastic process$.ti,ab. (2055) 80 11 or 12 or 13 or 14 or 15 or 16 or 17 or 18 or 19 or 20 or 21 or 22 or 23 or 24 or 25 or 26 (15330) 81 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 (59994) 82 80 and 81 (14470) 83 Lung Neoplasm$.mp. or Lung Neoplasms/ (139871) 84 Cancer of Lung.mp. or Lung Neoplasms/ (140503) 85 Cancer of the Lung.mp. or Lung Neoplasms/ (141267) 86 Lung Cancer.mp. or Lung Neoplasms/ (151272) 87 Neoplasms, Lung.mp. or Lung Neoplasms/ (139811) 88 Neoplasms, Pulmonary.mp. or Lung Neoplasms/ (139806) 89 Pulmonary Cancer.mp. or Lung Neoplasms/ (139912) 90 Pulmonary Neoplasms.mp. or Lung Neoplasms/ (139850) 91 Carcinoma, Non-Small-Cell Lung.mp. (24327) 92 Non-Small Cell Lung Cancer.mp. or Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/ (27317) 93 Non-Small-Cell Lung Carcinoma.mp. or Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/ (24757) 94 Adenocarcinoma pulmonar.mp. (24) 95 Adenocarcinoma pulmonary.mp. (7) 96 83 or 84 or 85 or 86 or 87 or 88 or 89 or 90 or 91 or 92 or 93 or 94 or 95 (152525) 97 Cancer Staging.mp. or Neoplasm Staging/ (101186) 98 Staging, Neoplasm$.mp. or Neoplasm Staging/ (100782) 99 Tumor Staging.mp. or Neoplasm Staging/ (101336) 100 69 or 97 or 98 or 99 (101744) 101 96 and 100 (11869) 102 82 and 101 (533) 103 limit 102 to humans (532) 104 limit 103 to (clinical trial, all or comparative study or controlled clinical trial or meta analysis or "review") (271) Busca Estratégia 2 (Termos Minjouht ─ baseados em estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT (2000) e MIJNHOUT et al (2004). Database: Ovid MEDLINE(R) <1948 a segunda semana de agosto 2011 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Tomography, Emission-Computed/ (24451) PET Scan.mp. (1811) Positron-Emission Tomography/ (20536) PET Scans.mp. (2162) Scan, PET.mp. (50) Scans, PET.mp. (29) Tomography, Positron-Emission.mp. (114) (positron adj emission adj tomography).ti,ab. (25678) PET.ti,ab. (39015) PET-FDG.ti,ab. (270) Fluorodeoxyglucose F18.mp. (14213) 18f fluorodeoxyglucose.ti,ab. (1974) 18fdg.ti,ab. (591) 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab. (530) 2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab. (134) 18f-fdg.ti,ab. (2401) fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab. (765) Fluorodeoxyglucose F18/ (14210) F 18, Fluorodeoxyglucose.mp. (593) Fludeoxyglucose F 18.mp. (78) F 18, Fludeoxyglucose.mp. (1) Fluorine-18-fluorodeoxyglucose.mp. (765) Fluorodeoxyglucose, 18F.mp. (200) 18FDG.mp. (598) 2 Fluoro 2 deoxy D glucose.mp. (530) 2 Fluoro 2 deoxyglucose.mp. (188) DEOXYGLUCOSE/ (10174) deoxyglucose.ti,ab. (7356) 38 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 desoxyglucose.ti,ab. (33) desoxy-glucose.ti,ab. (20) deoxy-d-glucose.ti,ab. (5306) desoxy-d-glucose.ti,ab. (48) 2deoxyglucose.ti,ab. (7) 2deoxy-d-glucose.ti,ab. (9) fluorodeoxyglucose.ti,ab. (6132) fluorodesoxyglucose.ti,ab. (28) fludeoxyglucose.ti,ab. (104) fluordeoxyglucose.ti,ab. (40) fluordesoxyglucose.ti,ab. (3) 18fluorodeoxyglucose.ti,ab. (79) 18fluorodesoxyglucose.ti,ab. (2) 18fluordeoxyglucose.ti,ab. (1) fdg$.ti,ab. (12280) 18fdg$.ti,ab. (593) 18f-fdg$.ti,ab. (2405) 18f-dg$.ti,ab. (10) fluor.ti,ab. (1094) 2fluor$.ti,ab. (18) fluoro.ti,ab. (13490) fluorodeoxy.ti,ab. (131) fludeoxy.ti,ab. (3) fluorine.ti,ab. (6797) 18f.ti,ab. (8629) 18flu$.ti,ab. (157) glucose.ti,ab. (270129) pet.ti,ab. (39015) petscan$.ti,ab. (7) pet ct.ti,ab. (4923) pet -ct.ti,ab. (4923) pet-ct.ti,ab. (4923) emission.ti,ab. (73888) tomograph.ti,ab. (1534) tomographs.ti,ab. (381) tomographic$.ti,ab. (28564) tomography.ti,ab. (168024) tomographies.ti,ab. (282) (integrative research review$ or research integration).ti,ab. (70) ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab. (4428) ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab. (5470) ((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab. (30322) (metaanal$ or meta anal$).ti,ab. (35870) meta-analysis.mp. (47776) meta analysis.pt. (30113) (pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab. (10505) (peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab. (4880) Review, Systematic.mp. (28) systematic review.ti,ab. (23278) systematic literature review.ti,ab. (1739) evidence-based medicine.mp. (45542) evidence based.ti. (12876) evidence synthesis.ti,ab. (623) 18fluorodesoxyglucose.ti,ab. (2) fluoro.ti,ab. (13490) fluorodeoxy.ti,ab. (131) fludeoxy.ti,ab. (3) fluorine.ti,ab. (6797) 18f.ti,ab. (8629) 18flu$.ti,ab. (157) glucose.ti,ab. (270129) pet.ti,ab. (39015) petscan$.ti,ab. (7) Tomography, Emission-Computed.ti,ab. (5) Lung Neoplasms.mp. or Lung Neoplasms/ (139846) Lung Neoplasm$.mp. or Lung Neoplasms/ (139871) Cancer of Lung.mp. or Lung Neoplasms/ (140503) Cancer of the Lung.mp. or Lung Neoplasms/ (141267) Lung Cancer.mp. or Lung Neoplasms/ (151272) Neoplasms, Lung.mp. or Lung Neoplasms/ (139811) Neoplasms, Pulmonary.mp. or Lung Neoplasms/ (139806) Pulmonary Cancer.mp. or Lung Neoplasms/ (139912) Pulmonary Neoplasms.mp. or Lung Neoplasms/ (139850) Carcinoma, Non-Small-Cell Lung.mp. or Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/ (24327) 39 103 Non-Small Cell Lung Cancer.mp. or Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/ (27317) 104 Non-Small-Cell Lung Carcinoma.mp. or Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/ (24757) 105 Adenocarcinoma pulmonar.mp. (24) 106 Adenocarcinoma pulmonary.mp. (7) 107 93 or 94 or 95 or 96 or 97 or 98 or 99 or 100 or 101 or 102 or 103 or 104 or 105 or 106 (152525) 108 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 56 or 57 or 58 or 59 or 60 or 61 or 62 or 63 or 64 or 65 or 66 or 90 or 91 or 92 (256048) 109 11 or 12 or 13 or 14 or 15 or 16 or 17 or 18 or 19 or 20 or 21 or 22 or 23 or 24 or 25 or 26 or 27 or 28 or 29 or 30 or 31 or 32 or 33 or 34 or 35 or 36 or 37 or 38 or 39 or 40 or 41 or 42 or 43 or 44 or 45 or 46 or 47 or 48 or 49 or 50 or 51 or 52 or 53 or 54 or 55 or 82 or 83 or 84 or 85 or 86 or 87 or 88 or 89 (302683) 110 108 and 109 (22884) 111 Neoplasm Staging.mp. or Neoplasm Staging/ (100779) 112 Cancer Staging.mp. or Neoplasm Staging/ (101186) 113 Staging, Neoplasm.mp. or Neoplasm Staging/ (100777) 114 Tumor Staging.mp. or Neoplasm Staging/ (101336) 115 111 or 112 or 113 or 114 (101739) 116 107 and 115 (11869) 117 110 and 116 (623) 118 67 or 68 or 69 or 70 or 71 or 72 or 73 or 74 or 75 or 76 or 77 or 78 or 79 or 80 or 81 (131320) 119 117 and 118 (23) 40 Anexo 4 - Resultados das Avaliações sobre Uso da FDG-PET no Câncer de Pulmão de Células não pequenas produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica em Saúde a) Revisões Sistemáticas Referência Agência (País) Objetivos, metodologia básica, principais achados e conclusões, e recomendações Agency for Health Technology Assessment In Poland, 2006) Agency for Health Technology Assessment In Poland (Polônia) Objetivos: Comparar a relação de custo-efetividade entre a PET-TC e tecnologias diagnósticas em oncologia, financiadas pelo setor público polonês. Como parte deste estudo, a agência explora a eficácia diagnóstica da PET-TC em neoplasmas localizados em 12 sítios diferentes, um dos quais o câncer de pulmão, objeto deste PTC. Foco no câncer pulmonar de células não pequenas. Metodologia: Revisão sistemática+metanálise. Período de busca: 1998 e 03/2006. Bases: MEDLINE, Cochrane Library e EMBASE, além das agências NICE, SBU, NCCHTA, CADTH, INAHTA, MSAC. Idiomas: inglês e polonês. Critérios de inclusão claramente definidos. Avaliação de qualidade metodológica: QUADAS. O documento não apresentou o levantamento de custos nem a análise custo-efetividade propostos no objetivo. Resultados: Acurácia diagnóstica: Sobre câncer de pulmão: 4 estudos primários (N=570 pacientes). PET-TC, realizada por aparelho hibrido, foi comparada com TC. Histopatologia foi utilizada como padrão-referência. São apresentados resultados por estadiamento global e por tipo de estadiamento segundo TMN. Estadiamento da doença (baseada na classificação do AJCC). Metanálise conduzida para dois estudos (122 pacientes): Acurácia PET-TC=88% (IC 95% 83-93%); Acurácia TC= 67% (IC 95% 59-74%). DOR PET-TC= 3,91 (2,04-7,50); valor considerado estatisticamente significante. Estadiamento tumoral: três estudos (162 pacientes), utilizando o sistema TNM para classificação, com histopatologia por referência. Acurácia da PET-TC (79-94%) foi maior que a TC (58-79%). Proporção de aumento no estadio inicial variou de 4-6% (PET-TC) e 12-19% (TC). Redução no estadio inicial variou de 0-10% (PET-TC) e 6-8,5% (TC). Estadiamento ganglionar: dois estudos. Metanálise encontrou uma acurácia da PET-TC=85% (IC 95% 73-93%) e da TC=61% (IC 95% 49-72). DOR PET-TC= 3,95 (1,65-9,44), valor considerado estatisticamente significante em favor da PET-TC. Avaliação de metástases distantes: Consideradas informações disponíveis em dois estudos (6 pacientes), a PET-TC identificou 17 metástases e a TC 14. Nenhum falso positivo foi apontado pelas duas tecnologias, ocorrendo 1 falso negativo identificado por seguimento clínico. Impacto no manuseio clínico-terapêutico Avaliado em 01 estudo (27 pacientes); o resultado da PET modificou a conduta terapêutica em 5 pacientes (18,5%) Conclusões: A PET-TC era mais eficaz que a TC na avaliação do envolvimento de linfonodos secundários a tumor pulmonar de não-pequenas células. Cleemput 2005 KCE (Bélgica) Objetivos: 1) revisar a evidência existente sobre a acurácia diagnóstica, efetividade clínica e custo-efetividade da PET em diversas aplicações clínicas, entre os quais o de pulmão 2) descrever a situação da PET na Bélgica, incluindo a sua regulação, frequência de uso e custos para o serviço nacional de saúde; 3) formular recomendações para organização dos serviços que utilizam a PET na Bélgica. Metodologia: Revisão sistemática com metanálise. Em relação à eficácia diagnóstica e efetividade clínica, a busca inicial incluiu RS e publicações em ATS. Bases: Medline, Embase, HTA Database, NHS Economic Evaluation Database, DARE e PubMed. Sites de agências de ATS: AETMIS, AETS, AETSA, AHRQ, AHFMR, CIHR, CAHTA, AATRM, CEDIT, Sundhedsstyrelsen, DACEHTA, NHS, NICE, FNCLCC, HAYES, HSTAT-NLM, Minnesota DoH, NCCHTA, CRD, HTAi, ICES, ICSI, INAHTA, MSAC, NZHTA, OHPPR, RAND, SNHTA, Blue Cross Blue Shield, MIHSR, CCOHTA. Períodos de publicação: RS – 12/ 2001 a 04/2005; Agências de ATS – estudos sobre linfoma de 1991-2004; Estudos primários – 2002- 2005. Idiomas: inglês, holandês, francês, alemão ou espanhol. Avaliação de qualidade: QUADAS (estudos primários); checklist da INAHTA (para avaliações das agências) e critérios da Cochrane holandesa (para as revisões sistemáticas) Resultados Eficácia diagnóstica no CPCNP: São apresentados vários relatórios de agências, entre elas: FNCLCC, HTA-HTBS, DACEHTA, ICES, MSAC e duas RS. Estadiamento ganglionar inicial local: PET — Sens=61-100%, Esp= 64 e 100%, ponto da curva ROC com igual especificidade e sensibilidade foi de 90%, DOR= 76.4; TC — Sens= 20-83%, Esp=25-100%, ponto da curva ROC com igual especificidade e sensibilidade foi de 70% (p<0,0001), DOR=5,4 Muitos relatos de agência fizeram a distinção entre os diferentes estágios da doença. No caso da doença em N2, PET — Sens=67-100% e Esp=76-100%; TC — Sens= 20-79% e Esp= 63-98%, na detecção de nódulos linfáticos envolvendo o mediastino, mesmo com tamanho menor que 1 cm. Comparado com TC, PET detecta melhor doença no estágio N1 (42% vs 13%) e N2/N3 (58% vs 32%). Baseado em 3 metanálises em pacientes negativos para TC, PET — Sens=86% (IC 95% 79-86%) e Esp=90% (IC 95% 87-93%). Em pacientes positivos para TC, PET — Sens=92% (IC 95% 87-95%) e Esp=76% (IC 95% 69%-82%). Duas RS adicionais foram abordadas. Uma delas envolveu 39 estudos (N= 18–237 pacientes), com 28 estudos usando pacientes como unidade de análise. PET — Sens média=85% (IC 95% 67-91%) e Esp=90% (IC 95% 82-96%); TC —Sens média= 61% (IC 95% 50-71%) e Esp= 79% (IC 95% 66-89%). Em casos onde TC foi positiva, PET —Sens= 91% (IC 95% 79-96%) e Esp= 78%. Onde TC foi negativa, PET — Sens= 75% (IC 95% 59-87%) e Esp= 93%. Valor de Q*: PET — Q*= 86% (IC 95% 84- 88%); TC — Q*= 70% (67-73%). A outra RS envolveu 17 estudos primários (N=833, padrão utilizado biópsia). PET — Sens= 83% (IC 95% 77-87%), Esp= 92% (IC 95% 89-95%), Q*= 90% (IC 95% 86- 95%), DOR=76,4; TC — Sens média= 59% (IC 95% 50-67%), Esp= 78% (IC 95% 70- 84%), Q*= 70% (IC 95% 65- 71%), DOR=5.4. Agencia de Evaluación de Objetivo: (1) Avaliar as evidências disponíveis sobre a contribuição da PET-TC no manejo de pacientes oncológicos, incluindo o câncer de pulmão; (2) comparar a informação diagnóstica fornecida pela PET-TC com a de outras tecnologias disponíveis e seu potencial impacto no manuseio clínico-terapêutico. et AETS, 2004 al, 41 Tecnologías Sanitarias (AETS) (Espanha) Metodologia: Revisão sistemática com metanálise conforme os princípios metodológicos da Veteran Health Administration (VA-TAP) e da Cochrane. Bases: COCHRANE, MEDLINE, EMBASE e CANCERLIT, utilizando estratégia de pesquisa ampla (unitermos). Busca sem restrição de idiomas. Período: inicio da base até junho/2004. Critérios de inclusão: artigos originais, contendo dados primários e mais que 12 indivíduos, utilizando FDG-PET e critérios de qualidade, utilizando critérios de medicina baseada em evidências da VATAP. Resultados: Das 209 citações que inicialmente foram obtidas, foram selecionados 16 estudos (12 estudos prospectivos e 4 retrospectivos; 10 baseados em casos consecutivos e 6 não consecutivos; 11 com aparelho híbrido PETTC e 5 com fusão da imagem por software). Qualidade da evidência: nível 2b — 9 estudos; nível 3b (grau de recomendação B) — 1 estudo; nível 4 (grau de recomendação C) — 6 estudos Seis artigos (n= 293) foram utilizados na metanálise. Unidade de análise pacientes. Realizou-se MA para todos os estudos incluídos e análise por subgupo segundo a indicação: (1) estadiamento ganglionar mediastinal do câncer de pulmão não microcítico (CPNM) — 3 artigos; (2) estadiamento tumoral locorregional e/ou a distância — 5 artigos (dois estudos —Vansteekiste et al, 1998, e Lardinois et al, 2003 — tratavam das duas indicações) Acurácia global da PET-TC (5 estudos, excluindo-se um responsável por heterogeneidade – Hany et al, 2002) Sens sumária= 87% (IC 95% 80-92%); Esp sumária= 89% (IC 95% 82-94%); DOR sumária= 41,45 (IC 95% 12,61-136,27); LR+ = 6,152; LR- = 0,171. Estadiamento ganglionar (3 estudos): Sens sumária= 85% (IC 95% 74-92%); Esp sumária= 84% (IC 95% 70-93%) e DOR sumária= 17,77 (IC 95% 1,32-36,86). Estadiamento tumoral (5 estudos): Sens sumária= 89% (IC 95% 84-94%), Esp sumária=87% (IC 95% 78-93%) e OR sumária=16,22 (IC 95% 1,11-31,33). Análise de meta-regressão para os 5 estudos de re-estadificação tumoral revelou uma associação significativa com as co-variáveis: ano de publicação, tamanho da amostra e certa associação com a a qualidade metodológica. A área abaixo da curva sROC foi de 94% (DP=0,0166) com o ponto de Inouye-Sox (Q*) de 88% (DP=0,021), o que representa um alto poder discriminativo da prova. Conclusões: A acurácia diagnóstica da PET-TC no reestadiamento tumoral (locorregional e metástase distante) (OR = 30,71; IC 95% 9,57-98,57) mostrava-se um pouco melhor do que para o estadiamento ganglionar em carcinoma de pulmão de células não pequenas (OR = 23,20; IC95%, 8,38-64,26), porém a diferença não foi significativamente estatística. A PET-TC pode ser custo efetiva devido à redução de métodos diagnósticos desnecessários e cirurgias e outros tipos de tratamentos não efetivos. Algumas vantagens da PET-TC são o menor tempo de exame quando comparado a PET isolada, o que supõe uma maior comodidade para os pacientes e maior eficiência do centro PET, sendo que a PET-TC reduz simultaneamente os problemas relacionados com a falta de alinhamento e a mudança de posição do paciente entre ambas explorações. Bradbury et al, 2002 Health Technology Board for Scotland (HTBS) (Escócia) Objetivos: (1) determinar o papel da PET na avaliação e condução clinica do câncer e sua custo-efetividade em termos de impacto na morbidade e mortalidade; e (2) avaliar a melhor estratégia para disponibilizar a tecnologia na Escócia. Metodologia: Revisão sistemática associada a um estudo de custo efetividade sobre a aplicação da PET-TC em neoplasmas selecionados. A descrição metodológica da revisão atende bem aos critérios de qualidade estabelecidos. Bases: MEDLINE/Pre-MEDLINE e EMBASE. Período: até julho 2001. Foram elegíveis estudos primários publicados em inglês com critérios de inclusão claramente definidos. A descrição metodológica da revisão empreendida atende os critérios de qualidade estabelecidos para avaliação de RS, sendo apresentada uma questão claramente definida para cada tipo de neoplasma pesquisador. Principais Resultados: A busca bibliográfica empreendida relacionou 490 estudos clínicos e 67 estudos de avaliação econômica sobre os tumores de pulmão, dos quais 367 referiam-se a tumores de células não pequenas. Foram incluídos 43 estudos, dos quais 16 fizeram parte de uma metanálise. Acurácia: Com relação aos tumores pulmonares de células não pequenas, a PET parece ter especificidade e sensibilidade superiores a TC no estadiamento mediastinal. Metanálise: PET Pacientes com TC negativa (IC 95%): Esp sumária=90% (87-93%); Sens sumária segundo Esp=90% (considerando 15 estudos) = 86% (79-91%); Sens sumária segundo Esp=90% (excluindo 4 estudos por diferença de definição de comprometimento de linfonodo) = 85% (77-91%) Pacientes com TC positiva (IC 95%): Esp sumária=76% (69-82%); Sens sumária segundo Esp=76% = 92% (87-95%); Sens sumária segundo Esp=76% (excluindo 4 estudos por diferença de definição de comprometimento de linfonodo) = 92% (86-96%) TC Esp sumária=76% (70-81); Sens sumária segundo Esp=76% =65% (61-69%); Sens sumária segundo Esp=76% (excluindo 4 estudos por diferença de definição de comprometimento de linfonodo) = 63% (5968%) Conclusões A PET parece ter especificidade e sensibilidade superiores a TC no estadiamento mediastinal de CPCNP em pacientes com indicação cirúrgica potencial. Existe alguma evidência que a PET possa mudar a conduta clinica dos pacientes, mas os estudos tem problemas metodológicos. Dois estudos randomizados fizeram comparação simultânea das tecnologias e seus resultados foram contraditórios, sugerindo que o valor da PET no desfecho do paciente é dependente do protocolo clínico utilizado. O uso da tecnologia para determinação prognóstica e avaliação da resposta ao tratamento permanece pouco clara e as evidências disponíveis sugerem que a tecnologia é essencialmente segura. Os autores apontam a necessidade de estudos randomizados a fim de obter mais clareza sobre as informações. Recomendações: Pesquisas adicionais devem ser realizadas para definir o valor do uso da PET no estadiamento de pacientes com tumor de células não pequenas cuja TC de linfonodos regionais tenha sido negativa. AETS, 2001 Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, Instituto Objetivo: (1) Avaliar as evidências disponíveis sobre a contribuição da PET-FDG no manejo de pacientes oncológicos, incluindo o câncer de pulmão; (2) comparar a informação diagnóstica fornecida pela PET com a de outras tecnologias disponíveis e seu potencial impacto no manuseio clínico-terapêutico. Metodologia: Revisão sistemática conforme os princípios metodológicos da Veteran Health Administration-VHA (MDRC) e da Cochrane. Bases: Cochrane, MEDLINE, EMBASE e CANCERLIT, utilizando estratégia de pesquisa 42 de Salud Carlos III - Ministerio de Sanidad y Consumo (AETS) (Espanha) ampla (unitermos). Busca sem restrição de idiomas. Período de publicação: novembro/2001. Os artigos foram avaliados segundo critérios de qualidade, utilizando critérios de medicina baseada em evidências da VATAP e recomendações do NHSR&D Centre for Evidence-Based Medicine. Resultados: 11 artigos incluídos (N=15-156) participantes: 4 retrospectivos, 7 prospectivos, com série de casos, todos de eficácia diagnóstica, sendo que um deles também se apresenta dados de eficácia terapêutica. Classificação em termos de qualidade metodológica: 1 de classe A, 3 de classe B. 3 de classe C e 4 de classe D, sendo que todos, com exceção de um, tinham grupo controle. Estadiamento Acurácia: Estadiamento Ganglionar (11 estudos) PET — Sens= 50-98%; Esp=89-99%; VPP=50-96%; VPN=89-97%; Acurácia=82-95%; LR+=4,39-89; LR– = 0,09-0,39; DOR= 17,98-801. TC — Sens= 25-58%; Esp=78-94%; VPP=20-76%; VPN=82-93%; Acurácia=68-85%; LR+=1,57-9,5; LR– = 0,47-0,61; DOR= 2,25-20,7. PET era superior a TC e ao SPECT com MIBI ou tetrofosmina na detecção de gânglios mediastínicos afetados pelo câncer de pulmão e melhorava o estadiamento ganglionar, quando se associava PET e TC, com Sens=67%, Esp=97%, VPP=73%, VPN=95% e acurácia diagnóstica de 93%. Impacto diagnóstico-terapêutico: O alto valor de VPN permitia evitar procedimentos agressivos diagnósticos, tais como a mediastinoscopia, reduzindo, portanto os custos diagnósticos e evitando morbidade associada aos mesmos. Detecção de metástases ósseas: PET era mais específica e apresentava maior VPP que a cintigrafia óssea (Bury, 1998; Marom, 1999) PET-FDG — Esp= 98/99%, VPP =90/92%, VPN= 98/99%, Acurácia= 96/98%, LR+= 45/92, LR– =0,102/0.081, DOR =441/1138,5. Cintigrafia óssea — Esp= 61/92%, VPP= 35/50%, VPN= 92/96%, PD= 66/87%, LR+ =2,308/6,25, LR– =0,164/0,543, DOR =11,5/14,07 Conclusões: FDG-PET apresentou um maior potencial de utilidade para Diagnóstico inicial do câncer de pulmão não microcítico. b) Revisões Rápidas Referência Agência (País) Foco, metodologia básica, principais achados e conclusões, e recomendações Mujoomdar et al, 2010 CADTH (Canadá) Objetivos: Avaliar a efetividade clínica da PET e PET-TC em relação a TC e MRI, como adjuvante potencial indicações de uso em oncologia. Avaliou também o uso da FDG-PET para diagnóstico, estadiamento, reestadiamento, recorrência e tratamento para vários tipos de câncer, incluindo no NSCLC. Metodologia: Revisão Sistemática. Bases: PubMed, MEDLINE, Embase e OVID entre 2007 e 04 de dezembro de 2008. Buscas paralelas na Biblioteca Cochrane (Edição 4, 2008), do Centro de Análises e Difusão (CRD). Idioma limitado ao Inglês. Foram usados filtros para limitar os resultados a revisões sistemáticas, tecnologia em saúde avaliações (HTAs), metanálises, e diretrizes baseadas em evidências. Os postais da internet das agências foram pesquisados para HTA, como os bancos de dados do NICE, ECRI Institute, e EuroScan. Dois revisores independentes avaliaram os abstracts e os artigos completos. Relatório foi analisado por dois especialistas clínicos. Principais Resultados: Baseado em guideline clínico realizado pelo NICE (Facey et al, 2007). Estadiamento mediastinal: Sens=84% (IC 95% - 78 a 89%) e Esp= 89% (IC 95% - 83 a 93%) Detecção de Metástases a distância: PET com Sens>90 e Esp>90%. Três estudos (205 participantes) no HTA comparando a precisão do PET com a de PET / CT para o estadiamento. Todos os estudos mostraram que os pacientes foram estadiados mais acuradamente usando PET / CT frente a PET. Conclusões: Evidência alta da acurácia da PET no estadiamento de NSCLC. Vlayen et al, 2009 Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) (Bélgica) Objetivos: Avaliar a acurácia diagnóstica e efetividade clinica da PET e PET-TC; identificar as indicações clínicas das tecnologias; avaliar os critérios de indicação da tecnologia em outros países e avaliar a possibilidade de estimar o número de equipamentos PET necessários para a população da Bélgica. Metodologia: Revisão Sistemática Rápida. Efetuada atualização da avaliação publicada em 2005 pela mesma agência a partir de uma RS de literatura incluindo estudos primários e síntese de evidências (protocolos, RS, ATS). A questão investigada tem como temática a acurácia e efetividade da PET e PET-TC em cardiologia; neurologia; infectologia e oncologia. Bases: MEDLINE, CRD database, EMBASE. Agências: SBU, NICE, DACEHTA, MAS, HAS, AHRQ, BCBS, CMS, AETSA, AATRM, CCOHTA, ECRI, DIMDI, IQWIG MSAC. Período de busca: 2005 – maio 2009 (atualiza revisão que cobre período anterior). Idiomas: Inglês, Francês e Alemão. Critérios de inclusão claramente definidos. Critérios de avaliação da qualidade metodológica: Estudos primários — QUADAS; RS — Dutch Cochrane checklist; ATS — INAHTA checklist. Resultados: Foram destacados apenas os resultados não inclusos no documento anterior. Com relação aos resultados obtidos para CPCNP, a RS explora sua aplicação no diagnóstico de malignidade de NPS, no estadiamento, valor prognóstico, monitoramento da resposta ao tratamento; planejamento da radioterapia e detecção de recidiva da doença. No estadiamento mediastinal do NSCLC, foram identificados 6 estudos primários, com PET-TC comparando com TC. PET-TC — Sens=47-86%; Esp=81-100%. TC — Sens=46-65%; Esp=89-93% (em dois estudos). Conclusões: Uma vez que a estimativa dos exames necessários não era possível em curto prazo e, desta forma, não foi considerável recomendável estabelecer um número de equipamentos para o país, como alternativas para regular o número de aparelhos, os autores propuseram o estabelecimento de protocolos restritivos de acreditação e determinação de critérios para reembolso limitados, com cobertura para exames cujas indicações estejam baseadas em evidências cientificas. 43 Facey et al, 2007 NHS (Reino Unido) Objetivos: (1) avaliar efetividade clínica da FDG-PET em diversos cânceres, entre os quais o CPCNP; (2) avaliar a utilidade do uso da PET em orientar decisões de manuseio relacionado ao diagnóstico, estadiamento e reestadiamento, recorrência e resposta ao tratamento. Metodologia: Pesquisa bibliográfica e nas agências de ATS com foco em: (1) RS publicadas em inglês a partir de maio/2004 (atualizando revisão rápida, que cobriu até esse período: (2) RS publicadas em outros idiomas a partir de 1966; (3) novos estudos primários publicados a partir de 2000. Bases: MEDLINE, EMBASE, Cochrane, DARE e HTA, pesquisadas em agosto de 2005 para revisões sistemáticas; para estudos primários, pesquisa na base de dados da Cochrane, MEDLINE e EMBASE em agosto de 2005. Avaliação da qualidade utilizando STARD (Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy) e QUADAS (Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy). Resultados: Estadiamento do CPCNP: Estadiamento mediastinal — 2 RS. Uma delas, com N= 1045 pacientes, incluiu todos pacientes que realizaram TC, independente do resultado. PET — Sens=84%, Esp= 89%. Três novos EP encontraram baixos níveis de acurácia com PET — Sens≤70%, Esp ≤84%. A outra RS, apresentada pela HTBS, usando TC antes da PET, identificou 17 estudos diagnósticos submetidos à análise sROC. PET — Pacientes com TC negativos —Sens= 90%, Esp= 93%; Pacientes com TC positivos — Sens= 94%, Esp= 71%. A mesma RS mostrou que a PET possuía sensibilidade e especificidade > 90% para detecção de metástases distantes. O guideline proposto por NICE mostrou este nível de acurácia para locais de metástases individuais, exceto para o cérebro. PET-TC Estadiamento: 3 estudos prospectivos (N=205), todos mostrando PET/TC mais acurada que PET isolada, porém o maior estudo (N= 129 nos EUA) demonstrava que 33% dos pacientes era ainda incorretamente estadiados. ICES, 2001 (maio) ICES, 2003 (fevereiro) ICES, 2003 (Maio) ICES, 2003 (Setembro) ICES, 2004 (Janeiro) ICES, 2004 (Abril) Institute for Clinical Evaluative Sciences (ICES) (Canadá (Ontário) Objetivo: (1) avaliar a acurácia diagnóstica, efeitos nos resultados em saúde e custo-efetividade da PET em diversas neoplasias, entre as quais o câncer de pulmão; (2) identificar as indicações clínicas para as quais a PET é mais provável de ser demonstrada como acurada e custo-efetiva em futuro próximo. Metodologia: Revisão sistemática rápida. Bases: MEDLINE, HealthStar, CANCERLIT, COCHRANE, além de literatura cinzenta e web. Período de Busca: 1975 até Dez/2000. Idioma: inglês. Critérios de inclusão: neoplasias selecionadas, idioma inglês e estudos com n > 12. Análise de qualidade feita pela adaptação de um sistema utilizado pela Administração dos Veteranos (VA) e do NHS, apenas sendo selecionados estudos com escore A/B (melhor qualidade). Resultados e conclusões: Estadiamento do carcinoma primário de pulmão / avaliação dos linfonodos mediastinais: 5 estudos. a) 50 pacientes, comparado PET e TC: PET — Sens=90%, Esp= 81%, TC — Sens=72%, Esp=85% b) 96 pacientes, na na avaliação de linfonodos no mediastino: PET — Sens=98%, Esp=94% c) 33 pacientes: PET – Sens=90%, Esp=97%, VPP=85%, VPN=98%, que foram significativamente maiores em comparações com TC ou mediastinoscopia d) Comparação de PET e TC, com exame histológico como padrão ouro: PET — Sens=93%, Esp=94%, VPP=92%, VPN=94%; TC — Sens=63%, Esp=60%, VPP=50%, VPN=72%. e) 97 pacientes: PET — Sens=71%, Esp=97%, VPP=86%, VPN=93%; TC — Sens=20%, Esp=90%, VPP=30%, VPN=84%. A PET foi destacada como superior a TC na avaliação de linfonodos mediastinais, entre linfonodos <1 cm de diâmetro, entre 1 e 3cm e maior que 3cm. Potencial impacto da PET nos processos de cuidados para a carcinoma do pulmão: Evidência de acurácia em distinguir NPS benigno de maligno, com a PET propiciando redução da morbidade por diminuição do número de toracotomias. Evidência para a eficácia da PET em predizer o estado histológico de gânglios linfáticos do mediastino em doentes com carcinoma do pulmão e que a PET é mais eficaz do que a TC. Recorrências podem ser detectadas com maior precisão pela PET, proporcionando melhor avaliação da possibilidade de metástases ósseas que freqüentemente acompanham carcinoma residual ou recorrente. O número de cintigrafias ósseas provavelmente diminuiria. PET parece fornecer informações prognósticas importantes sobre pacientes com carcinoma do pulmão e, aparentemente, permitiria redução da quantidade de tecido pulmonar normal exposto à radiação, mas impacto deste sobre os resultados clínicos ainda não foi demonstrado. Esta Agência apresentou mais 5 atualizações: 1. Fevereiro 2003: atualiza revisão publicada em maio de 2001. Busca fechada em outubro/2002. Bases e critérios de inclusão foram iguais. PET — Sens=61-98%, Esp=81-100% (TC %), VPP=64-97%, VPN=8998%; TC — Sens=20-72%; Esp=60-90%, VPP=30-64%; VPN=72-87%. Principais Resultados e conclusões: atualização trouxe novos estudos relacionados à aplicação da PET pré-operatória ou préterapêutica é superior à TC, com confirmação histológica como padrão-ouro. Evidência de acurácia da PET em predizer o estado histológico de gânglios linfáticos do mediastino e na detecção de envolvimento pleural e derrame pleural maligno em doentes com carcinoma do pulmão e que PET é mais eficaz do que TC. Não está claro se a utilização da TC seria totalmente diminuída, caso a PET estivesse disponível, porque informações anatômicas fornecidas pela TC poderiam ainda ser necessárias. 2. Maio 2003: Atualiza revisão publicada em fevereiro de 2003. Pesquisa bibliográfica fechada em maio de 2003. Bases e critérios de inclusão iguais. Principais Resultados e conclusões: iguais aos descritos na versão mais atualizada de Fevereiro de 2003. No intervalo entre as buscas para atualização, não houve incorporação de novos artigos. 3. Setembro 2003: Atualiza revisão publicada em maio de 2003. Pesquisa bibliográfica fechada em setembro/2003. Bases e critérios de inclusão iguais. Principais Resultados e conclusões: iguais aos descritos na versão mais atualizada de Fevereiro de 2003. No intervalo entre as buscas para atualização, não houve incorporação de novos artigos relacionados ao foco de CPCNP. 4. Janeiro 2004: Atualiza revisão publicada em setembro de 2003. Pesquisa bibliográfica fechada em janeiro/2004. Bases e critérios de inclusão iguais. Principais Resultados e conclusões: Dois estudos grau A e 19 grau B. Resposta ao tratamento, após a radioterapia radical ou quimioradioterapia foi avaliada utilizando PET e TC em 73 pacientes com CPCNP, 70 dias após a conclusão da radioterapia, com um dia de intervalo médio entre eles. Tanto a TC e PET previram a sobrevida de 1 ano. No entanto, comparada a TC, a PET mostrou-se superior na avaliação da resposta ao tratamento e, assim, um melhor 44 preditor de sobrevida desses pacientes (p <0,0001). 5. Abril 2004: Atualiza revisão publicada em janeiro de 2004. Pesquisa bibliográfica fechada em maio/2004. Bases e critérios de inclusão iguais. Principais Resultados e conclusões: Dois estudos grau A e 21 grau B. Estadiamento do CPCNP/avaliação dos linfonodos mediastinais: Aos trabalhos anteriores, da versão de Janeiro de 2004, acrescenta 2 novos trabalhos. Estudo do American College of Surgeons Oncology Group (2003), com 445 pacientes de 22 instituições nos EUA, registrados se tivessem suspeita ou confirmação de diagnóstico de CPCNP e considerados candidatos à cirurgia com base em procedimentos de estadiamento rotineiros. 287 pacientes avaliados com PET e TC. A PET detectou melhor a doença N1 (Sens PET=42% x Sens TC=13%) e N2/N3 doença (Sens PET=58% x Sens TC=32%). Para a doença mediastinal, PET mostrou VPN=87% (TC=81%) e VPP=56% (TC=58%). Estudo de Kahn et al (2004) com 157 pacientes com suspeita de CPCNP, Sens da PET semelhante ao de 99mTC depreotida (PET=96 % e TC=94%), mas especificidade maior (71% x 51%). Potencial impacto da PET nos processos de cuidados para a carcinoma do pulmão: Mantém as mesmas colocações da versão de Janeiro de 2004. Ressaltou o papel da PET como um preditor de sobrevida em pacientes com CPCNP. Dussault et al, 2001 Agence d’Évaluation des Technologies et des Modes d’Intervention en Santé (AÉTMIS) (Canadá) Objetivo: Identificar evidências sobre a utilização clínica da PET nas áreas de oncologia, cardiologia e neurologia/psiquiatria e formular recomendações a partir dessas evidências para o uso da PET em Québec. Entre uma das neoplasias tratadas, encontra-se o câncer de pulmão. Metodologia: Busca de documentos publicados por agências de avaliação e organismos formuladores das recomendações de reembolso de exames como a PET, assim como das publicações posteriores a esses documentos, selecionados a partir dos critérios usados nos protocolos aprovados, e síntese das evidências sobre a eficácia clínica da TEP. Busca por revisões: PUBMED (1999-2000), Cochrane e Internet. Busca por protocolos: PUBMED (dezembro 2000-fevereiro 2001), Cochrane e Internet. Critérios de inclusão e exclusão descritos, assim como de avaliação de qualidade dos trabalhos incluídos. Idiomas: inglês e francês. Trabalhos em espanhol e alemão foram selecionados e traduzidos para os idiomas já citados. Resultados: Foram incluídos 17 trabalhos originais sobre a PET no Ca de Pulmão, 4 protocolos, 4 documentos de agências de ATS e 3 documentos de agências de reembolso. Estadiamento: Na detecção de metástases pleurais: Sens da PET= 95%, Esp= 67%. Na detecção de metástases ganglionares mediastinais: acurácia da PET guarda relação com o tamanho dos linfonodos gânglios < 1cm — Sens = 82% e Esp=95%. gânglios ≥ 1 cm — Sens = 100% e Esp= 75-91%. gânglios sem tamanho definido — PET — Sens= 72-100% e Esp= 86-99%; PET+TC — Sens= 78-89% e Esp= 93-99%. Na detecção de metástases pulmonares: PET — Sens = 95%, Esp 99%; TC — Sens=78%, Esp=94% Na detecção de metástases à distância: Sens=82% e Esp= 93% Na avaliação de doença local avançada (N2/N3): PET+TC — Sens= 93%, Esp= 95%; TC — Sens= 75%, Esp 63% No estadiamento ganglionar: PET — Sens= 67-80% e Esp= 84-97%; TC — Sens= 20-66% e Esp= 79-90% Conclusões: Para CPCNP, a utilização da PET foi considerada indicada e reconhecida para a avaliação da extensão inicial diante do diagnóstico do tumor, a qual compreende: (a) detecção de metástases à distância; e (b) detecção de metástases de gânglios mediastinais. Ochs et al, 2001 Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) (EUA) Objetivos: Auxiliar médicos em prover uma abordagem científica, através de revisão e análise da literatura médica, da segurança e eficácia PET em diversas indicações, entre as quais se incluem: NPS e câncer pulmonar de células não pequenas Metodologia: Revisão (não é possível afirmar que se trata de RS) e painel de especialistas. Busca na literatura: MEDLINE e PRE-MEDLINE, além de busca manual nos artigos citados na bibliografia dos trabalhos selecionados. Grupo de trabalho formado por 4 a 6 profissionais de saúde, especialistas no tema. Resultados: Selecionados 11 artigos. Diagnóstico de metástases mediastinais de CPCNP: PET — Sens=89-96%, Esp=86-93% Os resultados consistentemente mostraram a PET mais sensível, específica e acurada que a TC (Bury et al, 1996; Bury et al., 1997; Weder et al., 1998; Saunders et al., 1999; Berlangieri et al., 1999; Gupta et al., 1999; Gupta et al., 2000; Marom et al., 1999; Dwamena et al., 1999; Pieterman et al., 2000). Os VPN (95%) e VPP (74%) da PET para o estadiamento ganglionar mediastinal sugeriam que um exame PET negativo podia não necessitar de um seguimento invasivo, mas que um teste positivo deveria ser confirmado por mediastinoscopia (Pieterman et al., 2000). PET era capaz de identificar pacientes não candidatos a ressecção cirúrgica pela detecção de metástases à distância em 8-15% dos casos (Bury et al., 1997; Weder et al., 1998; Saunders et al., 1999) ou por doença N3 em 6% dos casos (Weder et al., 1998). Definição dos cuidados baseada em TC e PET reduziam o custo médio em US$ 1.154,00/paciente, em relação aos resultados baseados apenas em TC (Gambhir et al., 1996), embora o custo-benefício de uma estratégia TC+PET não fosse mantida em uma analise subseqüente devido a mudanças nos custos da PET e das intervenções cirúrgicas (Scott et al., 1998). Detecção de metástases à distância: Sens=100%, Esp=94% Estadios N2 e/ou N3: Sens=71-92%, Esp=86-97%. Conclusões: 45 MSAC, 2000 Medicare Services Advisory Committee (MSAC) (Austrália) PET era segura, não existindo relatos de morbidade ou mortalidade resultante do exame. PET era mais sensível, específica e possui maior acurácia que a TC na avaliação de nódulos torácicos e anormalidades extratorácicas no estadiamento do CPCNP (conclusão grau I). Objetivo: avaliar o valor da PET para algumas indicações, incluindo o estadiamento pré operatório do CPCNP. Metodologia: Revisão sistemática Rápida. Base: MEDLINE. Período: 1966 até Janeiro de 2000. Idioma: inglês. Critérios de inclusão e qualidade bem descritos. Também foram revisados documentos pertinentes da Colaboração Cochrane, INAHTA, DARE, York HTA Database, bases de dados em avaliação econômica e ATS, e NHS Economic Evaluation Database. Resultados: Foram encontradas 3 revisões sistemáticas e 63 estudos primários, dos quais 17 foram incluídos na revisão da MSAC. Estadiamento ganglionar: PET — Sens=67-99% e Esp=86-100%; TC — Sens=20-75% e Esp= 56-94%. Detecção de metástases à distância: PET — Sens=90-100% e Esp= 80-98%; Cintigrafia óssea — Sens=90% e Esp=61%. Conclusões: A PET apresentou maior acurácia que os métodos de imagem convencionais na detecção pré-cirúrgica de metástases mediastinais e à distância em pacientes com CPCNP. A PET fornecia informações prognósticas úteis para o CPCNP recentemente diagnosticado. Recomendações: A MSAC recomendou financiamento pelo sistema publico australiano para o estadiamento de pacientes com CPCNP antes da cirurgia ou da radioterapia com intenção curativa. Legenda: AJCC — American Joint Committee on Carcinoma; ATS — Avaliação de Tecnologias em Saúde; B/M — benigno/maligno; CPNM — câncer de pulmão não microcítico; CPCNP — Câncer pulmonar de não pequenas células; CPPC — câncer pulmonar de pequenas células; CRD — Centre for Reviews and Dissemination; curva sROC — curva do tipo summary receiver operating characteristic (sROC); DECIT — Departamento de Ciência e Tecnologia/Ministério da Saúde; DOR — Odds Ratio diagnóstica; DP — desvio padrão; Esp — Especificidade; ECC— Estudo clínico controlado; ECC— Estudo clínico controlado randomizado; EP — Estudos primários; FDG — Fluordesoxiglicose; FDG-PET — PET usando 2-Deoxy-2-[ 18F]fluoro-D-Glucose; FP — Falso-Positivo; FN — Falso-negativo; IC — Intervalo de Confiança 95%; ICER — incremental cost-effectiveness ratio; LR- — Likelihood ratio; LR- — Likelihood ratio negativa; LR+ — Likelihood ratio positiva; MA — Metanálise; MC — métodos convencionais; MDC — métodos diagnósticos convencionais; MIBI — methoxyisobutylisonitrile; MRI – Ressonância Magnética Nuclear; NPS — Nódulo Pulmonar Solitário; OR — odds ratio;PET— tomografia por emissão de pósitrons; PET- FDG-— PET com o radioisótopo FDG; PET-TC — PET associada com Tomografia Computadorizada; PTC — Parecer Técnico Científico; Q* — ponto de Inouye-Sox; QT — Quimioterapia QUADAS — Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy; QALY — Quality-Adjusted Life Year; RS — Revisão Sistemática; RT — Radioterapia; Sens — Sensibibilidade; SPECT — Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único ; STARD — Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy; QT — Quimioterapia; SUV —standard uptake value; TB — Tuberculose pulmonar; TC — Tomografia Computadorizada; TMN – Tumor Nódulo Metástase (sistema de classificação de tumores malignos); US — Ultra-sonografia; VPN — valor preditivo negativo; VPP — valor preditivo positivo. 46 Anexo 5 – Resultados dos Guidelines e Protocolos de Prática sobre Uso da Referência Instituição (país) 18 FDG-PET no Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas Recomendações Ettinger et al, 2012 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (EUA) Foco: Recomendações da NCCN para o diagnóstico, estadiamento, tratamento e seguimento do CPCNP, versão 01.2013. Atualiza versão 02.2012. Metodologia: Não informadao claramente, contudo cita que se baseia em categorias de evidência. Guideline elaborado por um Painel de Especialistas, com 35 profissionais, formado por oncologistas, cirurgiões oncológicos, patologistas, radioterapeutas, hematologistas, etc. Principais resultados: Aponta para limitação da TC para avaliação do grau de envolvimento linfonodal no CPCNP. Considera o uso da PET por ser mais acurada, no estadiamento do Estágio I (T1-2 periférica e central, N0) estágios II, III e IV. PET-TC é recomendado pelo NCCN por ser mais sensível que a PET sozinha Indica o uso da PET-TC em pacientes com estágio inicial da doença para evitar cirurgias desnecessárias. Se for positivo, existe a necessidade de confirmação através de exame patológico ou outro radiológico. Se PET-TC positiva no mediastino também tem a necessidade de confirmação patológica do status linfonodal. Recomendações: Recomenda uso da PET-TC: Estadiamento (avaliação clínica) do Estágio 1 (T1 periférica, N0). Se for positivo existe a necessidade de confirmação através de exame patológico ou outro radiológico. Se PET-TC positiva no mediastino também tem a necessidade de confirmação patológica do status linfonodal. Estadiamento (avaliação clínica) dos Estágios I (periférico T2, N0), Estágios I (central T1–2, N0) e Estágios II (T1–2, N1), Estágios IIB (T3, N0), Estágios IIIA, IIIB (T3-4, N1), Estágio IIIA (T1–3, N2), Estágio IIIB (T4, N0–1), Estágio IIIB (T1–3, N3), Estágio IIIB (T4, N2–3), Estágio IV M1 (sítio único) Para o mediastino com biópsia positiva indica a PET-TC, se não tiver sido feita anteriormente para os estágios T1-2, N2 nódulos positivos e T3, N2 nódulos positivos. Se for positivo existe a necessidade de confirmação através de exame patológico ou outro radiológico. Se PET-TC positiva no mediastino também tem a necessidade de confirmação patológica do status linfonodal. No que se refere à radioterapia, recomenda que o status dos gânglios do mediastino seja verificada por biópsia guiada por US brônquica endoscópica (EBUS) ou mediastinoscopia se os gânglios do mediastino forem negativos pelo PET-TC. Considera que a PET-TC é preferível a TC sozinha para o delineamento do volume tumoral em casos com atelectasia significativa. Para pacientes com doença linfonodal positiva (T1-2 ou T3) recomenda a adição da PET-TC para verificação de metástases à distância. National Collaborating Centre for Acute Care, 2011 National Institute for Clinical Excellence (NICE) (UK) Foco: Orientar as melhores práticas no cuidado dos adultos com diagnóstico ou suspeita de câncer de pulmão. Metodologia: Revisão Sistemática. Bases: COCHRANE LIBRARY (até 2003), MEDLINE (1966- 2003) e EMBASE (1980- 2003); período de busca 31/12/2003, sem restrição de idioma. Avaliação da qualidade metodológica utilizando checklists desenvolvido pelo SIGN. A classificação das Recomendações sobre Testes de Diagnóstico: Grade A (DS): Estudos com nível de evidência Ia ou Ib; Grade B (DS): Estudos com nível de evidência II;Grau C (DS): Estudos com nível de evidência III; Grau D (DS): Estudos com nível de evidência IV. Recomendações: Estadiamento de câncer de pulmão não-pequenas células (CPCNP) Todo sistema de atendimento a pacientes com câncer deve ter um acesso rápido a PET-FDG para os pacientes elegíveis. (Grau de recomendação: D) Pacientes candidatos à cirurgia na TC devem realizar PET-FDG para identificar envolvimento ganglionar intratorácico e metástases à distância. (Grau de recomendação A) Pacientes candidatos à cirurgia diferente e que apresentam doença N2/3 limitada (1-2 estações) de significado patológico incerto na TC, devem realizar PET-FDG. (Grau de recomendação D) Pacientes candidatos para a radioterapia radical pela TC devem realizar PET-FDG. (Grau de recomendação B) Pacientes classificados como N0 ou N1, M0 (fases I e II) pela TC e PET-FDG candidatos a cirurgia não necessitam de confirmação histológica/ citológicos dos linfonodos antes da ressecção cirúrgica. (Grau de recomendação A) Investigação histológica / citológico deve ser realizada para confirmar doença N2/3 em que PET-FDG é positivo. (Grau de recomendação B) Quando PET-FDG para a doença N2/N3 é negativa, biópsia não é necessária, mesmo com gânglios aumentados na TC. (Grau de recomendação B) Oferecer PET-CT como o teste preferido primeira após TC mostrando uma baixa probabilidade de malignidade mediastinal (linfonodos <10 mm máximo eixo curto CT) para pacientes que são potencialmente adequados para o tratamento com intenção curativa. D’Addario e Felip, 2010 European Society for Medical Oncology (ESMO) (Europa) Foco: Recomendações da ESMO para o diagnóstico, tratamento e seguimento do CPCNP. Metodologia: Não descrita com detalhes. Guidelines foram elaborados por um painel de especialistas, apoiados na busca e classificação das evidências, e com atualização anual. Recomendações: Recomenda uso da PET ou PET-TC: PET mais acurada no estadiamento mediastinal, com Sens= 74% (IC 69% -79%) e Esp= 85% (IC de 82% -88%). A TC com Sens= 51% (IC 47% -54%) e Esp= 85% (IC de 84% -88%). Recomendação de Grau IIc do uso da PET ou PET-TC indicada ao estadiamento mediastinal e na busca de metástases à distância. Resultados de exame PET inconclusivos (achados anormais), a biópsia é obrigatória para confirmação. Para pacientes que passaram por cirurgia radical, com intenção curativa, a PET é recomendada no estadiamento. Recomendação 1ª: no caso de resultados anormais da PET com mediastino linfonodomegalia uma biópsia ganglionar é recomendada por meio de diferentes técnicas invasivas para a confirmação do estado nodal N2-N3 como mediastinoscopia TBNA, EBUS-NA. 47 Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2005 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) (Escócia) Foco: Guideline elaborada pela SIGN para o NHS inglês com foco no estadiamento, diagnóstico e acompanhamento de pacientes com câncer pulmonar. Atualiza guideline anterior de 1998. Metodologia: Revisão da literatura de 1998 a abril de 2004 e painel de especialistas. Classificação das evidências em obediência às recomendações do NICE Recomendações: Considera que o uso da PET é recomendado: Estadiamento Mediastinal Pacientes com TC de mediastino negativa devem receber PET, exceto nos casos de pequenos tumores periféricos Pacientes com PET de mediastino negativa devem ser submetidos a toracotomia Pacientes com PET de mediastino positiva devem receber confirmação histológica, devido a alta taxa de FP Estadiamento à distância de pacientes com CPCNP candidatos a cirurgia ou a radioterapia radical, para a busca de disseminação distante oculta 48 Anexo 6 – Resultados das Revisões Sistemáticas e Metanálises sobre Acurácia da PET no Estadiamento ganglionar e à distância Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas Estudo Lv, 2011 Silvestri, 2007 Tipo de estadiamento Tipo e Características dos Estudos Características da População e do Desenho Ganglionar mediastinal MA Bases: MEDLINE, EMBASE, SpringerLInk Período de busca: 12/1992 – 12/2010 Idiomas: Inglês e Chinês Pesquisa manual das referências: Sim Critérios de inclusão e exclusão explicitados Aponta número e razões de exclusão dos estudos: Sim Recálculo das medidas: sim Avaliação de Qualidade Metodológica: Sim Método de avaliação da qualidade: QUADAS Intervenção: PET-TC Comparador: Não Nº estudos incluídos: 14 Nº Pacientes: 2.550 pacientes (46 -674 por estudo) Unidades de análise: MA Atualiza a RS de Toloza, 2003, mantendo mesma sistemática Bases: MEDLINE, HealthStar e COCHRANE Colaboration Período de busca: Jan/1991 a Maio/2006 Busca adicional: RS e MA já publicadas e guidelines de prática Idioma: inglês Pesquisa manual das referências Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Recálculo das medidas realizado Avaliação de Qualidade: Refere ter sido realizada mas não informa critérios utilizados Ganglionar mediastinal Resultados de Acurácia Limitações Principais Conclusões Acurácia (IC 95%) Unidade de Análise paciente: 11 estudos Significativa heterogeneidade entre os estudos, presente em ambas unidades de análise Qualidade metodológica apenas moderada Relato de viés de publicação na análise por paciente, mas não por metástases. Possibilidade de viés de seleção: padrão ouro (histologia por mediastinoscopia ou dissecção) determinou que muitos pacientes em estádio inicial podem ter sido incluídos (conduzindo a diminuição Sens) Possibilidade de viés de verificação: Boa performance diagnóstica do PET-TC baseada nas áreas sob curva ROC. Alta Esp para ambas unidades de análises mas Sens de moderada a baixa. Resultados baseados em unidade de analise lesão podem estar superestimando medidas de acurácia, sobretudo Esp. Não se deve depender exclusivamente dos resultados da PET-TC para confirmar ou excluir metástases ganglionares; todos os casos positivos devem ser confirmados Sens sumária=76% (IC95% 65-84) Esp sumária= 88% (82-92) RVP= 6,1 (4,3-8,7) RVN= 0,28 (0,19-0,40) Paciente: 5 estudos DOR= 22 (13-38) Lesão: 3 estudos Área sob curva ROC=: 90% (87-92%) Unidade de análise lesão: 9 estudos Paciente e lesão:6 estudos Padrão ouro: Histologia (mediastinoscopia, ressecção pulmonar ou ambos) Critério de positividade do Exame: SUV Avaliação da Qualidade Metodológica Sens sumária= 65% (62-68) Esp sumária= 95%(94-95) RVP= 11,52 (7,55-17,59) RVN= 0,34 (0,24-0,48) DOR=38 (31-48) dissecção das estações nodais guiadas por TC ou PET-TC; % Escore máximo= 54-85% Medina de escore máximo: 69% Área sob a curva ROC= 92% (89-94%) Análises por subgrupo: Análise por paciente: Positividade ponto de corte do SUV ≥2,5: aumento da Sens (com significância estatística p<0,05), e diminuição Esp (sem significância estatística) Análise por lesão: resultados semelhantes a analise de paciente, mas sem significância estatística em ambas medidas de acurácia Intervenção: PET Comparador: TC Nº estudos incluídos: Acurácia (IC 95%) PET Unidade de Análise paciente: (n= 2.865) Alguns estudos tem qualidade metodológica e de relato das informações ruim Restrição a publicações em idioma inglês compromete abrangência da RS Estudos incluídos na MA da PET cobrem período de 1994-2005, possivelmente englobando equipamentos com resolução de imagem bem diversos, que podem impactar na acurácia. Não é especificado se os equipamentos dos estudos são PET ou PET-TC Prevalência sumária= 29% (5-64%) TC= 43 Nº Pacientes: Sens sumária= 74 (69-79) Esp sumária= 85 (82-88) RVP= 4,9 PET= 44 PET= 2.865 (n=21-237) TC= 5.111 (n=46 -674) Unidades de análise: Paciente Estações linfonodais Padrão ouro: Histologia ou citologia de linfonodos mediastinais ou focos extratorácicos Critério de positividade PET= SUV ou avaliação qualitativa TC=linfonodos medindo ≥1cm no menor diâmetro RVN= 0,3 Unidade de análise estação nodal: 10 estudos, 608 pacientes (29-103) Prevalência sumária= 61% (1-93%) Sens sumária= 95% Esp sumária= 90% VPP= 94% VPN= 92% TC Unidade de Análise paciente: 37 estudos; 5.111 pacientes (n= 27-202) variedade de procedimentos de verificação Não houve comparação a outros métodos de imagem PET é a modalidade de imagem mais acurada para avaliar o mediastino em pacientes com câncer pulmonar, tendo ainda a vantagem de oferecer informação adicional relativa a envolvimento de sítios extratorácicos. Seu desempenho é superior à TC. Achados anormais na PET devem ser confirmados por biópsia direta, pelo risco de falso-positivos. TC tem limitada capacidade para confirmar ou excluir metástases mediastinais. Lesões positivas a TC devem ser confirmadas por biópsia antes da cirurgia Não existe tamanho de gânglio que possa de forma confiável determinar estagio tumoral e operabilidade 49 Prevalência sumária= 28% (12-70%) Sens sumária= 51% (47-54) Esp sumária= 86% (84-88) RVP= 3,4 RVN= 0,6 Unidade de análise lesão: 11 estudos; 938 pacientes (n= 50-159) Prevalência sumária= 52% (1-93%) Sens sumária= 86% Esp sumária= 79% VPP= 82% VPN= 84% Estadiamento à distância PET Sens: Estágio clínico I – 1-8% Estágio clínico II – 7-18% Ung, 2007 (1) Ganglionar e à distância RS Atualiza RS executada pelo ICES, mantendo mesmos critérios Bases: MEDLINE, EMBASE e COCHRANE Colaboration Período de busca: Maio/2006 (MEDLINE e EMBASE) e Janeiro/2006 (Cochrane) Busca adicional: Resumos dos congressos da American Society of Clinical Oncology (2004– 2005), base da INATHA e registros de estudos clínicos na Physician Data Query Clinical Trials Database Idioma: inglês Pesquisa manual das referências Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Recálculo das medidas não informado; parece apenas transcrever dados originais dos autores Avaliação de Qualidade: Sem informação sobre critérios utilizados Intervenção: PET e PET-TC Nº Estudos Incluídos: 22 estudos Nº Pacientes/estudo: 33-302 Unidade de análise: Acurácia PET Estadiamento à distância (3 estudos, n= 110-287): Sens= 82-90% Esp= 90-93% Pacientes: 18 estudos Padrão de referência: histologia; adicionalmente outros MCI e seguimento clínico. Critério de Positividade do exame PET e PET-TC: visual; alguns estudos, avaliação semi-quantitativa Avaliação de Qualidade Metodológica: VPP=36% VPN=99% Linfonodos: 4 estudos Acurácia= 90% Detecção de metástases ósseas (1 estudo, 110 pacientes Sens= 90% Esp= 98% PET avaliada independentemente do padrão de referência = 91% VPP=90% VPN=98% PET incluída no padrão de referência= 4,5% Menos de 100% dos pacientes com conformação diagnóstica= 18% Critérios explícitos para definir resultado PET positivo= 36% Acurácia= 96% Estadiamento Ganglionar Mediastinal Unidade de Análise Pacientes: N0/N1 vs N2/N3 (7 estudos, n= 62-302) Sens= 76-93% Esp= 56-97% VPP=43-87% VPN=78-94% Acurácia= 61-94% N0 vs N1/N2/N3 (5 estudos, n=36-116) Sens= 50-88 % Esp= 77-91% VPP= 64-96% VPN= 71-91% Acurácia= 69-89% Forma de apresentação confusa. Não descreve critérios usados na avaliação e qualidade PET parece superior a TC para estadiamento ganglionar mediastinal, mas desempenho apenas mediano. PET apresenta acurácia boa a elevada no estadiamento à distância. PET-TC integrada mais acurada que PET isolada no diagnóstico de comprometimento ganglionar e no estadiamento como um todo 50 Unidade de Análise Linfonodos: (4 estudos, 53-187 linfonodos) Sens= 78-96% Esp= 93-98% VPP= 74-92% VPN= 94-98% Acurácia= 90% Estadiamento por tamanho ganglionar <1cm Sens= 80% Esp= 95% 1-3cm Sens= 100% Esp= 91% >3cm Sens= 100% Esp= 75% PET-TC (4 estudos) Alongi, 2006 Estadiamento ganglionar RS+MA Bases: MEDLINE Período de busca: 1998-2005 Idiomas: sem restrição Pesquisa manual das referências Critérios de inclusão bem explicitados. Critérios de exclusão não explicitados. Razões de exclusão dos estudos não descritas Recálculo das medidas informado Avaliação de Qualidade: critérios adaptados de STARD(2) Acurácia= 78-84% Sens= 50-100% Sens sumária= 83% (74,9-91,3) Esp= 79-100% TC= 18-106 Padrão de referência: Histologia (obtida a partir de toracotomia ou mediastinoscopia) ou seguimento com métodos de imagem (TC seriada), Unidade de análise: Pacientes Características dos estudos Desenho de estudo: Esp sumária= 87% (80-95) DOR= 7,71-158,33 DOR sumária= 40,67 (25,23-65,59) PET = 18-116 Área sob a curva ROC= 90,9 TC Sens= 50-97% Sens sumária= 68% (58,2-78,8) Prospectivo — 9 (69,2%) Esp= 58-94% Retrospectivo — 4 Características dos pacientes Esp sumária= 76% (66,8-85,9) DOR= 1,88-40 DOR sumária= 8,02 (4,8-13,39) Idade — 57-65anos; sem informação 6 estudos (46,2%) % Sexo masculino — 50-89%; sem informação - 6 estudos (46,2%) Sem detalhes sobre teste de referência – 3 estudos (23,1%) Avaliação da Qualidade Metodológica RS+MA Esp= 76-84% Acurácia (IC 95%) PET Estadiamento Sens= 60-85 % Intervenção: PET Comparador: TC Nº estudos incluídos =13 Nº participantes Birim, 2005 Escore = 10—16 ≥14= 10 estudos (6,9%) Intervenção: PET Área sob a curva ROC= 79,4 Sem heterogeneidade estatisticamente significativa entre as odds ratio diagnósticas dos métodos de imagem Acurácia (IC 95%) Embora informado escores de qualidade metodológica bastante elevados, é significativa a quantidade de estudos sem informação das populações estudadas, dificultando generalização dos dados obtidos. Em 3 estudos (23,1%, não há informação sobre padrão de referência; em alguns casos, padrão é mencionado como TC seriadas (quando a TC é um dos métodos sob avaliação); não é possível saber se todos os casos avaliados com TC sofreram exame histológico Não foram feitas análises por subgrupo, não sendo possível afirmar se dados de acurácia também se manteriam independente da presença de aumento ganglionar à TC Não há informações sobre viés de publicação, embora autores afirmem ter testado Metanálise confirma que a PET é mais acurada que TC no estadiamento ganglionar mediastinal Autores consideram, contudo, que PET ainda não é capaz de repor a TC para o estadiamento em função de suas dificuldades de precisão anatômica e baixa resolução espacial. Revisão restrita a idioma inglês (pode Metanálise de boa qualidade 51 ganglionar Bases: MEDLINE Período de busca: até Jan/2003 Idiomas: inglês Pesquisa manual das referências Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Razões de exclusão dos estudos descritas Recálculo das medidas informado Avaliação de Qualidade: critérios adaptados de STARD3 Comparador: TC Nº estudos incluídos= 17 Nº participantes= 833 (n= 18-102) Unidade de análise: PET Sens= 66-100% Sens sumária= 83% (77-87%) Esp= 81-100% Esp sumária= 92% (89-95%) Linfonodos — 2 estudos Padrão de referência: Histologia, confirmada por mediastinoscopia e/ou toracotomia; 32 pacientes foram seguidos com TC (linfonodos considerados patológicos se grandemente aumentados) Condição de inclusão dos estudos: duas modalidades de imagem realizadas com intervalo <3meses Características dos estudos Desenho de estudo: DOR= 11,5-1089 DOR sumária= 76,4 (41,2-141,7) Pacientes — 15 estudos Prospectivo — 14 (82,3%) Retrospectivo — 3 Características dos pacientes Idade — 11 estudos sem informação Sexo — 14 estudos sem informação Avaliação da Qualidade Metodológica Gould, 2003 Estadiamento ganglionar RS+MA Bases: MEDLINE, EMBASE, BIOSIS e CANCERLIT Período de busca: até Mar/2003 Idiomas: sem restrição Pesquisa manual das referências Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Razões de exclusão dos estudos descritas Recálculo das medidas informado Avaliação de Qualidade Metodológica: critérios adaptados de Kent et al (1992) e Gould et al, 2001(9) Escore médio= 14,1 (10-16) Piores escores: descrição da população de estudo Intervenção: PET Comparador= TC Nº estudos incluídos PET= 39 Q*8= 0,90 (0,86-0,95) (p<0.0001) TC Sens= 20-81% Sens sumária= 59% (50-67%) Esp= 44-100% Esp sumária= 78% (70-84%) DOR= 1,0-23,2 DOR sumária= 5,4 (3,3-8,8) Acurácia (IC 95% ou Intervalo interquartil IQ) PET Unidade de análise pacientes= (32 estudos; n= 1.959 pacientes) Mediana Sens= 85% (IQ 67-91) (p<0,001) Mediana Esp= 90% (IQ 82-96) (p<0,001) Q*4= 86% (IC 95% 83-88) LR+= 8,1 LR-= 0,2 Curva sROC Pacientes = 28 estudos (71,8%) Gânglios/ estações nodais = 6 estudos (15,4%) Sens= 81% (IC 95% 74-86) no ponto da curva ROC correspondente a Esp mediana = 90% Esp= 86% (IC 95% 81-90) no ponto da curva sROC correspondente a Sens mediana= 85% Pacientes+gânglios= 5 estudos (12,8%) Características da População: TC Unidade de análise pacientes= 23 estudos; n= 1119 pacientes Nº participantes = 2867 Mediana Sens= 61% (IQ 50-71) Nº lesões = 2896 Mediana Esp= 79% (IQ 66-89) Idade média= 56-69 anos Q*= 70% (67-73) LR+= 2,8 LR-= 0,5 Curva sROC Mediana Proporção Sexo Masculino= 64% (48-99%) Mediana de Prevalência metástases metodológica. FDG-PET mostrou-se mais acurada que TC para o estadiamento ganglionar Alto VPN da PET pode ser usada como uma abordagem nos pacientes com CPCNP, porque a necessidade de testes invasivos pode ser questionada em um paciente com exame PET negativo. Entretanto, PET falha em diagnosticar doença N2 microscópica, de modo que mediastinoscopia é ainda necessária para pacientes com fatores de risco para metástases (tamanho e localização tumor pulmonar). Menor VPP significa que pacientes com exames PET + necessitam sofrer mediastinoscopia cervical para assegurar que não se negue chance de cura cirúrgica a pacientes com doença N0 ou N1 por resultados falso positivos Capacidade limitada de localização anatômica não permite repor TC, mas isso pode ser superado à medida que aumente uso dos equipamentos híbridos PET-TC Busca foi sistemática para estudos PET, mas não para estudos de TC (foram agregados estudos em que a TC foi examinada nos mesmos estudos PET), o que pode enviesar resultados de acurácia da TC Possibilidade de não se terem identificados todos os estudos PET (não foram buscados artigos não publicados), mas o gráfico de funil não foi compatível com viés de publicação Estimativa da acurácia não captura todos os potenciais benefícios da imagem PET, que pode detectar metástases à distância FDG-PET é mais acurada que TC para o estadiamento ganglionar mediastinalem pacientes com CPCNP Unidade de análise paciente é mais fidedigna e mais relevante clinicamente, porque decisões de manuseio dependem da presença ou não de metástases e não do número de gânglios envolvidos Em pacientes com linfonodos aumentados na TC, PET mostrou maior Sens e menor Esp, sendo mais provável de revelar tanto VP (devido a metástases), quanto FP (por inflamação ou infecção) Em pacientes com gânglios de tamanho normal a TC, PET mostrou maior Esp mas menor Sens (mais VN e FN, devido as limitações da técnica em detectar pequenas lesões de qualquer origem) Resultados positivos nas imagens PET devem ser confirmados por biópsia antes que cirurgia curativa seja excluída (devido as sérias conseqüências de um FP) Q*= 0,70 (0,65-0,75) Não foram encontradas heterogeneidades estatisticamente significativas para nenhum dos métodos de imagem, em nenhuma das medidas de acurácia. Sem evidência de viés de publicação pelo gráfico de funil e testes de regressão linear. TC= 29 Nº Pacientes= 18-237 (mediana= 51) Tipo de Envolvimento ganglionar: Mediastinal ipsilateral ou contralateral (N2/N3) de nenhum envolvimento ou intrapulmonar ou hilar (N0 ou N1) Unidade de Análise: favorecer estudos positivos, porque resultados negativos, se publicados, tendem a sê-lo nas línguas nativas) Possibilidade de viés de verificação (principalmente pacientes operáveis foram incluídos em todos os estudos) Nenhuma informação sobre quais e como os pacientes foram submetidos àmediastinoscopia antes da toracotomia baseado em resultados PET. 52 ganglionares segundo unidade de análise Pacientes= 32% (5-64%) (p=0,001) Gânglios= 16% (7-37%) Prevalência de metástases segundo tamanho dos linfonodos à TC Gânglios aumentados = 63% (IQ 5169%) (p<0,001) Sens= 59% (IC 95% 52-66) no ponto da curva sROC correspondente a Esp mediana = 79% Esp= 78% (IC 95% 72-83) no ponto da curva sROC correspondente a mediana Sens = 61% Unidade de análise gânglios PET (32 estudos; n= 1.959 pacientes) Mediana Sens= 83% (IQ 73-89) Gânglios de tamanho normal = 20% (IQ 17-27%) Características dos estudos Mediana Esp= 97% (IQ 90-98) TC (23 estudos; n= 1119 pacientes) TC espiral = 32% Padrão ouro: Mediana Esp= 91% (IQ 85-93) Análise comparativa segundo unidade de análise Biópsia = para confirmar envolvimento mediastinal = 92% Toracotomiacom amostras sistemáticas de gânglios com aparência normal e anormal em todos os gânglios mediastinais acessíveis para afastar envolvimento= 43% Leitura da PET e TC cega ao diagnóstico final=56% Leitura da PET e TC cega aos dados clínicos e radiológicos=<50% Mediana Sens= 62% (IQ 52-65) Unidade de análise gânglios / estações ganglionares superestimam Sens e Esp tanto da PET (p= 0,04) quanto da TC (p= 0,02) Acurácia da PET segundo tamanho dos linfonodos à TC (14 estudos) Pacientes com linfonodos aumentados (n= 214 pacientes/12 estudos) Mediana Sens= 100% (IQ 90-100) (p<0,001) Mediana Esp= 78% (IQ 68-100) (p<0,001) Q*= 85% (IC 95% 79-90) Pacientes com lesão conhecida ou suspeita de CPCNP=90% RVP= 4,1 RVN = 0,1 Estudos prospectivos=51% Curva sROC >35 participantes com metástases ganglionares = 45% >35 participantes sem metástases ganglionares = 45% Características clínicas da população adequadamente descritas = 50% Avaliação da Qualidade Metodológica: Todos os critérios= 0 ≥70% critérios= 17 (44%) <50% critérios = 5 (12,8%) Sens= 91% (IC 95% 79-96) no ponto da curva sROC correspondente mediana Esp = 0% Pacientes com linfonodos de tamanho normal (n= 479 pacientes/14 estudos) Mediana Sens= 82% (IQ 65-100) Mediana Esp= 938% (IQ 92-100) Q*=87% (IC 95% 84-89) (p>0,2) RVP+= 10,7 RVN- = 0,3 Curva sROC Sens= 75% (IQ 95% 59-87) no ponto da curva sROC correspondente a mediana Esp = 93% (vs linfonodos aumentados - p=0,002) Esp= 90% (82-95%) no ponto da curva sROC correspondente a mediana Sens= 61% (vs linfonodos aumentados - p= 0,002) Performance da TC segundo resultados PET PET positivo — Q*= 54% (IC 45-63) PET negativo — Q*= 59% (IC 49-67) Análise de sensibilidade Metanálise cumulativa no tempo Acurácia maior em artigos publicados antes de 1999 vs em diante (p= 0,03) Qualidade metodológica Resultados PET negativos devem ser interpretados e manuseados levando em consideração probabilidade pré-teste de metástases ganglionares, tamanho ganglionar a TC, risco de complicações cirúrgicas e preferências do paciente Unidade de análise paciente é mais fidedigna e mais relevante clinicamente, porque decisões de manuseio dependem da presença ou não de metástases e não do número de gânglios envolvidos 53 Acurácia maior em pacientes em jejum vs sem jejum (p= 0,02) Acurácia semelhante em estudos prospectivos e retrospectivos (p>0,2); em estudos publicados em inglês e em outros idiomas (p>0,2) e com melhor (preenchimento de >70% dos critérios) e pior qualidade (p>0,2) Probabilidade Pós-teste com probabilidade pré-teste= 35% Com gânglios aumentados a TC: PET positivo= 86% (IC 95% 85-87) PET negativo= 13% (IC 95% 3-24) Sem gânglios aumentados à TC Kramer e Groen, 2003 Estadiamento ganglionar RS Bases: MEDLINE, Período de busca: Não informado Idioma: inglês Pesquisa manual das referências Critérios de inclusão e exclusão pouco detalhados. Razões de exclusão dos estudos não descritas Avaliação de Qualidade Metodológica: não informada Intervenção: PET Comparadores: PET positivo= 79% (IC 95% 72-83) PET negativo= 9% (IC 95% 4-14) TC Acurácia (variação) PET Metanálises MRI Sens= 79/88% Mediastinoscopia Esp= 91/92% Acur= 91/92% VPP= 85/90% Biópsia por aspiração com US endoscópica Informa ter incluído apenas estudos primários com estadiamento mediastinal cirurgicamente verificados (não entra em maiores detalhes) Nº estudos incluídos e algumas características das populações e dos estudos: PET MA= 2 (populações superpostas de alguns estudos) (11); N= 514 e 842 Estudos primários= 4 (3 prospectivos), n=40-111 TC MA= 2 (artigos não superpostos) (12); N= 5420 pacientes (3.194 e 2.226) Estudos primários= 5 (3 prospectivos), n=64-546 MRI Estudos primários= 2 (ambos prospectivos), n=170/86 Mediastinoscopia Cervical Estudos primários= 6 (3 prospectivos), n=44-235 Biópsia de aspiração por agulha fina por US endoscópica Estudos primários= 18 (7 prospectivos), n= 7-171 VPN= 93/94% Estudos primários Sens= 71-91% Esp= 67-94% Acur= 73-97% VPP= 67-80% VPN= 77=97% TC: Metanálises Sens= 60/83% Esp= 77/82% Acur= 75/80% VPP= 50/71% VPN= 85/86% Estudos primários Sens= 33-75% Esp= 66-90% Acur= 64-79% MRI (apenas estudos primários) Sens=64/71% Esp= 48/91% Acur=61/83% Mediastinoscopia Cervical (apenas estudos primários) Sens= 44-92% (≥ 70 – 5/6 estudos) RS de baixa qualidade metodológica, incluindo tanto estudos primários quanto MA. Critérios de inclusão não estão claramente explicitados. Não menciona ter realizado avaliação da qualidade metodológica dos estudos incluídos, mas há diversas observações sobre a baixa qualidade de alguns trabalhos incluídos. Aparentemente, não foram recalculadas as medidas de acurácia, apenas transcritas aquelas informadas pelos autores dos trabalhos originais; não há IC 95%. PET possui a mais elevada acurácia entre as tecnologias examinadas. TC tem sensibilidade e especificidade moderadas MRI não oferece vantagens em termos de performance diagnóstica e tem custos mais elevados Biópsia por agulha fina guiada por US tem moderada sensibilidade e especificidade, mas uso ainda experimental 54 Esp= 100% Acur= 71-95% (>90% - 4/5 estudos) VPP= 100% (5 estudos) VPN= 62-93% (≥90% - 1/5 estudos) Biópsia de aspiração por agulha fina por US endoscópica (apenas dos 4 estudos com verificação histológica por mediastinoscopia ou dissecção ganglionar pro toracotomia, n=262) Toloza, 2003 Estadiamento ganglionar RS+MA Bases: MEDLINE, HealthStar, Cochrane Collaboration Período de busca: julho 2001 Idiomas: inglês Pesquisa manual das referências Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Recálculo das medidas informado Avaliação de Qualidade Metodológica: informada sua realização, mas não há outros detalhes Sens= 54-75% Esp= 71-98% VPP= 46-77% VPN= 85-93% Intervenção: PET, PET+TC Comparador: Acurácia (IC 95%) PET (1.045 pacientes) TC Sens sumária= 84% (78-89) MRI Esp sumária= 89% (83-93) USE Nº estudos incluídos: VPP= 79% (faixa 40-100) VPN= 93% (faixa 75-100) PET= 18 (n= 27-102) Prev de malignidade= 32% (faixa 5-56%) TC= 209 (n= 53-546) MRI= 1 (n= 20) USE= 5 (n= 29-45) PET+TC= 3 Padrão de referência: Histologia ou seguimento≥12m Critério de doença positiva: envolvimento mediastinal N2 ou N3 Critério de doença positiva na TC= gânglio >10mm diâmetro Critério de doença positiva na EUS = tamanho do gânglio e evidência de necrose ou ruptura capsular Curva sROC da PET significativamente mais acurada que a da TC (p<0.001) TC (3.438 pacientes) Sens sumária= 57% (49-66) Esp sumária= 82% (77-86) VPP= 56% (faixa 26-84) VPN= 83% (faixa 63-93) Prev de malignidade= 28% (faixa 18-50%) PET+TC (N=152) Prev de malignidade= 32-50% Sens= 78-93% Esp= 82-95% VPP= 83-93% VPN= 88-95% MRI (20 pacientes) Com contraste (gadolínio) Sens= 100% Esp= 91% VPP= 96% VPN= 100% Sem contraste (gadolínio) Sens= 63% Esp= 100% VPP= 100% VPN= 55% EUS (163 pacientes) Prev de malignidade= 50% (faixa 25-76%) Não são trazidos detalhes sobre a qualidade metodológica dos estudos ou método utilizado na sua avaliação Possibilidade de viés de publicação (apenas artigos publicados em inglês) Estudos não separam as neoplasias por tipo histológico ou estadio da doença No caso de algumas tecnologias, apenas poucos estudos (como MRI, com um único estudo de 20 pacientes) PET mostrou-se mais acurada em detectar metástases mediastinais que a avaliação com TC de tórax. Necessidade de mais estudos para determinar papel da combinação PET + TC e para definir que pacientes devem ser submetidos à PET após uma TC. 55 Bradbury, 2002 Estadiamento mediastinal RS+MA Bases: MEDLINE, PreMEDLINE, Embase, Cochrane Collaboration Intervenção: PET Comparador: TC Nº de estudos incluídos: 33 (MA=16) Sens sumária= 78% (IC 95% 61-89) Esp sumária= 71% (IC 95% 56-82) VPP sumário= 75% (faixa 46-100) VPN sumário= 79% (faixa 57-89) Acurácia (IC 95%) PET (15 estudos, 547 pacientes) TC negativa: Período de Busca: até outubro/2001 Idiomas : Sem restrições Pesquisa manual das referências cruzadas. Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Avaliação de qualidade metodológica não informada Esp sumária= 90% (87-93) Sens segundo Esp de 90% (15 estudos)= 86% (79-91) Qualidade ruim dos estudos primários (muitos estudos retrospectivos, poucos ECCR, nem sempre padrão de referência informado) Redação confusa PET parece ter acurácia superior à TC no estadiamento mediastinal do CPCNP potencialmente operável. Existe alguma evidência que PET altere a conduta clinica dos pacientes, mas estudos têm problemas metodológicos. Dois ECCR fizeram comparação simultânea das tecnologias e seus resultados foram contraditórios, sugerindo que o valor da PET nos desfechos é dependente do protocolo clínico utilizado. Papel da PET na avaliação da resposta ao tratamento e determinação prognóstica e permanece pouco claro. Baixa qualidade metodológica dos estudos primários incluídos, sobretudo daqueles realizados com gamacâmara (nenhum estudo atingiu nível A; 33% dos estudos com PET dedicada e 55,8% dos realizados por gamacâmara tiveram qualidade avaliada como D) A PET dedicada pode ser uma tecnologia diagnóstica de valor no estadiamento do CPCNP. Um exame PET positivo indica alta probabilidade de metástases, mas devido aos muitos FP investigações adicionais são requeridas. Sens segundo Esp de 90% (4 estudos excluídos por diferença na definição de comprometimento dos linfonodos)= 85% (77-91) TC positiva (15 estudos, 357 pacientes): Esp sumária= 76% (69-82) Sens segundo Esp de 76%= 92% (87-95) Sens segundo Esp de 75% (4 estudos excluídos por diferença na definição de comprometimento dos linfonodos)= 92% (86-96) TC (17 estudos, 863 pacientes) Esp sumária= 76% (70-81) Sens segundo Esp de 76%= 65% (61-69) Sens segundo Esp de 76% (4 estudos excluídos por diferença na definição de comprometimento dos linfonodos)= 63% (59-68) Fischer, 2001 Estadiamento ganglionar e à distância RS+MA Bases: MEDLINE, EMBASE, Cochrane ControlledTrials Período de busca: 1993-junho 2000 Idiomas: inglês, francês e alemão Pesquisa manual das referências Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Razões de exclusão dos estudos descritas Recálculo das medidas informado Avaliação de Qualidade Metodológica: critérios adaptados de Adams (1996) e MDRC Technology Assessment Program Intervenção: PET Comparador= Nenhum Nº estudos incluídos = 55 (metanálise= 36) Tipo de equipamento PET: Acurácia (Desvio Padrão -DP) Estadiamento ganglionar mediastinal PET dedicada (17 estudos) Sens sumária= 83% (2%) Esp sumária= 96% (1%) PET dedicado= 46 VPP sumário= 87% (2%) Gamacâmara modificada= 9 VPN sumária= 95% (1%) LR+= 21,3 Características da População: Idade média= 60 anos (56-66); sem informação= 8 estudos (14,5%) Proporção Sexo Masculino= 71% (4199%); sem informação= 11 estudos (20%) Prevalência média de malignidade= 70% (43-88%) Método de interpretação de exame PET Equipamentos PET dedicados LR-= 0,17 PET por gamacâmara (5 estudos; [faixa de variação ± DP) Sens= 73-90% Sens sumária= 81% (4%) Esp= 57-97% Esp sumária= 95% (2%) VPP+ = 40-97% SUV= 10 (21,7%) VPP sumário= 79% (5%) Visual= 16 (34,8%) VPN=21-98% Visual+SUV= 15 (32,6%) VPN sumária= 98% (2%) Sem inf=5 (10,9%) LR+= 17,1 [1,1-28] LR-= 0,2 [0,1-1] Estadiamento à distância PET por gamacâmara Visual= 16 (66,7%) 56 Visual+SUV= 3 (33,3%) Avaliação da Qualidade Metodológica: Grau A= 0 Grau B= 10 (21,7%) Grau C= 21 (45,7%) Grau D= 15 (32,6%) Dwamena, 1999 Estadiamento ganglionar Equipamentos PET dedicados PET por gamacâmara Grau A= 0 Grau B= 1 (11,1%) Grau C= 3 (33,3%) Grau D= 5 (55,6%) RS+MA Bases: MEDLINE Período de busca: Jan/1990-Jan/1998 Idiomas: inglês Pesquisa manual das referências Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Razões de exclusão dos estudos descritas Recálculo das medidas informado Avaliação de Qualidade Metodológica: Avaliação dos seguintes critérios: (1) descrição e qualidade dos procedimentos de imagem; (2) qualidade técnica do teste de referência; (3) aplicação uniforme do teste de referência; (4) independência de interpretação; (5) descrição clínica e espectro da população de estudo; (6) captação prospectiva dos pacientes; (7) tamanho da pop de estudo (>35 pacientes com e sem doença); (8) adequado relato dos resultados. PET dedicada (9 estudos, mas apenas 4 com dados adequados Sens= 90-100% Esp= 80-100% Análise de subgrupo Não existiu correlação significativa entre a qualidade metodológica dos estudos e a performance diagnóstica da PET, exceto para o VPN no estadiamento do CPCNP (teste do x2, p<0,005) Intervenção: PET Comparador: TC Nº estudos incluídos = 29 Acurácia (±DP) PET Sens= 62-97% Sens média= 79% (± 3) Esp= 79-99% Esp média= 91% (± 2) Acurácia = 92% VPP= 90% VPN= 93% PET= 14 (n= 514) TC= 29 (n= 2226) Padrão ouro= histologia (obtida a partir de mediastinoscopia, toracotomia ou e/ou autópsia) Critérios de exame positivo PET= captação anormal excedendo captação mediastinal TC= linfonodos ≥ 10cm em seu maior diâmetro Características da População: DOR sumária= 3,77 (DP± 0,51;p<0.001) TC Sens= 25-89% Sens média= 60% (± 2) Idade= 57-67; sem informação= 5 estudos (17%) Esp= 44-95% Proporção Sexo Masculino= 55-87%; sem informação= 6 estudos (21%) Esp sumária= 77% (± 2) Acurácia = 75% VPP= 50% VPN= 85% DOR sumária= 1,79 (DP± 0,15) Prevalência média de malignidade= 70% (43-88%) Avaliação da Qualidade Metodológica: Nenhum estudo preencheu todos os critérios Boa qualidade técnica dos exames PET= 64% Boa qualidade técnica dos exames TC = 66% Qualidade técnica do teste de referencia = 100% Independência de interpretação = 100% Qualidade da descrição clínica = 90% (PET=93%) Estudos prospectivos 90% (PET = 71%) População de estudo satisfatória= 34% Análise de Subgrupos (log OR) [nº estudos] (IC 95%) Tipo de Tecnologia PET= 3,77 (2,77-4,77) TC= 1,79 (1,49-2,09) Estudos Prospectivos PET [13]= 3,87 (2,90-4,85) TC [22]= 1,73 (1,38-2,08) População ≤ 35 pacientes PET [10]= 3,52 (2,91-4,12) TC [15]= 1,78 (1,62-1,93) População > 35 pacientes PET [6]= 4,10 (3,06-5,15) TC [16]= 1,88 (1,54-2,22) Estudos substitutivos Limitações importantes da qualidade metodológica dos estudos primários, em particular pequeno tamanho das pop, relato inadequado dos resultados dos testes (sem IC e sem relato de variabilidade inter-observador), captação consecutiva dos pacientes e interpretação independente dos testes. Não há separação dos resultados de acurácia segundo unidade de analise (paciente/ lesão) Possibilidade de viés de publicação, dado que a MA limitou-se apenas a estudos publicados. PET significativamente mais acurada que TC para caracterização dos linfonodos mediastinais nos pacientes com CPCNP. Superioridade se manteve também nas análises de subgrupo Problemas metodológicos dos estudos sugere cautela na apreciação dos resultados. 57 Relato adequado dos resultados = 0% PET [11]= 3,66 (2,53-4,79) TC [11]= 1,39 (0,89-1,89) Legenda: CPCNP — Carcinoma pulmonar de não pequenas células; curvasROC— curva do tipo summary receiver operating characteristic (sROC); DOR — odds ratio diagnóstica; DP — Desvio Padrão; Esp — especificidade; FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG; FN — falso negativo; FP — falso positivo; IC 95% — Intervalo de Confiança 95%; MA — Metanálise; MCI — Métodos convencionais de imagem; MRI – imagem por ressonância magnética; PET — tomografia de emissão de pósitrons; PET-TC — sistema híbrido combinando PET e tomografia computadorizada; Q* — maior valor comum de sensibilidade e especificidade; ROC — Receiver Operating Characteristic; RS — Revisão sistemática; RVN — Razão de Verossimilhança Negativa; RVP — Razão de Verossimilhança Positiva; Sens — sensibilidade; SMN — Society of Nuclear Medicine; SPECT — Tomografia de Emissão de Fóton Único; STARD — Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy; SUV — standardized uptake value; TC — tomografia computadorizada; US — Ultrassom; USE — Ultrassom transendoscópico; VPN — Valor preditivo Negativo; VPP — Valor preditivo positivo Observações: 1 — O estudo atualiza RS publicada pelo ICES em 2004 e fez um levantamento da literatura que incluía revisões sistemáticas e meta nálises, além de estudos primários. Como tanto o relatório da Agência quanto as revisões sistemáticas citadas estão todas incluídas neste PTC (nesta tabela e tabela das agências e os resultados dos estudos primários adicionais e não presentes nestes documentos citados eram apresentados em separado, optou-se por apenas dispor aqui estes últimos, para evitar duplicação das evidências). 2 — Avaliação de qualidade metodológica baseou-se nos seguintes critérios, pontuados de 0 a 2 (completo – parcial – não preenchido): (1) tipo de estudo (prospectivo /retrospectivo); (2) descrição detalhada da população de estudo; (3) informação detalhada sobre FP, VP, VN e FN para TC e PET; (4) qualidade da analise estatística; (5) número de pacientes incluídos; (6) descrição das técnicas de imagem; (7) informação sobre resultado positivo do teste (cut-off); (8) tipo de padrão de referência. 3 — Foi construído um instrumento de avaliação da qualidade metodológica, baseado no STARD (Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy), contendo 8 itens, pontuados de 0 a 2: (1) descrição da população de estudo; (2) seleção dos pacientes; (3) desenho do estudo; (4) descrição clara da técnica de TC; (5) descrição clara da técnica da PET; (6) qualidade técnica do padrão de referência; (7) definição clara dos resultados positivos; (8) interpretação independente dos exames de TC e PET sem conhecimento dos resultados do outro teste e sem conhecimento da resultados histológicos. 4 — Q* - medida global de acurácia – maior valor comum de sensibilidade e especificidade; ponto da curva na qual sensibilidade e especificidade são iguais (varia de 0,5 – sem valor diagnóstico a 1,0 - teste perfeito). 58 Anexo 7 – Parâmetros utilizados na avaliação da qualidade metodológica das revisões sistemáticas e metanálises Parâmetros de avaliação 1. A revisão se baseou numa pergunta estruturada, explícita e sensível? 2. A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa? 3. Os estudos primários apresentavam alta qualidade metodológica? 4. A avaliação dos estudos incluídos pode ser reproduzida? 5. Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo? 6. Qual a precisão dos resultados? 7. Todos os desfechos importantes foram considerados? Fonte: MS, 2008: 49 (tomando por base adaptação de GUYATT G e RENNIE D. Diretrizes para Utilização de Literatura Médica – Fundamentos para a Prática Clínica da Medicina Baseada em Evidências). Ed. Artmed, 1ª Ed., Porto Alegre, 2006. 59 Anexo 8 – Avaliação da qualidade metodológica das revisões sistemáticas e metanálise sobre acurácia da PET no estadiamento ganglionar mediastinal e à distância do Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas Parâmetros (1) Pergunta (2) Busca (3) Qualidade dos estudos primários (4) Reprodutibilidade (5) Homogeneidade dos estudos (6) Precisão dos resultados (7) Inclusão de desfechos relevantes Lv et al, 2011 Silvestri et al, 2007 Ung et al, 2007 Alongi et al, 2006 Birim et al, 2005 S S S S S S 2 P P4 S 8 P P1 3 P S 6 P 9 S S S S 7 P S NI NI S S S S Acurácia P15 S S Acurácia, Impacto no processo diagnóstico-terapêutico Acurácia Acurácia Gould et al, 2003 S S S10 S S S Acurácia Kramer e Groen, 2003 S P11 NI12 N NI13 N14 Acurácia Toloza et al, 2003 S P 16 S S S Acurácia Bradbury et al, 2002 S S N P N Acurácia Fischer et al, 2001 S S P19 S NI S Acurácia Gould et al, 2001 Dwamena et al, 1999 S S S P21 P20 P22 S S S S S S Acurácia Acurácia Estudos 15 NI 17 S 18 Abreviaturas: S – Sim; N – Não; P – Parcial; NA– Não se aplica; ND– Não disponível (sem informações que permitam avaliação) Observações: 1 — Qualidade metodológica apenas moderada, com mediana de escore máximo de 69%; possibilidade de viés de seleção porque se concentrou em estudos que tinham histologia (por ressecçãso cirúrgica ou mediastinoscopia) como padrão ouro; relato de viés de publicação nas avaliações usando unidade de análise paciente; 2 — Busca restrita ao idioma inglês, o que pode ter conduzido a algum viés de seleção; 3 — Não traz maiores detalhes mas informa que a qualidade metodológica e o relato de vários estudos incluídos é precária; 4 — Busca restrita ao idioma inglês, o que pode ter conduzido a viés de seleção; 5 — Não são descritos intervalos de confiança; 6 — Qualidade metodológica dos estudos primários de moderada a boa; escore de qualidade variou entre 10-16 (Max. 16); 10 estudos com escores ≥14 (77%) e 5 estudos com escore =16 (38,5%) 7— A avaliação de qualidade metodológica é descrita de forma muito sintética e apenas traz os escores globais por estudo; 8 — Busca restrita ao idioma inglês e à base Medline, o que pode ter conduzido a viés de seleção; 9 — Escore médio de qualidade=14,1 (em 16); 5 estudos atingiram pontuação máxima e 11 estudos tinham pontuação ≤14. 10 — Qualidade metodológica dos estudos primários de moderada a boa. Embora nenhum estudo preencheu todos os critérios; 44% preencheram > 70% critérios e apenas 12,8% preencheram >50% dos critérios. 11 — Não são mencionados período de busca, critérios de inclusão e exclusão não claramente afirmados 12 — Não é informado se houve processo de avaliação da qualidade metodológica dos estudos primários e RS/MA incluídos 13 — RS descritiva, não tendo sido feita nenhuma tentativa de verificação de homogeneidade ou de síntese quantitativa; medidas de acurácia bastante heterogêneas. 14 — Não são descritos IC 95% 15— Busca restrita ao idioma inglês, o que pode ter conduzido a viés de seleção. 16 — Não há descrição da avaliação de qualidade metodológica 17 — Não há descrição da avaliação de qualidade metodológica; 18 — Embora seja possível a reprodução do estudo, sua descrição é bastante confusa, dificultando a compreensão de seus achados; 19 — Qualidade metodológica dos estudos primários ruim, em particular no caso dos estudos com PET por gamacâmara. Nenhum estudo atingiu nível A; PET dedicado: Grau C 45,7% e Grau D 32,6%; PET por gamacâmara - Grau C 33,3% e Grau D 55,6%; 20 — Qualidade metodológica dos estudos primários apenas moderada. Nenhum estudo preencheu todos os sete critérios; 35% dos estudos preencheram de 70-80% critérios e 80% preencheram >50%. 21 — Busca restrita ao idioma inglês e à base MEDLINE, o que pode ter conduzido a viés de seleção; 22 — Qualidade metodológica dos estudos primários apenas moderada, em particular no que se referia ao pequeno tamanho das pop de estudo, relato inadequado dos resultados dos testes (sem IC e sem relato d e variabilidade inter-observador), captação consecutiva dos pacientes e interpretação independente dos testes. 60 18 Anexo 9 – Acurácia da FDG-PET e PET-TC no estadiamento ganglionar do Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas Síntese dos Dados de Acurácia da Tecnologia 18FDG-PET e PET-TC no estadiamento ganglionar mediastinal, unidade de análise paciente Estudo Tipo de Estudo Sens Faixa (%) Sens Sumária (%) Sens sumária (IC 95%) Esp faixa (%) Esp sumária (%) Esp sumária (IC 95%) PET convencional CADTH, 2010 Agência/RR ― 84 78 - 89 ― 89 83 - 93 Silvestri, 2007 MA 74 69-79 82-88 RS ― ― ― ― NHS, 2007 Agência/RR ― ― ― 56-97 (N0/N1 vs N2/N3) 84-89 85 Ung, 2007 ― 76-93% (N0/N1 vs N2/N3) 70-84 ― ― RS+MA 50-100 83 75-91 79-100 87 80-95 MA ― 83 65-891 ― 89 81-952 Birim, 2005 RS+MA 66-100% 83 77-87 81-100 92 89-95 KCE, 2005 Agência/RS 61-100 ― ― 64-100 ― ― RS+MA ― 853 67-911 ― 904 82-962 Alongi, 2006 Hellwing, 2006 Gould, 2003 RS 71-91 ― ― 67-94 ― ― Toloza, 2003 RS+MA ― 78-89 ― RS+MA ― 79-915 86-966 ― Fischer, 2001 RS+MA ― 81-85 ― 89 Casos TC negativa: 90 Casos TC positiva: 76 96 83-93 Bradbury, 2002 84 Casos TC negativa: 865 Casos TC positiva: 926 83 AETS, 2001 Agência/RS 50-98 ― ― 89-99 ― ― ICES, 2001 Agência/RR 71-90 ― ― 81-97 ― ― AETMIS, 2001 Agência/RR 67-80 ― ― 84-97 ― ― ICSI, 2001 Agência/RR 89-96 ― ― 86-93 ― ― MSAC, 2000 Agência/RR 67-99 ― ― 86-100 ― ― RS+MA ― 79 76-82 ― 91 89-93 Kramer e Groen, 2003 Dwamena, 1999 87-93 69-82 95-97 PET-TC MA ― 76 65-84 ― 88 82-92 CADTH, 2010 Agência/RR ― 84 78-89 ― 89 83-93 KCE, 2009 Agência/RR 47-86 ― ― 81-100 ― ― RS 60-85 ― ― 76-84 ― ― Agência/RS 85-89 ― ― 84-94 ― ― Lv, 2011 Ung, 2007 AHTA Polland, 2006 AETS, 2004 Agência/RS+MA ― 85 74 -92 ― 84 70-93 Toloza, 2003 RS 78-93 ― ― 82-95 ― ― Legenda: RS ― Revisão sistemática; MA ― Metanálise; PET ― Tomografia de emissão de pósitrons convencional; PET-TC ― Tomografia de emissão de pósitrons integrada a TC; TC ― Tomografia computadorizada; Sens ― Sensibilidade; Esp ― Especificidade; IQ ― Intervalo interquartil; RR ― Revisão rápida Observações: 1― Intervalo interquartil da Sensibilidade; 2― Intervalo interquartil da Especificidade; 3― Mediana Sensibilidade; 4― Mediana Especificidade; 5― Sensibilidade estimada para Esp=90%; 6— Sensibilidade estimada segundo Esp=76% 61 Síntese dos Dados de Acurácia da PET e PET-TC no estadiamento ganglionar mediastinal, unidade de análise metástase ganglionar Estudo Tipo de Estudo Faixa Sens (%) Sens Sumária (%) Sens sumária (IC 95%) Esp faixa % Esp sumária (%) IC 95% Esp sumária PET convencional Silvestri, 2007 MA — 95 95 — 90 90 Ung, 2007 RS 78-96 <1cm= 80 1-3cm= 100 >3cm= 100 — — 93-98 <1cm= 95 1-3cm= 91 >3cm=-75 — — RS+MA — 831 <2cm= 82 ≥2cm= 100 73-892 <2cm= 65100 ≥2cm=- 90100 — 97%3 <2cm= 92 ≥2cm= 78% 90-984 <2cm= 90100 ≥2cm=-68100 62-68 — 95% 94-95 Gould, 2003 PET-TC Lv, 2011 MA — 65 Legenda: RS ― Revisão sistemática; MA ― Metanálise; PET ― Tomografia de emissão de pósitrons convencional; PET-TC ― Tomografia de emissão de pósitrons integrada a TC; Sens ― Sensibilidade; Esp ― Especificidade; IQ ― Intervalo interquartil Observações: 1— Mediana da Sensibilidade; 2— Intervalo interquartil Sens; 3— Mediana da Especificidade; 4— Intervalo interquartil Especificidade. 62 18 Anexo 10 –Acurácia da FDG-PET e PET-TC no Estadiamento à distância do Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas Síntese dos Dados de Acurácia da paciente Estudo Xu, 20121 Tipo de Estudo 18 FDG-PET no estadiamento à distância, unidade de análise Sens Faixa (%) Esp faixa (%) 96 (94-98)3 RS 91 (76-97)2 Estágio clínico I: 1-8% Estágio clínico II: 7-18% 82-90 Fischer, 2001 RS+MA 90-100 80 -100 CADTH, 2010 Agência/RR > 90 > 90 AETMIS, 2001 Agência/RR ICSI, 2001 Agência/RR MSAC, 2000 Agência/RR 82 100 Estadios N2 e/ou N3= 71-92 90-100 93 94 Estadios N2 e/ou N3= 86-97 80-98 Silvestri, 2007 Ung, 2007 RS+MA MA — 90-93 Legenda: RS ― Revisão sistemática; MA ― Metanálise; PET ― Tomografia de emissão de pósitrons convencional; Sens ― Sensibilidade; Esp ― Especificidade; RR ― Revisão rápida Observações: 1 — RS incluída depois do fechamento da atualização do PTC, com dados de acurácia relativos à tecnologia PET-TC; 2 — Medida de acurácia referente a sensibilidade sumária e intervalo de confiança de 95%; 3 — Medida de acurácia referente a especificidade sumária e intervalo de confiança de 95%. 63 3. Estudo nº 2 — Atualização Parecer Técnico-Científico — Acurácia da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET scan) na Detecção de Recorrência Hepática e à Distância do Câncer de Cólon e Reto 3.1. Contextualização Tecnologia da área de medicina nuclear, a Tomografia de Emissão de Pósitrons (PET) utilizando 18Ffluro-2-desoxi-D-glicose (FDG) é uma modalidade de imagem complexa e de alto custo, de difusão recente no país. Procedimentos com esta técnica de imagem ainda não se encontram presentes na tabela de procedimentos do Sistema Único de Saúde (SUS). Seu uso tem sido proposto de forma adicional às técnicas de imagem anatômica em diversas aplicações oncológicas, uma das quais o câncer em tela. O câncer do cólon e reto (CCR) é uma das neoplasias mais incidentes em todo mundo na atualidade. Configura-se como o terceiro tipo de câncer mais comum entre os homens, com uma estimativa de 663 mil casos novos no mundo para o ano de 2008, e a segunda mais frequente no sexo feminino, com 570 mil casos novos no mundo. Cerca de 60% dos casos ocorrem em regiões mais desenvolvidas (BRASIL/INCA, 2011). No Brasil, é a terceira neoplasia mais incidente em ambos o sexos, excetuando o câncer de pele não melanoma (7,3% do total de casos de câncer em homens e 8,4% nas mulheres). O número de casos novos estimados para 2012 no país é de 14.180 casos novos de CCR em homens e 15.960 em mulheres. Esses valores correspondem a um risco estimado de aproximadamente 15 casos novos a cada 100 mil homens e 16 a cada 100 mil mulheres (BRASIL/INCA, 2011). As taxas de mortalidade no país são também ainda elevadas e vem sofrendo pouca alteração. A taxa de mortalidade em homens, ajustadas por idade para a população mundial situaram-se, em 2009 e 2010, em respectivamente 6,62/100.000hab e 7,02/100.000. Em mulheres, é apenas um pouco menor, correspondendo para os mesmos anos, a 5,98/100.000hab e 5,91/100.000hab. (BRASIL/INCA, 2011) A sobrevida nesta neoplasia é considerada boa, se a doença for diagnosticada em estádio inicial (NEVES et al, 2005); entretanto, somente 41% são diagnosticados e tratados em estadio localizado. Nos doentes cujo câncer é detectado em fase assintomática, o índice de sobrevida de cinco anos alcança 90% reduzindo-se para 40% para aqueles com doença não localizada (WIERING, 2005; HABR-GAMA, 2005). A cirurgia é a terapia primária para o CCR e, no caso das neoplasias não metastizadas, é frequentemente curativa, bem como para pacientes com doença recorrente confinada. Metástases para fígado, cavidade abdominal e áreas extra-abdominais, já presentes ao diagnóstico, são comuns, da mesma forma que a doença recorrente após a ressecção cirúrgica do tumor primário. Estimativas sugerem que 40% dos pacientes que sofrem ressecção cirúrgica de CCR primário podem ter doença recorrente confirmada durante um período de seguimento de 2 a 3 anos (ZHANG et al, 2009); essas recorrências frequentemente acontecem no local do tumor prévio e à distância, principalmente em fígado e pulmões. O fígado é o principal local de metástases extraganglionares de CCR, porque é o primeiro órgão maior atingido pela drenagem venosa da região. Metástases para esse órgão são a principal causa de morte nestes pacientes; aproximadamente 20-25% possuem lesões metastáticas em fígado quando o tumor primário é identificado, e outros 25% podem desenvolver lesões metastáticas nos anos seguintes à ressecção do tumor intestinal (STEWART et al, 2004). Entre 20 e 30% dos pacientes tem doença metastática confinada ao fígado e potencialmente ressecável. Para pacientes selecionados com doença recorrente confinada ao fígado, a ressecção cirúrgica das metástases é o tratamento de escolha, com uma taxa de sobrevida de 5 anos de 2540% e mortalidade pré-operatória de 2,5% (SCHEELE et al, 1995; BARKER et al, 2005). Apenas uma proporção limitada dos pacientes pode ser submetida à ressecção cirúrgica curativa dessas lesões devido ao grande tamanho e/ou número elevado e a presença de doença extrahepática (REES et al, 2008). Ressecabilidade das metástases está baseada em um número limitado de lesões, na acessibilidade intra-hepática, na ausência de envolvimento vascular maior, na ausência 64 ou doença extra-hepática limitada, e em suficiente reserva funcional do órgão (MSAC, 2007). Ablação por radiofreqüência pode ser utilizada para tratar metástases hepáticas inoperáveis de CCR (BARKER et al, 2005). Além disto, quimioterapia combinada pode mudar doença hepática irressecável para ressecável em aproximadamente 155 dos casos (NICE, 2009). Embora a cirurgia possa aumentar a expectativa de vida de alguns pacientes, ela possui considerável morbidade e altera significativamente a qualidade de vida dos sobreviventes (KONG et al, 2008), determinando que re-estadiamento pré-operatório adequado é essencial para distinguir aqueles que podem se beneficiar do procedimento. Análise acurada do envolvimento hepático usando modalidades de imagem não invasivas, como tomografia computadoriza (TC), imagem por ressonância magnética (MRI) e ultrassonografia (US) endoscópica e trans-abdominal, é necessária para a seleção pré-operatória dos pacientes. Outros órgãos podem também estar acometidos de forma concomitante, em particular os pulmões. No caso de metástases pulmonares isoladas, evidências indicam que a sobrevida após sua ressecção é similar àquela observada após ressecção de metástases hepáticas (GARDEN et al 2006). Desse modo, identificar a presença de comprometimento à distância nesta neoplasia tem potencial de mudar a sobrevida e o manuseio. A TC é amplamente usada para o estadiamento pré-operatório, mas não existe consenso sobre seu uso. Estudos investigando seu papel potencial apontam para uma acurácia global entre 60-81% (SHIN et al, 2008). Em termos da detecção de metástases hepáticas, a acurácia da PET estaria em torno de 85%, com uma especificidade de 97%. Embora possua limitações na detecção de comprometimento linfonodal (THOENI, 1997), é útil para planejar cirurgia e/ou terapia neoadjuvante, no caso de extensão tumoral aos órgãos adjacentes ou detecção de metástases distantes (SHIN et al, 2008). Entre pacientes com metástases hepáticas potencialmente ressecáveis e RX de tórax inicial negativo, a adição de uma TC de tórax detecta metástases pulmonares em apenas 5% dos casos. Devido ao seu caráter não invasivo, baixo custo e ampla disponibilidade, a US transabdominal é outra ferramenta diagnóstica amplamente utilizada, em particular para detecção de metástases hepáticas, com sensibilidade variando entre 57-100% (KINKEL et al, 2002); contudo, tem como desvantagens o fato de que certas partes do fígado permanecem não visíveis a US em certos pacientes (BIPAT et al, 2005). A US endoscópica possui a capacidade de avaliar a profundidade de penetração tumoral na parede abdominal e o comprometimento linfático regional, com sensibilidade e especificidade em torno de 95% e 74%, respectivamente (LOZANO e LA BLANCA, 2000). A US intra-operatória melhora a detecção de lesões hepáticas, mas a informação só é disponibilizada no ato cirúrgico e dessa forma não contribui para o manuseio pré-operatório. MRI também pode ser considerada na avaliação préoperatória de pacientes com sensibilidade a contrastes iodados, particularmente na avaliação hepática, possuindo sensibilidade relatada de 69-96% (ARULAMPALAM et al, 2001). A seleção de pacientes para ressecção cirúrgica de metástases hepáticas representa um problema clínico significativo (TAKAHASHI et al, 2003). De 15 a 25% dos pacientes programados para ressecção cirúrgica possuem doença irressecável apenas identificada no momento da laparotomia. (STEELE et al, 1991). Além disso, até 60% dos pacientes desenvolvem recorrência tumoral, seja no fígado, seja extra-hepática, dentro de 3 anos após sofrerem ressecção hepática (SAENZ et al, 1989). Estes pacientes são submetidos a cirurgias desnecessárias e com riscos de complicação, incorrendo em morbidade e morte e em custos médicos significativos e evitáveis. Estes fatos mostram que muitos destes pacientes devem possuir focos tumorais não reconhecidos, que tornam o câncer não curável por ressecção cirúrgica, e apontam para a necessidade de uma avaliação por imagem mais efetiva para melhorar o estadiamento e evitar cirurgias desnecessárias. As principais técnicas usadas nesta avaliação — TC, MRI e US — possuem desempenho que deixa a desejar. PET-TC com FDG vem sendo recomendada apenas para a avaliação de suspeita de recorrência de CRC e estadiamento pré-operatório antes de metastectomia, mas não há consenso clínico sobre seu papel no manuseio de rotina do CCR primário (HERBERTSON et al, 2009). Na avaliação préoperatória, PET-TC pode ser melhor utilizada em conjunto com a imagem anatômica, combinado os benefícios da informação anatômica e funcional, levando a melhorias importantes no estadiamento pré-operatório do fígado e nas avaliações da viabilidade da ressecção Estudos de avaliação econômica que avaliaram o impacto da FDG-PET têm também destacado seu potencial em evitar cirurgias desnecessárias quando empregadas na avaliação de metástases 65 hepáticas e extra-hepáticas (VALK et al, 1999; PARK et al, 2001; LEJEUNE et al, 2005). Ainda que estas avaliações usualmente apresentem sobrevida e mortalidade como medida de efetividade, uma conclusão frequente é a de que a acurácia da FDG-PET resulta em benefícios para o paciente e para o sistema de saúde, principalmente no que se referem à redução do número de cirurgias desnecessárias no seguimento pós-tratamento do tumor primário, quando de sua adição à TC. Dados de estudos realizados externamente, contudo, não podem ser transpostos para a realidade brasileira, obrigando a um estudo de custo-efetividade em nosso meio, para comprovação deste potencial redutor de custos para nosso sistema de saúde. Com vistas a subsidiar o estudo proposto como parte deste projeto, foi realizada uma atualização das informações referentes à acurácia e impacto desta tecnologia de imagem no manuseio clínico-terapêutico dos CCR, tomando por base o parecer técnico-científico elaborado para o Ministério da Saúde em 2009 (CAETANO et al, 2009). 3.2 Metodologia Considerando o objetivo de atualização do parecer citado, este trabalho manteve as características de uma revisão rápida do PTC anterior, tomando por base as mesmas três estratégias complementares utilizadas: (1) pesquisa de relatórios de avaliação produzidos por agências de avaliação tecnológica em saúde (ATS) pertencentes à International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA); (2) busca de guidelines e protocolos de prática relacionados as indicações da PET nesta neoplasia; e, (3) busca de evidência na literatura científica, publicada sob a forma de revisões sistemática e metanálises. Foram revisadas as mesmas agências de ATS consultadas anteriormente (anexo 1), utilizando-se a ferramenta de pesquisa disponibilizada pela INAHTA na página do Centre for Reviews and 6 Dissemination, do National Institute for Health Research . Para a busca, foram utilizados como unitermos: positron emission tomography; PET; FDG-PET e PET-CT, com período de publicação de 7 2008 a novembro de 2011. Os critérios de seleção foram mantidos , com o foco restringindo-se a acurácia da FDG-PET na detecção de metástases hepáticas ou à distância do CCR. Para a busca por revisões sistemáticas e metanálises foram utilizadas as bases MEDLINE, LILACS e 8 SCIELO, usando a mesma combinação das chaves de busca anteriormente adotadas , devidamente adaptadas para cada base (anexo 2). Para as bases LILACS e SCIELO, utilizou-se a interface de pesquisa disponível na página da BIREME (www.bireme.br), aplicando-se os seguintes unitermos: Positron emission tomography, Tomografia por Emissão de Pósitrons, Tomografia Computadorizada 18 de Emissão, PET, Fluordesoxiglucose F . Como limites, a busca restringiu-se a novos trabalhos publicados a partir de 2008 e aos idiomas português, inglês, espanhol e francês. Os resultados das buscas, por cada tipo de estratégia utilizada, encontra-se no anexo 3. Os critérios de inclusão utilizados na seleção foram mantidos em relação ao PTC original, correspondendo a revisões sistemáticas, com ou sem síntese quantitativa (metanálises) de estudos com equipamentos PET dedicados e usando FDG como radiofármaco; publicados a partir de janeiro/2008, com foco na acurácia e na mudança no manuseio diagnóstico-terapêutico da FDGPET ou PET-TC na detecção de metástases hepáticas do CCR. Da mesma forma, empregaram-se para a avaliação da qualidade das revisões sistemáticas os parâmetros dispostos na terceira versão (BRASIL, 2011) das diretrizes para PTC do Ministério da Saúde. 6 Disponibilizada em (http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/) 7 Foram utilizados como critérios para busca e exame de texto completo dos relatórios de agências: (1) publicações com foco no uso da FDG-PET ou PET-TC no câncer de colón e reto, para a detecção de metástases hepáticas ou à distância; (2) textos disponíveis nos idioma: português, inglês, espanhol e francês; (3) sistemas PET-TC ou PET dedicados; (4) uso de FDG como radiofármaco. 8 Foram utilizados dois conjuntos de unitermos para PET (um mais básico e outro tomando por base estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT (2000) e MIJNHOUT et al (2004); um conjunto de unitermos para câncer/neoplasia de cólon e reto e um filtro específico para revisões sistemáticas baseado em JADAD et al (1998). Isto resultou nas seguintes estratégias combinadas: (Estratégia 1: unitermos básicos para FDG-PET+ unitermos para câncer de cólon e reto, aplicação dos limites + filtro para revisões sistemáticas/metanálises; e Estratégia 2: unitermos de Mijnhout para FDG-PET + unitermos para câncer de cólon e reto, aplicação dos limites + filtro para revisões sistemáticas/metanálise, as quais se encontram dispostas no anexo 3. 66 Em termos da atualização dos guidelines e protocolos de prática relativos a esta tecnologia, a busca restringiu-se a identificar novas publicações oriundas da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e da European Society for Medical Oncology (ESMO), utilizando o acesso à National Guideline Clearinghouse. Foi também examinados o Projeto Diretrizes, da AMB/CFM, e as páginas eletrônicas das seguintes sociedades profissionais e de especialidades nacionais: Colégio Brasileiro de Radiologia; Colégio Brasileiro de Cirurgiões, Sociedade Brasileira de Cancerologia; Sociedade Brasileira de Oncologia; Sociedade Brasileira de Clínica Médica e Sociedade Brasileira de Coloproctologia. 3.3. Principais Resultados Os resultados encontram-se sintetizados abaixo, obedecendo às três estratégias escolhidas para levantamento das evidências. Um conjunto de tabelas, dispostas como anexos ao final desse PTC, detalham os estudos incluídos em cada estratégia, trazendo informações mais minuciosas sobre cada um dos estudos e documentos utilizados, metodologia empregada em cada um deles, resultado e avaliação do tipo de evidência encontrado. Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica De acordo com o foco desta atualização — acurácia e na mudança no manuseio diagnósticoterapêutico da FDG-PET ou PET-TC na detecção de metástases hepáticas do CCR — o número de trabalhos encontrados foi de 19 revisões, produzidos 10 diferentes agências de ATS, envolvendo oito países, todas publicadas a partir de 2000. Seguindo os critérios explicitados na metodologia, foram identificados mais três estudos. O primeiro, do National Institute for Health Research (NIHR), que produz informações sobre a eficácia, custos e impacto mais amplo das tecnologias de saúde para sistema nacional de saúde do Reino Unido foi um estudo cuja metodologia envolveu revisão sistemática, com metanálise. A Intervenção avaliada foi a PET/TC, cujos comparadores foram exames de imagem (TC, MRI e PET) e, os testes de referência foram a histopatologia de amostras cirúrgicas ressecadas (padrão ouro) com histopatologia com base na biópsia mais follow-up (exame clínico e de imagem). Os principais resultados relacionados ao estadiamento primário de CCR envolveram análise de dois estudos primários (TSUNODA, 2008 e TATEISHI, 2007), ambos de centros japoneses que mostraram evidências suficientes para apoiar o seu uso rotineiro da PET/TC. Sobre o estadiamento da recorrência do CCR, identificaram-se cinco estudos retrospectivos, com sensibilidade e especificidade da PET-TC de 91%. No estadiamento de metástases hepáticas, com de 16 estudos (maioria dos estudos investigavam metástases hepáticas) observou-se má qualidade dos estudos, cuja validade dos dados pode ser comprometida, a PET/TC demonstrou sensibilidade de 91% (IC 95% 87%-94%) e especificidade de 76% (IC 95% 58% a 88%), sendo a unidade de análise para paciente. Na análise de lesões de metástases hepáticas a sensibilidade foi de 49-98% e a especificidade de 76-100%. Um estudo apresentou dados de acurácia para detecção de metástases extra-hepáticas de CCR, onde a sensibilidade foi de 46% (IC 95% 34-57%) e especificidade de 67% (IC 95% 30-90%). Com relação à avaliação de qualidade, o método mais frequente foi o uso do QUADAS (Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy). A revisão sistemática concluiu que a PET-TC mostrou-se pouco mais acurada que a PET convencional na detecção de metástases, mas com aumento de segurança de diagnóstico para o tipo e o sítio da doença. Ainda apresenta incerteza sobre o valor do uso de PET/TC na prática clínica. Os dois outros estudos foram classificados como revisões rápidas, pois se baseavam no levantamento de sínteses de revisões já existentes. A primeira foi da Agência Canadense Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), publicado em 2010. Esse produto (MUJOOMDAR et al, 2010) fruto de pesquisa da literatura restrita ao idioma inglês nas bases PUBMED, EMBASE, OVID, Cochrane Library, limitados a revisões sistemáticas e relatórios de avaliações de tecnologias. Com relação à metástases hepáticas, a PET apresentou sensibilidade de 78%, contra TC com 67%, mas com especificidades altas para as duas modalidades. Na detecção de recorrência, a PET apresentou sensibilidade de 90%, contra TC com 73%. O trabalho canadense concluiu para o estadiamento do CCR suportado com moderada qualidade de evidência. O segundo estudo, também uma revisão rápida foi publicado pelo Ministério da Saúde brasileiro, sendo esse o trabalho relativo à primeira versão do PTC de 2009 (Caetano, 2009) com foco mais 67 abrangente que identificou 18 revisões de 10 diferentes agências. No caso de metástases hepáticas, a sensibilidade e especificidade da PET foram de, respectivamente, 93-100% e 57-98%, enquanto a da TC variou entre, respectivamente, 83% e 91%. Para a avaliação de lesões à distância, a sensibilidade foi elevada (sensibilidade sumária acima de 90%) e especificidade moderada a elevada (especificidade sumária de 75,6-95,4%). Na detecção de recorrência hepática, tanto os valores de sensibilidade quanto especificidade foram elevados (sensibilidade sumária variando de 88,3-97% e especificidade sumária 96,1-99%). O trabalho conclui que a PET parece possuir elevado valor preditivo no manuseio terapêutico do CCR, podendo também desempenhar um papel clínico na otimização de uso de tratamentos ablativos de metástases hepáticas por reconhecer precocemente ablação tumoral incompleta não detectável pela TC. O principal impacto clínico de seu uso parece residir na possibilidade de evitar cirurgias desnecessárias, sobretudo a partir da detecção de lesões adicionais não identificadas pelas técnicas diagnósticas mais usuais, não sendo identificadas evidências que apontassem de forma conclusiva para o impacto da tecnologia nos desfechos em saúde. Para a avaliação pré-operatória de metástases hepáticas potencialmente ressecáveis em pacientes com câncer colo-retal primário, a PET e PET-TC mostraram eficácia diagnóstica de boa a moderada (nível 2 de evidência), com a PET possuindo sensibilidade elevada (≥85%) e especificidade também elevada (KCE, 2009; NHS, 2007; KCE, 2005; AETMIS, 2001; MSAC, 2007). Resultados comparativos com TC e MRI apontam superioridade da PET-TC, mas os intervalos de confiança se sobrepõem: PET — Sens=89%, IC 95% 64-98%; PET-TC — Sens= 94-96%, com IC 95% 79-100%; TC — Sens=44-91%, IC 95% 22-97%; MRI — Sens= 98-100%, com IC 95% 86-100% (KCE, 2009). Com relação aos demais trabalhos, já contemplados no PTC de 2009, com relação à acurácia da PET na detecção de metástases hepáticas recorrentes, as evidências são mais substantivas e as agências são unânimes em afirmar pela superioridade da PET frente aos outros métodos de imagem (AETS, 2001; AETMIS, 2001; ICES, 2001; KCE, 2005; Agency for Health Technology Assessment in Poland, 2006; MSAC, 2007; NHS, 2007; KCE, 2009). Quanto à detecção de metástases extrahepáticas, a PET mostrou melhor sensibilidade que as demais técnicas usualmente utilizadas (MSAC, 2000; AETS, 2001, MSAC, 2007). Na avaliação pré-operatória de metástases hepáticas potencialmente ressecáveis em pacientes com CCR, a PET e PET-TC mostraram eficácia diagnóstica de boa a moderada (nível 2 de evidência), a PET possuindo sensibilidade elevada (≥85%) e especificidade também elevada (KCE, 2009; NHS, 2007; KCE, 2005; AETMIS, 2001; MSAC, 2007). Resultados comparativos com TC e MRI apontam superioridade da PET-TC, mas os intervalos de confiança se sobrepõem: PET — Sens= 89%, IC 95% 64-98%; PET-TC — Sens= 94-96%, com IC 95% 79-100%; TC — Sens= 44-91%, IC 95% 22-97%; MRI — Sens= 98-100%, com IC 95% 86-100% (KCE, 2009). A acurácia de sistemas integrados PET-TC foi abordada em cinco trabalhos (25%), enquanto 15 se dedicaram à tecnologia PET isolada ou sem especificação. A síntese dos resultados dos relatórios das Agências encontra-se disponível no anexo 4 ao final deste produto, divididas segundo o tipo de método empregado no mesmo (revisões sistemáticas/metanálises e revisões rápidas). O estudo do impacto no manuseio clínico-terapêutico foi objeto de análise por várias agências, em adição aos dados de acurácia, sendo abordado em sete relatórios (35%). A AETS (2001) assinalou 18 que os resultados da FDG-PET levaram a uma mudança de atitude terapêutica em elevada proporção de pacientes (22-68%), evitando cirurgias desnecessárias, por detectar doença irressecável e metástases não previamente suspeitadas, em 18-50% dos casos, reduzindo custos e morbidade associadas e melhorando a qualidade de vida, e conduziu a cirurgias com intenção curativa em 10-28% dos pacientes. A agência australiana MSAC, em 2007, a detecção de lesões extra-hepáticas e extrapulmonares conduziu na mudança do plano de manuseio em 49% de 91 pacientes (IC 95% 39-59%) com metástases hepáticas ou pulmonares isoladas presumidas; cirurgia foi evitada em 32% (IC 95%, 23–41%) de todos os pacientes e quimioterapia foi adicionada em 19% (IC 95% 12–27%). Em 93 pacientes com suspeita de recorrência locorregional, PET detectou focos adicionais de doença em 48% (IC95% 39–58%) e conduziu a mudança do manuseio em 66% dos pacientes (IC 95% 56-75%), com cirurgia evitada em 20% (IC 95% 13–30%) de todos os pacientes. Por fim, o NIHS (2007) estudou separadamente o impacto da PET de acordo com a indicação clínica. Em relação ao uso da PET no estadiamento inicial, três estudos relataram mudanças no manuseio clínico-terapêutico em 9-39% dos pacientes; na avaliação de detecção e reestadiamento de doença recorrente, 27% de 741 pacientes tiveram as condutas terapêuticas planejadas alteradas; e, na avaliação de resposta ao tratamento, um pequeno estudo (N=15) referiu alterações de conduta em 68 20% dos doentes. Essa mesma agência em 2010 destacou a dificuldade de tirar conclusões sobre o impacto terapêutico a partir dos dados disponíveis, com pouca ou nenhuma concordância dos estudos sobre o impacto ou decisões clínicas de interesse, mas apresentando relatos de mudanças no tratamento cirúrgico, e abandono de cirurgia (cirurgias evitadas). O impacto terapêutico parece ser dependente da natureza da situação de doença, de saúde e de uma série de outros fatores. Guidelines e Protocolos de Prática Clínica Esta atualização concentrou-se em uma busca não sistemática das versões mais atualizadas de guidelines e protocolos de práticas clínicas relacionados ao manuseio do CCR e uso da FDG-PET disponíveis nos sites eletrônicos das seguintes organizações: (1) National Comprehensive Cancer Network (NCCN), de 2012; (2) Cancer Care Ontario (CCO), também de 2012; (3) National Institute for Clinical Excellence (NICE), atualizado em 2011; (4) Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), do memso ano; e, (5) European Society for Medical Oncology (ESMO), publicado em 2010. Os resultados detalhados da análise por protocolo encontram-se dispostos no anexo 5, ao final deste documento. A busca nas páginas das sociedades de especialidade mencionadas na metodologia e na do Projeto Diretrizes, do Conselho Federal de Medicina e Associação Médica Brasileira, incluindo as mais recentemente lançadas Diretrizes Clínicas na Saúde Suplementar, não identificou diretrizes brasileiras com foco no na neoplasia em tela. A metodologia de elaboração dos protocolos incluídos envolveu, em todos os casos, painel de especialistas, apoiados na busca de evidências procedentes de RS prévias. Na maioria das vezes, as informações disponíveis apontam que as revisões realizadas estão relativamente atualizadas e parecem ter sido bastante abrangentes. Os protocolos examinados são bastante restritivos em relação ao uso da PET e PET TC na neoplasia sob exame. Chama atenção, inclusive, as recomendações da NCCN que desencorajam fortemente o uso da tecnologia para um amplo espectro de indicações. Todos os protocolos de forma relativamente explicita não recomendam o uso rotineiro da PET no estadiamento, seguimento de rotina e avaliação da resposta ao tratamento. Consideram como potenciais espaços para uso da tecnologia, a ser decidida caso a caso, (i) a investigação do local de recorrência em situações de antígeno carcinoembrionário crescente, mas com técnicas de imagem convencional inconclusivas, e (ii) a avaliação de metástases hepáticas de CCR potencialmente ressecáveis antes do procedimento, com vistas a tentar identificar doença metastática não reconhecida que pudesse excluir manuseio cirúrgico desnecessário; Tanto o guideline do NICE quanto o da SIGN reforçam a necessidade de realização de estudos prospectivos para investigar a sequência clinicamente mais efetiva e custo-efetiva de tecnologias de imagem (TC, MRI, PET-TC e US), que inclua entre os desfechos de interesse laparotomias inadequadas e desnecessárias e melhoria na sobrevida global. Revisões Sistemáticas e Metanálises As novas buscas empreendidas para esta atualização identificou três novas revisões sistemáticas; todas são também metanálises e foram publicadas entre 2010 e 2011. Duas tem como foco a PETTC (BRUSH et al, 2011 e MAAS et al, 2011) e a outra exclusivamente PET (FLORIANI et al, 2010). A metanálise de Brush e colaboradores (2011) investigou a acurácia da PET-TC no estadiamento pré-operatório do CCR recorrente e metastático. Considerou que o pequeno número de estudos identificados em busca realizada até maio de 2009 aponta para evidências ainda limitadas para suportar uso do PET-TC com FDG nas indicações examinadas, embora a tecnologia pareça capaz de identificar pequena proporção de metástases à distância que não são detectáveis pelos métodos convencionais de imagem. Para detecção de metástases hepáticas/intra-abdominais e extrahepáticas, a PET-TC pareceu ser mais acurada que a PET isolada, mas exame da significância estatística das diferenças entre as modalidades não foi realizado. A PET-TC com contraste mostrouse mais acurada que a PET-TC sem contraste. Em relação aos outros métodos de imagem, tão acurada quanto a MRI na detecção de recorrência de CCR, mas numero de estudos com 69 comparação entre as duas pequeno. Em relação à comparação com a TC contrastada na identificação e metástases hepáticas (6 estudos, 362 pacientes), ambas tecnologias mostraram na análise por paciente sensibilidade elevada e semelhante (87-100% versus 75-98%), com especificidade maior da PET-TC (75-100% versus 25-100%). Acurácia para metástases à distância foram objeto de um estudo, com ambas as tecnologias mostrando sensibilidade baixa, com a TC contrastada apresentando melhor especificidade (92% versus 67%), mas com intervalos de confiança se sobrepondo. O trabalho de Maas e colaboradores, também de 2011, examinou a acurácia comparativa da 18FDGPET, PET-TC, TC e MRI na detecção de metástases à distância (isolada ou combinada à recorrência local) de CCR em pacientes com alta suspeita de recorrência da doença, baseada em achados clínicos ou aumento do antígeno carcino-embrionário (CEA). Estudos dedicados exclusivamente avaliação de acurácia em recorrência local ou hepática não combinada a metástases distantes foram excluídos. Tanto a PET e PET-TC apresentaram desempenho diagnóstico bem superior a TC, que persistiu mesmo após correção para diferenças de desenho e análise dos estudos. Foi identificado apenas um estudo com MRI, que mostrou bom desempenho, mas inferior a PET e PET-TC. A metanálise não confirmou superioridade da PET-TC em relação a PET, possivelmente porque maioria dos dados originava-se de estudos sem comparação direta entre as modalidades; nos três únicos estudos com comparação direta, resultados com base em unidade de análise paciente confirmaram melhor desempenho da PET-TC (área sob a curva ROC de 95%) em relação a PET isolada (área sobre a curva de 92%). A metanálise de Floriani e colaboradores (2010) também buscou avaliar a performance diagnóstica de várias tecnologias de imagem (PET, TC, MRI e US), tendo como foco a detecção de metástases hepáticas. Poucos estudos que realizam comparação direta entre as tecnologias. PET mostrou boa sensibilidade (93,8%) e especificidade (98,7%) nas medidas sumárias tendo por base a unidade de análise paciente, mas a sensibilidade foi pior (86,0%) na análise tendo lesão como unidade. Nas comparações diretas entre as tecnologias, PET e US parecem similares a TC, mas as evidências foram limitadas devido à alta heterogeneidade entre os estudos, não permitindo conclusões mais afirmativas. MRI não mostrou diferenças estatisticamente significativas em relação a PET. Foi, contudo, mais sensível que a TC em ambas as unidades de análise e, na análise por lesão, a diferença foi ainda maior quando se avaliou a MRI com uso de contraste específicos para fígado. Das sete revisões presentes no PTC anterior, duas fugiam em ao escopo deste trabalho e foram retiradas desta atualização: uma porque tinham foco na detecção de metástases hepáticas residuais após ablação por radiofreqüência (AGENCY FOR HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT IN POLAND, 2006) e outra porque examinava a acurácia da 18FDG-PET no monitoramento e predição de resposta ao tratamento (GEUS-OEI et al, 2009). Com as três novas RS identificadas na busca empreendida, esta atualização examinou oito estudos no total, todos com síntese quantitativa (MA) e publicados a partir de 2000. Detalhes do conjunto destes estudos encontra-se disponível no anexo 6. A avaliação de qualidade das evidências destes estudos, obedecendo ao preconizado no documento de Diretrizes de Pareceres Técnico-Científicos do Ministério da Saúde (BRASIL, 2008), encontra-se detalhada no anexo 7. De forma resumida, pode-se concluir que, na avaliação de lesões à distância, a sensibilidade da PET foi elevada (Sens sumária acima de 90%) e a especificidade moderada a elevada (Esp sumária variando entre 75% e 95%). Já na detecção de recorrência hepática, tanto os valores de sensibilidade quanto especificidade da PET foram elevados (Sens sumária variando de 88 a 97% e Esp sumária entre 96% e 99%). Embora o número de avaliações entre PET e PET-TC tenha sido pequeno, parece haver uma diferença de acurácia a favor da tecnologia mais moderna e que conjuga imagens anatômicas e funcionais. Modo geral, o desempenho da TC foi sistematicamente pior que a da 18FDG-PET e da PET-TC, tanto na detecção de metástases hepáticas quanto extra-hepáticas. Metanálise envolvendo 1.058 pacientes (BIPAT et al, 2005) avaliou comparativamente a 18FDG-PET em relação a outras técnicas de imagem convencionalmente utilizadas no estadiamento do CCR metastático e mostrou que esta se compara favoravelmente com a TC helical e não helical e com a MRI, com uma sensibilidade de 94,6% (IC 95% 92,5-96,1). Na avaliação por unidade de análise lesão, a PET também foi mais 70 acurada, ainda que com menor sensibilidade que na unidade de análise paciente (Sens sumária de 75%, IC 95% 61,1-86,3). Em outra metanálise com 1.843 pacientes comparando a 18FDG-PET com TC para a detecção de metástases hepáticas e extra-hepáticas (WIERING et al, 2005), a PET foi superior, com sensibilidade de 88% (IC 95%, 88-98) e especificidade de 96,1% (IC 95%, 70,4-100). Uma análise utilizando apenas os estudos com maior peso na metanálise encontrou sensibilidade e especificidade sumárias da 18FDG-PET de 91,2% e 98,4%, respectivamente, comparada a sensibilidade e especificidade para a TC de 55,3% e 95,6%. Estudos com comparação da 18FDG-PET ou PET-TC com MRI foram ainda em menor número mas não parece haver, pelos dados disponíveis, performances diagnósticas com diferença significativa entre as tecnologias. Além da acurácia, o impacto da 18FDG-PET no manuseio clínico-terapêutico foi objeto de exame por duas metanálises, ambas relativas à recorrência do CCR (WIERENG et al, 2005; HUEBNER et al, 2000). Os percentuais de mudança de conduta terapêutica são bastante variáveis, mas razoavelmente elevados: respectivamente, 25% (faixa de variação de 20-32%) e 29% (IC 95% 2534%). A principal alteração conduzida a partir do uso da tecnologia PET nas indicações sob exame foi a suspensão de cirurgias previamente programadas. 3.4. Conclusões e Recomendações O exame dos diversos documentos apontam para acurácia diagnóstica da PET na detecção de metástases hepáticas e extra-hepáticas tanto primárias, quanto recorrentes. Embora com menor nível de pesquisa e evidências, o principal impacto clínico de seu uso parece residir na possibilidade de evitar cirurgias desnecessárias, sobretudo a partir da detecção de lesões adicionais não identificadas pelas técnicas diagnósticas mais usuais. Por fim, a atualização deste PTC permitiu gerar um agregado de estimativas de acurácia que serão posteriormente utilizadas para alimentar os modelos de decisão do estudo de custo-efetividade em processo de desenvolvimento. As tabelas dispostas no anexo 8 sintetizam estes dados de acurácia 18 da FDG-PET e PET-TC na detecção de metástases hepáticas ou à distância do CCR, segundo unidade de análise dos estudos. 3.5. Referências Arulampalam THA, Costa DC, Loizidou M, Visvikis D, Ell PJ, Taylor I. Positron emission tomography and colorectal cancer. British Journal of Surgery 2001, 88(2): 176-189. Barker DW, Zagoria RJ, Morton KA, Kavanagh PV, Shen P. Evaluation of Liver Metastases After Radiofrequency Ablation: Utility of 18F-FDG PET and PET/CT. AJR Am J Roentgenol. 2005;184(4):1096-102. Benson AB, Arnoletti JP, Bekaii-Saab T, Chan E, Chen YJ, Choti MA, et al. NCCN Clinical practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer. V.2.2012. 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Clinical and epidemiological aspects. Warszawa – Nowy Sqcz, Health Technology Report 2006, 328 p. Caetano R, Peregrino AAF, Coelho CD, Vianna CMM, Coeli CM, Vianna D, Werneck GL, Magalhães REA. Síntese das Avaliações Tecnológicas sobre PET realizadas por Agências Internacionais de ATS na área de Oncologia. Rio de Janeiro: CEPESC/IMS. Relatório de Pesquisa nº1. Projeto Avaliação Tecnológica da Tomografia de Emissão de Pósitrons (PET): Revisão Sistemática e Proposta de Estudo, agosto 2004, 319 p. Cleemput I, Dargent G, Poelmans J, Camberlin C, Van Den Bruel A, Ramaekers D. HTA Positronen Emissie Tomografie in België. Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg. Centre Fédéral dÊExpertise des Soins de Santé. KCE reports vol. 22ª, 2005, 366p. Facey K, Bradbury I, Laking G, Payne E. Overview of the clinical effectiveness of positron emission tomography imaging in selected cancers. Health Technol Assess. 2007;11(44): 267p. Mujoomdar M, Moulton K, Nkansah E. Positron Emission Tomography (PET) in Oncology: A Systematic Review of Clinical Effectiveness and Indications for Use. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2010. ICSI. Institute for Clinical Systems Improvement Technology Assessment Report: PET Scans for Solitary Pulmonary Nodules (SPNs), Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC), Recurrent Colorectal Cancer, Lymphoma, and Recurrent Melanoma. March 2001, 46p. ICES. Institute for Clínical Evaluative Sciences. Health Technology Assessment of PET (Positron Emission Tomography) Enhancing the Effectiveness of health Care of Ontarians through research. May 2001, 130p. ICES. Institute for Clínical Evaluative Sciences. Health Technology Assessment of PET (Positron Emission Tomography) in Oncology - A Systematic Review Enhancing the effectiveness of health care of Ontarians through research, Updated. February 2003, 20p. ICES. Institute for Clínical Evaluative Sciences. Health Technology Assessment of PET (Positron Emission Tomography) in Oncology - A Systematic Review Enhancing the effectiveness of health care of Ontarians through research, Updated. May 2003, 22p. 73 ICES. Institute for Clínical Evaluative Sciences. Health Technology Assessment of PET (Positron Emission Tomography) in Oncology - A Systematic Review Enhancing the effectiveness of health of Ontarians through research, Updated. September 2003, 22p. ICES. Institute for Clínical Evaluative Sciences: Health Technology Assessment of PET (Positron Emission Tomography) in Oncology - A Systematic Review Enhancing the effectiveness of health of Ontarians through research, Updated. January 2004, 23p. ICES. Institute for Clínical Evaluative Sciences: Health Technology Assessment of PET (Positron Emission Tomography) in Oncology - A Systematic Review Enhancing the effectiveness of health of Ontarians through research, Updated. Abril 2004, 27p. MSAC. Medicare Services Advisory Committee. Positron emission tomography for recurrent colorectal cancer. Austrália: The Medical Services Advisory Committee (MSAC): Assessment report # MSAC reference 35a, Assessment report, 2007 August, 159p. MSAC. Medicare Services Advisory Committee. Positron EmissionTomography. Austrália: The Medical Services Advisory Committee (MSAC): Assessment report, 2000 Mar, 136p. Vlayen J, Stordeur S, Van den Bruel A, Mambourg F, Eyssen M. La tomographie par émission de positrons en Belgique: une mise à jour. Health Technology Assessment (HTA). Bruxelles: Centre fédéral d’expertise des soins de santé (KCE); 2009. KCE reports 110B, 262 p. Brasil. Ministério da Saúde. Parecer Técnico-Científico: Uso da tomografia por emissão de pósitrons (PET) no diagnóstico, estadiamento e re-estadiamento dos cânceres de cólon e reto. Brasília. Julho 2009. 55p. 74 3.6. Anexos Anexo 1 — Agências de Avaliação de Tecnologias em Saúde pesquisadas AETMIS - Agence d´Évaluation des Technologies et des Modes d´Intervention en Santé - http://www.aetmis.gouv.qc.ca AETS - Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (Instituto de Salud Carlos III) - http://www.isciii.es/aets/ AETSA - Andalusian Agency for Health Technology Assessment- http://www.juntadeandalucia.es/salud/aetsa AHRQ - Agency for Healthcare Research and Quality - http://www.ahrq.gov/ Blue Cross and Blue Shield Association's Technology Evaluation Center (TEC) http://www.bcbs.com/blueresources/tec/ CADTH - Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health – http://www.cadth.ca CENETEC - Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud - http://www.cenetec.gob.mx CRD - Centre for Reviews and Dissemination - http://www.york.ac.uk/inst/crd/ CTAF - California Technology Assessment Fórum - http://www.ctaf.org/ DACEHTA – Danish Centre for Evaluation and Health Technology Assessment - http://www.dacehta.dk ECRI - ECRI Institute - https://www.ecri.org ETESA - Department of Quality and Patient Safety of the Ministry Health of Chile http://www.redsalud.gov.cl/portal/url/page/minsalcl/g_conozcanos/g_subs_redes_asist/g_gabinete/calidadyseguridad.ht m FCLCC - Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer - http://www.fnclcc.fr HTBS - Health Technology Board for Scotland (na atualidade NHS QIS - Quality Improvement Scotland) http://www.nhshealthquality.org ICES – Institute for Clinical Evaluative Sciences - http://www.ices.on.ca/webpage.cfm IECS - Institute for Clinical Effectiveness and Health Policy - http://www.iecs.org.ar INAHTA - International Network of Agencies for Health Technology Assessment - http://www.inahta.org/ KCE - Belgian Federal Health Care Knowledge Centre - http://kce.fgov.be MSAC - Medical Service Advisory Committee - http://www.msac.gov.au/ NETSCC HTA - NIHR Coordinating Centre for Health Technology Assessment - http://www.hta.ac.uk NHS QIS - Quality Improvement Scotland - http://www.nhshealthquality.org NOKC - Norwegian Knowledge Centre for the Health Services - http://www.nokc.no SBU - Swedish Council on Technology Assessment in Health Care - http://www.sbu.se SMM - Norwegian Centre for Health Technology Assessment - http://www.kunnskapssenteret.no/ UETS - Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de la Agencia Laín Entralgo de Madridhttp://www.madrid.org/cs/Satellite?c=CM_Actuaciones_FA&cid=1132046802845&idConsejeria=1109266187266&idList Consj=1109265444710&idOrganismo=1109266228196&language=es&pagename=ComunidadMadrid%2FEstructura&pi d=1109265444699&pv=1142497201090&sm=1109266100977#informes VATAP - VA's Technology Assessment Program - http://www.va.gov/vatap/ 75 Anexo 2 — Estratégias de busca utilizadas nas pesquisas das bases bibliográficas I- MEDLINE 1. Para os unitermos relacionados a PET: 1.1 Unitermos básicos Tomography, Emission-Computed/ (positron adj emission adj tomography).ti,ab. PET.ti,ab. PET-FDG.ti,ab. 1 or 2 or 3 or 4 Fluorodeoxyglucose F18/ 18f fluorodeoxyglucose.ti,ab. 18fdg.ti,ab. 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab. 2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab. 18f-fdg.ti,ab. fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab. 1.2 – Unitermos alternativos (baseados em estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT (2000) e MIJNHOUT et al (2004). DEOXYGLUCOSE/ deoxyglucose.ti,ab. desoxyglucose.ti,ab. desoxy-glucose.ti,ab. deoxy-d-glucose.ti,ab. desoxy-d-glucose.ti,ab. 2deoxyglucose.ti,ab. 2deoxy-d-glucose.ti,ab. fluorodeoxyglucose.ti,ab. fluorodesoxyglucose.ti,ab. fludeoxyglucose.ti,ab. fluordeoxyglucose.ti,ab. fluordesoxyglucose.ti,ab. 18fluorodeoxyglucose.ti,ab. 18fluorodesoxyglucose.ti,ab. 18fluordeoxyglucose.ti,ab. fdg$.ti,ab. 18fdg$.ti,ab. 18f-dg$.ti,ab. fluor.ti,ab. 2fluor$.ti,ab. fluoro.ti,ab. fluorodeoxy.ti,ab. fludeoxy.ti,ab. fluorine.ti,ab. 18f.ti,ab. 18flu$.ti,ab. glucose.ti,ab. pet.ti,ab. petscan$.ti,ab. Tomography, Emission-Computed/ pet ct.ti,ab. emission.ti,ab. tomograph.ti,ab. tomographs.ti,ab. tomographic$.ti,ab. tomography.ti,ab. tomographies.ti,ab. 2. Unitermos para a doença exp Neoplasms Neoplasm Staging cancer$.ti,ab. tumor$.ti,ab. or tumour$.ti,ab. carcinoma$.ti,ab. 76 neoplasm$.ti,ab. colorectal neoplasms.ti,ab. colorectal neoplasms.mp. or exp Colorectal Neoplasms/ exp Colonic Neoplasms/ or exp Colon/ or exp Adenocarcinoma/ or Colonic adenocarcinoma.mp. Rectal neoplasms.mp. or exp Rectal Neoplasms/ exp Rectal Diseases/ or exp Anus Neoplasms/ or exp Rectal Neoplasms/ or rectal anal neoplasms.mp. exp colon/ exp rectum/ exp Carcinoma/ staging.ti,ab. metastas$.ti,ab. metastatic.ti,ab. exp Neoplasm Metastasis/ exp neoplastic processes/ neoplastic process$.ti,ab. 3. Filtro para revisões sistemáticas (integrative research review$ or research integration).ti,ab. ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab. ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab. review, systematic/ or review, systematic.mp ((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab. (metaanal$ or meta anal$).ti,ab. meta-analysis/ or meta-analysis.mp meta analysis.pt. (pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab. (peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab. (systematic review).ti,ab. (systematic literature review).ti,ab. (evidence based).ti (evidence-based medicine).mp (evidence synthesis).ti,ab. 77 Anexo 3 — Resultados por Tipo de Busca Bibliográfica Busca Estratégia 1 (Termos Básicos) Search Strategy: -------------------------------------------------------------------------------1 Tomography, Emission-Computed/ (24193) 2 Tomography, Positron-Emission.mp. (112) 3 (positron adj emission adj tomography).ti,ab. (25269) 4 PET.ti,ab. (38326) 5 PET-FDG.ti,ab. (269) 6 PET-CT.ti,ab. (4759) 7 PET Scan.mp. (1782) 8 Positron-Emission Tomography/ (19954) 9 PET Scans.mp. (2133) 10 Scan, PET.mp. (49) 11 Scans, PET.mp. (29) 12 Fluorodeoxyglucose F18/ (13963) 13 18f fluorodeoxyglucose.ti,ab. (1947) 14 18fdg.ti,ab. (581) 15 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab. (526) 16 2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab. (134) 17 18f-fdg.ti,ab. (2360) 18 fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab. (758) 19 Fluorodeoxyglucose F18.mp. (13966) 20 F 18, Fluorodeoxyglucose.mp. (586) 21 Fludeoxyglucose F 18.mp. (75) 22 F 18, Fludeoxyglucose.mp. (1) 23 Fluorodeoxyglucose, 18F.mp. (196) 24 18FDG.mp. (588) 25 exp Neoplasms/ (2238068) 26 Neoplasm Staging/ (98825) 27 cancer$.ti,ab. (820200) 28 tumor$.ti,ab. (784786) 29 tumour$.ti,ab. (170838) 30 exp Carcinoma/ (424489) 31 carcinoma$.ti,ab. (392256) 32 neoplasm$.ti,ab. (82959) 33 staging.ti,ab. (40329) 34 metastas$.ti,ab. (174870) 35 metastatic.ti,ab. (112366) 36 exp Neoplasm Metastasis/ (135972) 37 exp neoplastic processes/ (287769) 38 neoplastic process$.ti,ab. (2045) colorectal neoplasms.ti,ab. (683) 39 colorectal neoplasms.mp. or exp Colorectal Neoplasms/ (125245) 40 exp Colonic Neoplasms/ or exp Colon/ or exp Adenocarcinoma/ or Colonic adenocarcinoma.mp. (334426) 41 Rectal neoplasms.mp. or exp Rectal Neoplasms/ or exp Rectal Diseases/ or exp Anus Neoplasms/ or exp Rectal/ (101175) 42 Neoplasms/ or rectal anal neoplasms.mp. (233272) 43 exp colon/ (48937) 44 exp rectum/ (26940) 45 Colorectal Tumor$.mp. (3191) 46 Tumor$, Colorectal.mp. (58) 47 Neoplasm$, Colorectal.mp. (12) 48 Colorectal Carcinoma$.mp. (10894) 49 Carcinoma$, Colorectal.mp. (65) 50 Colorectal Cancer$.mp. (42032) 51 Cancer$, Colorectal.mp. (623) 52 (integrative research review$ or research integration).ti,ab. (69) 53 ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab. (4363) 54 ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab. (5397) 55 ((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab. (29566) 56 (metaanal$ or meta anal$).ti,ab. (35024) 57 meta-analysis.mp. (46750) 58 meta analysis.pt. (29455) 59 (pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab. (10344) 60 (peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab. (4768) 61 Review, Systematic.mp. (27) 62 systematic review.ti,ab. (22673) 63 systematic literature review.ti,ab. (1692) 64 evidence-based medicine.mp. (44610) 65 evidence based.ti. (12642) 65 evidence synthesis.ti,ab. (607) 78 66 (1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11) and (12 or 13 or 14 or 15 or 16 or 17 or 18 or 19 or 20 or 21 or 22 or 23 or 24) and (25 or 26 or 27 or 28 or 29 or 30 or 31 or 32 or 33 or 34 or 35 or 37 or 38 or 39 or 40 or 41 or 42 or 43 or 44 or 45 or 46 or 47 or 48 or 49 or 50 or 51) and (52 or 53 or 54 or 55 or 56 or 57 or 58 or 59 or 60 or 61 or 62 or 63 or 64 or 65) and ((limit 1 to (humans and yr="1985 -Current")) (84) Busca Estratégia 2 (Termos Minjouht ─ baseados em estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT (2000) e MIJNHOUT et al (2004). Search Strategy: -------------------------------------------------------------------------------1 (positron adj emission adj tomography).ti,ab. (25269) 2 emission.ti,ab. (72874) 3 PET Scan.mp. (1782) 4 PET Scans.mp. (2133) 5 PET.ti,ab. (38326) 6 PET-CT.ti,ab. (4759) 7 PET-FDG.ti,ab. (269) 8 petscan$.ti,ab. (7) 9 Positron-Emission Tomography/ (19954) 10 Scan, PET.mp. (49) 11 Scans, PET.mp. (29) 12 tomograph.ti,ab. (1500) 13 tomographic$.ti,ab. (28298) 14 tomographies.ti,ab. (276) 15 tomographs.ti,ab. (378) 16 Tomography, Emission-Computed.ti,ab. (5) 17 Tomography, Emission-Computed/ (24193) 18 Tomography, Positron-Emission.mp. (112) 19 tomography.ti,ab. (165414) 20 18f fluorodeoxyglucose.ti,ab. (1947) 21 18f.ti,ab. (8505) 22 18f-dg$.ti,ab. (10) 23 18fdg$.ti,ab. (583) 24 18FDG.mp. (588) 25 18fdg.ti,ab. (581) 26 18f-fdg$.ti,ab. (2364) 27 18f-fdg.ti,ab. (2360) 28 18flu$.ti,ab. (154) 29 18fluordeoxyglucose.ti,ab. (1) 30 18fluorodeoxyglucose.ti,ab. (77) 31 18fluorodesoxyglucose.ti,ab. (2) 32 2 Fluoro 2 deoxy D glucose.mp. (526) 33 2 Fluoro 2 deoxyglucose.mp. (187) 34 2deoxy-d-glucose.ti,ab. (9) 35 2deoxyglucose.ti,ab. (7) 36 2fluor$.ti,ab. (18) 37 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab. (526) 38 2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab. (134) 39 glucose.ti,ab. (266867) 40 DEOXYGLUCOSE/ (10100) 41 deoxy-d-glucose.ti,ab. (5264) 42 deoxyglucose.ti,ab. (7322) 43 desoxy-d-glucose.ti,ab. (48) 44 desoxy-glucose.ti,ab. (20) 45 desoxyglucose.ti,ab. (33) 46 F 18, Fludeoxyglucose.mp. (1) 47 F 18, Fluorodeoxyglucose.mp. (586) 48 fdg$.ti,ab. (12046) 49 fludeoxy.ti,ab. (3) 50 Fludeoxyglucose F 18.mp. (75) 51 fludeoxyglucose.ti,ab. (98) 52 fluor.ti,ab. (1080) 53 fluordeoxyglucose.ti,ab. (39) 54 fluordesoxyglucose.ti,ab. (3) 55 luorine.ti,ab. (6740) 56 Fluorine-18-fluorodeoxyglucose.mp. (758) 57 fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab. (758) 58 fluoro.ti,ab. (13373) 59 fluorodeoxy.ti,ab. (128) 60 Fluorodeoxyglucose F18.mp. (13966) 61 Fluorodeoxyglucose F18/ (13963) 62 Fluorodeoxyglucose, 18F.mp. (196) 63 fluorodeoxyglucose.ti,ab. (6030) 79 64 fluorodesoxyglucose.ti,ab. (27) 65 (tumor$ or tumour$).ti,ab. (941986) 66 anal cancer.ti,ab. (782) 67 anal carcinoma.ti,ab. (348) 68 anal neoplasms.ti,ab. (18) 69 Cancer$, Colorectal.mp. (623) 70 cancer$.ti,ab. (820200) 71 Carcinoma$, Colorectal.mp. (65) 72 carcinoma$.ti,ab. (392256) 73 Colonic adenocarcinoma.ti,ab. (983) 74 Colonic cancer.ti,ab. (1980) 75 Colonic carcinoma.ti,ab. (1416) 76 Colonic neoplasm.ti,ab. (113) 77 Colorectal Cancer$.mp. (42032) 78 colorectal cancer.ti,ab. (40078) 79 Colorectal Carcinoma$.mp. (10894) 80 colorectal carcinoma.ti,ab. (8895) 81 colorectal neoplasms.mp. or exp Colorectal Neoplasms/ (125245) 82 colorectal neoplasms.ti,ab. (683) 83 Colorectal Tumor$.mp. (3191) 84 exp Carcinoma/ (424489) 85 exp colon/ (48937) 86 exp Colonic Neoplasms/ or exp Colon/ or exp Adenocarcinoma/ or Colonic adenocarcinoma.mp. (334426) 87 exp Neoplasm Metastasis/ (135972) 88 exp Neoplasms/ (2238068) 89 exp neoplastic processes/ (287769) 90 exp rectum/ (26940) 91 metastas$.ti,ab. (174870) 92 metastatic.ti,ab. (112366) 93 Neoplasm Staging.mp. (98827) 94 Neoplasm Staging/ (98825) 95 Neoplasm$, Colorectal.mp. (12) 96 neoplasm$.ti,ab. (82959) 97 Neoplasms/ or rectal anal neoplasms.mp. (233272) 98 neoplastic process$.ti,ab. (2045) 99 Rectal cancer.ti,ab. (10281) 100 Rectal carcinoma.ti,ab. (2707) 101 Rectal neoplasms.mp. or exp Rectal Neoplasms/ or exp Rectal Diseases/ or exp Anus Neoplasms/ or exp Rectal/ (101175) 102 Rectal neoplasms.ti,ab. (157) 103 staging.ti,ab. (40329) 104 Tumor$, Colorectal.mp. (58) 105 tumor$.ti,ab. (784786) 106 tumour$.ti,ab. (170838) 107 (integrative research review$ or research integration).ti,ab. (69) 108 ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab. (4363) 109 ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab. (5397) 110 ((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab. (29566) 111 (metaanal$ or meta anal$).ti,ab. (35024) 112 meta-analysis.mp. (46750) 113 meta analysis.pt. (29455) 114 (pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab. (10344) 115 (peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab. (4768) 116 Review, Systematic.mp. (27) 117 systematic review.ti,ab. (22673) 118 systematic literature review.ti,ab. (1692) 119 evidence-based medicine.mp. (44610) 120 evidence based.ti. (12642) 121 evidence synthesis.ti,ab. (607) (1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 or 16 or 17 or 18 or 19) and (20 or 21 or 22 or 23 or 24 or 25 or 26 or 27 or 28 or 29 or 30 or 31 or 32 or 33 or 34 or 35 or 36 or 37 or 38 or 39 or 40 or 41 or 42 or 43 or 44 or 45 or 46 or 47 or 48 or 49 or 50 or 51 or 52 or 53 or 54 or 55 or 56 or 57 or 58 or 59 or 60 or 61 or 62 or 63 or 64) and (65 or 66 or 67 or 68 or 69 or 70 or 71 or 72 or 73 or 74 or 75 or 76 or 77 or 78 or 79 or 80 or 81 or 82 or 83 or 84 or 85 or 86 or 87 or 88 or 89 or 90 or 91 or 92 or 93 or 94 or 95 or 96 or 97 or 98 or 99 or 100 or 101 or 102 or 103 or 104 or 105 or 106) and (107 or 108 or 109 or 110 or 111 or 112 or 113 or 114 or 115 or 116 or 117 or 118 or 119 or 120 or 121) and ((limit 1 to (humans and yr="1985 -Current")) (316) Anexo 4 — Resultados das Avaliações sobre Uso da PET nos Cânceres de Cólon e Reto produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica em Saúde a. Revisões Sistemáticas Brush et al, 2011 (Reino Unido) NIHR Objetivos: Avaliar a acurácia diagnóstica e impacto terapêutico do 18FDG PET/CT para o estadiamento pré-operatório primário, recorrência e estadiamento de câncer metastático. O documento procedeu uma RS somado a uma avaliação econômica da tecnologia. Metodologia Características gerais da Revisão: Revisão Sistemática com Metanálise. Bases: BIOSIS Previews; Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Plus; COCHRANE; Compendex; ProQuest Dissertações e teses; EMBASE; Global Health; Global Health Library regional indexes (comprising LILACS, AFRO, EMRO, PAHO, WHOLIS); Index to Theses; Inspec; MEDLINE; metaRegister of Current Controlled Trials; National Technical Information Services; OpenSIGLE (System for Information on Grey Literature in Europe); UK Clinical Research Network; and Web of Science, incluindo índice de citação em conferências. Complementou busca: Incluiu a avaliação de Resumos de conferências Período de busca: até maio de 2009. Idiomas: Todos os idiomas. Critérios de inclusão e exclusão: claramente definidos. Avaliação da qualidade: QUADAS (Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy). Características da População e do Desenho de Estudo: Intervenção: PET/TC Comparador: Exames de imagem padrão: US, TC, MRI e PET (sozinho ou em combinação). Testes de referência: Histopatologia de amostras cirúrgicas ressecadas (padrão ouro)+histopatologia com base na biópsia+follow-up (exame clínico e de imagem). Desfechos e medidas utilizadas: Sensibilidade e Especificidade Principais Resultados: Foram identificados 3933 abstracts, sendo incluídos dentro dos critérios de seleção 30 estudos completos. Estadiamento Primário de CCR: Com dois estudos primários (Tsunoda 2008 e Tateishi 2007), ambos de centos japoneses. Com evidências suficientes para apoiar o seu uso rotineiro da PET/TC. Estadiamento de Metástases pelo CCR: Com de dezesseis estudos (maioria dos estudos investigavam metástases hepáticas), porém observou-se má qualidade dos estudos, cuja validade dos dados pode ser comprometida. PET/TC Sens= 91% (IC 95% 87%-94%) Esp= 76% (IC 95% 58% a 88%) Lesões de metástases hepáticas: Sens=49-98% e Esp=76-100%. Um estudo apresentou dados de acurácia para detecção de metástases extra-hepáticas de CCR, com Sens=46% (95% IC 34-57%) e Esp=67% (95% IC 30-90%). Avaliação de Qualidade: Os estudos mostraram ser de má qualidade e os dados relatados altamente suscetíveis a viés. A validade destas conclusões surge a partir da variação nos tipos de padrão de referência utilizado (viés de verificação diferencial), o que prejudica as estimativas da precisão de FDG PET/TC. Apenas 9 dos 23 estudos de acurácia diagnóstica usaram padrões de referência onde era provável classificar corretamente a condição de alvo. Limitações: População de doentes nos estudos não foi bem descrita, com muitos estudos observacionais. A precisão diagnóstica dos dados muitas vezes não foram relatados com detalhes suficientes para a análise estatística, onde o teste de significância para diferenças entre sensibilidade e especificidade não foi realizado e ainda há incerteza clínica da acurácia diagnóstica da PET /TC para outros testes. Conclusões: A PET/TC mostrou-se pouco mais acurada que a PET sozinha na detecção de metástases. Há incerteza sobre o valor do uso de PET/TC na prática clínica. 81 MSAC, 2007 (Austrália) MSAC Medicare Services Advisory Committee Objetivos: Avaliar a segurança, efetividade e custo-efetividade da adição da PET-TC em: (a) na avaliação de pacientes com doença metastática hepática ou pulmonar, após tratamento prévio para carcinoma colo-retal; e (b) em pacientes com suspeita de recorrência locorregional de câncer colo-retal, aparentemente ressecável e potencialmente curável segundo estadiamento convencional. Metodologia: Revisão sistemática. Características gerais da Revisão: Bases: MEDLINE, PRE-MEDLINE, EMBASE, COCHRANE, CURRENT CONTENTS, Clinical Trials Registry, além das agências de avaliação tecnológica NICE, SBU, NCCHTA, CADTH, INAHTA, MSAC. Período: dezembro/2006. Idioma: inglês. Critérios de inclusão e exclusão claramente definidos. Avaliação de qualidade metodológica utilizou NHMRC Dimensions of Evidence (NHMRC 1999, 2005) e MSAC Diagnostic Test Guidelines (MSAC, 2005). Período de busca: 2000 – 12/2006. Idiomas: Inglês. Critérios de inclusão e exclusão claramente definidos. Avaliação da qualidade: QUADAS (Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy). Características da População e do Desenho de Estudo: Intervenção: PET/TC + imagem radiológicas convencionais Comparador: TC (abdômen, pelve e tórax) ou Laparoscopia + biópsia guiada Testes de referência: Patologia + seguimento clínico (≥2 anos) Desfechos e medidas utilizadas: Diagnóstico de Acurácia: sensibilidade e especificidade Principais Resultados: Foram identificados 477 abstracts. Foram incluídos 7 estudos, assim distribuídos: acurácia (2); mudança no manuseio clínico-terapêutico (3) e aspectos econômicos (3). Não foi encontrado nenhum trabalho sobre impacto nos desfechos clínicos. Metástases hepáticas e pulmonares: PET detectou focos adicionais de doença em 18 a 40% dos pacientes com VPP entre 63-100% (4 estudos). Resultados discordantes negativos para lesões hepáticas ocorreram em 8-18% dos pacientes com VPN de 0-100% (3 estudos). Esses resultados provavelmente não afetam o manuseio dos pacientes, na medida em que o principal propósito da PET não é confirmar metástases hepáticas índex. Impacto no manuseio clínico terapêutico: Em estudo prospectivo com 98 pacientes, PET detectou focos adicionais de doença em 44% de todos os pacientes (IC 95%, 34- 54%). Dados sobre a localização das lesões estava disponível em 91 pacientes; lesões extra hepáticas foram detectadas em 23% daqueles com doença hepática pré PET e lesões extra pulmonares foram detectadas em 41 % daqueles com doença pulmonar pré PET. Em 37% dos pacientes (IC 95% 28-47%), anormalidades detectadas na avaliação pré PET não foram confirmadas pela PET. A PET conduziu na mudança do plano de manuseio em 49% dos pacientes (IC 95% 39 -59%) com metástases hepáticas ou pulmonares isoladas presumidas. Cirurgia foi evitada em 32%(IC 95% 23 – 41%) de todos os pacientes; 88% dos pacientes tinham cirurgia planejada antes da PET. QT foi adicionada em 19% (IC95% 12–27%) dos pacientes. Manuseio efetivo foi consistente com os planos de manuseio pré PET propostos em 95% dos pacientes. Em 93 pacientes com suspeita de recorrência locorregional, PET detectou focos adicionais de doença em 48% (IC95% 39–58%). Em 46% (IC95% 36-56%), anormalidades detectadas na avaliação pré PET não foram confirmadas com o uso da PET. Entretanto, não fica claro se esses achados estiveram associados com confirmação ou exclusão da recorrência. A PET conduziu na mudança do manuseio em um total de 66% dos pacientes (IC 95% 56 -75%). Cirurgia foi evitada em 20% (IC 95% 13–30%) de todos os pacientes; 59% dos pacientes tinham cirurgia préPET planejada. Não é relatado se a cirurgia foi evitada devido ao aumento do estadio ou exclusão da recorrência. Manuseio efetivo foi consistente com os planos propostos pós PET em 98% dos pacientes. As evidências indicam que o uso da PET em CCR recorrente ou metastático conduz a mudanças no manuseio em proporção significativa de pacientes, a mais significativa das quais foi a suspensão de cirurgias planejadas. Em ambas as indicações, nº de pacientes com focos adicionais de doenças detectados foi maior que aqueles nos quais a cirurgia foi evitada, o que exemplifica as dificuldades que podem surgir quando se tenta inferir mudanças no manuseio a à partir de estudos de acurácia diagnóstica . Evidência de que a PET conduz a mudança do manuseio é uma condição necessária mais insuficiente para concluir que ela produz melhoria nos resultados em saúde. Limitações Na avaliação de recorrência locorregional apenas 2 estudos eram altamente aplicáveis a questão de pesquisa, enquanto os demais trabalhos eram de aplicabilidade limitada (por ex, incluíam pacientes com recorrência já conhecida). Na avaliação de metástases hepáticas e pulmonares, oito (8) trabalhos apresentaram limitações pela inclusão de pacientes com metástases hepáticas síncronos ou irressecáveis metástases ou suspeita de recorrência. Conclusões Uso da PET em adição ao estadiamento convencional na avaliação de pacientes com CCR recorrente é considerada: (a) segura; (b) acurada na detecção de focos adicionais de doença; (c) conduzindo a mudança no manuseio terapêutico principalmente evitando cirurgias desnecessárias; (d) melhorando os desfechos em saúde por evitar laparotomias exploratórias e procedimentos “open and close”; (e) evitando morbidade e mortalidade cirúrgica em pacientes, por evitar cirurgias radicais, e (f) economizadora de recursos para pacientes candidatos a cirurgia, de acordo com uma modelagem de decisão para custos de curto prazo. 82 Agency for Health Technology Assessment In Poland, 2006 (Polônia) AHTS Agency for Health Technology Assessment In Poland AETS, 2001 (Espanha) Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Instituto de Salud Carlos Recomendações: É recomendado financiamento público do uso da PET em adição ao estadiamento convencional para: Metástases hepáticas e pulmonares aparentemente isoladas de CCR. Recorrência de loco regional suspeitada em pacientes considerados para ressecção cirúrgica com intenção curativa. Objetivos: Comparar a relação de custo-efetividade entre a PET-TC e tecnologias diagnósticas em oncologia, financiadas pelo setor público polonês. Como parte deste estudo, a agência explora a eficácia diagnóstica da PET-TC em diferentes neoplasmas, um dos quais o câncer colo-retal. No câncer colo retal, o foco foi o re-estadiamento (detecção de metástases hepáticas residuais após ablação por radiofreqüência). O documento não apresentou o levantamento de custos, nem a análise custo-efetividade, propostos no objetivo. Metodologia: Revisão sistemática com metanálise. Características gerais da Revisão: Bases: MEDLINE, COCHRANE e EMBASE, além das agências de avaliação tecnológica NICE, SBU, NCCHTA, CADTH, INAHTA, MSAC. Período: de 1998 a março/2006. Bases bibliográficas: MEDLINE, COCHRANE, Embase Complementou com busca em agencias de ATS: NICE, SBU, NCCHTA, CADTH, INAHTA, MSAC. Período de busca: 1998 – 03/2006. Idiomas: Inglês e polonês. Critérios de inclusão e exclusão claramente definidos. Avaliação da qualidade: QUADAS (Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy). Características da População e do Desenho de Estudo: Intervenção: PET-TC Comparador: TC (com contraste) Testes de referência: Imagens radiológicas prévias(TC / PET-TC / MRI) + seguimento clínico + histopatologia (2 pacientes) + marcadores tumorais (antígeno carcinoembrionário). Interpretação da PET-TC e TC : dois especialistas em medicina nuclear interpretaram a PET-TC sem conhecimento do resultado da TC. dois radiologistas interpretaram a TC. Desfechos e medidas utilizadas: Acurácia sensibilidade e acurácia Principais Resultados: Foram identificados 422 abstracts e selecionados 190 textos completos relativos a PET no CCR. Nº estudos incluídos =1 (N=13), comparando PET-TC com a TC isolada (VEIT et al, 2006) Avaliação de Qualidade: atendeu a 57 % dos critérios QUADAS PET TC Sens= 65% Acurácia=68% TC Sens= 44% Acurácia=47% Limitações: Um único estudo primário, com um número reduzido de pacientes incluídos, as quais se referem a uma subpopulação muito específica. Resultados devem ser vistos com cautela. Conclusões: A PET-TC mostrou maior eficácia diagnóstica que a TC para identificação de lesões residuais após ablação por radiofreqüência de metástases hepáticas de tumor colo-retal. Objetivo: (1) Avaliar as evidências disponíveis sobre a contribuição da PET-FDG no manejo de pacientes oncológicos, incluindo o câncer colo-retal; (2) comparar a informação diagnóstica fornecida pela PET com a de outras tecnologias disponíveis e seu potencial impacto no manuseio clínico-terapêutico. Metodologia: Revisão sistemática conforme os princípios metodológicos da Veteran Health Administration-VHA (MDRC) e da Cochrane. Características gerais da Revisão: Bases: Cochrane, MEDLINE, EMBASE e CANCERLIT, utilizando estratégia de pesquisa ampla. Complementou com busca em agencias de ATS: DARE, NHS CRD, NHS-EED, outras agências da INAHTA 83 III Ministerio de Sanidad y Consumo Período de Busca: até junho/2001 Idiomas: sem restrição. Critérios de inclusão e exclusão: claramente definidos. Avaliação de qualidade: critérios de medicina baseada em evidências da VATAP e recomendações do NHSR&D Centre for Evidence-Based Medicine Características da População e do Desenho de Estudo: Intervenção: PET (18 FDG) Comparador: padrão diagnóstico que não especifica quais são Critérios de Inclusão: Estudos com um n ≥ 12 sujeitos; artigos de revisão por pares. Testes de referência: Métodos diagnósticos convencionais (não especificados) Desfechos e medidas utilizadas: Acurácia: sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo, acurácia diagóstica Principais Resultados: 20 artigos incluídos (N=15-115 participantes): 9 retrospectivos, 11 prospectivos; sendo 8 de acurácia diagnóstica e 3 de acurácia terapêutica e nos demais há dados de ambos os tipos. Em termos de qualidade metodológica: 5 artigos classe B, 9 artigos classe C e 6 da classe D, sendo que com exceção de 4 todos tinham grupo controle. Acurácia Reestadiamento tumoral: A maioria dos trabalhos analisou a capacidade da PET nesse item. PET apresentou valores diagnósticos superiores aos métodos de diagnóstico convencional (MDC) e a TC, no estadiamento geral e no diagnóstico de recorrência locorregional, hepática e à distância. A agência ratifica o papel da PET como técnica complementar aos MDC no seguimento de pacientes com CCR (melhores resultados da PET nos casos de MDC não conclusivos). Recorrência local: PET — Sens=92-100%, Esp=80-100%, VPP=92-100%, VPN=80-100%, acurácia diagnóstica=89-96%; métodos de diagnóstico convencional — Sens=57-92%, Esp=60-89%, VPP=71-85%, VPN=70-93%, acurácia diagnóstica=70-83% Detecção de metástases hepáticas: PET — Sens=91-100%, Esp=96-100%, VPP=96-100%, VPN=97-100%, acurácia diagnóstica=98-99%; métodos de diagnóstico convencional — Sens=7493%, Esp=60-93%, VPP=77-91%, VPN=37-95%, acurácia diagnóstica=78-93% Detecção de metástases à distância: PET — Sens=79-100%, Esp=91-100%, VPP=88-100%, VPN=93-100%, acurácia diagnóstica=85-99%; métodos de diagnóstico convencional — Sens=3274%, Esp=50-96%, VPP=60-92%, VPN=20-93%, acurácia diagnóstica=57-91% Impacto manuseio: Resultados da PET levaram a mudança de atitude terapêutica em uma elevada proporção de pacientes (22- 68%); PET evitou cirurgias desnecessárias, por detectar doença irressecável e metástases não previamente suspeitadas, em 18-50%, reduzindo custos e morbidade associadas e melhorando a qualidade de vida dos pacientes; e conduziu a cirurgias com intenção curativa em 10-28% dos pacientes:. Conclusões: PET pode ser útil no uso complementar a outras técnicas de imagens na detecção de recorrências em pacientes previamente tratados e com suspeita clinica ou radiológica de recidiva. b. Revisões Rápidas Referência Autor, data, (País) Agência Foco, metodologia básica, principais achados e conclusões, e recomendações Mujoomdar et al, 2010 (Canadá) CADTH Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Objetivos: Avaliar qual a efetividade clínica da PET em relação a TC e MRI, quando utilizado como adjuvante. E quais as indicações de uso da PET em oncologia. Metodologia: Revisão Sistemática de HTAs . Bases: PubMed, MEDLINE, Embase e OVID entre 2007 e 04 de dezembro de 2008. Buscas paralelas na Biblioteca Cochrane (Edição 4, 2008), do Centro de Análises e Difusão (CRD). Idioma limitado ao Inglês. Foram usados filtros para limitar os resultados a revisões sistemáticas, avaliações de tecnologia em saúde (HTAs), metanálises, e diretrizes baseadas em evidências. Os sites de HTA das agências foram pesquisados, como os bancos de dados do NICE, ECRI Institute, e EuroScan. Dois revisores independentes avaliaram os abstracts e os artigos completos. Relatório foi analisado por dois especialistas clínicos. Principais Resultados: 1 HTA avaliou a efetividade clínica em CCR, envolvendo estudos da PET e PET-TC para diagnóstico, estadiamento, reestadiamento, recorrência e resposta ao tratamento. Metástases Hepáticas: a PET apresentou Sens=78%, contra TC=67%, com especificidades altas entre as duas. Recorrência: a PET apresentou Sens=90%, contra TC=73%. Três estudos retrospectivos no HTA na avaliação da precisão de recorrência, onde a PET em comparação com PET / CT relataram semelhante ou superior sensibilidades com o uso de PET / CT comparação com PET. Conclusões: Estadiamento e Reestadiamento em CCR suportado com moderada qualidade de evidência. Com qualidade moderada da PETpara detectar doença residual ou recorrência 84 MS, 2009 (Brasil) Ministério da Saúde Vlayen et al, 2009 (Bélgica) KCE Facey et al, 2007 (Reino Unido) NIHR (no local ou à distância). Objetivos: avaliar as evidências acumuladas quanto à acurácia e ao valor clínico da PET nas neoplasias de cólon e reto em relação às seguintes indicações clínicas específicas: (1) estadiamento e re-estadiamento; (2) avaliação de resposta ao tratamento; e (3) detecção de doença recorrente Metodologia: Revisão sistemática rápida. Pesquisa bibliográfica e nas agências de ATS com base em três estratégias complementares: (1) pesquisa de relatórios de avaliação produzidos por agências de avaliação tecnológica em saúde (ATS) pertencentes à INAHTA; e (2) avaliação de guidelines e protocolos de prática relacionados as indicações da PET e (3) busca de evidência na literatura científica, publicada sob a forma de revisões sistemática e metanálises. Bases: MEDLINE, LILACS e SCIELO. Avaliação da qualidade das revisões sistemáticas utilizando como parâmetro a segunda versão das diretrizes para PTC do Ministério da Saúde de 2008. Principais Resultados: Detecção de lesões hepáticas A PET mostrou melhor sensibilidade que as demais técnicas usualmente utilizadas (MSAC, 2000; AETS, 2001, MSAC, 2007) na detecção de metástases extra-hepáticas. Especificamente no caso de metástases hepáticas, a sensibilidade e especificidade da PET foram de, respectivamente, 93-100% e 57-98%, enquanto a da TC variou entre, respectivamente, 83% e 91% (KCE, 2005). Duas revisões sistemáticas com metanálise (BIPAT et al, 2005 e KINKEL et al, 2002), avaliaram a sensibilidade da PET isolada no estadiamento inicial de lesões hepáticas e ambas encontram valores elevados, respectivamente: 94,6% (IC 95% 92,5-96,1%) e 90,0% (IC 95% (82-96%). Nas duas, seu desempenho foi superior ao dos comparadores. Para a avaliação de lesões à distância, a sensibilidade foi elevada (Sens sumária acima de 90%) e a especificidade moderada a elevada (Esp sumária de 75,6-95,4%). Na detecção de recorrência hepática, tanto os valores de sensibilidade quanto especificidade foram elevados (Sens sumária variando de 88,3-97% e Esp sumária 96,1-99%). Também na detecção de recorrência locorregional, examinada por duas das RS, a PET possui ambas as medidas de acurácia bem elevadas (Sens 94-94,5% e Esp 94-97,7%). Apenas um dos estudos (Wiereng et al, 2005) apresentava comparador, no caso a TC, que mostrou pior desempenho que a PET tanto na detecção de metástases hepáticas (PET — Sens=88,3%, IC 95% 88-98% e Esp= 96,1%, IC 95% 70,4-100%. PET isolada no estadiamento inicial de lesões hepáticas, com sensibilidade e especificidade para ambas com valores elevados, respectivamente: 94,6% (IC 95% 92,5-96,1%) e 90,0% (IC 95% (82-96%). Nas duas, seu desempenho foi superior ao dos comparadores. Conclusões: PET parece possuir elevado valor preditivo no manuseio terapêutico do câncer colo-retal e pode também desempenhar um papel clínico na otimização de uso de tratamentos ablativos de metástases hepáticas por reconhecer precocemente ablação tumoral incompleta não detectável pela TC Principal impacto clínico de seu uso parece residir na possibilidade de evitar cirurgias desnecessárias, sobretudo a partir da detecção de lesões adicionais não identificadas pelas técnicas diagnósticas mais usuais. Não foram levantadas evidências que apontassem de forma conclusiva para o impacto da tecnologia nos desfechos em saúde. Recomendações Incorporação da PET às tabelas de reembolso de procedimentos médicos tenha por base indicações precisas e claras — como, por exemplo, na avaliação de pacientes com suspeita clínica de recorrência e elevação do CEA e estudos por TC negativos — e considere aquelas situações onde a tecnologia se mostra acurada e com potencial de mudança no manuseio clínicoterapêutico, de modo a garantir seu uso racional e custo efetivo. Além disso, ainda existe necessidade de desenvolvimento de estudos de custo-efetividade de base local, que podem trazer mais subsídios às decisões sobre a incorporação da tecnologia na condição patológica e indicações pretendidas. Objetivos: Avaliar a acurácia e efetividade clínica da PET e PET-TC em diversos neoplasias, entre os quais o câncer cólo-retal (CCR) Metodologia: Atualiza relatório da mesma agência de 2005 (CLEMPUT et al, 2005). Pesquisa bibliográfica e nas agências de ATS. Bases: (1) MEDLINE, EMBASE, COCHRANE, DARE, para revisões sistemáticas, metanálises e para estudos primários publicados até Jan/2009; (2) pesquisa na base de dados da INAHTA para revisões de agências de ATS publicadas até jan/2009; (3) pesquisa assistemática na base National Guideline Clearinghouse para protocolos relativos ao manuseio de tumores sólidos produzidos até a mesma data. Idiomas: inglês, holandês, francês, alemão ou espanhol Avaliação da qualidade: revisões das agências — checklist da INAHTA; revisões sistemáticas — checklist da COCHRANE holandesa; estudos primários — QUADAS (Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy). Principais Resultados: Detecção e Estadiamento de Doença Recorrente Baseada em diversos estudos de acurácia diagnóstica, PET e PET-TC podem ser recomendadas para a detecção de CCR recorrente, em particular para recorrência hepática (nível 3). Um ECCR não demonstrou efeito na mortalidade de se adicionar a PET à estratégia de seguimento convencional PET pode fornecer informação de valor prognóstico em pacientes com CCR, embora as conseqüências clínicas sejam desconhecidas. Objetivos: (1) avaliar efetividade clínica da 18FDG-PET e FDG-PET-TC em diversos cânceres, entre os quais o de colo-retal; (2) avaliar a utilidade do uso da PET em orientar decisões de manuseio relacionado ao diagnóstico, estadiamento e re-estadiamento, recorrência e resposta ao tratamento. Metodologia: Revisão Sistemática rápída (principal síntese de HTAs e RS). Pesquisa bibliográfica e nas agências de ATS com foco em: (1) RS publicadas em inglês a partir de maio/2004 (atualizando revisão rápida, que cobriu até esse período: (2) RS publicadas em outros idiomas a partir de 1966; (3) novos estudos primários publicados a partir de 2000. Bases: MEDLINE,EMBASE, COCHRANE, DARE e HTA, pesquisadas em agosto de 2005 para revisões sistemáticas; para estudos primários, pesquisa na base de dados da COCHRANE, 85 Cleemput et al, 2005 (Bélgica) KCE MEDLINE e EMBASE em agosto de 2005. Avaliação da qualidade utilizando STARD (Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy) e QUADAS (Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy). Principais Resultados: Apresenta os resultados em separado para PET e PET-TC PET Detecção e Reestadiamento de Doença Recorrente: Uma RS (com 9 estudos) e cinco estudos primários adicionais mostraram que a PET possuía maior acurácia que outros métodos de imagem (MRI, US e TC) para metástases hepáticas. Outra RS (com 15 EP, com n≥ 35 pacientes) relatou evidência em uma população mista, incluindo aqueles com suspeita de recorrência. Ela confirmou outras RS, encontrando sensibilidade de aproximadamente 90% para PET, versus 73% na TC. A especificidade da PET foi de, no mínimo, 85%. Mudança no manuseio clínico terapêutico: Em 10 estudos desta RS, foram relatadas mudanças no manuseio clínico-terapêutico (27% dos 741 pacientes). Três novos estudos primários mostraram que a PET influenciou ou pode ter influenciado a terapia em, respectivamente, 9%, 21% e 39% dos pacientes. Dois destes estudos apontaram alterações incorretas no manuseio em 6% e 15% dos pacientes. Recorrência: Apresentadas uma RS (com 13 estudos) e 4 estudos primários adicionais. PET mostrou maior acurácia que TC em detectar recorrência, com sensibilidade de no mínimo 85% e especificidade variando entre 43% a 90%. A RS sugere uma acurácia similar ao MRI, mas um EP mostrou que a PET identificou um número pequeno de locais de recorrência não detectados pela MRI não detectou. Em dois estudos, foi notado que a sensibilidade da PET para detectar lesões menores que 1 cm é insuficiente. Mudanças no manuseio clínico terapêutico decorrentes do resultado da PET relatadas em dois estudos, respectivamente em 4% (2/49) e 15% (17/114) dos pacientes. Em dois estudos, a PET foi utilizada para monitorar a recorrência; um deles mostrou que a PET detectou a recorrência mais rapidamente que TC. Em outro estudo, a PET conduziu a mudanças no manuseio em 2/49 pacientes. PET-TC Estadiamento/reestadiamento: 2 estudos primários prospectivos, com total de 93 pacientes. PET/TC mostrou alta sensibilidade para detectar metástases e tumores primários no fígado. O maior estudo (N=76) revelou PET-TC e TC com sensibilidade similares (aproximadamente 90%), mas especificidade da PET foi de 90% e a da TC de 70%. Para recorrência local, tanto PET/TC quanto TC possuem alta especificidade (98%), porém PET/TC possui sensibilidade maior (98%) que TC (53%). PET resultou em mudança no manuseio em 21% dos pacientes. Detecção e Reestadiamento de Doença Recorrente: 3 estudos primários prospectivos comparando PET/TC e PET em 157 pacientes. Um destes não mostrou diferenças significativas entre os métodos; outro uma sensibilidade levemente maior para PET/TC (96% versus 88%) e uma especificidade mais alta (89% versus 74%). O terceiro ensaio mostrou que 88% dos pacientes tiveram seu estadio corretamente estabelecido com PET/TC versus 71% dos pacientes com PET isolada. Conclusões: A agência concluiu que existiam boas evidências de efetividade clínica da PET no estadiamento e re-estadiamento do câncer colo-retal, em particular na avaliação de recorrência, e que seu uso muda o manuseio de forma que impacta a terapia curativa. Objetivos: 1) revisar a evidência existente sobre a acurácia diagnóstica, efetividade clínica e custo-efetividade da PET em diversas aplicações clínicas, entre os quais o câncer colo-retal; 2) descrever a situação da PET na Bélgica, incluindo sua regulação, frequência de uso e custos para o serviço nacional de saúde; 3) formular recomendações para organização dos serviços que utilizam a PET na Bélgica. Metodologia: revisão da literatura, incluindo RS e estudos primários, através do uso de ferramentas de validação do estudo em função da qualidade do seu desenho. Principais focos: a) eficácia diagnóstica e efetividade clínica – busca inicial incluiu RS e publicações em ATS. Bases: MEDLINE, EMBASE, HTA Database, NHS Economic Evaluation Database, DARE. Sites de agências de ATS: AETMIS, AETS, AETSA, AHRQ, AHFMR, CIHR, CAHTA, AATRM, CEDIT, Sundhedsstyrelsen, DACEHTA, NHS, NICE, FNCLCC, HAYES, HSTAT-NLM, Minnesota DoH, NCCHTA, CRD, HTAi, ICES, ICSI, INAHTA, MSAC, NZHTA, OHPPR, RAND, SNHTA, Blue Cross Blue Shield, MIHSR, CCOHTA. Períodos de publicação: RS – 12/ 2001 a 04/2005; Agências de ATS –Estudos primários – 2002- 2005. Idiomas: inglês, holandês, francês, alemão ou espanhol. Avaliação de qualidade: QUADAS (estudos primários); checklist da INAHTA (para avaliações das agências) e critérios da Cochrane holandesa (para as revisões sistemáticas) b) custo-efetividade – pesquisa por avaliações econômicas (AE) nas Bases: MEDLINE, EMBASE, ECONLIT, HTA database, DARE e NHSEED. Período de publicação: a partir de 2000, com inclusão de dois trabalhos publicados antes de 2000, inseridos devido ao seu modelo de decisão. Avaliação da qualidade baseada em checklist de Drummond para AE. Principais Resultados: Diagnóstico e estadiamento inicial: Existem poucos estudos que relatam o papel da PET no diagnóstico e estadiamento do câncer colo-retal. Mostram que a PET possui sensibilidade e especificidade melhores que TC, exceto para detecção de metástases ganglionares. No entanto, mais estudos são necessários, particularmente prospectivos, para avaliar seu papel em casos discordantes de imagem clássica e com nível elevado de CEA. Foram encontrados 2 estudos primários. PET detectou 95% de tumores primários (versus TC — 49%, US — 14%). Envolvimento ganglionar: PET — Sens=29%, Esp=88%; acurácia=75%); TC e US não detectaram nenhum gânglio. Metástases Hepáticas: PET — Sens= 78%, Esp= 96%, acurácia=91%; TC — Sens=67%, Esp= 100%, acurácia=91%; US — Sens=25%, Esp= 100%, acurácia=81%). 86 Caetano et al, 2004 (Brasil) Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT) Resultados da PET levaram a mudanças na modalidade de tratamento em 8% e na extensão de cirurgia em 13% dos pacientes. Detecção e localização de recorrências ou metástases: No caso de metástases hepáticas e CEA elevada: PET — Sens=93-100%, Esp=57-98%, VPP=89- 96%, VPN=67- 100%; TC — Sens=83%, Esp=91%, VPP= 83%, VPN=93%. Detecção de metástases hepáticas: PET melhor que as demais técnicas, incluindo TC, permitindo a detecção de lesões menores. PET — Sens=90-100%, Esp=81-100%; TC — Sens=69100%, Esp=58-95%; MRI — Sens=100% e Esp=100%; US — Sens=87%, Esp= 93%. Não está claro que a PET possa substituir a investigação tradicional, mas pode reduzir o número de laparotomias (mudanças no manuseio em 29% dos casos). Detecção de metástases extra-hepáticas: PET — Sens=10- 100% e Esp=92-100%; TC — Sens=33-94% e Esp=71-100%, dependendo do local de localização. Conclusões: Para diagnóstico inicial e estadiamento, havia evidência de acurácia diagnóstica da PET. Para re-estadiamento após QT e/ou RT, não havia evidências suficientes. Para detecção de lesões locorregionais e hepáticas e recorrência extra-hepática, a eficácia diagnóstica incluiu mudanças no manuseio terapêutico dos pacientes, mas com evidência limitada de custo-efetividade. Para monitoramento do tratamento, ainda não existiam evidências. Objetivo: Avaliação da efetividade diagnóstica da PET em diversas condições clínicas, entre as quais os cânceres de cólon e reto, de modo a subsidiar decisões quanto à incorporação nas tabelas de reembolso do SUS. Metodologia: Busca e síntese de revisões já produzidas por agências internacionais de ATS sobre o tema, tomando por base a INAHTA e Colaboração COCHRANE. Principais Resultados: O uso da PET no câncer colo-retal foi analisada por 9 agências internacionais de Avaliação Tecnológica, compreendendo um total de 13 estudos: VATAP (1996, 1998); NHSRD – HTA (1999); HTAC (1999); AETSA (2000); AHRQ (2000); MSAC (2000); CEDIT (2001); AETMIS (2001) e ICES (2001, maio e setembro de 2003, janeiro de 2004). Algumas agências realizaram de atualização de seus relatórios e mudaram suas avaliações, conforme os novos estudos foram sendo realizados e incorporados. O foco das avaliações voltou-se inicialmente para a detecção do tumor primário. Posteriormente, direcionou-se para o estadiamento pré-tratamento, investigação da doença recorrente e identificação de metástases à distância. Estadiamento e avaliação de doença recorrente concentraram o maior número de indicações revistas pelas agências. Identificação de doença recorrente e estadiamento do câncer colo-retal, particularmente na identificação de metástases A VATAP, em 1998, fez uma nova revisão sobre o tumor colo-retal, identificando apenas um pequeno estudo de factibilidade técnica, não controlado e não cego, voltado para o estadiamento inicial do tumor primário (Abdel-Nabi, 1998). Para pacientes com recorrência, foram identificados quatro séries de casos relativamente pequenos (um estudo de factibilidade técnica e três de acurácia diagnóstica — Ogunbiyi, 1997; Flanangan, 1998, Delbeke, 1997). O estudo de Delbeke apresentava a única comparação prospectiva da PET com a TC e a portografia arterial por TC, com vistas a detectar metástases hepáticas e extra-hepáticas. Em todos os estudos, a PET foi realizada como um complemento à investigação clínica e radiológica. As evidências sugeriam que, com essa adição, existia uma melhor sensibilidade na distinção entre recorrência e alterações pós-cirúrgicas e na detecção da presença e extensão de metástases hepáticas e/ou em órgãos à distância. Problemas metodológicos limitavam a validade destas estimativas: (1) possibilidade de consideráveis vieses de referência, devido à alta suspeição de malignidade das populações envolvidas; (2) ausência de documentação da gravidade da doença e da condição hepática subjacente, da completude da investigação diagnostica prévia e do grau de cegueira entre os avaliadores, comprometendo a validação dos resultados. Por fim, embora cada estudo referisse evidências sobre mudanças no manuseio clinico-terapêutico eventualmente atribuíveis a PET, os métodos de avaliação destas não foi relatado. Os resultados sugeriram que adicionar a PET à conduta diagnóstica, permitindo identificar a presença de metástases hepáticas e à distância, poderia ajudar a otimizar o tratamento (como, por exemplo, melhorando a seleção de pacientes para cirurgia curativa), mas precisavam ser confirmados por estudos prospectivos maiores, desenhados para avaliar de forma mais sistemática o valor incremental da PET em relação a outras modalidades. Em 2000, a agência AETSA da Espanha concluiu que, no estadiamento pré-cirúrgico, os estudos sugeriam que a utilização da PET produzia melhoria na sensibilidade, porém as limitações metodológicas dos estudos comprometiam a validade das estimativas. Na distinção entre fibrose e recorrência de doença pós-operatória, os níveis de sensibilidade e especificidade da PET foram similares aos da MRI. Também no diagnóstico de metástases hepáticas operáveis, a sensibilidade e especificidade das duas técnicas de imagem foram similares. Não ficou claro se a PET, neste contexto, era superior a qualquer investigação alternativa aplicada. A revisão da agência AHRQ dos EUA, em 2000, mostrou alta Sens (96%) e Esp (98%) e estimativa do VPN=92%, para uma probabilidade de recorrência local de 69%, o que a levou a concluir que existiam suficientes evidências para recomendar o uso da PET na diferenciação entre recorrência local e fibrose pós-operatória. Considerou também haver suficiente evidência sobre seu uso na avaliação de recorrência hepática e extra-hepática, na presença de outros indicadores diferentes do CEA e recomendou o uso da PET na determinação de metástases hepáticas e extra-hepáticas no estadiamento primário, antes de selecionar a modalidade de tratamento. Em 2001, a agência MSAC da Austrália também enfocou o uso na recorrência e detecção de metástases hepáticas. Estudos indicaram razoável concordância entre os resultados da TC e PET, com esta última detectando lesões menores não observadas pela TC. A revisão da Agência canadense ICES de 2001 demonstrou que a PET era útil na detecção da recorrência do CCR, mas nas revisões que se seguiram (maio e setembro/2003 e janeiro/2004) não ficou claro se a PET era superior a outras investigações usualmente aplicadas. Impacto do PET nos cuidados da saúde Foi considerado que o impacto da PET nos cuidados, a possibilidade de evitar cirurgias desnecessárias, aumentar a sobrevivência e melhorar a qualidade de vida dos pacientes não tinham sido ainda devidamente avaliados. Como resultado mais importante, o ICES em 2001 referia que a PET poderia produzir uma redução, muito pequena, das laparotomias nos pacientes com CEA elevado, mas essa opinião não se manteve nas revisões de 2003 e 2004. → As diversas agências abordadas na avaliação do DECIT estão mais bem detalhadas, de forma individualizada, neste PTC. Para ver metodologia e resultados, examiná-las nessa tabela. 87 Dussault et al, 2001 (Canadá) Agence d’Évaluation des Technologies et des Modes d’Intervention en Santé (AÉTMIS) Ochs et al, 2001 (EUA) Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) ICES, 2001 (Maio) (Canadá /Ontário) ICES, 2004 (Abril) ICES, 2004 (Janeiro) ICES, 2003 (Setembro) ICES, 2003 (Maio) ICES, 2003 (Fevereiro) Institute for Clinical Evaluative Sciences (ICES) Conclusões Os estudos analisados não se mostraram suficientes para indicar o uso do PET no CCR. Faltavam evidências concretas que demonstrassem sua superioridade no manuseio da doença tumoral de cólon e reto, vis-à-vis outros métodos de investigação. Objetivo: Identificar e atualizar evidências sobre a utilização clínica da PET nas áreas de oncologia, cardiologia e neurologia/psiquiatria e formular recomendações a partir dessas evidências para o uso da PET em Québec. Metodologia: Síntese de outras revisões já produzidas. Busca de documentos publicados por agências de avaliação e os organismos formuladores das recomendações de reembolso de exames como a PET, assim como de publicações posteriores a esses documentos para síntese das evidências sobre a eficácia clínica da PET. Busca por revisões: PUBMED (1999-2000), COCHRANE e Internet. Busca por protocolos: PUBMED (dezembro/2000-fevereiro/2001), COCHRANE e Internet. Critérios de inclusão e exclusão descritos, assim como avaliação de qualidade dos trabalhos incluídos. Idiomas: inglês, francês. Trabalhos em espanhol e alemão foram selecionados e traduzidos para os idiomas citados. Principais Resultados: Foram incluídos 5 artigos sobre a PET no câncer colo-retal, quatro protocolos, três documentos de agências de reembolso e quatro documentos de agências de avaliação. Detecção de recidiva local: PET — Sens= 92-100%, Esp=87- 95%; TC — Sens=88%, Esp=89%; MRI — Sens=83%, Esp=100%; ACE —Sens=99%, Esp=100%. Detecção de metástases hepáticas: PET — Sens=95-100%, Esp=98-100%; TC —Sens=71,4-87%, Esp=91-95%; MRI —Sens=100%,Esp=100%; US —Sens=87%, Esp=96%. Conclusões: A AÉTMIS recomenda uso da PET em: detecção pré-operatória de metástases hepáticas e extrahepáticas, em casos de recidiva localizada; pesquisa precoce de recidiva na presença de sintomas clínicos ou a avaliação de dados paraclínicos anormais (outros métodos de imagem, marcadores tumorais) diferenciação entre recidiva e massa tumoral. Pode ser útil na monitorização da resposta terapêutica. Não é recomendada para diagnóstico de lesão primária. Objetivos: Auxiliar médicos em prover uma abordagem científica, através de revisão e análise da literatura médica, da segurança e eficácia PET em diversas indicações, entre as quais se incluem: NPS e câncer pulmonar de células não pequenas Metodologia: Revisão (não é possível afirmar que se trata de RS) e painel de especialistas. Busca na literatura: MEDLINE e PRE-MEDLINE, além de busca manual nos artigos citados na bibliografia dos trabalhos selecionados,.grupos de trabalho formado por 4 a 6 profissionais de saúde, especialistas no tema. Resultados: Selecionados 6 artigos. Tomando por base os estudos de Beets et al (1994), Schiepers et al (1995), Lai et al (1996), Ogunbiyi et al (1997), Delbeke et al (1997) e Valk et al (1999). Detecção de Recorrência: PET - Sens=94%, Esp=78-97% Detecção de metástases hepáticas: PET – Sens=94%, Esp=100%; TC e/ou US – Sens=85% e Esp=98% Conclusões: A PET para a detecção de recidiva local de CCR mostrous er superior a TC. Na detecção de metástases hepáticas, a PET e CT são comparáveis, apesar da PET fornecer mais informações sobre a extensão da doença. Procedimentos operatórios desnecessários com a PET podem ser evitados em até 20% do pacientes estudados. Objetivo: (1) avaliar a acurácia diagnóstica, efeitos nos resultados em saúde e custo-efetividade em diversas neoplasias, entre as quais CCR; (2) identificar das indicações clínicas para as quais a PET é mais provável de ser demonstrada como acurada e custo-efetiva em futuro próximo. Metodologia: Revisão sistemática rápida. Bases: MEDLINE, HealthStar. CANCERLIT, COCHRANE, além de literatura cinzenta e web. Período de Busca: 1975 até Dez/2000. Idioma: inglês. Critérios de inclusão: Foco nas neoplasias selecionadas, e estudos envolvendo n >12. Análise de qualidade: adaptação de um sistema utilizado pela Administração dos Veteranos (VA) e do NHS, apenas sendo selecionados estudos com escore A/B (melhor qualidade). Principais Resultados e conclusões: Foram selecionados 3 trabalhos, todos com grau B, para avaliação de recorrência. Recorrência: Com três estudos observacionais, a PET foi realizada em 71 pacientes com aumento do nível sérico do CEA, após terapia para CCR primário ou com outra suspeita de doença recorrente. Detecção de metástases hepáticas: PET foi comparada a TC na: PET — Sens=100%, Esp=98%, VPP=96%, VPN=100%; TC — Sens= 87%, Esp= 91%, VPP= 83%, VPN= 93%. Impacto potencial do PET no processo de cuidado: Não ficou claro se a PET poderia substituir outras investigações. Os valores de acurácia ligeiramente mais elevados da PET poderiam reduzir levemente o número de laparotomias desnecessárias realizadas. Esta Agência apresentou mais 5 atualizações: 1. Abril 2004: Atualiza revisão publicada em janeiro de 2004. Pesquisa bibliográfica fechada em maio/2004. Bases e critérios de inclusão iguais. Principais Resultados e conclusões são iguais aos descritos na versão anterior de maneiro de 2004. 88 2. MSAC, 2000 (Austrália) Medicare Services Advisory Committee (MSAC) Janeiro 2004: Atualiza revisão publicada em setembro de 2003. Pesquisa bibliográfica fechada em janeiro/2004. Bases e critérios de inclusão iguais. Principais Resultados e conclusões são iguais aos descritos na versão mais atualizada, de setembro de 2003 (intervalo entre as buscas para atualização, não houve incorporação de novos artigos). 3. Setembro 2003: Atualiza revisão publicada em maio de 2003. Pesquisa bibliográfica fechada em setembro/2003. Bases e critérios de inclusão iguais. Principais Resultados e conclusões absolutamente iguais aos descritos na versão mais atualizada, de maio de 2003 (intervalo entre as buscas para atualização, não houve incorporação de novos artigos). 4. Maio 2003: Atualiza revisão publicada em fevereiro de 2003. Pesquisa bibliográfica fechada em maio de 2003. Bases e critérios de inclusão iguais. Principais Resultados e conclusões iguais aos descritos na versão mais atualizada de fevereiro/2003, no intervalo sem incorporação de novos artigos. 5. Fevereiro 2003: Revisão que atualiza revisão publicada em maio de 2001. Busca fechada em outubro/2002. Bases e critérios de inclusão foram iguais. Principais Resultados e conclusões iguais aos descritos na versão mais atualizada de 2001 para os dados de recorrência. Impacto potencial do PET no processo de cuidado: O trabalho repete as informações de 2001, mas acrescenta um trabalho realizado em 2002 (n=51) que comparou a PET a outros métodos de imagem, que relatou alteração nos resultados pela PET para 29% dos pacientes. Objetivo: Estabelecer o valor da PET para diversas indicações clínicas, entre as quais a suspeita de recorrência do CCR. Metodologia: Revisão de literatura (Não sendo possível afirmar que se trata de RS, embora a busca seja ampla e abrangente e os artigos tenham sido submetidos a uma avaliação de qualidade metodológica) Bases bibliográficas: MEDLINE, COCHRANE (Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR),The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE), complementada por pesquisa de relatórios de agências de Avaliação Tecnológica em saúde ( INAHTA; NHS (UK) e Economic Evaluation Database; York (UK) Health Technology Assessment Database. Período : 1966-janeiro/2000. Idioma inglês. Avaliação de qualidade: critérios de medicina baseada em evidências do National Health and Medical Research Council (NHMRC) Principais Resultados: Detecção de Recorrência Local: PET - Sens=91%, Esp=100%; TC - Sens=52%, Esp= 80% Detecção de metástases hepáticas: PET - Sens=91-95%, Esp=57-100%; Detecção de metástases extra-hepáticas: PET - Sens=90-100% Identificados 50 abstracts; somente duas consideradas de alta qualidade para a questão referente ao valor da PET sobre a TC (Flamen et al (1999) and Valk et al (1999). O estudo de Valk et al (1999) mostrou superioridade da PET sobre a TC em múltiplos sítios. O trabalho de Flamen et al (1999) não forneceu estimativas de sensibilidade mas analisou os dados observando somente as discordâncias de resultados entre os métodos de diagnóstico convencional (TC abdominal, raio X, ultrasonografia e MRI) e PET; Discordância ocorreu em 16% das investigações de recorrências locorregionais e em menos que 10% das investigações de recorrências em outros lugares. Observou ainda que,em quase todos os pacientes nos quais a PET foi superior aos outros métodos convencionais, estes tinham fornecido resultados equivocados (nem positivo nem negativo). Conclusões: Suspeita de recorrência de câncer colo-retal e detecção de metástases hepáticas Concordância entre PET e TC elevada, mas a PET oferecia a vantagem de detectar um pequeno número de lesões perdidas pela TC. Embora a sensibilidade da PET fosse superior a da TC, existiam algumas dificuldades em diferenciar recorrência de inflamação pós-radiação. Evidências sugeriam que a QT para recorrência assintomática precoce prolonga a sobrevida, mas não foi claro se essa vantagem se estenderia para doença detectável somente pela PET. PET foi superior a outras modalidades na detecção de metástases extra-hepáticas; sua maior sensibilidade na detecção destas possuia potencial impacto em evitar cirurgias, reduzindo os custos financeiros e melhorando a qualidade de vida, mas não havia evidências dessas afirmativas. Recomendações: Em termos do CCR, recomenda a aprovação para reembolso do uso da PET nas seguintes indicações: Avaliação de anormalidades estruturais residuais presentes no diagnóstico por imagem convencional em pacientes sintomáticos após tratamento definitivo para câncer colo-retal. Avaliação pré-operatória de pacientes candidatos à ressecção cirúrgica de metástases hepáticas ou pulmonares de câncer colo-retal. Legenda: ATS — Avaliação de Tecnologias em Saúde; CCR — Câncer colo-retal; CEA — Antígeno carcinoembrionário; DECIT — Departamento de Ciência e Tecnologia/Ministério da Saúde; Esp — Especificidade; FDG — Fluordesoxiglicose; 18FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG; HTA — Avaliação de Tecnologia de Saúde; IC — Intervalo de Confiança 95%; MA — Metanálise; MDC — Métodos de Diagnóstico Convencional; MRI – Ressonância Magnética Nuclear; PET— tomografia por emissão de pósitrons; PET-TC — PET associada com Tomografia Computadorizada; QT — Quimioterapia; RS — Revisão sistemática; RT — Radioterapia de tórax; RX — Radiografia de tórax; Sens — Sensibibilidade; SUV — Standardized Uptake Value; TC — Tomografia Computadorizada; US — Ultra-sonografia; USE — Ultra-sonografia; endoscópica; VPN — valor preditivo negativo; VPP — valor preditivo positivo. 89 Anexo 5 — Resultados dos Guidelines e Protocolos de Prática sobre Uso da 18FDG-PET no Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas Referência Benson, 2012 Instituição (país) National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (EUA) Recomendações Foco: Recomendações da NCCN para o diagnóstico, estadiamento, tratamento e seguimento do câncer de cólon, versão 02.2012. Atualiza versão 01.2012. Metodologia: Não informada claramente, embora informe se basear em categorias de evidência. Guideline elaborado por um Painel de Especialistas, com 35 profissionais, formado por oncologistas, cirurgiões oncológicos, patologistas, radioterapeutas, hematologistas, etc. Recomendações: Não recomenda uso rotineiro da PET-TC na avaliação inicial do CC, considerando que este não supera a TC contrastada de tórax, abdome, e pelve. Uso deve ser restrito a casos selecionados com imagens por TC ou MRI inconclusivas Não recomenda uso rotineiro da PET-TC no monitoramento durante ou pós-tratamento, o qual deve ser realizado com TC contrastada e MRI PET-TC pode ser utilizada em casos de doença metastática sincrônica suspeitada ou provada, apenas se doença M1 potencialmente curável por cirurgia Uso pode ser considerado em casos de aumentos seriados de CEA com TC repetidamente negativa Uso pode ser considerado na presença de metástases metacrônicas provadas por TC, MRI e/ou biópsia consideradas potencialmente ressecáveis, quando pode ajudar a avaliar a extensão de doença que contraindique o procedimento Conclusões: Cha, 2012 Cancer Care Ontario (CCO) (Canadá) O painel fortemente desencoraja o uso da PET-TC no estadiamento, seguimento de rotina e avaliação de resposta ao tratamento. Considera uso da PET em condições onde imagens anatômicas sugerem presença de metástases à distância potencialmente ressecáveis, quando teria por objetivo identificar doença metastática não reconhecida que pudesse excluir possibilidade de manuseio cirúrgico Foco: Para fornecer recomendações para a prática baseada em evidências acerca do uso do FDG-PET no diagnóstico, estadiamento, avaliação da resposta do tratamento, detecção de metástases hepáticas e recorrência do CCR Metodologia: Atualização de RS realizada pelo NHS (Facey et al, 2007) até maior de 2011, com posterior submissão dos achados a um painel de especialistas e ao Grupo de Doença Gastrointestinal da província de Ontário. Recomendações: Uso da PET não recomendado para: diagnóstico ou estadiamento de CCR em estágio clínico I-III monitoramento rotineiro de pacientes com CCR tratados com cirurgia curativa em alto risco de recorrência Recomenda o uso da PET e PET-TC para: NICE 2011 National Institute for Clinical Excellence (NICE) (UK) determinar manuseio e prognóstico em presença de imagem convencional inconclusiva para a presença de doença metástática determinar o local da recorrência em situação de CEA crescente quando imagem convencional falha em identificar inequivocamente doença metastática avaliação pré-operatória de metástases hepáticas de CCR antes da ressecção cirúrgica. Foco: A diretriz não inclui recomendações cobrindo detalhadamente o diagnóstico e manuseio do CCR, mas se concentra nas áreas da prática clínica (i) reconhecidamente polêmicas ou incertas; (ii) onde há variação de prática identificável; (iii) onde há falta de evidências de alta qualidade; ou (iv) onde diretrizes do NICE são propensas a ter maior impacto. Metodologia: Revisão sistemática + Painel de especialistas. A revisão de literatura teve por foco a organização de questões estruturadas de pesquisa em formato PICO e concentrou-se na busca de RS/MA, avaliações de agências de ATS, avaliações econômicas, guidelines e estudos primários, publicados até 25 de janeiro de 2011, nas seguintes bases: National Library for Health, Guidelines Finder, National Guidelines Clearinghouse, Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), Heath Technology Assessment Database (HTA), NHS Economic Evaluations Database (NHSEED), DH Data, Medline and Embase. Avaliação da qualidade metodológica utilizou checklists desenvolvido pelo SIGN. O painel de especialistas incluiu, entre outros, oncologistas, cirurgiões oncológicos, patologistas, radiologistas e representantes dos pacientes, além de membros do NICE e do NHS. Recomendações: Diagnóstico de metáteses hepáticas Considera que a TC, como parte da investigação inicial ou durante o seguimento de cirurgia potencialmente curativo para o câncer primário, é a tecnologia a ser usada no 90 diagnóstico de metástases hepáticas do CCR. Não há consenso sobre que outros testes de imagem (e em que sequência) devem ser realizados para confirmar se o paciente tem indicação cirúrgica de tratamento das lesões metastáticas e para determinar a estratégia cirúrgica. Segundo o documento, as evidências mostram CT e MRI como comparáveis na detecção de metástases hepáticas, com sensibilidade superior a 75%. Também reconhecem que as evidências sugerem que a PET-TC tem consistentemente mostrado maior sensibilidade e acurácia (ambas superiores a 90%) do que as outras modalidades, mas mencionam seu alto custo e disponibilidade escassa, bem como o fato de nem todos os tumores serem ávidos por FDG, como desvantagens e motivo para não recomendar seu uso rotineiro. Conclusões Evidências atuais inconclusivas sobre o uso da MRI e PET-TC após TC para confirmar ressecabilidade das metástases hepáticas sugere utilização caso a caso decidida por uma equipe multidisciplinar. Estudos prospectivos devem ser realizados para investigar a sequência clinicamente mais efetiva e custo-efetiva de tecnologias de imagem (TC, MRI, PET-TC e US), que inclua entre os desfechos de interesse laparotomias inadequadas e desnecessárias e melhoria na sobrevida global. Diagnóstico de metástases extra-hepáticas Destaca que a TC do tórax, abdome e pelve tem alta especificidade e sensibilidade modesta para a detecção de metástases extra-hepáticas, mas abrange os órgãos e vísceras em maior risco de recorrência ou metástases de câncer colorretal. Considerando sua ampla disponibilidade e seus custos, recomenda que esta tecnologia de imagem seja usada inicialmente para determinar a extensão de metástases extra-hepáticas. Corpo de evidências sobre potenciais benefícios da PET-TC sobre a TC é ainda pequeno. Devido ao alto custo relativo e disponibilidade limitada de PET-TC, não recomenda seu uso inicial para esta detecção, embora aponte que, nos casos de pacientes com metástases extra-hepáticas candidatos à cirurgia radical, a sensibilidade aumentada da PET-TC pode ser útil para evitar cirurgia sem benefícios. Conclusões SIGN, 2011 Labianca, 2010 Cha, 2012 Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) (Escócia) European Society for Medical Oncology (ESMO) (Europa) Cancer Care Ontario (CCO) Dada a falta de estudos diretos sobre esta questão, o guideline recomenda que a decisão sobre a realização adicional de PET-TC deva ser resolvida caso a caso por uma equipe multidisciplinar. Recomenda a realização de estudos prospectivos multicêntricos para melhor avaliar a qualidade, acurácia de custo-efetividade do uso da PET-TC no manuseio de pacientes com CCR. Foco: Guideline elaborada pela SIGN para o NHS inglês com foco no manuseio de pacientes com CCR, objetivando melhorar a sobrevida global e livre de doença e a qualidade de vida . Atualiza guideline anterior de 2003 (SIGN nº 67). Metodologia: Não traz maiores detalhes. Revisão da literatura e painel de especialistas. Classificação das evidências em obediência às recomendações do NICE Recomendações: Considera que existem evidências para apoiar o uso da PET-TC de corpo inteiro nas seguintes situações: pacientes com metástases aparentemente restritas a fígado ou pulmão (apresentação inicial ou durante seguimento) consideradas para ressecção cirúrgica e antes da administração de quimioterapia citoredutora, pois pode evitar cirurgia inadequada ou alterar manuseio dos pacientes. [Nível de evidência C] avaliação de pacientes com marcador tumoral elevado (CEA) com imagem convencional negativa ou inconclusiva. [Nível de evidência D] avaliação de possível recorrência pélvica e massa tumoral pré-sacra após tratamento. [Nível de evidência D] Foco: Recomendações da ESMO para o diagnóstico, tratamento e seguimento do CCR. Metodologia: Não descrita com detalhes. Guidelines foram elaborados por um painel de especialistas, apoiados na busca e classificação das evidências, e com atualização anual. Recomendações: Não recomenda uso rotineiro da PET no momento do diagnóstico inicial, porque o método não altera a abordagem de tratamento na maioria dos casos (evidência de nível II) Recomenda realização rotineira de TC de tórax e abdômen e de US hepática no estadiamento do CCR, com a imagem por MRI podendo ser útil para os casos localmente avançados, mas seu uso é geralmente restrito ao câncer retal. PET pode ser considerada na suspeita de doença metastática, principalmente no fígado, para excluir outros sítios metastáticos antes de cirurgia Foco: Para fornecer recomendações para a prática baseada em evidências acerca do uso do 18FDG-PET no diagnóstico, estadiamento, avaliação da resposta do tratamento, detecção de metástases hepáticas e recorrência do CCR Metodologia: Atualização de RS realizada pelo NHS (Facey et al, 2007) até maior de 2011, com posterior submissão dos achados a um painel de especialistas e ao Grupo 91 (Canadá) de Doença Gastrointestinal da província de Ontário. Recomendações: Uso da PET não recomendado para: diagnóstico ou estadiamento de CCR em estágio clínico I-III monitoramento rotineiro de pacientes com CCR tratados com cirurgia curativa em alto risco de recorrência Recomenda o uso da PET e PET-TC para: determinar manuseio e prognóstico em presença de imagem convencional inconclusiva para a presença de doença metástática determinar o local da recorrência em situação de CEA crescente quando imagem convencional falha em identificar inequivocamente doença metastática avaliação pré-operatória de metástases hepáticas de CCR antes da ressecção cirúrgica. Legenda: CCR — câncer colo retal; CDSR — Cochrane Database of Systematic Reviews; CEA — Antígeno carcino-embrionário; ; HTA — Heath Technology Assessment Database; NICE — National Institute for Clinical Excellence ; NHSEED — NHS Economic Evaluations Database ; MRI – imagem por ressonância magnética; PET — tomografia de emissão de pósitrons; PET-TC — sistema híbrido combinando PET e tomografia computadorizada; TC — tomografia computadorizada; US – ultra-sonografia. 92 Anexo 4 — Resultados das Revisões Sistemáticas/Metanálises sobre Uso da 18 FDG- PET e FDG PET-TC nos Cânceres de Cólon e Reto Estudo Tipo de Estudo Características da População e do Desenho de Estudo Resultados Limitações Principais Conclusões Brush, 2011 RS+MA Foco: Estadiamento préoperatório de CCR recorrente e matástático Bases: MEDLINE; EMBASE; Cochrane Library; BIOSIS Previews; Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature; GlobalHealth; metaRegister of Current Controlled Trials; UK Clinical Research Network; Web of Science, including Conference Proceedings Citation Index Período de busca: até maio/2009 Idiomas: sem restrições Pesquisa manual das referências Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Razões de exclusão dos estudos referidas Recálculo das medidas Avaliação de Qualidade: QUADAS Intervenção: PET-TC (com e sem TC contrastada) Comparador: PET isolada, TC isolada, MRI Nº estudos incluídos = 30 Estadiamento CCR primário= 2 estudos Detecção de doença recorrente= 5 estudos Nº pacientes= 18-303 Teste de referência: Histopatologia (biópsia ou ressecção cirúrgica); em alguns casos, seguimento clínico e testes seriados de imagem Tipo de comprometimento: Metástases hepáticas — 16 estudos Metástases pélvicas ou recorrência locorregional — 14 estudos Metástases distantes ou envolvimento sistêmico — 19 estudos Características dos estudos e populações (% dos estudos): apenas 4 estudos — 14,8% com ≥ 100 participantes) Estudos retrospectivos — 59,2% Idade média: 55-68,4 anos Sexo masculino: 44-77% Intervalo entre PET e término do tratamento não informado — 62,9% Acurácia (IC 95%) Escassez de estudos, sobretudo em relação ao estadiamento de CCR primário. Qualidade ruim de boa parte dos estudos: muitos estudos retrospectivos e vários tipos de vieses. Maior ameaça a validade das conclusões deriva da variação nos tipos de padrões de referência empregados e a vieses de verificação. Evidências limitadas para suportar uso do PET-TC com FDG no CCR recorrente ou metastático. PET-TC parece ser capaz de identificar pequena proporção de metástases à distância que não são detectáveis pelos métodos convencionais de imagem. PET-TC parece ser mais acurada que a PET isolada no estadiamento do CCR recorrente ou metastático, mas diferenças de significância estatística entre as modalidades não foram realizadas. PET parece menos acurada que TC multidetector e tão acurada quanto a MRI na detecção de recorrência de CCR, mas estimativas baseadas em pequeno número de estudos e pacientes. Dados sobre impacto clinico e terapêutico da PET-TC foram inconclusivos. Avaliação deste impacto mostrouse consideração secundária nos estudos de acurácia e a coleta dos dados se deu de forma inconsistente. Os estudos examinados mostram desacordo nas suas conclusões: enquanto alguns não encontram qualquer efeito, outros apontam para a redução decorrente de melhoria nas técnicas cirúrgicas por aumento da precisão e por cirurgias evitadas, decorrentes principalmente de hepatectomias não realizadas em virtude da identificação de múltiplas metástases hepáticas. Nenhum estudo abordou efeitos nos desfechos em saúde dos pacientes. Detecção de doença recorrente [5 estudos, 276 pacientes] Sen sumária= 91% (87-95) Esp sumária= 91% (85-95) Ausência de heterogeneidade na estimativa de sensibilidade, mas esta estava presente na especificidade, obrigando o uso de modelo de efeitos randômicos Detecção de metástases hepáticas (7 estudos, 281 pacientes) Sen sumária= 91% (87-94) Esp sumária= 76% (58-88) Ausência de heterogeneidade na estimativa de sensibilidade, com heterogeneidade presente na especificidade, obrigando uso de modelo de efeitos randômicos Comparações entre Tecnologias PET-TC X TC com contraste Detecção de metástases hepáticas (6 estudos, 362 pacientes) Unidade de análise paciente PET-TC Sens= 87-100% Esp= 75-100% TC contrastada Sens= 75-98% Esp= 25-100% Unidade de análise lesão PET-TC Sens= 49-98% Esp= 76-100% TC contrastada Sens= 55-100% Esp= 65-99% Detecção de metástases extra-hepáticas (1 estudo) Unidade de análise paciente PET-TC Sens= 46% (34-57) Esp= 67% (30-90) TC contrastada Sens= 37% (26-50) Esp= 92% (68-98) PET-TC X PET-TC com contraste X MRI (1 estudo) Unidade de análise lesão PET-TC Sens= 67% (57-65) Esp= 60% (31-83) PET-TC contrastada 93 Sens= 85% (57-75) Esp= 100% (72-100) MRI Sens= 98% (93-99) Esp= 100% (72-100) PET-TC X MRI (1 estudo) Detecção de Metástases Hepáticas Unidade de análise paciente PET-TC Sens= 96% (80-99) MRI sem contraste Sens= 100% (86-100) MRI com contraste (SPIO) Sens= 100% (86-100) Unidade de análise lesão PET-TC Sens= 61% MRI sem contraste Sens= 100% MRI com contraste (SPIO) Sens= 89% PET-TC X PET X TC com contraste X MRI com contraste Detecção de metástases Hepáticas (1 estudo, 35 pacientes) Unidade de análise paciente PET-TC Sens=93% (77-98) Esp= 100% (43-100) PET Sens= 82% (64-92) Esp= 100% (43-100) TC com contraste Sens= 100% (88-100) Esp= 33% (6-79) MRI com contraste (SPIO) Sens= 100% (88-100) Esp= 33% (6-79) Unidade de análise lesão PET-TC Sens= 66% Acurácia= 83% PET Sens= 54% Acurácia= 77% TC com contraste Sens= 89% Acurácia=77% (6-79) MRI com contraste (SPIO) Sens= 82% Acurácia= 82% 94 Detecção de metástases extra-hepáticas PET-TC Sens= 83% Esp= 96% TC com contraste Sens= 58% Esp= 87% PET-TC versus PET-TC + US trans-operatório (1 estudo, 31 pacientes) Metástases Hepáticas Unidade de análise paciente (com e sem QMT prévio) PET-TC Sens=63% (44-78) Esp= não calculada PET-TC + US transoperatório Sens – 92% (77-97) Esp – 25% (4-69) Unidade de análise paciente (16 pacientes, sem QMT pré-operatória) PET-TC Sens= 77% (50-92) Esp= não calculada PET-TC + US transoperatório Sens – 100% (75-100) Esp – não calculada PET-TC X PET (componente de sistema integrado) Metástases hepáticas/intra-abdominais (1 estudos, 84 pacientes) PET-TC Sens= 88% (73-95) Esp= 94% (84-97) PET Sens= 81% (66-91) Esp= 88% (76-94) Metástases extra-hepáticas/extra-abdominais PET-TC Sens= 94% (75-99) Esp= 100% (94-100) PET Sens= 74% (51-88) Esp= 88% (77-93) Maas, 2011 RS+MA Foco: Detecção de metástases à distância e/ou local (recorrência) Bases: MEDLINE; EMBASE Período de busca: até maio/2010 Idiomas: sem restrições Pesquisa manual das referências Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Razões de exclusão dos estudos referidas Intervenção: 18FDG-PET e PET-TC Comparador: MRI, TC (com contraste) Nº estudos incluídos =14 PET= 12 PET-TC= 5 TC= 7 MRI= 1 Teste de referência: Histopatologia e seguimento clínico Unidade de Análise: Pacientes Acurácia (IC 95%) Detecção de metástases à distância (e/ou local) Unidade de análise paciente PET (7 estudos) Sens= 75-100% Sens sumária= 92% Esp= 58-100% Esp sumária= 90% Acurácia= 78-100% DOR= 12-465 Presença de heterogeneidade, que levou a análise de subgrupos, mas número de estudos em algumas situações muito pequeno ou ausente. Possibilidade de viés de verificação; levando a superestimativa da acurácia; embora maioria dos estudos tivesse seguimento de pelo menos 6 meses, este tempo pode ser insuficiente para detecção e pequenas lesões). Excluídos estudos exclusivamente PET e PET-TC apresentaram desempenho diagnóstico bem superior a TC (AUC 94% X 83%), e que persistiu mesmo após correção para diferenças de desenho e análise dos estudos. Apenas um estudo sobre MRI, que mostrou bom desempenho (AUC 92%), mas inferior a Pet e pET-TC MA não confirmou superioridade da PET-TC em relação a PET, mas isso possivelmente se deu 95 Recálculo das medidas Avaliação de Qualidade: QUADAS Lesões Características dos estudos e populações (% dos estudos): Indicação para teste de imagem de corpo inteiro baseada em suspeita clínica de metástases (sintomas clínicos e/ou alterações em métodos de imagem) ou aumento níveis de CEA Comparação de 2 ou mais modalidades de imagem= 79% dos Nº participantes: 861 pacientes (24115/estudo) Distribuição por sexo= 46-71% sexo masculino Distribuição etária= Média/mediana idade: 5868anos Avaliação da Qualidade Metodológica Possível viés de verificação= 85% Teste índice não fazendo parte do padrão ouro = 21% Análise de subgrupo: Unidade de análise (paciente X lesão) Prevalência de doença ≥ 75% Cegamento em relação à informação clínica: completa – informação clínica e outros resultados de imagem X parcial - apenas a outros testes de imagem Desenho do estudo (retrospectivo X prospectivo) Ano de publicação (<2003 X ≥2003) DOR sumária= 55,2 (23,2-131,2) Área Curva ROC= 94% (90-97) PET-TC (4 estudos) Sens= 75-95% Sens sumária= 87% Esp= 83-98% Esp sumária= 94% Acurácia= 84-96% DOR= 23-298 DOR sumária= 55,3 (15,9-191,8) Área Curva ROC= 94% (87-98) TC contrastada (4 estudos) Sens= 69-91% Sens sumária= 77% Esp= 50-93% Esp sumária= 75% Acurácia= 74-82% DOR= 4-51 DOR sumária= 9,8 (4,2-22,8) Área Curva ROC= 83% (72-90) MRI (1 estudo) Sens= 73% Esp= 93% Acurácia= 83% DOR= 35,1 (13,5-90,4) Desempenho diagnóstico da TC significativamente inferior à PET (p=0,021), mas sem diferenças estatisticamente significativas de desempenho entre TC e PET-TC (p=0,10) dedicados à acurácia em recorrência local ou hepática. Presença de metástases hepáticas dentro de detecção e metástases à distância. Maioria dos estudos com TC publicados antes ou em torno de 2000, quando equipamentos possuíam maiores limitações (pode ter contribuído para subestimativa do desempenho). Qualidade da TC melhorou depois disso, por conta de melhor resolução espacial e anatômica. Maioria dos estudos de PET-TC envolvia comparação lado-a-lado e não equipamentos híbridos Não foi investigado viés de publicação. porque maioria dos dados originava-se de estudos sem comparação direta entre as modalidades. Nos três únicos estudos com comparação direta, resultados com base em unidade de análise paciente, confirmou melhor desempenho da PET-TC (AUC 95%) em relação a PET isolada (AUC 92%). Pior desempenho da 18FDG-PET em estudos mais recentes foi explicada como possivelmente decorrente de viés de publicação no início da vida da tecnologia (maior chance de publicação de resultados positivos) e/ou melhoria nos desenhos e qualidade metodológica dos estudos mais recentes. Os autores considerem que a PET ou PET-TC deve ser a modalidade de imagem de escolha para avaliar pacientes com (alta) suspeita de recorrência, devido a sua melhor performance e confiança na predição do estado de doença Problemas de qualidade metodológica, não sendo possível excluir viés de verificação e erros sistemáticos devido à avaliação sem cegamento em número relevante de estudos Com base na unidade de análise paciente, a PET mostrou boa sensibilidade (93,8%) e especificidade (98,7%); pior sensibilidade (86,0) foi verificada nas medidas sumária com unidade de análise lesão. Poucos estudos que realizam comparação direta entre as tecnologias. MRI mostra melhor sensibilidade Unidade de análise lesão PET (2 estudos) Sens= 88/94% Esp= 56/95% DOR= 8/222 PET-TC (1 estudo) Sens= 86% Esp= 67% DOR= 11 Análise de subgrupos: TC persiste tendo pior desempenho em todos os subgrupos analisados PET tem pior performance diagnóstica em estudos publicados depois de 2003 (AUC 96% (92-98%) X 87% (78-92, p=0,013 Não foi investigado viés de publicação Floriani, 2010 RS+MA Foco: Detecção de metástases hepáticas Bases: MEDLINE; EMBASE Período de busca: jan/2000 a agosto/2008 Idiomas: sem restrições Pesquisa manual das referências Critérios de inclusão e exclusão Intervenção: 18FDG-PET Comparador: MRI, TC, US Nº estudos incluídos =25 PET= 14 TC= 24 (helical= 12; TCMD=8; TC portografia arterial= 2; mix equipamentos= 2, sem inf= 2) MRI= 11 MCEC= 3; MCEF= 7; ambos=1) 0,5T= 1; 1,0 T=2; 1,5 T=10; sem informação=1) Acurácia (IC 95%) Metástases Hepáticas Unidade de Análise Paciente PET (7 estudos) Sens sumária= 93,8 (90,0-97,7) Esp sumária= 98,7 (97,2-100) RVP= 51,53 (31,99-82,99) RVN= 0,008 (0,005-0,013) TC (13 estudos) 96 bem explicitados. Razões de exclusão dos estudos referidas Recálculo das medidas Avaliação de Qualidade: QUADAS US= 6 Teste de referência: Histopatologia (biópsia, peça cirúrgica ou citologia); US trans-operatório; seguimento clínico e testes seriados de imagem Unidade de Análise: Pacientes=8 Lesões=12 Pacientes e lesões=5 Características dos estudos e populações (% dos estudos): Estudos multicêntricos= 20% Pacientes consecutivos= 64% N ≥ 100participantes= 24% Distribuição por sexo= 84% (predomínio de homens em 72% estudos) Distribuição por idade= 92% (56-67,9 anos) Avaliação independente das tecnologias= 40% Avaliação da Qualidade Metodológica Possível viés de verificação= 32% Interpretação sem cegamento= 60% Sens sumária= 74,8 (71,2-78,3) Esp sumária= 95,6 (93,4-97,8) RVP= 11,66 (7,74-17,55) RVN= 0,38 (0,25-0,58) MRI (5 estudos) Sens sumária= 81,1 (76,0-86,1) Esp sumária= 97,2 (94,5-99,9) RVP= 29,16 (15,04-55,56) RVN= 0,35 (0,18-0,69) US (5 estudos) Sens sumária= 63,0 (56,0-70,0) Esp sumária= 97,6 (95,6-99,5) RVP= 16,88 (9,85-28,92) RVN= 0,34 (0,20-0,58) Unidade de Análise Lesão PET (9 estudos) Sens sumária= 86,0 (83,2-88,8) Esp sumária= 97,2 (94,0-100) RVP= 13,43 (7,71-23,42) RVN= 0,48 (0,26-0,84) TC (20 estudos) Sens sumária= 82,6 (80,9-84,4) Esp sumária= 58,6 (51,3-65,9) RVP= 1,77 (1,20-2,62) RVN= 0,41 (0,27-0,68) MRI (11 estudos) Sens sumária= 86,3 (84,5-88,2) Esp sumária= 87,2 (81,9-92,6) RVP= 6,53 (4,29-9,94) RVN= 0,20 (0,13-0,31) US (1 estudo) Sens = 86,3 (76,3-93,2) Comparações diretas tecnologia-tecnologia PET X TC Unidade de Análise paciente (Sens 5 estudos; Esp 4 estudos) Sens OR= 0,34 (0,10-1,12), p=0,08, sem heterogeneidade Esp OR= 0,36 (0,09-1,49), p=0,16 Unidade de Análise lesão (9 estudos) Sens OR= 1,31 (0,99-1,74), p=0,06 Esp OR= 1,36 (0,76-2,43), p=0,29 PET X MRI Unidade de Análise lesão (2 estudos) Sens OR= 1,77 (0,29-10,61), p=0,53 MRI X TC Unidade de Análise paciente (5 estudos) OR= 0,69 (0,47-0,99), p=0,05, sem heterogeneidade Unidade de Análise lesão (11 estudos) OR= 0,66 (0,55-0,80), p<0,0010,05, com heterogeneidade (devido a diferentes sensibilidade de TC e TCAP (p=0,0002) e tipo de contraste da que TC em ambas as unidades de analise, suportando o uso desta tecnologia na detecção de metástases hepáticas PET e US parecem similares a TC, mas as evidencias são limitadas devido à alta heterogeneidade entre os estudos, não permitindo conclusões mais afirmativas 97 MRI (p=0,0525) Análise de subgrupo Unidade de Análise paciente MRI com MCEF X TC (3 estudos) OR= 0,43 (0,24-0,77), p=0,004, sem heterogeneidade MRI com MCEC X TC (3 estudos) OR= 0,94 (0,58-1,53), p=0,82, com heterogeneidade Unidade de Análise lesão MRI com MCEF X TC (8 estudos) OR= 0,54 (0,42-0,70), p<0,00001, com heterogeneidade MRI com MCEC X TC (3 estudos) OR= 0,63 (0,46-0,86), p=0,03, sem heterogeneidade MRI com MCEF X TCPA (1 estudo) OR= 9,00 (0,48-167,15), p<0,14 MRI com MCEC X TC (1 estudo) OR= 1,50 (0,90-2,47), p<0,12 TC X US Unidade de Análise paciente (Sens 4 estudos/ Esp 3 estudos) Sens OR= 0,84 (0,52-1,34), p=0,45, sem heterogeneidade Esp OR= 0,43 (0,13-1,49), p<0,19, com heterogeneidade Zhang, 2009 RS+MA Foco: Detecção de metástases hepática e à distância (recorrência) Bases: MEDLINE e EMBASE Período de busca: até jan/2008 Idiomas: restrito ao inglês Pesquisa manual das referências Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Razões de exclusão dos estudos referidas Recálculo das medidas Avaliação de Qualidade: adaptação dos critérios de Huebner et al (2000)1 Intervenção: PET Comparador: nenhum Nº estudos incluídos =27 (N=18-303 pacientes;) Teste de referência: Exame histopatológico (27) e/ou biópsia percutânea (27) e/ou seguimento clínico-radiológico com TC seriada (24) Tipo de comprometimento: Metástases hepáticas — 16 estudos Metástases pélvicas ou recorrência locorregional — 14 estudos Metástases distantes ou envolvimento sistêmico — 19 estudos Características dos estudos e populações (% dos estudos): estudos com ≥ 100 participantes— 14,8% [4] Idade média: 55-68,4 anos Proporção de sexo masculino: 44-77% Estudos retrospectivos — 59,2% Intervalo entre PET e término do tratamento não informado — 62,9% Tempo médio de seguimento não informado — 37%; restante — 6 a 35,5 meses Perdas de seguimento não informada — 62,9%; sim — 29,6% Avaliação de Qualidade (% total estudos) Atendimento de 100% dos critérios — 0% >90% dos critérios — 11,1% 80-89% dos critérios — 18,5% 70-79% dos critérios — 14,8% <50% dos critérios – 14,8% Avaliação Heterogeneidade: teste Q e gráficos de Acurácia (IC 95%) Unidade de Análise Pacientes: Metástases Hepáticas Sens= 89-100% Sens sumária= 97% (95-98) Esp =44-100% Esp sumária= 98% (97-99) Heterogeneidade para Sens (p=0,4505) e Esp (p=0,0004) Área sob curva sROC=99,0% Valor Q*2=95,9% Metástases Pélvicas ou Recorrência Locorregional Sens= 70-100% Sens sumária = 94% (91-97) Esp =85-100% Esp sumária =94% (92-96) Não existiu heterogeneidade para Sens e Esp (p=0,2716 e p=0,090) Área sob curva sROC=97,8% Valor Q*=93,3% Metástases Distantes Sens= 63-100% Sens sumária= 91% (88-92) Esp= 43-100% Esp sumária= 83% (79-87) Heterogeneidade para Sens (p=0,0000) e Esp (p=0,0001) Área sob curva sROC= 93,1% Valor Q*=86,6% Excluiu estudos com PET-TC (pequeno nº, N pequenos, problemas metodológicos) Problemas metodológicos significativos dos estudos primários: apenas 44,4% dos estudos atendia a 70% ou mais dos critérios de qualidade avaliados; elevado % de estudos retrospectivos, perdas de seguimento, não relato do termo de seguimento, etc, que devem levar a cautela na interpretação das conclusões Possibilidade de viés de linguagem (pesquisa restrita ao idioma inglês) Não foi avaliado possibilidade de viés de publicação Resultados apontam para alta acurácia diagnóstica da PET na avaliação de recorrência do CCR, especialmente para metástases hepáticas. Especificidade elevada indica possibilidade baixa de resultados falso-positivos. Eficácia diagnóstica da PET na avaliação de metástases distantes ou envolvimento sistêmico foi significativamente menor que para detecção de metástases hepáticas ou recorrência locorregional, especialmente em termos de uma especificidade sumária menor (83%) 98 Galbraith Bipat, 2005 RS+MA Foco: Detecção de metástases hepáticas Bases: MEDLINE, EMBASE, Web of Science, CancerLit, COCHRANE Período de busca: jan/1990 a dez/2003 Idiomas: inglês, francês e alemão Pesquisa manual das referências Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Razões de exclusão dos estudos referidas Recálculo das medidas Avaliação de Qualidade: QUADAS Análise por subgrupos Intervenção: PET Comparador: TC e MRI Padrão de referência: observação intra-operatória – palpação (43 estudos), US intra-operatório (37), Histopatologia (54), e US de seguimento (31) Nº estudos incluídos =61 (N=4158) Tipo de Tecnologia: PET – 21 estudos (N=1058) TC não helical – 28 estudos (N=1915) TC helical – 15 estudos (N=621) MRI 1,0 Tesla - 5 estudos (N=173) MRI 1,5 Tesla - 12 estudos (N=391) Unidades de análise: pacientes lesões Tipo de avaliação das imagens PET — qualitativa em 71,4% (15 estudos) Características dos Pacientes: Idade (N=3187) — média=61 anos (12-93 anos) Sexo (N=2.861) — 60,6% homens Qualidade Metodológica (% de respostas não no total de estudos): Teste de referência realizado independente do teste índice — 14,7% Exame com o mesmo teste de referência independente do resultado do teste índice — 40,9% Intervalo temporal curto entre testes de referência e índice — 67,2% Descrição da execução do teste de referência —63,9% Interpretação do teste de referência sem conhecimento dos resultados do teste índice — 91,2% Disponibilidade dos resultados clínicos quando resultados do teste foram interpretados — 70,5% Relato de resultados equívocos /não interpretáveis — 98,4% Explicação das perdas —75,4% Subrupos (apenas para avaliações usando como unidade de análise lesão): TC helical: espessura do corte (≤ ou > 5mm), quantidade de contraste iodado (≤ ou >45g); nº de fases (portal vs portal e arterial) MRI 1,5T — sem contraste, contrastada com gadolínio, contrastada com óxido de ferro superparamagnético (SPIO) Tamanho de lesão: < 1cm e ≥1cm Acurácia (IC 95%) [apenas Sensibilidade] Metástases Hepáticas Unidade de Análise Pacientes: PET Sens sumária= 94,6% (92,5-96,1) TC não helical Sens sumária = 60,2% (55,7-64,6) TC helical Sens sumária = 64,7% (30,4-88,5) MRI 1,5 Tesla Sens sumária = 75,8% (55,9-88,6) Observações adicionais: PET — preditor da performance diagnóstica: resultados do teste índice interpretado sem conhecimento dos resultados do teste de referência 18FDG-PET — sensibilidade significativamente mais elevada comparada a TC não helical (p<0,001), TC helical (p=0.003) e MRI 1,5Tesla (p<0.001) Unidade de Análise Lesão: PET Sens sumária = 75,9% (61,1-86,3) TC não helical Sens sumária = 52,3% (52,1-52,5) TC helical Sens sumária = 63,8% (54,4-72,2) MRI 1,0 Tesla Sens sumária = 66,1% (65,9-66,3) MRI 1,5 Tesla Sens sumária = 64,4% (57,8-70,5) Observações adicionais: 18FDG-PET — nenhum preditor da performance diagnóstica foi encontrado PET — estimativa de sensibilidade não se mostrou significativamente mais elevada que MRI com 1,5 Tesla, ainda que significativamente mais elevada que TC não helical Análise por Subgrupos: TC helical: Espessura de corte — ≤5mm —Sens sumária= 68,2% (50,5- 81,9) >5mm — Sens sumária= 69,1% (59,8-77,1) Quantidade de contraste iodado ≤45g — Sens sumária= 61,4% (43,5-76,6) >45g — Sens sumária= 64,0% (55,1-72,0) Nº fases: Duas (portal/arterial) — Sens sumária= 65,7% (56,8-73,7) Uma (portal) — Sens sumária= 71,4% (57,7- 82,1) MRI 1,5 T Sem contraste — Sens sumária= 59,8% (49,0-69,7) MRI com galidolínio — Sens sumária= 78,2 (63,0-88,3) MRI com SPIO — Sens sumária= 73,2% (62,3-81,9) Ausência de informação sobre especificidade. Nas análises com base em lesões, a especificidade foi calculada, mas os autores não apresentam os números nem mencionam os resultados, porque consideram que eles podiam estar subestimados. Baixa qualidade metodológica de alguns estudos, em especial ao que ser referia a dados como: execução do teste de referência; caracterização das lesões, possibilidade de viés de progressão da doença (retardo significativo entre teste índice e teste de referência; cegueira dos interpretadores das imagens a outros testes). Possibilidade de viés de publicação. Não se realizou análises para sua detecção mas pareceu haver associação entre tamanho das populações de estudo e performance diagnóstica das modalidades. Efeito das características dos pacientes (distribuição etária e por sexo, estadio da doença, diferenciação entre metástases hepáticas sincrônicas e metacrônicas, presença de doença extra-hepática) não pode ser examinada pela variação/ausência dos dados nos estudos primários. Não foi possível examinar efeito em separado dos diversos padrões de referência (análise histopatológica e US de seguimento) na acurácia diagnóstica. Na detecção de metástases hepáticas, a PET mostrou-se mais sensível nos estudos com unidade de análise paciente. Entretanto, usando como unidade de análise lesões, a PET, TC helical e MRI com 1,0 e 1,5 Tesla têm acurácia comparável. Considera que a análise com base em lesões é importante porque as decisões de tratamento dependem não apenas de distinguir pacientes com ou sem metástases, mas também do número, tamanho, localização e margem cirúrgica das metástases hepáticas, naqueles que apresentam metástases. Os autores concluíram que a PET tem a mais alta especificidade para detectar metástases hepáticas, mas não para detectar lesões individuais; deve ser utilizada principalmente como uma modalidade adicional e visando principalmente a detecção de doença extra-hepática. Análise por subgrupos não mostrou diferenças entre espessura do corte, quantidade de contraste iodado e fases para TC helical. MRI utilizando contraste com galidolínio ou SPIO, entretanto, tem melhor acurácia que MRI sem contraste ou TC helical com contraste com 45g de iodo ou menos 99 Tamanho das lesões <1cm TC não helical — Sens= 25,3% (15,9-37,6) TC helical — Sens= 23,1% (7,0-54,7) MRI 1,5T sem contraste — Sens=1 2,6% (8,0-17,5) MRI 1,5T com galidolínio — Sens= 11,6% (9,5-14,2) MRI 1,5T com SPIO — Sens= 29,3% (18,2-43,6) ≥1cm TC não helical — Sens= 74,3% (66,5-80,9) TC helical — Sens= 73,5% (62,2-84,2) MRI 1,5T sem contraste — Sens= 65,7% (56,4-73,9) MRI 1,5T com galidolínio — Sens= 68,8% (61,9-75,0) MRI 1,5T com SPIO — Sens= 90,2% (87,5-92,4) (p<0,001) Wiereng, 2005 RS+MA Foco: Avaliação de recorrência Bases: MEDLINE e EMBASE Período de busca: até jan/2004 Idiomas: sem informação Busca manual de referências: sem informação Critérios de inclusão bem explicitados. Critérios de exclusão pouco claros (menciona apenas que excluiu revisões narrativas e sistemáticas) Razões de exclusão dos estudos: sem informação Recálculo das medidas (usando por unidade de análise metástases) Avaliação de Qualidade: elaboração de um método próprio (maiores detalhes em nota3 ao final) Intervenção: PET Comparador: TC Nº estudos incluídos =32 (N=8-145; ≥ 100 participantes —21,9% dos estudos) Padrão de referência: não informado Tipo de estudo: Retrospectivo — 46,9% Prospectivo — 43,7% Sem informação — 9,4% Tipo de metástases: metástases hepáticas metástases distantes/sistêmicas Prevalência de metástases — 3-100% (=100% em 43,5% do total de estudos) Avaliação de Qualidade: Escore de qualidade variando de [-21,7] a [28,7] Escore ≥10,0 — 6 estudos (31,2%) Análises em separado: estudos com melhor qualidade metodológica (escore ≥ 10) Observação: Estimativas usando como unidade de análise lesão (resultados inconclusivos considerados como FP) Acurácia (IC 95%) Total dos estudos Metástases Hepáticas Unidade de Análise Lesão: PET Sens sumária= 88,3% (88,0-98,0) Esp sumária= 96,1% (70,4-100) TC Sens sumária= 82,7% (64,2-88,6) Esp sumária= 84,1% (68,2-97,0) Metástases Extra-Hepáticas Unidade de Análise Lesão: PET Sens sumária= 91,5% (84,3-96,2) Esp sumári= 95,4% (71,4-98,4) TC Sens sumária= 60,9% (44,4-68,9) Esp sumária= 91,1% (66,0-92,8) →Sensibilidade da PET para detecção de doença extra-hepática estatisticamente significativa, quando comparada a TC Apenas estudos de melhor qualidade metodológica (6 estudos com escore >10,0) Metástases Hepáticas Unidade de Análise Lesão: PET Sens= 65-100% (≥85% em 4/6 estudos) Sens sumária= 79,9% Esp= 44-100% (≥ 86% em 4/5 estudos) Esp sumária= 92,3% TC Sens= 80-100% (≥84% em 4/5 estudos) Sens sumária= 85,8% Esp= 14-100% (≥ 88% em 3/4 estudos) Esp sumária= 88,3% Metástases Extra-Hepáticas Pobre qualidade metodológica de diversos estudos primários (principalmente ausência de relato de: presença de co-morbidades; estadio da doença; número e forma de manusear perdas; workup para ressecção; protocolo reparação para PET e TC; média e intervalo de tempo do seguimento pós-operatório; impacto da PET no manuseio) Embora seja assinalado os percentuais de mudança no manuseio produzida pelo uso da PET, o caráter/tipo de mudança produzido pelo uso da tecnologia não foi informado Análise foi feita apenas com equipamentos PET Dados revelam que a PET é uma boa tecnologia para avaliação de recorrência extra-hepática e superior ao desempenho da TC para esta indicação Mudança no manuseio em 25% dos pacientes (tomando por base estudos de melhor qualidade metodológica) indica que a 18FDG-PET pode ter significativo impacto na conduta terapêutica Autores ressaltaram importância do uso conjunto da PET e da TC ou o uso de equipamentos que obtenham as duas imagens associadas. Recomendaram realização de estudos clínicos controlados, para melhor investigar papel desempenhado pela PET no manuseio das metástases hepáticas, e de estudos de custoefetividade 100 Unidade de Análise Lesão: PET Sens= 85-95% (≥92% em 3/4 estudos) Sens sumária= 91,2% Esp= 91-99% (≥ 95% em 3/4 estudos) Esp sumária= 98,4% TC Sens= 30-65% Sens sumária= 55,3% Esp= 81-96% Esp sumária= 95,6% Mudança no Manuseio Clínico-terapêutico (% de pacientes com mudança) Escore de qualidade metodológica abaixo da média (5/14 estudos) % Mudança= 35,7% (20-58%) % Mudança corrigido para nº de pacientes com metástases hepáticas por estudo= 32,9% Escore de qualidade metodológica acima da média (13/17 estudos) % Mudança= 31,6% (20,8-43%) % Mudança corrigido para nº de pacientes com metástases hepáticas por estudo= 30,8% Apenas estudos com escore ≥ 10 (5/6 estudos) Kinkel, 2002 RS+MA Foco: Detecção de – metástases hepáticas no estadiamento inicial4 Bases: MEDLINE Período de busca: Dez/1985 a dez/ 2000. Idiomas : inglês, alemão, italiano, francês e espanhol. Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados Recálculo das medidas. Avaliação de Qualidade: Não fica claro o método utilizado; é informado apenas que um escore de 1 (menor) a 3 (maior) foi aplicado aos dados publicados dependendo de: (a) presença de critérios de inclusão para o grupo de estudo claramente definidos (1 ponto); (b) critérios diagnósticos para interpretação das imagens (1 ponto); e (c) , congruência dos dados apresentados (1 ponto). É apresentado um rateio de qualidade média por modalidade de imagem Intervenção: Comparação entre US, TC, MRI e 18FDG-PET na detecção de metástases hepáticas dos tumores de estômago, esôfago e cólon e reto. Nº estudos incluídos= 32 (compondo 54 séries de dados) Padrão ouro= Histopatologia e seguimento clinico ≥6m Método de imagem (N e % de pacientes com CCR) PET (423 pacientes / 100% CCR) MRI (401 pacientes / 100% CCR) US (666 pacientes / 74% CCR) TC (1747 pacientes / 78% CCR) →15 artigos estudavam uma modalidade de imagem e 18 duas ou mais modalidades. → Todos os pacientes examinados com PET eram portadores de tumores colo-retais Unidade de Análise: Pacientes (38 séries) Lesão (16 séries) Paciente e Lesão (4 estudos, contados em separado para as análise co-variada). Período de publicação dos estudos: PET — 1997-2000 MRI — 1993-2000 Medidas de acurácia avaliadas: % Mudança= 25,0% (20-32%) % Mudança corrigido para nº de pacientes com metástases hepáticas por estudo= 25,4% Acurácia (IC 95%) [apenas incluídos os dados relativos à detecção de metástases em CCR; como dados de TC e US não estavam desagregados para CCR, não constam desta extração] Metástases Hepáticas Unidade de Análise Pacientes: Sensibilidade para o total de séries [nº de séries de dados /nº estudos]: PET= 90% (82-96) [9 / 7] MRI= 71% (61-80) [11 6] Sensibilidade estratificada por Especificidade (39 séries) [nº estudos] PET Para o total que permitiu cálculo da Esp — Sens= 91% (71-99) [7] Para estudos com Esp ≥85% — Sens= 90% (80-97) [7] MRI Para o total que permitiu cálculo da Esp — Sens= 80% (58-95) [4] Para estudos com Esp ≥85% — Sens=76% (57-91) [2] Comparação no subgrupo de séries com Esp > 85% → PET mais sensível que MRI, mas diferença é marginalmente significante (p=0,055). Análise co-variada: Tipo de análise (por lesão ou por paciente) afeta a sensibilidade significativamente (p=0,012), existindo menor sensibilidade quando os resultados são analisados por lesão (Sens= 62%; IC 95% 49- 75%) que por paciente (Sens= 81%; IC 95% 73- 87%). Esta diferença torna-se marginalmente significante quando a especificidade é > 0.85. Não há maiores detalhes sobre os métodos utilizados na avaliação da qualidade metodológica dos estudos incluídos nem são dispostas as informações por estudo; os critérios não parecem ter privilegiado aspectos relacionados à validade interna dos estudos Relato de informação s incompleta obre métodos e resultados dos estudos primários como fator limitante dos resultados obtidos, particularmente para análise covariada. Proporção de pacientes com CCR nas várias modalidades de imagem é variada; como as medidas de sensibilidade e especificidade foram calculadas tomando por base o total de pacientes com cânceres, estão incluídos neoplasias de outras origens, impossibilitando comparações entre as tecnologias. Apenas no caso da PET e da MRI, a totalidade de pacientes era de CCR. Ausência de informações sobre as características dos pacientes (sobretudo estadio da doença) PET foi o método não invasivo mais sensível para a detecção de metástases hepáticas de CCR, se mostrando superior a MRI. Entretanto, não foi possível afirmar de forma definitiva sua superioridade em relação à TC e US (embora os autores o façam) porque os dados dos estudos envolvendo estas tecnologias incluíram pacientes com outras neoplasias. Consideram que a PET pode contribuir em pacientes com indicação de ressecção hepática quando há elevação do CEA e nenhum achado em outras técnicas de imagem. Recomendou que estudos para estabelecimento de protocolos para uso de imagens e interpretação da FDG PET sejam feitos antes que a técnica seja utilizada amplamente. 101 Huebner, 2000 RS+MS Foco: Detecção de metástases hepáticas e à distância (recorrência) Bases: MEDLINE Período de busca: jan/1990 a abril/1999 Idiomas: inglês Busca manual de referências: sem informação Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Razões de exclusão dos estudos: sem informação Avaliação de Qualidade: elaboração de um método próprio (maiores detalhes em nota6 ao final) Recálculo das medidas Sens — 54 séries de dados5 Esp — 39 séries de dados Estratificação por especificidade: < 0,85 (4 séries) 0,85 - 0,95 (17 séries) 0,95 (18 séries) Rateio de qualidade média por modalidade de imagem: PET — 2,11 MRI — 2,18 Uso da curva ROC se mostrou inadequado para tratar os dados; usado um modelo linear para cada modalidade de imagem Análise co-variada para avaliar influência dos fatores nas medidas de acurácia Intervenção: PET Comparador: nenhum Nº estudos incluídos =32 (N=18-127; ≥ 100 participantes —27,2% dos estudos) Padrão de referência: não informado Análise segundo tipo de metástases: locais/pélvicas hepáticas distantes/sistêmicas Prevalência de metástases locais/pélvicas — 27-72% hepáticas — 40-82% sistêmicas — 68-90% Unidades de análise: pacientes — metástases locais/pélvicas, hepáticas e sistêmicas lesões— metástases hepáticas Acurácia (IC 95%) Avaliação de Qualidade: Faixa de escores adequado (A) para cada artigo= 36-86%. Percentual de escore de aderência A >75%= 27% Apenas dimensão Informações sobre mudança no manuseio recebeu escore de Adequado >75% Características da população estudada (54,5%), indicações clínicas para uso da 18FDG-PET (33,3%); detalhamento das tecnologias usadas e questões relativas à interpretação das imagens (19,7%) e dados de Sens e Esp (22,9) apresentaram elevada proporção de não preenchimento Nenhum outro fator teve significado estatístico, exceto a prevalência de metástases na população investigada. Aumento na prevalência aumenta a sensibilidade para todos os métodos considerados. Em termos de fatores técnicos, não houve diferenças significativas na sensibilidade da PET isolada ou em combinação com a TC helical (Sens 90%, IC 95% 64-100% [4] vs 92%, IC 95% 52-100% [2]) Unidade de análise pacientes Metástases Sistêmicas (N=281 pacientes) Sens sumária= 97,0% (94,9-99,2) Esp sumária= 75, 6% (63,0-88,1) Metástases Hepáticas (N=393 pacientes) Sens sumária= 96,3% (93,6-99,0) Esp sumária= 99,0% (97,7-100) Metástases Locais/regionais (N=366 pacientes) Sens sumária= 94,5% (90,8-98,2) Esp sumária= 97,7% (95,7-99,7) Unidade de análise lesões Metástases Hepáticas (N=182 lesões) prejudica a generalização dois resultados. Problemas de qualidade metodológica dos estudos primários, que prejudicam validade e favorecem vieses. Impossibilidade de utilização de curvas sROC (atribuída ao pequeno nº de estudos). Potenciais problemas de confirmação nos estudos primários – impossível afirmar que todos os focos positivos foram adequadamente confirmados Tempo de follow-up variado intra e inter-estudos Possível viés de seleção – apenas MEDLINE e publicações em língua inglesa Não avaliação de viés de publicação Os resultados apontaram para potencial utilidade da aplicação da PET para avaliação da recorrência do CCR, principalmente no que se refere a metástases hepáticas e locorregionais Os resultados de mudanças no manuseio (29%, com IC 25-34%) assinalaram potencial impacto positivo da tecnologia, seja nos aspectos clínicos, seja em relação a custo-efetividade de seu uso. Sens sumária= 90,9% (86,2-95,6) Esp sumária= 97,4% (92,5-99,7) Todas as médias ponderadas caíram dentro dos IC 95%, para os vários tipos de metástases e tanto para Sens quanto para Esp Mudança no Manuseio Clínico-terapêutico (7 estudos, N=24-103 pacientes) % de Mudanças= 20-44% Mudança pooled= 29% (IC 95% 25-34) Principal tipo de mudança produzido— cirurgias evitadas (entre 30 e 100% dos pacientes que tiveram processo terapêutico alterado pelo uso da PET) Legenda: CCR — Câncer colo-retal; CEA — Antígeno carcino-embrionário; curva SROC — curva do tipo summary receiver operating characteristic (SROC); Esp — especificidade; FDG — Fluordesoxiglicose; 18FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG; FOLFOX — 5-FU-Folinic acid oxaliplatin; FP — falso positivo; IC 95% — Intervalo de Confiança 95%; MA – metanálise; MRI – imagem por ressonância magnética; MCEC — MRI com meio de contraste extracelular; MCEF — MRI com meio de contraste especifico para fígado; ∆MRglu – mudança no metabolismo da glicose; PET — tomografia de emissão de pósitrons; PET-TC — sistema híbrido combinando PET e tomografia computadorizada; Q* — maior valor comum de sensibilidade e especificidade; QT — quimioterapia; ROC — Receiver Operating Characteristic; RS — Revisão sistemática; RT — Radioterapia; RX — Radiografia de tórax; Sens — sensibilidade; SPIO — óxido de ferro superparamagnético (superparamagnetic iron oxide); SUV — Standardized Uptake Value, ∆SUV — mudança no SUV; T — Tesla; TC — tomografia computadorizada; TCMD — Tomografia computadorizada multi-detector; TCPA — Tomografia computadorizada com portografia arterial; ∆T:L — mudança na razão tumor/fígado; US – ultra-sonografia; USE – ultra-sonografia endoscópica; VP — verdadeiro positivo; VPN — valor preditivo negativo; VPP — valor preditivo positivo 102 Observações: 1 — Avaliação de qualidade baseada em adaptação dos critérios de Huebner et al (2000). Critérios revisados cobrem sete dimensões: descrição do desenho do estudo e critérios de seleção dos pacientes; características da população estudada; indicações que conduziram ao uso da PET; detalhes das tecnologias usadas durante o estudo e questões relativas a interpretação das imagens; confirmação diagnóstica; dados de sensibilidade e especificidade; e informações sobre mudança no manuseio.. 2 — Q* - medida global de acurácia – maior valor comum de sensibilidade e especificidade; ponto da curva na qual sensibilidade e especificidade são iguais (varia de 0,5 – sem valor diagnóstico a 1,0 - teste perfeito) 3— Os autores conceberam método próprio para comparar, pesar e sumarizar os estudos, cujo ponto de partida foi a iniciativa STARD e que apresentava cinco domínios (características da população estudada, desenho do estudo, métodos estatísticos empregados, tecnologias pré-operatórias e interpretação das imagens; confirmação final), cada um com inúmeros itens. Cada item dentro de um domínio recebeu um peso variando de 1 [não significativo] a 5 [muito significativo] por cada um dos quatro membros do grupo de avaliação (constituído por um cirurgião hepático, um especialista em medicina nuclear, um metodologista e um radiologista). Todos os artigos foram avaliados pela equipe; se um item não estava disponível, nenhum ponto era atribuído; se estava presente de forma parcial, era atribuído 0,5; apenas se o item estava presente e adequadamente relatado era atribuído 1,0. Os pontos de cada item foram multiplicados então pelo fator de peso [1 a 5] para obter o valor final por item e o número total de pontos por domínio foi calculado. Cada domínio contribuía com 20% para o escore total. Os resultados para cada domínio e um escore global são apresentados na forma de desvios padrões da média. Os escores apresentados por artigo dizem respeito ao valor global de cada domínio, mas não é apresentado o valor atribuído a cada item de cada domínio. Há uma nítida heterogeneidade entre os estudos para os diversos domínios examinados, mas não é possível saber o desempenho de cada estudo segundo os itens componentes de cada domínio. 4 — O estudo tem por foco a utilização de diversas tecnologias de imagem além da PET (US abdominal, TC e MRI) e tomou por base diversos cânceres e não apenas o carcinoma colo-retal. No caso da PET e da MRI, 100% dos pacientes, contudo, eram portadores desse tipo de neoplasia. 5 — A sensibilidade foi calculada para todas as séries de dados (54) e por estrato de especificidade 6 — Os autores elaboraram uma metodologia própria para avaliação da qualidade que se dividia em sete dimensões, subdivididas em itens, em número variado. As dimensões eram: (1) descrição do desenho do estudo e critérios de seleção dos pacientes; (2) características da população estudada (idade, sexo, comorbidades, local do tumor primário, estadio, características da instituição de saúde); (3) indicações clínicas que conduziram ao uso da 18FDG-PET; (4) detalhes das tecnologias usadas durante o estudo e questões relativas a interpretação das imagens (equipamento, resolução, protocolo de preparação e aquisição da imagem, correção de atenuação, características dos profissionais, definição de resultado PET positivo, testes adicionais); (5) confirmação diagnóstica(testes de referência usados na confirmação final do caso, confirmação histopatológica e tipo, confirmação não histopatológica; perdas de seguimento); (6) dados de sensibilidade e especificidade (numero de VP, VN, FP e FN; explicação qualitativa dos FN e FP; região estudada pela PET, nº e localização das recorrências, unidade de analise – pacientes ou lesões; intervalo de confiança) ; e (7) informações sobre mudança no manuseio (mudanças diretas pela PET, tecnologias diagnósticas usadas nas decisões iniciais de tratamento; tecnologias diagnósticas usadas nas decisões finais acerca do tratamento; decisão antes e após a PET; proporção de PET correta e incorreta; proporção de pacientes que aumentaram ou diminuíram estadio; PET no algoritmo de manuseio). Cada item era pontuado usando um escore que correspondia a adequado (A), parcial (P), não respondido (N) ou não aplicável. Cada artigo era avaliado independentemente por 5 revisores independentes; discordâncias foram resolvidas por consenso 103 Anexo 5 — Avaliação da qualidade das evidências das revisões sistemáticas sobre Uso da 18 FDG-PET e PET-TC no Cânceres de Cólon e Reto Parâmetros (1) Pergunta (2) Busca (3) Qualidade dos estudos primários (4) Reprodutibilidade Brush, 2011 S S S Maas, 2011 S S S Floriani, 2010 S S Zhang, 2009 S P 3 P Bipat, 2005 S Wiering, 2005 Kinkel, 2002 Estudos Huebner, 2000 (5) Homogeneidade dos estudos (6) Precisão dos resultados (7) Inclusão de desfechos relevantes S N S Acurácia, mudança no manuseio clínico-terapêutico S N1 S Acurácia S S N2 S Acurácia 4 S N 5 S Acurácia S S S S S S P 6 P 7 N S S P10 S P11 P12 Acurácia 14 S ND S Acurácia, mudança no manuseio clínico-terapêutico S P 13 P 8 S P 9 Acurácia Acurácia, mudança no manuseio clínico-terapêutico Legenda: S – Sim; N – Não; P – Parcial; NA– Não se aplica; ND– Não disponível (sem informações que permitam avaliação) Observações: 1 — Heterogeneidade entre os estudos avaliada pela estatística Q Cochrane. Odds ratio diagnóstica e a área sob a curva ROC foram avaliadas por subgrupos de estudos dentro de cada modalidade diagnóstica. 2 — Heterogeneidade entre os estudos avaliada pela estatística Q Cochrane. Realizada analise por subgrupos, como forma de explorar heterogeneidade. 3 — Busca restrita ao idioma inglês, o que pode ter conduzido a viés de seleção; 4 — Avaliação de qualidade baseada em adaptação dos critérios de Huebner et al (2000), melhor detalhado na tabela das revisões sistemáticas.; critérios revisados cobrem sete dimensões: descrição do desenho do estudo e critérios de seleção dos pacientes; características da população estudada; indicações que conduziram ao uso de 18FDG-PET; detalhes das tecnologias usadas durante o estudo e questões relativas a interpretação das imagens; confirmação diagnóstica; dados de sensibilidade e especificidade; e informações sobre mudança no manuseio. Apenas 44,4% dos estudos atenderam a 70% ou mais dos critérios de qualidade avaliados 5 — A heterogeneidade foi testada e cálculo da odds ratio diagnóstica foi feita utilizando testes estatísticos que consideraram questão da heterogeneidade (Modelo de efeitos randômicos) 6 — Os autores conceberam um método para comparar, pesar e sumarizar os estudos próprio, cujo ponto de partida foi a iniciativa STARD e que apresentava cinco domínios (características da população estudada, desenho do estudo, métodos estatísticos empregados, tecnologias pré-operatórias e interpretação das imagens; confirmação final), cada um com inúmeros itens. Os resultados para cada domínio e um escore global são apresentados na forma de desvios padrões da média. 14 estudos (43,2%) estão abaixo da média. 7 — As condições para a reprodutibilidade da avaliação de qualidade não são descritas em detalhe; os escores apresentados por artigo dizem respeito ao valor global de cada domínio, mas não é apresentado o valor atribuído a cada item de cada domínio. Os valores de sensibilidade e especificidade de cada artigo são apresentados em termos gráficos e não numéricos. Os sumários de acurácia foram calculados com os respectivos IC 95%. 8 — Há uma nítida heterogeneidade entre os estudos para os diversos domínios examinados; valores sumários de acurácia foram calculados para o total dos artigos e para os seis estudos com melhores escores na avaliação de qualidade, mas não é possível saber o desempenho de cada estudo segundo os itens componentes de cada domínio. 9 — Os valores de sensibilidade e especificidade de cada artigo são apresentados em termos gráficos e não numéricos, exceto para os seis estudos considerados como de melhor qualidade. Os sumários de acurácia foram calculados com os respectivos IC 95%. 10 — Os autores referem ter estabelecido critérios mínimos de qualidade para inclusão dos estudos primários, mas não há detalhamento deste e é informado que muitos estudos incluídos apresentam fragilidade em seu desenho metodológico. 11 — A homogeneidade dos estudos foi avaliada e suas diferenças limitaram o uso de algumas análises estatísticas desejáveis a uma metanálise. 12 — Foi utilizado um estudo primário, que arrola 13 pacientes e atende 57% dos itens considerados na avaliação de qualidade proposta pelos autores. 13 — Busca restrita ao idioma inglês e a base MEDLINE, o que pode ter conduzido a viés de seleção 14 — Avaliação de qualidade baseada em metodologia especificamente desenhada para ao estudo e melhor detalhada na tabela das revisões sistemáticas. Os critérios de avaliação cobrem sete dimensões: descrição do desenho do estudo e critérios de seleção dos pacientes; características da população estudada; indicações que conduziram ao uso de 18FDG-PET; detalhes das tecnologias usadas durante o estudo e questões relativas à interpretação das imagens; confirmação diagnóstica; dados de sensibilidade e especificidade; e informações sobre mudança no manuseio. Faixa de escores adequado (A) para cada artigo variou entre 36% e 86%. Apenas três estudos (27,2%) receberam de escore de aderência A >75% em todas as dimensões. 104 Anexo 6 — Acurácia da 18 FDG-PET e PET-TC na Detecção de Metástases Hepáticas e Extra-hepáticas do Câncer de Cólon e Reto Síntese dos Dados de Acurácia da Tecnologia Reto, unidade de análise paciente Estudo Tipo de Estudo 18 FDG-PET e PET-TC na Detecção de Metástases Hepáticas e Extra-hepáticas do Câncer de Cólon e Aplicação Sens Faixa (%) Sens Sumária (%) Sens sumária (IC 95%) Esp faixa (%) Esp sumária (%) Esp sumária (IC 95%) 93,8 [7] 97,0 94,6 [21] 90,0 Estudos com Esp ≥85%= 90% [7] 96,3 — — — 94 100 — 78 92,0 91,0 97,0 — — — 90,0-97,7 95-98 92,5-96,1 82-96 [9] Estudos com Esp ≥85%= 80-97 [7] 93,6-99,0 — — — — — — — — 88-92 94,9-99,2 — — — 98,7 [7] 44-100 [16] — — 97,2-100 98,0 — — — 97,0-99,0 — — — — — — 96-100 [5] 81-100 98-100 [5] — — 57-100[2] — 58-100 [7] 43-100 [19] — 91-100 [5] 92-100 — 99,0 — — — 100 98 — — 90,0 83,0 75, 6 — — — 97,7-100 — — — — — — — — 79-87 63,0-88,1 — — — 91 [5] 91 [7] 87,0 87-95 87-94 — — — 83-98 [4] 91 [5] 76 [7] 94,0 85-95 58-88 — PET convencional Floriani, 2010 Zhang, 2009 Bipat, 2005 Kinkel, 2002 RS+MA RS+MA RS+MA RS+MA Metástases Hepáticas Metástases Hepáticas Metástases hepáticas Metástases Hepáticas — 89-100 [16] — — Kinkel, 2002 RS+MA Metástases Hepáticas — Huebner, 2000 AETS, 2001 KCE, 2005 AETMIS, 2001 ICSI, 2001 ICES, 2001 MSAC, 2000 CADTH, 2010 Maas, 2011 Zhang, 2009 Huebner, 2000 AETS, 2001 KCE, 2005 MSAC, 2000 RS+MA Agência/RR Agência/RR Agência/RR Agência/RR Agência/RR Agência/RR Agência/RR RS+MA RS+MA RS+MA Agência/RR Agência/RR Agência/RR Metástases Hepáticas Metástases Hepáticas Metástases Hepáticas Metástases Hepáticas Metástases Hepáticas Metástases Hepáticas Metástases Hepáticas Metástases Hepáticas Metástases à distância (e/ou local) Metástases Distantes Metástases Distantes Metástases Distantes Metástases Distantes Metástases Distantes — 91-100 [5] 90-100 95-100 [5] — — 91-95 [2] — 75-100 [7] 63-100 [19] — 79-100 [5] 10-100 90-100 [2] PET-TC Brush, 2011 Brush, 2011 Maas, 2012 RS+MA RS+MA RS+MA Doença recorrente sem especificação Metástases Hepáticas Metástases à distância (e/ou local) — — 75-95 [4] Legenda: RS ― Revisão sistemática; MA ― Metanálise; PET ― Tomografia de emissão de pósitrons isolada; Sens ― Sensibilidade; Esp ― Especificidade; RR ― Revisão rápida Observação: [Nº] ― Número estudos incluídos 105 Síntese dos Dados de Acurácia da Tecnologia Reto, unidade de análise metástase (lesão) Estudo Tipo de Estudo 18 FDG-PET e PET-TC na Detecção de Metástases Hepáticas e Extra-hepáticas do Câncer de Cólon e Aplicação Sens Faixa (%) Sens Sumária (%) Sens sumária (IC 95%) Esp faixa (%) Esp sumária (%) Esp sumária (IC 95%) PET convencional Floriani, 2010 RS+MA Metástases Hepáticas — 86,0 [9] 83,2-88,8 — 97,2 [9] 94,0-100 Bipat, 2005 RS+MA Metástases Hepáticas — 75,9 [21] 61,1-86,3 — — — Wiereng, 2005 RS+MA Metástases Hepáticas — 88,0 [29] 79,9 [6]a 88,0-98,0 — 96,1 [25] 92,3 [6]a 70,4-100 Kinkel, 2002 RS+MA Metástases Hepáticas — 90,9 86,2-95,6 — 97,4 92,5-99,7 MS, 2009 Agência/RR Metástases Hepáticas — 94,6 92,5-96,1 — 90 82-96 Maas, 2012 RS+MA Metástases à distância 88/94 [2] — — 56/95 [2] — — Wiereng, 2005 RS+MA Metástases Extra-Hepáticas — 91,5 [22] 91[6]a 84,3-96,2 — 95,4 [20] 98 [6]a 71,4-98,4 PET-TC Brush, 2011 RS+MA Metástases hepáticas 49-98 [6] — — 76-100 [6] — — Maas, 2013 RS+MA Metástases à distância (e/ou local) 86,0 [1] — — 67,0 [1] — — NIHR, 2011 Agência/RS Metástases hepáticas — 91 87-95 76 85-95 AHTS Pol Agência/RS Metástases hepáticas * — 65 — — — — Legenda: RS ― Revisão sistemática; MA ― Metanálise; PET ― Tomografia de emissão de pósitrons isolada; Sens ― Sensibilidade; Esp ― Especificidade; RR ― Revisão rápida Observação: [Nº] ― Número estudos incluídos; a= 6 estudos com mais alto escore de qualidade 4. Estudo nº 3 — Análise dos custos do procedimento PET-TC com 18FDG na perspectiva do SUS provedor: estudo em uma unidade pública de saúde do Rio de Janeiro 4.1. Introdução Em um mundo onde a contínua introdução de novas tecnologias tem sido acompanhada por um aumento constante nos gastos globais no setor saúde, análises econômicas de saúde são vistas como ferramentas para o uso racional e eficiente dos recursos (VIANNA e CAETANO, 2005). A decisão de introduzir uma nova intervenção de saúde por um país deve levar em conta não só a relevância epidemiológica, evidências de qualidade, segurança e eficácia. Cada vez mais, novas tecnologias devem demonstrar evidência de custo-eficácia, ou seja, de que produzem um ganho de saúde (em relação às já disponíveis) que justifique adicionais de custo impostos aos sistemas de saúde. A Tomografia de emissão de pósitrons (PET) é uma tecnologia da área de medicina nuclear, complexa, de alto custo e de difusão no país bastante recente. A quantidade de equipamentos instalados em serviços públicos de saúde é ainda pequena, mas já se faz crescente no setor privado, e apresenta forte tendência de expansão, dada a quebra do monopólio da União na produção de radiofármacos, a partir de 2006, com a promulgação, pelo Congresso Nacional, da Emenda 9 Constitucional n. 49 (BRASIL, 2006a). Contudo, os procedimentos com a tecnologia ainda não fazem parte das tabelas de reembolso do Sistema Único de Saúde (SUS) e, só recentemente, foram incorporadas ao rol de procedimentos da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), mesmo assim restritos a algumas neoplasias e 10 indicações especificas (ANS, 2010a; ANS, 2010b, ANS, 2011) . No caso dos planos de saúde, o valor cobrado pelo procedimento toma por base a tabela de Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos (CBHPM), da Associação Médica Brasileira (AMB), desde a 4ª edição de setembro de 2005 (Capítulo 4 - Procedimentos Diagnósticos e Terapêuticos, PET dedicado oncológico e TC para PET dedicado oncológico, respectivamente códigos 40708128 e 41001222). O valor de tabela na atual versão da CBHPM (AMB, 2010) situa-se em torno de R$ 2.083,94 (variando entre R$ 1.667,15 e R$ 2.500,73, considerando as bandas de variação de 20%) para o PET e de R$ 2.955,52 (variação, respectivamente, entre R$ 2.364,42 e R$ 3.547,63) para o PET-TC, apenas incluindo os reembolsos com filme, porte e unidade de custo 11 operacional. A esses valores, devem ainda ser acrescidos os custos da dose de radiofármaco e custos de transporte, variáveis segundo a distância entre o centro produtor do radioisótopo e a unidade PET. O aumento na pressão pela incorporação da tecnologia de imagem PET às tabelas de financiamento de procedimentos do SUS exigem informações atualizadas e baseadas em evidências e em avaliações econômicas para apoiar os processos decisórios relativos à incorporação e uso dessa tecnologia. A importância dessas avaliações para as decisões é ratificada na Política Nacional de Gestão de Tecnologia em Saúde (PNGTS) (BRASIL, 2011a), onde é apresentada a necessidade de realização de estudos, de forma sistemática, das várias tecnologias e de seus impactos, tanto do ponto de vista da biomedicina, quanto do custo social. Também a Lei nº 12.401, de 28 de abril de 9 Esta emenda extinguiu o monopólio da União sobre a produção, a comercialização e a utilização de radioisótopos de meiavida curta, para usos médicos, agrícolas e industriais, tornando possível a produção de vários nuclídeos, entre os quais o flúor18, por instalações não subordinadas à Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN), mas dentro das normas por estabelecidas por esta. 10 O procedimento no rol da Saúde Suplementar restringe-se a cobertura obrigatória pelos planos para uso em: (1) câncer de pulmão de células não pequenas (para as indicações de caracterização das lesões; estadiamento do comprometimento mediastinal e à distância; e detecção de recorrências); (2) linfomas (estadiamento primário; avaliação da resposta terapêutica; e monitoramento da recidiva da doença nos linfomas Hodgkin e não-Hodgkin) (ANS, 2010a e 2010b), e (3) câncer colo-retal (detecção de metástase hepática potencialmente ressecável) (ANS, 2011). 11 A tabela CBHPM de 2010 informa que os custos de radiofármaco devem ser estimados de acordo com Unidade de Radiofármaco (UR) do Colégio Brasileiro de Radiologia, mas não foi possível, mesmo com o estabelecimento de correspondência direta a este Colégio e à Sociedade Brasileira de Medicina Nuclear, obter estes valores. O valor cobrado pelos laboratórios públicos vinculados a Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN) é único, correspondendo a R$ 834,77 em outubro de 2012. 107 2011, no artigo 19-Q, §2º, reforça que a incorporação, exclusão ou alteração pelo SUS de novos medicamentos, produtos e procedimentos devem tomar por base evidências científicas sobre a eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, produto ou procedimento objeto do processo, acatadas pelo órgão competente para o registro ou a autorização de uso, bem como a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas (BRASIL, 2011b). Resultados deste tipo de estudos não podem ser transpostos integralmente para realidades nacionais diversas daquelas onde foram realizados, reforçando a importância de se realizar estudos de custoefetividade de base local e na perspectiva do SUS (SCULPHER et al, 2004; BRASIL, 2009). Para sua realização, são essenciais estimativas dos custos dos procedimentos das diversas estratégias sob comparação. Nestas estimativas de custos envolvidos com uma alternativa tecnológica específica, seja de diagnóstico ou de tratamento, devem minimamente ser considerados todos os custos em saúde relacionados aos processos de cuidado envolvidos, sendo um deles o custo do procedimento. Custos de um procedimento, por sua vez, representam o valor de todos os recursos utilizados na produção e distribuição de bens ou serviço, como tempo, espaço físico, recursos naturais (ar, água), recursos humanos, bens de capital (equipamentos, instalações) e materiais de consumo. Estes valores são variáveis de acordo com a perspectiva escolhida para a análise, qual seja, a do provedor do serviço, financiador da assistência, pacientes e famílias, etc (DRUMMOND et al, 2005). Estudos de avaliação de custos do PET, que incluem a análise do processo de produção, são ainda escassos. Duas pesquisas conduzidas na Bélgica por Krug e colaboradores (KRUG et al, 2008; KRUG et al, 2009) adotaram o método de custeio por atividade (activity based cost – ABC), através do qual todas as atividades relacionadas ao processo de produção do exame foram identificadas. Os itens de custos de cada atividade foram identificados considerando o espaço físico disponível, materiais consumidos, recursos humanos, capital e infraestrutura necessários para o funcionamento do equipamento e produção do teste. Outras abordagens, como a estimativa do custo para atender as exigências regulatórias para o funcionamento do PET, também tem sido realizadas em outros países (CHUCK et al, 2005). Ainda que tais estudos tenham utilizado metodologias diferenciadas e uma comparação não seja factível, é importante notar que as estimativas de custos basearam-se na identificação do processo de produção do exame e de todos os recursos necessários para o seu funcionamento, como: equipamento (manutenção e depreciação), peças e sistema de estocagem, radiofármaco, infraestrutura, espaço físico, recursos humanos, materiais, controle de qualidade e adequação às normas regulatórias. Considerando que as tabelas do SUS ainda não dispõem do procedimento, torna-se importante uma estimativa com base em dados nacionais, que possa contemplar, de forma detalhada, os vários custos mencionados, de modo a poder se estimar um valor de referência. 12 Os métodos de estimativa de custo baseados em atividade parecem, nessa situação, mais indicados porque, ao invés de abordagens baseadas em custeio por absorção, tem como princípio básico uma análise de custos orientada por um processo que traça as várias atividades subjacentes aos eventos que geram os custos (KRUG et al, 2007) e realiza um inventário detalhado dos recursos e sua quantificação (MUENNIG, 2008; LUCE et al, 1996). Este estudo, portanto, buscou estimar os custos do procedimento com PET-TC, através do método de análise de microcustos, com a finalidade de fornecer subsídios ao processo de decisão do Ministério da Saúde relativo à incorporação dessa tecnologia no rol de procedimentos oferecidos pela rede pública de assistência, assim como para contribuir para a definição de um valor de referência a ser utilizado nas tabelas de pagamento de procedimentos no SUS. 4.2. Objetivos O estudo teve, como objetivo geral, estimar o custo unitário do procedimento PET-TC utilizando o 18F-fluoro-2-deoxiglicose como radiotraçador (18F-FDG) sob a perspectiva do SUS provedor, tendo 12 Custeio baseado em atividade tem por racionalidade a que atividades consomem recursos e que serviços ou produtos são resultados de atividades. Dessa forma, se o consumo de recursos de uma atividade puder ser medida mais detalhadamente, uma estimativa de custo mais acurada pode ser realizada. 108 como base procedimentos realizados no Hospital do Câncer I, unidade do Instituto Nacional de Câncer José de Alencar Gomes da Silva (INCA). 4.3. Metodologia Tipo de Estudo O método de análise adotado nas estimativas foi o de microcustos. Para este tipo de estimativa de custeio, identificaram-se as etapas correspondentes ao procedimento, independente de serem ou não restritos a um único setor da unidade de saúde. Em seguida, buscou-se conhecer os montantes de recursos consumidos para o procedimento em um dado período de tempo, atribuindo-se posteriormente valores a estes com base no consumo efetivo ou estimado dos itens de custo (PLAYER, 1998). A perspectiva adotada na análise foi a do SUS provedor de serviços. Diferente da perspectiva do SUS como comprador de serviços públicos ou privados de saúde, a perspectiva do órgão prestador de serviços obriga a identificação e quantificação de todos os insumos utilizados na produção do serviço/procedimento, aos quais deve ser atribuído um valor monetário, explicitando-se o período de base e a forma de valoração utilizada (BRASIL, 2009). Lócus do Estudo e Características do Equipamento PET-TC No projeto original submetido e aprovado pelo CNPq, estava previsto que a coleta de dados primários de custos fosse realizada no Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (HUCFF/UFRJ), utilizando o equipamento PET-TC adquirido por aquela instituição. Entretanto, até o final de 2011, este equipamento não tinha ainda sido sequer instalado, obrigando a escolha de um novo lócus de estudo que envolvesse uma instituição de saúde que preenchesse critérios semelhantes: ser uma instituição pública vinculada ao SUS, de referência, com volume de exames dedicados a oncologia que tornasse factível a coleta dos dados necessários ás estimativas de custo em um tempo razoável à consecução do projeto. A escolha do Instituto Nacional de Câncer José de Alencar Gomes da Silva13, órgão auxiliar do Ministério da Saúde no desenvolvimento e coordenação das ações integradas para a prevenção e o controle do câncer no Brasil, como lócus do estudo baseou-se no fato deste possuir um equipamento de PET-TC instalado há quase três anos e que já realizou mais de 1000 procedimentos PET em cânceres e indicações diversas. O Hospital do Câncer I (HC I), localizada no Rio de Janeiro, é a maior e principal das unidades hospitalares do INCA14, presta assistência médico-hospitalar gratuita, 24 horas por dia, para pacientes com câncer do país inteiro15. A seção de Medicina Nuclear, onde o aparelho de PET-TC está localizado, encontra-se no terceiro andar do HC I. No Anexo I, pode-se observar a planta baixa de toda a Seção e, especificamente, da unidade de PET, necessária para as estimativas dos diversos custos administrativos envolvidos no procedimento. O equipamento disponível no INCA, que corresponde a um sistema PET-TC dedicado modelo GEMINI TF w/ToF16 produzido pela Philips Medical Systems Ltda, foi adquirido em dezembro de 2008 e instalado ao longo do primeiro semestre do ano seguinte. Suas características técnicas possibilitam um tempo de aquisição de imagem mais curto, permitindo menor decaimento da atividade radioativa17 e sua utilização em um regime com melhor aproveitamento das quantidades de 13 Doravante denominado de forma abreviada como INCA. 14 O INCA possui três hospitais para o diagnóstico e tratamento (HC I, HC II e HC III), além de um Centro Nacional de Transplante de Medula Óssea (CEMO) e uma unidade assistencial para cuidados paliativos (HC IV). 15 Disponível in: http://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=147. Acessado em 03/09/2012. 16 O sistema conjuga um tomógrafo de emissão de pósitrons e um tomógrafo computadorizado (TC) de 64 cortes. Utiliza detectores a base de cristais de oxi-ortosilicato de lutécio dopado com ítrio (LYSO) e tecnologia time-of-flight, que melhoram seu desempenho, resultando em menor tempo de aquisição e melhor qualidade de imagem e possibilitando o uso de atividades mais baixas do radiofármaco. 17 Procedimentos que utilizam radioisótopos necessitam respeitar sua meia-vida, para que haja radiação suficiente para um exame de boa qualidade. Os exames de PET-TC examinados utilizam o FDG marcado com flúor-18, cuja meia-vida é de cerca de 110 minutos; ou seja, a cada 110 minutos, este terá a sua atividade nuclear diminuída à metade. Esta limitação aumenta a 109 radiofármaco compradas, além de minimizar a exposição à radiação de pacientes e equipe. Seu design, por conta do gantry aberto, facilita seu uso em crianças e pessoas claustrofóbicas e o acesso dos profissionais ao paciente durante o exame (SURTI et al, 2007). O sistema PET-TC foi comprado por licitação na modalidade turn key, com sua aquisição envolvendo um pacote de produtos e serviços. Neste pacote estavam inclusos não apenas o scanner e sistemas computacionais para aquisição e processamento das imagens, mas também demais equipamentos e acessórios para seu funcionamento, e a instalação, montagem e obras de adequação da infraestrutura hospitalar, incluindo áreas de serviço, do equipamento principal e de comando. Também fizeram parte do pacote adquirido: (1) sistemas de gatilhamento cardíaco, equipamentos para controle de qualidade de imagem, sistema de posicionamento por meio de feixes de laser e demais acessórios necessários ao planejamento radioterápico (incluindo gatilhamento respiratório, posicionadores e mesa especial); (2) garantia integral de mão de obra, partes e peças; (3) suporte técnico e atualização de software e hardware pelo período de 30 meses, (4) treinamento operacional dos recursos humanos da instituição in loco e treinamento de serviço para dois engenheiros do INCA na fábrica. A unidade PET começou a operar em setembro de 2009. Segundo informações do Serviço, foram realizados 573 procedimentos de PET-TC em 2011 e 966 em 2012, configurando um aumento da ordem de quase 70% em relação ao ano anterior e correspondendo neste ano a uma média de 4 procedimentos/dia, considerando 240 dias úteis de funcionamento. Nos 12 meses de 2012, o número de procedimentos solicitados foi de 1238. O quantitativo de exames PET-TC realizados foi de 966 (78% dos solicitados), variando de 33 a 143 exames/mês, com média de 81 exames mensais e mediana de 80 exames/mês (tabela 1), correspondendo a um número médio de 4 procedimentos/dia. Tabela 1: Produção mensal de procedimentos de imagem PET-TC, INCA, ano de 2012 Exames PET Mês 2012 Quantidade Solicitada Quantidade Executada Janeiro 103 43 Fevereiro 101 67 Março 89 33 Abril 86 52 Maio 103 55 Junho 104 92 Julho 105 84 Agosto 132 143 Setembro 86 76 Outubro 135 139 Novembro 112 83 Dezembro 82 99 1.238 966 Total Fonte: Elaboração própria a partir de dados obtidos junto ao Serviço de Medicina Nuclear/INCA. Verifica-se, contudo, que existe grande variação no número de procedimentos em alguns meses, decorrente de dificuldades no fornecimento do radiofármaco, por conta de problemas na sua produção pelo fornecedor; de problemas técnicos no equipamento, que levaram a diversos dias de paralisação, e férias dos profissionais da medicina nuclear. Por outro lado, cabe assinalar que, em agosto de 2012, foi realizado um “mutirão”, que visou tentar reduzir a “fila de espera” para o exame, que tinha crescido significativamente devido ao acúmulo dos problemas citados18 e, em outubro importância da rápida execução dos exames com tais tipos de isótopos, dando relevância à rápida capacidade de aquisição de imagem do equipamento em tela e permitindo que uma dose de 60-70 mCi permita o procedimento em mais de um paciente, tendo em vista a dose individual usualmente utilizada de 0,12-0,14mCi/kg. 18 Durante este período do mutirão, houve fornecimento adicional do 18F-FDG e se realizaram 7 procedimentos/dia em média. 110 deste ano, novamente houve um esforço buscando dar conta de um mês de setembro com alguns dias de interrupção na realização dos exames. Os indivíduos submetidos ao procedimento têm três origens principais: (a) pacientes procedentes das Clínicas Oncológica e Cirúrgicas do próprio HC I, (b) de outras unidades pertencentes ao complexo INCA, e (3) solicitações externas ao INCA, oriundas principalmente de mandados judiciais. Na época do início da pesquisa, os tempos de espera relatados para o procedimento correspondiam a intervalos médios entre agendamento e realização do exame de 10-12 dias e entre solicitação do exame e retorno do laudo ao profissional solicitante de três semanas. As principais condições oncológicas de base para a realização do procedimento no INCA são: câncer de pulmão (estadiamento e planejamento da radioterapia); linfomas de Hodgkin e não Hodgkin (diagnóstico diferencial recidiva/recorrência vs doença residual) e câncer de cólon e reto. A capacidade instalada, bem como a expertise de seus profissionais e o volume de casos atendidos na instituição, favorece a utilização deste espaço como lócus. O tempo de instalação do equipamento e o grande volume de exames já realizados também permitem supor que o tempo de aprendizado já foi ultrapassado e o equipamento possivelmente está sendo utilizado na parte superior da curva de 19 eficiência . Fornecimento do Radiofármaco 18 FDG O INCA não possui fonte produtora do radiofármaco e depende de aquisição externa. A fonte de fornecimento de FDG derivava, à época do estudo, de um contrato com o Instituto de Energia Nuclear (IEN), localizado na Ilha do Fundão, que possui apenas um cíclotron e um ciclo de produção/dia e faz um rateio desta entre suas unidades compradoras de material. Usualmente, são compradas de três a quatro doses por dia, muito ocasionalmente cinco doses, com atividade radioativa de 60-70 mCi/dose, a um valor fixo de R$ 834,77/dose, acrescidos dos custos de transporte. Em situações excepcionais de falha na produção pelo contratado, há a possibilidade de fornecimento de outros produtores, sendo a principal fonte o Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (IPEN), de São Paulo, também vinculado a CNEN. O valor da dose adquirida é o mesmo, mas na situação de fornecimento pelo IPEN os custos totais de transporte ascendem a R$ 150,75. Em todos os casos, a solicitação do radiofármaco é feita na semana anterior, com confirmação no dia prévio da entrega por telefone e fax, levando em conta o número de pacientes agendados. Faltas ocasionais por problemas de produção nem sempre conseguem ser informadas em tempo hábil, levando a paralisações no funcionamento do serviço de PET e a remarcações dos exames agendados. População de Estudo No projeto submetido ao CNPq, tinha sido prevista a observação e coleta de dados de 45 procedimentos de pacientes oncológicos consecutivos e elegíveis para a realização do exame, distribuídos igualmente por cada uma das três doenças de base — cânceres de pulmão, cólon e reto, e tireoide — que são objeto dos estudos de custo-efetividade propostos. Entretanto, a amostra efetivamente coletada estendeu-se a 85 procedimentos de aplicações oncológicas variadas. Nessa extensão, três razões foram levadas em consideração: (i) a presença marcante de outras indicações nos exames realizados pelo INCA, que demandaria prolongamento excessivo do período de coleta de dados para estimativa dos custos relativos a condições oncológicas de base menos frequentes, como no caso do câncer de tireoide; (ii) a tentativa de se identificar eventuais diferenças nas etapas e insumos relacionados ao processo de produção do procedimentos vis-à-vis a indicação clínica, que poderiam impactar em custos diferenciais do procedimento; e (iii) a possibilidade de gerar um valor de referência para o custo do procedimento que pudesse servir de subsídio para eventual determinação futura da definição do valor da tabela de 19 A partir do início do funcionamento de uma nova tecnologia, há um período relacionado à curva de aprendizagem dos profissionais. Este é um momento em que se aprende como tornar o seu uso mais eficiente. Por isso, estimar os custos em estágios precoces de utilização pode não ser um bom preditor dos custos no longo prazo (DRUMMOND et al, 2005). 111 pagamento de procedimentos do SUS, caso este venha a se decidir pela incorporação da tecnologia em momento futuro. Aspectos Éticos Prévio à coleta e com vistas ao cumprimento da Resolução CNS nº. 196/96 (BRASIL, 1996) que regulamenta as orientações quanto às pesquisas em seres humanos, o projeto (nº 165/11) foi encaminhado à Comissão de Ética em Pesquisa do Instituto Nacional do Câncer, apenas sendo iniciado após sua aprovação, o que ocorreu em 19/12/2011 (Anexo II). O fato da pesquisa não envolver qualquer tipo de intervenção em pacientes nem representar nenhum potencial malefício para os indivíduos, bem como não implicar no manuseio de prontuários ou outros documentos médicos, tendo como foco tão somente a observação dos procedimentos de exame com vistas à identificação e quantificação dos recursos utilizados para as estimativas de custo do procedimento possibilitou a dispensa de TCLE, aceita na aprovação pelo CEP citado (Anexo III). Etapas da Pesquisa Na estimativa de custos realizada, foram seguidas as seguintes etapas de pesquisa: Definição do processo de produção e desenho do fluxo de pacientes Para a definição do processo de produção do procedimento de PET-TC, foram realizados contatos e entrevistas abertas com a chefia do Setor de Medicina Nuclear do HC I /INCA e outros profissionais envolvidos na realização do exame. Nestas, além da apresentação detalhada do projeto, buscou-se levantar o histórico de planejamento e instalação da tecnologia no INCA e as etapas que compõem usualmente seu processo de produção e elaborar uma lista preliminar de insumos materiais e humanos consumidos na sua realização. Conheceram-se os espaços do setor de Medicina Nuclear utilizados pelos pacientes e membros da equipe durante todo o processo de preparo, execução do exame e elaboração do laudo da PET-TC: área de recepção; sala de anamnese; sala de espera do paciente, incluindo sanitários; posto de 18 enfermagem; boxes de repouso dos pacientes; sanitário exclusivo para pacientes injetados com FFDG; sala de exame PET-TC; sala de comando do exame PET-TC; sala de elaboração de laudos; 18 unidades de internação, radiofarmácia geral; sala de manipulação do F-FDG (ou “radiofarmácia do PET”); sala da chefia do serviço; sala da física médica; corredores comuns do setor de medicina nuclear e corredores exclusivos do PET; depósito de rejeitos, etc. (dispostos na planta presente no anexo 1). Foi estabelecida uma rotina para o acompanhamento dos exames e realizado um conjunto de visitas ao setor de medicina nuclear para observação livre do procedimento e para entrevistas aos vários profissionais envolvidos no processo de produção, que permitiram o desenho preliminar do fluxo dos exames no local e a elaboração do instrumento de coleta. Elaboração de instrumento para coleta de dados de custos do procedimento PET-TC A partir da identificação preliminar das atividades inerentes à execução do exame, do fluxo dos pacientes e profissionais por entre tais atividades, e dos recursos necessários para a realização das mesmas, elaborou-se um formulário específico de coleta presente no Anexo IV. Em linhas gerais, este instrumento permitia o registro de informações sobre: 2.1- Dados gerais: data de realização da coleta; número de pacientes agendados; número de exames 18 realizados; hora de chegada do F-FDG no setor de Medicina Nuclear; atividade do radiofármaco medida na recepção do material; volume e número de doses recebidas; instituição fornecedora do radioisótopo; número da nota fiscal e valor pago pelo radiofármaco; condição oncológica de base dos pacientes (indicação clínica do pedido); tipo de exame (corpo inteiro ou rotina + tórax); atividade contida na dose injetada no paciente e atividade residual após a injeção do radiofármaco. 2.2- Atividades diretamente relacionadas ao exame do paciente: correspondeu à identificação do fluxo (ou processo) de produção do exame PET-TC, com as respectivas estimativas de duração em minutos, das seguintes atividades: agendamento, recepção, anamnese clínica, preparo do paciente, 112 repouso para equilíbrio dinâmico do radiofármaco, realização do exame, avaliação da qualidade da imagem e emissão de laudo. 2.3- Atividades de apoio à realização do exame: Realizadas concomitantemente ou até mesmo previamente às atividades relacionadas ao paciente, envolviam o teste do equipamento PET-TC e a recepção e fracionamento do radiofármaco. 2.4- Identificação das diversas equipes de profissionais envolvidos com a produção do exame e atividades de apoio à sua realização. 2.5- Identificação dos insumos fixos e variáveis correspondentes às etapas de produção. Este instrumento foi submetido a um pré-teste, com duração de uma semana, para ajustes e elaboração da versão final do instrumento. Os dados relativos a estas coletas foram desprezados e não entraram nas estimativas finais. Desenvolvimento de aplicativo de entrada de dados Foi desenvolvido um aplicativo em software Excel®, para alimentação dos tempos, insumos e valores correspondentes. Coleta de campo A obtenção dos dados primários para as estimativas de custos foi realizada por duas pesquisadoras no período de março a julho de 2012, correspondendo a 27 dias de coleta efetiva. No período de observação, foram realizados em média cinco procedimentos/dia (variando de 4 a 8 procedimentos). A equipe envolvida na coleta e acompanhamento do processo de produção do procedimento não possuía conhecimento prévio da identidade dos pacientes agendados nem das suas indicações clínicas. Todas as atividades foram relatadas de forma detalhada em diário de campo, construído coletivamente, de maneira a permitir que os pesquisadores de campo envolvidos e a coordenadora pudessem ter ciência contínua do andamento e observações realizadas durante esta etapa do estudo. Os dados primários utilizados derivaram do acompanhamento de 85 pacientes elegíveis para a realização do exame nos dias de coleta, independente da localização do tumor, idade, sexo e peso. Os critérios de exclusão de pacientes da coleta compreenderam casos não-oncológicos ou pacientes que se apresentaram a recepção mas não conseguiram receber o radiofármaco ou realizar o procedimento por causas diversas como ausência de jejum, glicemia sérica elevada e problemas técnicos com o FDG. Além disso, embora coletados, dois exames realizados como parte de protocolos de pesquisa foram excluídos das estimativas de custo, dado que se constituem em procedimentos com maior tempo de aquisição e de laudo, que poderiam, por conseguinte, enviesar os tempos médios relativos às etapas do procedimento. Após a sequência temporal de etapas que compõem o processo de produção do procedimento PET ter sido definida, a duração de cada atividade, os materiais consumidos e o tempo de trabalho de cada profissional envolvido em cada etapa foram determinados por observação direta dos exames. Os deslocamentos do paciente entre as etapas também foi cronometrado. O tempo total do exame foi obtido a partir da hora da apresentação do paciente à recepção até a sua liberação após o exame. Como a atividade de interpretação das imagens obtidas e de emissão de laudo não ocorrem sempre em sequencia ao procedimento de exame propriamente dito, sendo feito em horários alternativos diversos, foram observadas e registradas 59 atividades de emissão de laudo, também independente da condição oncológica de base, com vistas à obtenção dos tempos relacionados a esta etapa do processo de produção do exame. De posse dos diversos tempos relacionados a cada fase do processo, foram calculados para cada etapa os tempos médios e o desvio padrão. Foi também calculado um tempo “médio hipotético”, ou seja, aquele obtido pelo somatório dos tempos médios observados em todas as etapas do exame. 113 Cabe ainda ressaltar que, nas estimativas de custo deste estudo, foi considerado um caso “típico”, 20 sem utilização de outros procedimentos excepcionais, como por exemplo necessidade de anestesia , uso de insulina para pacientes hiperglicêmicos ou utilização de contraste para TC. Embora citados na literatura, esta utilização não foi observada no período de coleta e são, segundo informações colhidas nas entrevistas, de ocorrência muito pequena na Unidade. Valoração dos recursos consumidos na realização do procedimento PET-TC Os dados financeiros e contábeis para a valoração dos insumos e recursos necessários foram fornecidos pelos respectivos setores do INCA responsáveis pelas atividades relacionadas ao orçamento, planejamento e gestão, acrescidos em algumas situações de valores de insumos do 21 portal de compras do Governo Federal, Sistema Comprasnet . Os dados obtidos foram sempre os correspondentes aos últimos valores disponíveis referentes a 2012. As informações referentes à aquisição do radiofármaco foram obtidas das notas fiscais de compra do produto e dos contratos de transporte, disponíveis respectivamente na radiofarmácia do INCA e no 18 setor de Contratos e Convênios. O valor por dose de F-FDG comprado do IEN correspondeu a R$ 834,77, acrescidos de custos de transporte de R$ 129,00 (representados por R$ 79,00 de deslocamento e de R$ 50,00 por conta da embalagem de acondicionamento). O consumo dos demais insumos variáveis por procedimento foi observado, quantificado e valorado de acordo com os dados da última compra dos itens obtidos junto à Divisão de Suprimentos (DISUP) do INCA. Estes itens corresponderam a insumos médico-hospitalares como luvas, seringas, agulhas, cateter gelco, fita para mensuração de glicemia sérica, gaze, algodão, soro fisiológico, etc. Foram obtidas, junto ao setor de Contratos e Convênios, cópias do edital de licitação e do contrato de compra do equipamento PET-TC, que permitiu identificar o valor global da aquisição realizada, em valores de dezembro de 2008. O valor registrado no contrato de aquisição em reais naquela data foi trazido ao valor de 2012, usando o Índice Geral de Preços (IGP-M) da Fundação Getúlio Vargas, 22 através de aplicativo disponível na página eletrônica do Banco Central . Como mencionado, o “pacote” adquirido incluía um espectro de produtos e serviços muito variados, 23 alguns dos quais são itens que sofrem depreciação e outros não; além disso, entre aqueles que necessitam ser depreciados, há grande variabilidade nos anos de vida útil destes itens. Para tentar minimizar os erros decorrentes da não depreciação ou da aplicação geral de um tempo padrão de depreciação, foram envidados esforços para o isolamento dos valores correspondentes a alguns itens. Foi possível obter o valor em reais da compra do equipamento PET-TC que, após correção pelo IGPM para agosto de 2012, foi subtraído do valor global. Para a depreciação do equipamento foi considerado um tempo de vida útil de sete anos (variado, na análise de sensibilidade, de 5 a 10 anos). Como o contrato de manutenção do equipamento PET-TC incluído na aquisição encontrava-se em processo de encerramento durante a fase de coleta de dados, foi possível obter os valores atuais mensais do contrato recém-negociado junto a Divisão de Engenharia Clínica. Este valor presente anual foi deflacionado até dezembro de 2008, e o somatório dos valores de três anos, que correspondiam ao tempo de garantia de manutenção coberto no contrato original, foi subtraído do valor total restante da licitação já excluído o valor do equipamento. A quantia restante desta operação correspondia um agregado — que incluía tanto itens de obras, como mobiliário e equipamentos acessórios da PET e da radiofarmácia, bem como os valores pagos 20 Em algumas situações, pode ser necessária a presença de sedação ou anestesia para a realização do procedimento, como no caso de crianças e pacientes claustrofóbicos ou com agitação psicomotora. 21 Disponível in: http://www.comprasnet.gov.br. 22 Disponível in: https://www3.bcb.gov.br/CALCIDADAO/publico/exibirFormCorrecaoValores.do?method=exibirFormCorrecaoValores&aba=1, acessado em 13/09/2012. 23 Depreciação corresponde à diminuição do valor dos bens tangíveis ou intangíveis, por desgastes, perda de utilidade por uso, ações da natureza ou obsolescência. Na estimativa da depreciação, a base é a divisão de seu valor contábil pelo prazo de vida útil do bem, que é variável de acordo com sua natureza. 114 para treinamento de pessoal — não tendo sido possível outras desagregações. Em função dessa variedade, que incluía inclusive elementos não depreciáveis, foi estabelecida uma depreciação do agregado considerando tempo de vida útil de 10 anos (variado na análise de 5 a 20 anos). Os outros insumos fixos consumidos tiveram seus valores obtidos junto à Divisão de Suprimentos e ao site do Comprasnet. Itens de mobiliário foram depreciados considerando vida útil de 10 anos e equipamentos de informática de 5 anos. Artigos relacionados às atividades de controle das radiações, como detector Geiger Müller, e a fonte de calibração tiveram seus valores obtidos junto ao setor de Física Médica e foram depreciados em, respectivamente, 5 anos e 2,5 anos. Na estimativa dos custos vinculados aos recursos humanos (RH) diretamente envolvidos com o procedimento foram considerados os profissionais diretamente envolvidos com a realização do procedimento — médico de medicina nuclear, enfermeiro, farmacêutico, físico médico, técnico de radiologia e de enfermagem — bem como o funcionário administrativo e recepcionista presentes nas atividades administrativas e de agendamento e recepção dos pacientes. Na estimativa da equipe mínima para o procedimento foram considerados os seguintes itens: (a) tempos médios dedicados dos profissionais a cada uma das atividades que compõem processo de produção do procedimento, medidos na fase de coleta de dados; (b) funcionamento do serviço de PET nos cinco dias na semana (2ª a 6ª feira), 8 horas/dia; (c) 240 dias/ano de funcionamento do serviço; (d) as especificidades das legislações trabalhistas dos profissionais diretamente envolvidos no procedimento (Decreto nº 84.106, de 1979) no que se refere ao regime máximo de trabalho semanal (24h) e as férias (20 dias consecutivos por semestre de atividade profissional, não acumulável) (BRASIL, 1979). Desta forma, a equipe mínima dedicada necessária para o funcionamento pleno do serviço foi considerada como sendo composta por 4 médicos com especialidade de medicina nuclear, 2 enfermeiros, 2 farmacêuticos, 2 físicos médicos, 2 técnicos de enfermagem, 2 técnicos em radiologia, 1 auxiliar administrativo e 1 recepcionista. Deve ser destacado que existem diferenças salariais entre os profissionais do INCA e os de outras instituições públicas federais de saúde vinculadas ao Ministério da Saúde. Embora o Instituto seja parte deste Ministério, seus servidores estão submetidos a um regime salarial diferenciado desde 1993, em obediência a Lei nº 8.691 (BRASIL, 1993a), por exercerem atividades de ensino e de promoção e realização de pesquisa e desenvolvimento científico e tecnológico, o que lhes garante um plano de carreira específico — carreira de Ciência e Tecnologia (C&T) — com rendimentos que 24 excedem os de outros funcionários federais do MS . Considerando esta peculiaridade, foram conduzidas duas estimativas para os custos com recursos humanos, tomando por base os valores de rendimento das tabelas salariais dos funcionários das 25 26 carreiras de C&T e do resto da rede do Ministério da Saúde . Nestas estimativas, as várias classes e padrões relacionados aos vencimentos básicos e às diferentes gratificações foram consideradas a partir dos valores obtidos da Tabela de Remuneração dos Servidores Públicos Federais, do Ministério 27 do Planejamento, Orçamento e Gestão, na sua versão de julho de 2012 (BRASIL, 2012a) . Para estimativa do valor anual de remuneração dos servidores da carreira de C&T, foram considerados os valores dispostos no quadro 1 na página seguinte. Em relação ao nível superior, foram tomados como referência os salários do cargo tecnologista. 24 Pela Lei de 1993 citada, faziam ainda parte desta carreira de C&T os servidores do Instituto Evandro Chagas (IEC/FNS) e da FIOCRUZ, mas estes últimos dos quais passaram, a partir da Lei nº 11.355 de 2006 (BRASIL, 2006b), a serem regidos por um Plano de Carreira específico. 25 Doravante chamado, neste relatório, de “carreira de C&T”. 26 Denominado, para fins de simplificação do texto deste relatório, de “carreira MS”, entendido como regime salarial a que estão submetidos os demais funcionários da rede federal de serviços de saúde. 27 Tabela de Remuneração dos Servidores Públicos Federais, v. 59, Julho de 2012 . Disponível in: http://www.servidor.gov.br/publicacao/tabela_remuneracao/tab_remuneracao/tab_rem_11/tab_58_2011.pdf, acessado em 10/11/2012. 115 Quadro 1: Salários de referência dos profissionais da Carreira C&T empregados nas estimativas de custeio do procedimento, em reais de 2012 Valor Caso de Referência Categoria profissional Nível Superior (Tecnologista) Método de estimativa Análise de Sensibilidade Valor Mensal (em R$) Média dos valores correspondentes a todas classes e padrões do VB + GDACT 100 pts + RT aperfeiçoamento / especialização 7.620,17 Nível intermediário Média dos valores correspondentes (técnico) a todas classes e padrões do VB + GDACT 100 pts + GQ nível I 3.995,64 Nível auxiliar (auxiliar técnico) 2.160,90 Média dos valores correspondentes a todas classes e padrões do VB + GDACT 100 pts + GQ Método de estimativa Valor Mensal Máximo e Mínimo (em R$) VB senior III + GDACT 100pts + RT Doutorado 14.175,87 VB junior I + GDACT 100pts 4.925,68 VB Técnico III Padrão III+ GDACT 100 + GQ nível III 7.103,37 VB Assistente I Padrão I+ GDACT 100pts 2.711,33 VB Auxiliar Técnico II Padrão IV+ GDACT 100pts + GQ D 2.453,55 VB Auxiliar I Padrão I+ GDACT 100pts 1.701,52 Fonte: Elaboração própria a partir de Brasil, 2012a, p. 112-117. Legenda: VB – Vencimento Básico; GDACT - Gratificação de Desempenho de Atividade de Ciência e Tecnologia; RT Retribuição por Titulação; GQ - Gratificação de Qualificação. Observação: Valores sem acréscimo de adicional de radiação ionizante. Já para as estimativas do valor anual de remuneração da carreira MS, foram considerados os salários de referência dispostos no quadro 2, na página subsequente, considerando, nas categorias de nível superior, as especificações em separado para médico com carga horária de 40h semanais. Adicionalmente, para ambos os Ministérios e considerando a legislação trabalhista que rege os trabalhadores com radiação ionizante, foi ainda aplicado adicional de radiação ionizante correspondente a 20% (vinte por cento) do vencimento básico (BRASIL, 1993b). Os profissionais administrativos estão incluídos neste grupo, recebendo a mesma gratificação adicional, porém cumprindo a jornada de trabalho de 40 horas semanais. 116 Quadro 2: Salários de referência dos profissionais da Carreira MS empregados nas estimativas de custeio do procedimento, em reais de 2012 Valor Caso de Referência Categoria profissional Nível Superior Nível Superior (Médico, Médico de Saúde Pública, Médico Cirurgião, Médico do Trabalho e Médico Veterinário) Nível intermediário Nível auxiliar Método de estimativa Valor Mensal (em R$) Média dos valores correspondentes a todas classes e padrões do VB + GDPST 100pts 5.446,25 Média dos valores correspondentes a todas classes e padrões do VB + GDM-PST 100pts, 40hs 7.142,44 Média dos valores correspondentes a todas classes e padrões do VB + GDPST 100pts 2.799,86 Média dos valores correspondentes aos padrões do VB + GEAAPST + GDPST 100pts 2.100,44 Análise de sensibilidade Método de estimativa Valor Mensal Máximo/ Mínimo (em R$) VB Especial III + GDPST 100pts 7.000,00 VB A I + GDPST 100pts 4.146,22 VB Especial III + GDMPST 100pts (40hs) 9.033,00 VB A I + GDM-PST 100pts (40 hs) 5.524,44 VB Especial III + GDPST 100pts 3.117,11 VB A I + GDPST 100pts 2.514,42 VB Especial III + GEAAPST + GDPST 100pts 2.169,84 VB Especial I + GEAAPST+ GDPST 100pts 2.032,12 Fonte: Elaboração própria a partir de Brasil, 2012a, p. 480-489. Legenda: VB – Vencimento Básico; GDPST- Gratificação de Desempenho da Carreira da Previdência, da Saúde e do Trabalho; GDM-PST – Gratificação de Desempenho de Atividades Médicas da Carreira da Previdência, da Saúde e do Trabalho; GEAAPST- Gratificação Específica de Atividades Auxiliares da Carreira da Previdência de Saúde e do Trabalho. Observação: Valores sem acréscimo de adicional de radiação ionizante. Para as estimativas dos custos administrativos, foram obtidas as plantas do Setor de Medicina Nuclear e informações da área total da unidade HC I no Setor de Engenharia do INCA, bem como os 2 valores de gastos de conta de luz, água e esgoto, para os rateios necessários ao consumo por m . Informações relativas à segurança, telefonia, lavanderia, limpeza, descarte de resíduos, foram obtidas junto ao Setor de Contratos e Convênios e rateadas pela área de abrangência do setor específico. Definição de cenários de análise Caso de Referência: O caso de referência do estudo considerou pacientes oncológicos adultos, um volume de produção 18 de 5 exames/dia e o uso de uma dose de F-FDG por paciente. Cenários adicionais A fim de comparar com uma situação hipotética mais eficiente, outro cenário foi proposto, considerando o serviço com produção de 10 exames/dia e mantendo o emprego de uma dose do 28 radiofármaco por paciente (cenário denominado funcionamento ”pleno”) . 28 A Unidade PET foi planejada para realizar, em situação de funcionamento pleno, cerca de 20 procedimentos/dia, após um período inicial de ajustes e treinamento de pessoal. Entretanto, dificuldades no fornecimento do radiofármaco do IEN bem como escassez de recursos humanos totalmente dedicados à Unidade, tem feito sua operação ficar em um limiar de produtividade bem inferior (média de 4 exames/dia no ano de 2012 e em torno de 5 procedimentos/dia durante fase de coleta). Dessa forma, estimou-se um cenário de funcionamento pleno correspondente ao dobro do que foi observado durante o trabalho de campo (isto é, 10 exames/dia), que neste relatório é chamado de “pleno”, com as aspas buscando demarcar exatamente a diferença para o pleno inicialmente planejado. 117 Além disso, também se construiu um terceiro cenário, denominado “ideal”, definido por produção 18 diária de 10 exames, aproveitamento da dose correspondendo a 60% da dose de F-FDG por paciente (isto é, 10 procedimentos sendo realizados com 6 doses) e recursos humanos remunerados pelo carreira salarial Ministério da Saúde. Estimativa dos custos total e médio unitário do procedimento PET-TC Os custos do processo de produção do procedimento PET-TC foram estimados tomando por base o seguinte cálculo esquemático simplificado: Custo Total Procedimento PET-TC = custos de adequação da área + custo dos recursos humanos + custo de capital do equipamento PET-TC + custo dos materiais duráveis e equipamentos auxiliares + custos administrativos + custo de material médico-hospitalar + custo do radiofármaco Foram estimados os custos totais para um ano de funcionamento e os custos médios por procedimento, obedecendo a seguinte fórmula: Onde, CTp= Custos totais dada a produção diária de p procedimentos y= produção anual dado p procedimentos/dia 29 A produção total anual foi estimada como 240 dias de funcionamento no ano , variando de 1 a 10 exames/dia. Adicionalmente e como já mencionado, as estimativas de custos consideraram dois perfis salariais tomando por base: (a) valores da carreira C&T (cenário real do INCA) e (b) carreira Ministério da Saúde, tendo em vista a intenção de ajustar este componente de custos para a rede federal mais geral. Além disso, foram ainda estimados os custos marginais do procedimento, isto é, a "contribuição" da próxima unidade de exame produzida para o custo total. A racionalidade subjacente a este cálculo é a de que o impacto dos custos fixos no custo total depende do número de exames realizados, 30 encontrando-se mais diluídos conforme aumente a produção (CHUCK et al, 2005) . Desse modo, esta estimativa toma por base a seguinte fórmula de cálculo: Onde, CT= Custos totais p= produção diária de procedimentos y= produção anual dado p procedimentos/dia 29 Número de dias úteis estimados considerando feriados e outras datas comemorativas nacionais e eventuais paralisações pontuais da máquina de PET para manutenção rotineira. 30 Na realização do procedimento PET são incorridos um conjunto de custos fixos, como por exemplo equipamento e instalações, que não podem ser alterados em curto prazo, estando presentes mesmo quando não há produção; portanto, se mantêm constantes para qualquer nível de produção factível a curto prazo. Já os custos variáveis associados ao procedimento de imagem são função da quantidade produzida e uma produtividade crescente faz com que subam menos rapidamente à medida que a produção se expande. 118 Na estimativa dos custos marginais, foi considerada a utilização dos três boxes de descanso e uma produção de exames até 15 procedimentos/dia, com horário de funcionamento do serviço de 12h/dia (7 às 19h), mantendo-se 240 dias de funcionamento ao ano. Para tal, estimou-se a necessidade de aumento da equipe mínima para 6 profissionais médicos, 3 enfermeiros, 2 físicos médicos, 3 farmacêuticos, 3 técnicos de raios-X, 3 técnicos de enfermagem, 2 recepcionistas e um funcionário administrativo. Análise de sensibilidade Como os resultados de estudos e estimativas econômicas estão sujeitos a incertezas e imprecisões, é essencial testar a extensão em que os resultados diferem de acordo com variações nos parâmetros e pressupostos utilizados. Visando avaliar a robustez dos resultados encontrados, foram empreendidas análises de sensibilidade univariadas que exploraram estimativas referentes a cenários mais e menos otimistas do consumo de recursos, considerando os seguintes parâmetros: rendimento da dose de radiofármaco, considerando a realização de 5 procedimentos PET com 3 doses, buscando levar em conta o perfil de desempenho ótimo do equipamento em termos de seus curtos tempos de aquisição de imagem e consequente menor decaimento da dose de radiofármaco; custo do radiofármaco variado entre 30% a menos e 15% a mais do valor praticado pelo IEN/CNEN (respectivamente, R$ 584,34 e R$ 959,99), mantido valores de transporte fixos ao aplicado no caso de referência; valor dos salários dos recursos humanos, considerando valores extremos das carreiras de C&T e MS; tempo de depreciação do equipamento PET variado entre 5 e 10 anos; tempo de depreciação dos itens agregados do contrato de aquisição variado entre 5 e 20 anos; 18 variação em 20% para insumos fixos e variáveis (excetuando-se F-FDG); e, taxa de desconto, utilizada no cálculo do custo anual equivalente, variada em 0 e 10% (no caso base, estimada como de 5%). Detalhamento dos parâmetros e respectivas variações são apresentados na tabela 2 a seguir: Tabela 2: Parâmetros utilizados no caso de referência e na análise de sensibilidade Variação Variável Caso de referência Pior cenário Melhor cenário Nº Procedimentos/dia 5 3 10 Salários Carreira C&T (custo anual R$) 1.298.044,35 2.282.855,23 866.642,30 Salários Carreira MS (custo anual R$) 1.030.319,57 1.276.978,03 820.647,60 Rendimento do 18F-FDG 1 dose por procedimento 1 dose por procedimento 0,6 dose por procedimento Preço do 18F-FDG (R$) 834,77 +30% -15% Depreciação PET-TC (anos) 7 5 10 Depreciação de acessórios do sistema+ obras (anos) 10 5 20 Custos fixos + administrativos 1.428,50 + 20% - 20% 14,65 + 20% - 20% 5 10 0 Insumos variáveis Taxa de desconto (%) 18 Legenda: F-FDG — 18F-fluorodeoxiglicose; Carreira C&T — Carreira Ciência e Tecnologia; Carreira MS — Carreira Ministério da Saúde; PET-TC — equipamento híbrido conjugando tomografia de emissão de pósitrons e tomografia computadorizada. 119 4.4. Resultados Processo de produção do procedimento de imagem PET A pesquisa não teve acesso a um documento que detalhasse as rotinas que compõem o procedimento operacional padrão (POP) do exame de PET-TC. Foram identificadas, a partir da observação direta dos procedimentos, as seguintes etapas componentes do fluxo de produção dos exames de imagem PET, descritas de forma mais detalhada a seguir. Agendamento/Confirmação de agendamento: Os pacientes são previamente agendados no sistema informatizado da instituição, quando são fornecidas orientações verbais e escritas sobre a necessidade de jejum de 6 horas, dieta de alimentos permitidos e proibidos na noite anterior, e horário de chegada na Unidade. Na véspera do procedimento marcado, é estabelecido contato telefônico com o paciente ou familiar, para sua confirmação e lembrete em relação às orientações. Ocasionalmente, quando ocorre atraso na chegada de um paciente agendado, também é realizado contato telefônico para definir sua presença, e contato com as enfermarias do INCA, para eventual substituição por paciente internado em condições de realizar o procedimento em tela. Recepção: Compreende apresentação do paciente ao local de exame, conferência por parte da recepcionista do seu agendamento no sistema informatizado da instituição, certificação do estado de jejum do paciente e encaminhamento do paciente e acompanhante ao local de espera da consulta. Anamnese: Consulta pré-exame realizada por profissional médico nuclear e inclui consulta clínica, com especial atenção para histórico de diabetes, realização recente de exercícios, datas de diagnósticos e tratamentos realizados, utilização de medicamentos, traumas e infecções recente; verificação de tempo de jejum mínimo de 6 horas, orientação quanto ao procedimento a ser realizado e planejamento por parte do médico conforme indicação do exame. Preparo do Paciente: Realizada por profissional enfermeiro e/ou técnico de enfermagem, compreende orientação para troca de roupa; guarda dos pertences; aferição do peso e altura; mensuração da glicemia sérica; obtenção do acesso venoso; acomodação no leito em um dos “boxes” e instalação de hidratação 18 venosa. A injeção do radiofármaco F-FDG em lado contralateral ao sítio de investigação delimita o fim desta atividade e início da contagem de tempo de repouso. Repouso: Em virtude da necessidade de intervalo de 45 a 60 minutos após a injeção para o equilíbrio orgânico do radiofármaco, o paciente é orientado a permanecer em decúbito dorsal, em repouso, para que 18 ocorra a distribuição do F-FDG da corrente sanguínea para os órgãos. A equipe de enfermagem está envolvida neste processo na constante monitoração do paciente presencialmente e via câmeras de filmagem dos boxes de repouso. Com aproximadamente 50 minutos, o paciente é dirigido ao banheiro para realizar o esvaziamento vesical, quando se complementam os procedimentos de preparação para a realização do exame propriamente dito. Exame PET-TC: O exame envolve o profissional técnico em radiologia que orienta o posicionamento do paciente máquina. Orientações feitas, o técnico conduz o exame pela antessala incluindo as atividades programação da máquina e aquisição das imagens. Embora o tempo de aquisição seja citado literatura como variando entre 2 e 5 minutos para cada posição (bed position), em função na de na da 120 quantidade de atividade administrada, peso do paciente e sensibilidade dos receptores do aparelho (AMERICAN COLLEGE OF RADIOLOGY, 2007; BOELLAARD et al, 2010), o desempenho ótimo do equipamento disponível no HC I leva a programação deste tempo de aquisição para 1min/mesa. Equipamentos de emergência, como desfibrilador e medicação apropriada, estavam presentes e disponíveis para uso em caso de reações adversas, mas não foram utilizados em nenhuma situação durante o período de observação. Reconstrução da imagem: Esta etapa é também realizada pelo técnico de radiologia, seguida da avaliação do médico nuclear quanto à qualidade das imagens obtidas, enquanto o paciente aguarda do lado de fora da sala de exame. Caso a qualidade seja satisfatória, permitindo sua análise e interpretação posteriores, é indicado o término do exame ao paciente, que tem seu acesso venoso retirado e é orientado quanto à troca de roupa e liberação. Em caso contrário, o paciente retorna ao equipamento para nova sequência de aquisições. Laudo do Exame: O laudo do exame é elaborado por dois médicos especialistas em medicina nuclear, compreendendo a avaliação das imagens, demarcação das lesões identificadas, digitação dos achados e envio do 31 laudo final ao sistema . Estas etapas componentes do fluxo de produção dos exames de imagem PET-TC estão sumarizadas na figura 1 disposta adiante. 31 Como o INCA é um espaço de treinamento em serviço, na forma de residência médica, os laudos são elaborados inicialmente por um residente (R3) do setor de medicina nuclear e totalmente revisados por um dos dois staffs do serviço. Como é de praxe que laudos destes procedimentos sejam realizados por dois profissionais independentes, o tempo total desta atividade representou o somatório dos tempos dedicados à mesma por ambos os profissionais. 121 Figura 1: Etapas de Produção do Procedimento PET-TC no HC I Além disso, fazem parte, como condição para a realização do exame, as seguintes etapas de apoio: Atividades relacionadas ao controle do equipamento e da imagem: A cargo do físico médico, estas atividades envolvem a medição diária, prévia ao início dos procedimentos de exame, da calibração da atividade de um phantom contendo uma concentração conhecida do radionuclídeo; checagem da estabilidade dos detectores individuais da máquina da PET-CT; verificação diária dos sistemas automatizados do aparelho; e, supervisão dos processos 122 relacionados ao radiofármaco. Ao final da rotina de exames, compete ainda ao físico médico verificar em locais estratégicos se há focos de contaminação com material radioativo. Caso positivo, é realizado o processo de descontaminação da área. Também se incluem, nestas atividades, monitoramento de contaminação de área e de pessoal; controle dos equipamentos de suporte, tais como os monitores de radiação e o medidor de atividades; controles dosimétricos de pessoal; procedimentos especiais de reconstrução de imagem, bem como controle mensal da qualidade do equipamento de PET, incluindo checagem periódica do alinhamento adequado entre os scanners de imagem PET e TC. Atividades relacionadas à recepção e preparo do radiofármaco: Realizadas pelo radiofarmacêutico, correspondem à solicitação e rastreamento das doses, recepção do material da fonte produtora, dosagem da atividade radioativa, cálculo e fracionamento de dose do 18 F-FDG, e descarte dos resíduos. Características dos Procedimentos Observados A representação das condições oncológicas de base dos pacientes com exames observados seguiu a distribuição disposta na tabela 3 abaixo. Os linfomas corresponderam a mais de um terço das indicações do exame, e as indicações abordadas nos estudos de custo-efetividade a 36,5% do total. Tabela 3: Procedimentos PET-TC observados conforme condições oncológicas de base dos pacientes, INCA, 2012 Condição Oncológica de Base n % Câncer de pulmão 16 18,8 Câncer colorretal 10 11,8 Câncer de tireoide 5 5,9 Linfoma de Hodgkin 29 34,1 Outras Neoplasias 25 29,4 Total 85 100 Os tempos correspondentes a cada uma das etapas observadas foram registrados e agregados de acordo com a condição oncológica de base e se encontram presentes na tabela 3 a seguir. Tabela 3: Média e Desvio Padrão dos tempos (em minutos) das atividades relacionadas ao procedimento de imagem PET-TC, segundo condição oncológica de base, INCA, 2012. Condição Oncológica Câncer de pulmão (n=16) Câncer colorretal (n=10) Câncer tireóide (n=5) Linfoma de Hodgkin (n=25) Outras neoplasias (n=29) Total observado (n=85) Tempo em minutos Atividades Média DP Média DP Média DP Média DP Média DP Média DP Recepção 4 - - - 3 - 1 - 3 - 2 1 Anamnese 7 2 6 2 7 2 6 3 7 3 6 1 Preparo 72 37 83 30 68 40 59 34 66 27 69 8 Repouso 55 9 62 15 53 9 61 17 59 13 57 4 Exame PETTC 24 2 25 3 25 2 23 4 26 5 25 1 Reconstrução 15 7 14 4 13 1 18 11 18 10 15 2 6 4 5 27 45 20 Laudo 1 43 13 2 49 12 3 50 32 9 52 Legenda: (DP) desvio padrão; (-) não houve observações suficientes. Observações: Estimativa tomando por base os seguintes quantitativos de observação: 1 n=7; 2 n=2; 3 n=4; 4 n=5; 5 n=15 123 Os tempos obtidos foram avaliados quanto à significância de eventuais desvios segundo a condição oncológica de base que levou à indicação do procedimento e segundo os profissionais envolvidos nas diversas etapas, não sendo observadas diferenças de monta. Desse modo, nas estimativas de custos foram utilizados os valores correspondentes à globalidade das observações. O número total de procedimentos anuais de PET-TC considerando o caso de referência (5 procedimentos/dia) e o rendimento total estimado nas condições detalhadas anteriormente (10 exames/dia) em termos de infraestrutura física e pessoal, tomando por base 240 dias de funcionamento no ano, estão dispostos na tabela 4 a seguir: Tabela 4: Produção Anual de Procedimentos PET-TC considerando frequência média de procedimentos observados e rendimento máximo estimado do serviço Situação Estimada Nº Procedimentos/dia Produção Anual Caso de Referência 5 1.200 Funcionamento “pleno”1 10 2.400 Observação: 1- Estimado considerando rendimento máximo nas condições atuais Cabe ser ressaltado que o quantitativo anual em condições “plenas” de funcionamento teve como pressuposto que os diversos profissionais de saúde envolvidos tivessem dedicação exclusiva aos procedimentos em questão e que não existissem dificuldades ao fornecimento regular das doses de radiofármaco necessários para a sua realização, o que não representa hoje a realidade do serviço. Custos do Procedimento PET-TC Custos Unitários do Procedimento PET-TC Para as estimativas destes, foi necessário aferir, para os insumos duráveis, como equipamento, mobiliário e infraestrutura física, o custo anual equivalente. Para tal, foi utilizada a seguinte fórmula: Onde, CAE = custo anual equivalente; i = tempo de vida útil do item (para fins de depreciação); X = valor do item; n = taxa de desconto (no caso de referência, 5%) Como resultado desta aplicação, obtiveram-se os valores dispostos na tabela 5 abaixo: Tabela 5: Custo anual equivalente por itens duráveis Insumos duráveis Valor de compra (em R$ 2012) Tempo de vida útil (anos) Custo anual equivalente (em R$ 2012) Equipamento de PET-TC 4.850.480,57 7 838.259,17 Adaptação da área e acessórios do PET-TC 1.646.727,44 10 213.258,74 Monitor de radiação 7.980,00 5 1.843,18 Fonte de calibração 20.000,00 2,5 8.708,54 Mobiliário 25.272,01 10 3.272,84 Equipamentos de informática 11.486,47 5 2.653,08 124 Já os custos variáveis foram aferidos pela observação de unidades utilizadas por paciente de materiais médico-hospitalares tais como: seringas, agulhas, tiras de hemoglucoteste, luvas, gaze, soro fisiológico, equipo, esparadrapo, roupa hospitalar e lençóis. A dose do radiofármaco também foi considerada como um item variável, conforme disposto na tabela 6 a seguir. Tabela 6: Custos variáveis do procedimento PET-TC Tipo de custo Direcionador do custo Custo por exame PET (em R$ 2012) Insumos médico-hospitalares Variável Número de pacientes 14,65 18 Variável Número de pacientes 834,77 Itens de custo F-FDG Total 849,42 Foram ainda estimados os custos anuais considerando os custos fixos envolvidos no procedimento (tabela 7). Tabela 7: Custos anuais fixos (em reais de 2012) do procedimento PET-TC Itens de custo Tipo de custo Direcionador do custo Custo anual (em R$ 2012) Manutenção do equipamento Fixos N° de dias operacionais 283.200,00 Equipamento PET-TC Fixos N° de dias operacionais 838.259,17 Insumos duráveis Fixos N° de dias operacionais 261.186,15 Mobiliário Reforma e adequação da área Equipamentos de informática Acessórios do equipamento Encargos administrativos Fixos 80.363,21 Energia elétrica Área do departamento Água e esgoto Área do departamento Descarte de resíduos Volume de resíduos Segurança Área do departamento Limpeza Área do departamento Telefonia Número de ramais Total 1.463.008,53 Salários foram considerados como um custo do tipo semifixo, já que até certo número de procedimentos/dia não apresentam variação e possuem uma parcela fixa que incide no custo, mesmo que não haja produção; a partir de certa faixa de volume de produção, contudo, necessitarão ser 32 elevados . Estes custos considerando os profissionais como funcionários de carreira C&T são 54% superiores àqueles estimados considerando a tabela salarial do Ministério da Saúde, conforme pode ser visto na tabela 8 a seguir. 32 Por definição, custo que se caracteriza por combinar uma parte fixa, que não depende do volume de produção da empresa, e uma parte variável, que regista alterações em função deste mesmo volume. (BRASIL, 2006c) 125 Tabela 8: Custos anuais semifixos (em reais de 2012) do procedimento PET-TC Profissionais Quantidade Custo médio mensal carreira MS Custo total anual carreira MS Custo médio mensal carreira C&T Custo total anual carreira C&T Médico 4 8.193,58 393.291,97 8.550,05 410.402,34 Enfermeiro 2 5.971,82 143.323,59 8.550,05 205.201,17 Farmacêutico 2 5.971,82 143.323,59 8.550,05 205.201,17 Físico médico 2 5.971,82 143.323,59 8.550,05 205.201,17 Técnico de enfermagem 2 3.147,62 75.542,84 4.483,04 107.592,91 Técnico de radiologia 2 3.147,62 75.542,84 4.483,04 107.592,91 Recepcionista 1 2.332,13 27.985,57 2.368,86 28.426,34 Administrativo 1 2.332,13 27.985,57 2.368,86 28.426,34 Total 1.030.319,57 1.298.044,35 Observação: Equipe profissional mínima considerando funcionamento do serviço 8h/dia, de 2ª a 6ª feira, totalizando 240 dias operacionais no ano. As estimativas dos custos totais anuais de funcionamento do serviço de PET-TC do INCA e do custo médio por procedimento guardam diferenças significativas de acordo com o regime salarial dos recursos humanos envolvidos no procedimento, como pode ser visto na tabela 9, na página seguinte. Para o caso de referência, o custo anual do serviço de PET-TC, em valores de 2012 e considerando a realidade salarial da carreira de C&T, é de R$ 3.780.356,88. Este custo é cerca de 270 mil reais inferior se tomarmos por base os salários da carreira MS. Isto se deve ao peso dos salários nos custos totais do procedimento, que é aproximadamente cinco pontos percentuais no caso do primeiro regime. Isso se expressa também nos custos médios por procedimento, que são de, respectivamente, R$ 3.150,30 e R$ 2.927,19. 18 Cabe ainda ser destacada a contribuição do radiofármaco F-FDG nos custos totais do procedimento, que varia entre 26,5% e 28,5% dependendo do regime. Nas estimativas realizadas considerando produção de 10 exames/dia, este item se torna o principal direcionador de custos em ambos os cenários salariais, contribuindo com mais de 40% do valor relacionado do procedimento PET-TC. Tabela 9: Custos Totais e Médio do Procedimento PET-TC (em reais de 2012) para os cenários caso de referência e funcionamento “pleno”, segundo componente e tipo de custo, considerando salários das carreira de Ciência e Tecnologia e Ministério da Saúde Itens de Custo Tipo de custo Caso de referência (5 exames/dia) Custo anual Contribuição dos itens (R$) sobre custo total (%) Funcionamento “pleno” (10 exames/dia) Custo anual Contribuição dos itens (R$) sobre o custo total (%) Carreira Ciência e Tecnologia Equipamento PET –TC Manutenção PET-TC Insumos duráveis Encargos administrativos Salários carreira C&T Insumos médico-hospitalares 18 F-FDG Custo total anual Custo médio unitário Carreira Ministério da Saúde Fixo Fixo Fixo Fixo Semifixo Variável Variável Equipamento PET -TC Manutenção PET-TC Insumos duráveis Encargos administrativos Salários carreira MS Insumos médico-hospitalares 18 F-FDG Custo total anual Custo médio unitário Fixo Fixo Fixo Fixo Semifixo Variável Variável 838.259,17 283.200,00 261.186,15 80.363,21 1.298.044,35 17.580,00 1.001.724,00 3.780.356,88 3.150,30 838.259,17 283.200,00 261.186,15 80.363,21 1.030.319,57 17.580,00 1.001.724,00 3.512.632,10 2.927,19 22,2 7,5 6,9 2,1 34,3 0,5 26,5 100 23,9 8,1 7,4 2,3 29,3 0,5 28,5 100 838.259,17 283.200,00 261.186,15 80.363,21 1.298.044,35 35.160,00 2.003.448,00 4.799.660,88 1.999,86 17,5 5,9 5,4 1,7 27,0 0,7 41,7 100 838.259,17 283.200,00 261.186,15 80.363,21 1.030.319,57 35.160,00 2.003.448,00 4.531.936,10 1.888,30 18,5 6,2 5,8 1,8 22,7 0,8 44,2 100 127 O volume de produção do serviço tem um efeito expressivo no custo médio unitário do exame PETTC conforme visualizado na figura 2. Para ambos os cenários salariais explorados, entre um e 10 procedimentos/dia, há uma redução progressiva do custo médio por exame, até o limite da produção considerando as condições plenas de funcionamento na situação atual de recursos humanos e infraestrutura. A partir deste rendimento, há uma pequena elevação, decorrente principalmente da necessidade de ampliação da quantidade de recursos humanos de algumas categorias profissionais, com nova e progressiva queda, chegando a atingir, com 15 procedimentos/dia, os menores valores de custo unitário (respectivamente, R$ 1.760,26, no caso da carreira de C&T, e R$ 1.657,43 para valores salariais do MS). Figura 2: Variação do custo unitário do exame PET-TC em função do volume anual de produção, considerando perfil salarial das carreiras C&T e MS Os custos marginais estimados do procedimento mostram uma constância nos valores entre 2 e 10 procedimentos/dia, independente do regime salarial, em virtude desta medida refletir os custos variáveis, os quais, no caso em tela, aumentam linearmente (tabela 10 a seguir). Dado que se constituem basicamente do valor do radiofármaco e de insumos médicos, estes são sempre constantes para cada procedimento realizado. No momento em que se eleva o número de procedimentos realizados diariamente de 10 para 11, ocorre uma elevação no valor dos custos marginais, devido à necessidade de ampliação da equipe mínima dedicada ao PET-TC. Se a produção aumenta mais uma unidade/dia, o custo marginal retorna ao valor anterior e se mantém constante até aumento da produção que exija nova mudança na equipe ou nos custos fixos. 128 Tabela 10: Custos marginais do exame PET-TC em função do volume de produção, considerando perfil salarial das carreiras de C&T e MS (em R$ 2012) Carreira MS Carreira C&T Nº Procedimentos por dia Produção Anual 1 240 2.697.188,48 2 480 2.901.048,86 849,42 3.168.773,63 849,42 3 720 3.104.909,23 849,42 3.372.634,00 849,42 4 960 3.308.769,60 849,42 3.576.494,37 849,42 5 1200 3.512.629,98 849,42 3.780.354,75 849,42 6 1440 3.716.490,35 849,42 3.984.215,12 849,42 7 1680 3.920.350,72 849,42 4.188.075,49 849,42 8 1920 4.124.211,10 849,42 4.391.935,87 849,42 849,42 Custo Total (R$) Custo Marginal (R$) Custo Marginal (R$) Custo Total (R$) 2.964.913,25 9 2160 4.328.071,47 849,42 4.595.796,24 10 2400 4.531.931,84 849,42 4.799.656,61 849,42 11 2640 5.151.304,64 2.580,72 5.521.512,24 3.007,73 12 2880 5.355.165,01 849,42 5.725.372,61 849,42 13 3120 5.559.025,38 849,42 5.929.232,98 849,42 14 3360 5.762.885,76 849,42 6.133.093,36 849,42 15 3600 5.966.746,13 849,42 6.336.953,73 849,42 Análise de Sensibilidade Os parâmetros de incerteza do modelo foram submetidos à análise de sensibilidade univariada, de acordo com os intervalos explicitados na tabela 1 anteriormente disposta, determinando os valores de custo médio por procedimento dispostos na tabela 11 a seguir. Pode-se verificar que, independente do perfil salarial considerado na análise, o elemento de maior impacto nos custos estimados do procedimento PET-TC corresponde ao volume diário de produção dos exames. Tabela 11: Custo médio por procedimento PET-TC segundo a variação nos parâmetros, na perspectiva de salários das carreiras de Ciência & Tecnologia e MS Custo médio por procedimento PET-TC (em R$) Carreira MS Parâmetro Nº Procedimentos/dia Pior cenário 4.312,37 Carreira C&T Melhor cenário 1.888,30 Pior cenário 4.684,21 Melhor cenário 1.999,86 2.790,79 Salários Carreira CT (custo anual)1 — — 3.970,97 Salários Carreira MS (custo anual)1 3.132,74 2.752,47 — — — 2.593,282 — 2.816,392 3.052,41 2.676,76 3.275,51 2.899,86 Depreciação PET-TC 3.162,26 2.752,11 3.385,36 2.975,21 Depreciação de acessórios + obras1 3.066,44 2.859,59 3.289,54 3.082,69 Custos fixos + administrativos1 2.984,12 2.870,27 3.207,22 3.093,37 Insumos variáveis1 2.930,12 2.924,26 3.153,23 3.147,37 Taxa de desconto1 3.106,37 2.763,87 3.329,47 2.986,97 Rendimento do 18F-FDG1 Preço do 18F-FDG1 1 Observação: 1 — Estimativas realizadas considerando produção de 5 exames/dia; 2 — Estimativa correspondente a realização de 5 procedimentos PET-TC com 3 doses de 18F-FDG (0,6 dose por procedimento) Com vistas a determinar os fatores com maior impacto potencial nos custos estimados, foram elaborados Diagramas de Tornado para os dois cenários salariais sob avaliação, facilitando a visão gráfica da análise de sensibilidade. 129 Através destes, é possível observar que, para o perfil de salários da carreira C&T (figura 3), os parâmetros que mais influenciam no custo unitário do exame PET são o rendimento da produção diária (49%), a variação salarial entre os cargos e respectivas classes dos recursos humanos envolvidos no processo de produção do procedimento (26%) e a possibilidade de aproveitamento da dose do radiofármaco tendo em vista as condições de desempenho do equipamento disponível no INCA (-11%). Figura 3: Diagrama de Tornado ilustrando a análise univariada dos diferentes efeitos dos parâmetros no custo unitário do procedimento PET-TC, considerando perspectiva de salários da carreira de Ciência e Tecnologia Para o perfil de salários da carreira MS (figura 4), os parâmetros de volume diário de produção (47%), 18 aproveitamento da dose do radiofármaco (-11%) e preço do F-FDG (-9%) são os que mais exercem influência no custo. Figura 4: Diagrama de Tornado ilustrando a análise univariada dos diferentes efeitos dos parâmetros no custo unitário do procedimento PET-TC, considerando perspectiva salarial da carreira MS 130 Face às dificuldades de fornecimento do radioisótopo encontradas pelo INCA, o serviço hoje trabalha com uma prática de “aproveitamento” de dose, que lhe permite realizar uma produção diária com 18 atividade menor de F-FDG em função das características do equipamento. Em paralelo, pensando em uma realidade da rede federal de hospitais, com profissionais vinculados ao Ministério da Saúde, optou-se por realizar uma análise de sensibilidade bivariada contemplando, comparado ao caso de referência, variação conjunta dos seguintes parâmetros: (i) produção diária de 10 exames; (ii) dose de radiofármaco estimada em 60% do utilizado no caso base (10 pacientes com 6 doses); (iii) regime salarial carreira MS. Este cenário hipotético permitiria a redução do custo médio por procedimento para R$ 1.657,17, representando uma redução de 47% em relação ao custo do exame no regime salarial da carreira de C&T e 43% na do MS (tabela 12). Tabela 12: Análise de sensibilidade bivariada do custo médio do procedimento PET-TC no INCA (em R$ 2012) Cenários Custo médio procedimento (R$) Caso de referência carreira C&T 3.150,30 Caso de referência carreira MS 2.927,19 Cenário hipotético 1.657,17 4.5. Discussão A despeito de sua crescente aplicabilidade diagnóstica, um serviço de imagem PET permanece como extremamente complexo e custoso, reforçando a importância de estimativas de custo destes procedimentos. Estudos realizados no exterior não são transferíveis para nossa realidade, devido a diferenças nas estruturas de custo entre os sistemas de saúde, nos regimes salariais e nas diferenças internacionais na legislação trabalhista, que repercute sobre estes últimos e sobre a operação dos serviços como um todo. Por outro lado, estudos de custo do procedimento PET são ainda inexistentes em nosso meio, dificultando a realização de estimativas de custo-efetividade desta tecnologia de imagem. Este estudo buscou minimizar esta lacuna, podendo servir de subsídio importante nas decisões relativas à incorporação da tecnologia de imagem nas tabelas de reembolso do SUS. Embora existam várias formas para estimar os custos unitários de um serviço em particular, a seleção do método mais apropriado depende do tipo de serviço, da razão para o custeio e da viabilidade econômica de se realizar o cálculo destes custos (KRUG et al, 2007). Neste estudo, foi utilizada a técnica de microcustos, partindo de uma abordagem baseada nos custos por atividade. Abordagens de microcustos são indicadas em situações onde se desconhece os custos de uma nova atividade e onde a provisão dos serviços está baseada em um complexo arranjo organizacional (de modo que o mix de inputs de custo possa variar entre as instituições) e onde os custos dos recursos humanos e administrativos sejam considerados como representando parcela significativa dos custos totais (MOGYROSY e SMITH, 2005). Nestas situações, este tipo de abordagem fornece estimativas mais precisas porque empreende um inventário detalhado do processo de produção do serviço e uma identificação e mensuração em separado de todos os recursos relevantes envolvidos na produção (LUCE et al, 1996). Além da análise da situação atual de uma atividade ou serviço, possibilitam ainda simulações nas variações dos recursos, gerando cenários diversos que expandem a compreensão e utilidade dos dados obtidos (KRUG et al, 2009). Estas metodologias vêm sendo amplamente utilizadas nas estimativas de custeio de serviços públicos, tais como serviços de diagnóstico por imagens e de laboratórios ou de cuidados intensivos, podendo, segundo alguns autores, ajudar a lançar luz sobre serviços que foram super ou subcusteados no passado usando metodologias tradicionais de custeio (RIDDERSTOLPE et al, 2002). Entretanto, abordagens de custeio baseadas em atividade frequentemente consomem bastante tempo e recursos, como se verificou neste estudo, pois envolvem a observação direta de um número relativamente grande de procedimentos bem como a identificação detalhada de todos os itens de custo envolvidos com sua realização. Nesse sentido, a metodologia e os instrumentos desenvolvidos 131 podem vir a ser apropriados por outros pesquisadores, auxiliando futuras avaliações do procedimento em nosso meio. Para estimar os custos totais de um serviço de saúde, faz-se importante identificar todos os custos relevantes e quem arca com os mesmos; a perspectiva da análise é que determinará que custos devem ser levados em conta (DRUMMOND et al, 2005). No caso em tela, foi feita a opção pela perspectiva do SUS como um provedor público de serviços, usando como lócus de estudo o Instituto Nacional do Câncer. Neste tipo de perspectiva, importam os custos dispendidos para a oferta daquele serviço/procedimento, inclusive como forma de se avaliar de que modo os valores pagos por este dão conta dos recursos efetivamente consumidos na sua disponibilização (BRASIL, 2009). Entretanto, a possibilidade de generalização (validade externa) dos resultados de estudos nesta perspectiva pode ser limitada, em parte porque os resultados irão refletir as características dos arranjos institucionais locais (LUCE et al, 1996; MUENNIG, 2008). Esta limitação deve ser levada em consideração quando da apreciação dos resultados aqui trazidos e enseja a necessidade de outros estudos, realizados nos setores público e privado, como forma de melhor compreender se os valores calculados e os impactos dos itens de custo no custo total do procedimento se repetem em outros loci de utilização da tecnologia de imagens PET. O INCA, embora órgão do SUS e unidade de referência da politica oncológica em nosso país, apresenta a peculiaridade de ter seus servidores submetidos a um regime salarial específico e de maior remuneração (carreira de C&T). Assim, todas as estimativas contemplaram os dois cenários salariais, carreiras de C&T e MS, a última das quais é mais representativa da realidade predominante na maioria dos outros hospitais federais. Com isso, pretendia-se aumentar a possibilidade de apropriação dos resultados obtidos, reduzindo impactos da estimativa vinculada a um provedor tão singular. Para o caso de referência, que tomou por base o volume de produção médio observado durante o período de coleta dos dados no campo (5 procedimentos/dia), os custos unitários do procedimento PET-TC foram de R$ 3.150,30, na perspectiva salarial da carreira de C&T, e de R$ 2.927,19, considerando o regime salarial carreira MS. O tempo de duração dos exames é um aspecto crítico no rendimento dos serviços e nos custos do procedimento (SANTOS et al, 2010). O equipamento de PET-TC disponível no INCA é um dos mais atualizados de sua categoria, permitindo imagem de muito boa qualidade com tempo de aquisição bastante curto. Estas características tornam possível a realização dos exames com cerca de 60% da 18 atividade radioativa usual (consumo de 3 doses de F-FDG para 5 procedimentos), otimizando o uso das doses do radiofármaco adquiridas e reduzindo os custos com este insumo, importante componente nos custos variáveis do procedimento. No caso de referência, as estimativas de custo do procedimento foram realizadas considerando uma dose por exame, com vistas a permitir estimativas mais generalizáveis a outros locais que não possuam um tomógrafo com tal grau de desempenho. A situação otimizada de melhor aproveitamento da dose foi explorada na análise de sensibilidade. Neste caso, os custos do procedimento PET-TC sofreriam redução bastante significativa, para R$ 2.593,28 e R$ 2.816,39, de acordo com as realidades salariais MS e C&T respectivamente. 18 Considerando o alto impacto da aquisição do F-FDG para os custos totais, é razoável pensar que, na medida em que a produção comercial do radioisótopo atinja uma escala maior, seu custo possa ser reduzido. O relatório de atividades da Comissão Nacional de Energia Nuclear de 2011 (BRASIL, 33 2012b) refere que o valor de venda da dose do radiofármaco produzido pelos laboratórios do CNEN era, à época, cerca de 30% maior que o praticado no mercado nacional pelos provedores privados (p. 212). Isto seria resultado da multiplicação destes produtores de isótopos após fim do monopólio de 34 18 produção dessas substâncias pela União . Além de um valor de base para o F-FDG menor, serviços privados de imagem tem liberdade para negociarem descontos, em alguns casos progressivos (com o valor por dose caindo proporcionalmente à quantidade adquirida). 33 34 Disponível in: http://www.cnen.gov.br/acnen/relatorios/rel-gestao-2011.pdf, acessado em 10/09/2012. Segundo o relatório citado, a redução de preço foi reflexo da entrada, em operação regular, de seis cíclotrons particulares apoiados na EC 49 de 08/02/2006 que excluiu o monopólio para produção e comercialização de radioisótopos de meia-vida curta e já se configurava como um evento provável de acontecer, visto que normalmente, ao se extinguir um monopólio, o preço tende a se realocar abaixo do patamar anterior, induzida pela produção com o custo mais ajustado e da estratégia dos novos agentes para assumir uma maior participação de mercado. 132 Embora se reitere que, na presente conjuntura, o INCA é obrigado a comprar de um fornecedor específico e com valor por dose fixo e definido contratualmente, a análise de sensibilidade também contemplou futuras possibilidades de redução, explorando uma situação de diminuição do valor da 18 dose de F-FDG em 30% do atual. Neste caso e mantido todos os demais parâmetros do modelo, os custos do procedimento PET, para o caso de referência, cairiam para R$ 2.899,86 (carreira C&T) e 2.676,76 (carreira MS). Segundo as entrevistas realizadas no início do trabalho de campo, o serviço de PET-TC foi projetado para atender a 20 exames/dia, em dois turnos de cerca de 10 procedimentos, com funcionamento cinco dias na semana, o que é absolutamente inviável com as condições atuais de operacionalidade tendo em vista as limitações no fornecimento do radiofármaco e nos recursos humanos exclusivamente dedicados disponíveis. Entretanto, com vistas a explorar o impacto do aumento de produção no custo médio do procedimento foi realizada uma simulação considerando um cenário de maior eficiência de 10 exames/dia, qual seja, metade do planejado inicialmente (cenário de funcionamento “pleno”). Com esse rendimento, os custos médios do procedimento de PET-TC no INCA cairiam abaixo de R$ 2.000,00 (R$ 1.999,86 na carreira C&T e R$ 1.888,30, na carreira MS. Porque a maioria dos custos do procedimento são fixos ou semifixos, o volume de produção tem grande impacto nos custos anuais, os quais podem ser mais “diluídos” com volumes de produção maiores. Situação semelhante foi observada, em estudo realizado em Alberta, Canadá, por Chuck e colaboradores (2005), que identificou variação nos custos por procedimento entre 7.869 dólares canadenses com 400 procedimentos anuais (2 exames/dia), para 1.231 dólares, quando este se elevava a 3.220 exames/ano (equivalente a 16 exames/dia). O desempenho na capacidade inicialmente projetada é impossível nas condições atuais do serviço, pois exigiria a presença de um cíclotron in site para sua produção ou a compra com entrega do radiofármaco duas vezes ao dia, por conta do decaimento da dose relacionado ao tempo desde a 18 35 produção. O fornecimento de F-FDG para o INCA é definido contratualmente com o IEN , que possui apenas um cíclotron operado e uma produção limitada do radiofármaco, para servir a vários centros no Rio de Janeiro. Desse modo, o volume diário de radioisótopo usualmente provido ao INCA raramente ultrapassa cinco doses, constituindo um dos gargalos importantes para atingir este rendimento na produção. Esse não é, contudo, o único empecilho a uma maior produtividade do serviço. Outro ponto de estrangulamento refere-se à escassez de recursos humanos. Esta produção exigiria uma equipe mínima exclusivamente dedicada ao procedimento que é superior ao que hoje está disponível no serviço estudado. Não apenas o número de profissionais é menor que o necessário para tal, mas estes se encontram também envolvidos com outras atividades do setor de Medicina Nuclear que não o serviço de PET. Por fim, o volume de pacientes a ser atendido no serviço tem ainda como limitação a disponibilidade de espaço físico. É necessário certo tempo mínimo — entre 30 e 60 minutos, segundo recomendações dos guidelines (BOELLAARD et al, 2010) — entre a administração do radiofármaco e 18 o início do exame propriamente dito para o equilíbrio orgânico do F-FDG, durante o qual o paciente deve guardar repouso para minimizar captação pelo tecido adiposo. A disponibilidade de apenas três boxes para este repouso delimita um tempo mínimo entre os exames, que não pode ser reduzido, mesmo que os tempos de aquisição de imagem do equipamento sejam encurtados. Ainda como parte das explorações sobre o impacto das variáveis nos custos, foi simulado um cenário que considerava não apenas o aumento do rendimento para 10 exames/dia, mas também o “aproveitamento” de dose do radiofármaco e a remuneração salarial pela carreira MS (cenário “ideal”). Nesta situação, o custo médio do procedimento ficaria possivelmente inferior a R$ 1.700,00. Para que o serviço de PET-TC do INCA pudesse operar nestes níveis, que representaria decréscimo significativo nos custos médios por procedimento e permitiria o atendimento de uma demanda maior de exames, se fariam necessárias mudanças nas características organizacionais mencionadas, hoje limite concreto ao seu atendimento. 35 O Instituto de Engenharia Nuclear (IEN), unidade da Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN) e órgão vinculado ao Ministério da Ciência e Tecnologia, fornecedor atual do INCA, possui apenas um cíclotron e realiza um único ciclo de produção diário de radiofármacos. Além disso, em função de sua rotina de produção, o FDG produzido por este Instituto chega as serviços usuários em torno de 9:30-10h da manhã. 133 Um aspecto decorrente da perspectiva adotada e que se configura como uma limitação à generalização dos resultados refere-se aos custos de capital. A compra do equipamento de PET-TC pelo INCA se deu utilizando uma modalidade de aquisição ainda pouco frequente no setor saúde brasileiro, mormente o público: a modalidade turn key. Esta corresponde a um tipo de operação empregada em processos licitatórios no qual a empresa contratada fica obrigada a entregar o objeto de compra em condições de funcionamento. Tanto o preço global do serviço quanto o prazo para entrega são definidos contratualmente no próprio processo. A vantagem dessa modalidade para o comprador é restringir o gerenciamento da implantação do empreendimento a uma única interface (FONTOURA, 2006). Como os valores de aquisição levantados junto ao INCA englobavam um elenco amplo de bens e serviços, que se estendiam para além do valor do tomógrafo ou dos seus acessórios, foram empreendidas tentativas diversas de se isolar componentes do pacote, de modo a se poder aplicar taxas de depreciação diferenciadas a alguns dos elementos. Foi possível minimizar um pouco dessa restrição a partir do isolamento dos dois itens avaliados como bastante relevantes — o equipamento per si e o contrato de manutenção — e pela aplicação de uma taxa de depreciação menor que o usual ao restante do pacote. Variação deste componente dos custos na análise de sensibilidade não resultou em mudanças muito significativas nos custos médios dos procedimentos em nenhum dos dois cenários salariais examinados, como visto nos dois diagramas de Tornado. Reforça-se, contudo, a importância de comparar as estimativas obtidas com outros estudos que examinem os itens de capital de forma mais desagregada. As características técnicas do equipamento de PET-TC adquirido pelo INCA guardam estreita relação com os custos de capital investidos. As peculiaridades desta unidade de saúde quaternária de assistência e suas funções como unidade de pesquisa do MS determinaram algumas especificidades para o sistema. O equipamento comprado possui 64 canais, número bastante superior à maioria das máquinas de PET-TC disponíveis no mercado de serviços de imagem (geralmente de 16 canais). Ademais, fizeram parte do pacote de compra vários acessórios — como, por exemplo, sistema de posicionamento por meio de feixes de laser e de gatilhamento respiratório, entre outros — que não estão usualmente presentes nas unidades de imagem privadas ou, mesmo, na maior parte dos serviços públicos que já adquiriram ou virão a fazê-lo. Todos estes aspectos ajudaram a definir um equipamento de custo bastante elevado, o que impacta nos custos médios estimados para o procedimento. Um elemento relevante em toda avaliação de custos refere-se à tentativa de validação dos resultados obtidos. Nesse sentido, a falta de estudos de custos do procedimento em questão na realidade nacional, que dificulta comparações nesse sentido. Um parâmetro possível de comparação são os valores estabelecidos na Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos (tabela CBHPM), elaborada desde 2003 pela Associação Médica e Conselho Federal de Medicina, com vistas a estabelecer valores de referência que buscassem remunerar os serviços profissionais, sobretudos aqueles prestados para o Sistema de Saúde Suplementar. Segundo esta Tabela, o valor do PET-TC seria de R$ 2.955,52 mais os custos do radiofármaco e de 18 seu transporte. Trabalhando com o mesmo valor da dose de F-FDG e transporte utilizadas (respectivamente, R$ 834,77 e R$ 129,00), o valor do procedimento ficaria em torno de R$ 3.919,29, 36 com variação entre R$ 3.328,19 e R$ 4.511,40 . Tomando este valor de referência da CBHPM por base, as estimativas realizadas apontam para um custo do procedimento no INCA que seria, respectivamente, 20% e 25% menor, com o regime salarial C&T e MS. Estas diferenças são razoáveis considerando que os valores da referida Tabela tem por foco o setor privado e, portanto, trazem ainda embutido um percentual de lucro para o provedor do serviço. Mesmo considerando o limite inferior da banda de 20% desta Tabela como um possível valor mínimo para remuneração do exame pelos serviços da Saúde Suplementar, os valores estimados neste trabalho ainda se situam abaixo daqueles presentes na tabela da AMB/CFM (5% e 12%, respectivamente, segundo o tipo de regime salarial). Sabe-se, contudo, que o setor privado tem uma liberdade de compra do radiofármaco muito maior 18 que o INCA, o que pode facilitar negociações em relação ao preço praticado para o F-FDG. 36 A tabela da AMB trabalha com um valor de referência e bandas de 20% a mais e a menos destes, como forma de contemplar eventuais diferenciais no quantitativo regional de provedores de um dado serviço, que poderiam impactar nos valores cobrados no mercado. 134 Refazendo as estimativas relativas à tabela CBHPM a partir de uma redução no valor da dose de 30%, os valores de referência para o procedimento PET-TC ficariam em torno de R$ 3.668,86. Mesmo assim, os valores para o INCA seriam inferiores: 14% menor no cálculo com salários carreira C&T e 20% com salários MS. 37 Ainda com vistas a tentar alguma comparação de valores, foi realizada uma pesquisa informal do preço médio cobrado por um procedimento PET-TC oncológico em provedores privados estabelecidos nos municípios do Rio de Janeiro e São Paulo. O valor médio cobrado é de R$ 3.300,00 (variando de R$ 3.000,00 a R$ 3.600,00) no Rio de Janeiro e de R$ 3.046,67 (entre R$ 38 2.850,00 e R$ 3.300,00) em São Paulo . Isso apontaria para valores estimados para o INCA entre 4,5 e 11% inferiores aos cobrados no mercado privado, dependendo da remuneração salarial da 39 carreira . Mais importante que isto, é destacar que estes diferenciais teriam a possibilidade de se ampliar caso fossem possíveis melhores preços de aquisição do radioisótopo e/ ou aumento da produtividade no serviço INCA. 4.6. Considerações Finais Uma análise financeira é tão mais acurada quanto seus pressupostos de base e nenhum modelo descreve a realidade perfeitamente. Diversos itens relacionados a tecnologia de imagem PET-TC sob exame vem se alterando nos últimos tempos, como o preço dos equipamentos e do radiofármaco, que tem decaído à medida que a tecnologia entra em uma fase de maior estabilização e design e que aumenta a produção comercial privada do radioisótopo. O estudo realizado permitiu a estimativa de um valor de referência a ser utilizado nos estudos de custo-efetividade, bem como a exploração de um conjunto de elementos que podem potencialmente impactar o custo do exame nas instituições publicas de saúde, como é o caso dos citados e também dos salários dos profissionais envolvidos em sua realização. Outros estudos, contudo, se fazem necessários com vistas a ultrapassar algumas das limitações apontadas. 4.7. Referências Agência Nacional de Saúde Suplementar. Resolução Normativa RN nº 211, de 11 de janeiro de 2010. Atualiza o Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde, que constitui a referência básica para cobertura assistencial mínima nos planos privados de assistência à saúde, contratados a partir de 1º de janeiro de 1999, fixa as diretrizes de atenção à saúde e dá outras providências. Disponível em: http://.ans.gov.br/portal/site/legislacao_integra.asp?id=1974&id_original=0. Acesso em 12/11/2010. (ANS, 2010a) Agência Nacional de Saúde Suplementar. Diretoria de Normas e Habilitação de Produtos - DIPRO. Instrução Normativa IN nº 25, de 12 de janeiro de 2010. Regulamenta o artigo 22 da Resolução Normativa – RN nº 211, de 11 de janeiro de 2010. Disponível em: http://www.ans.gov.br/portal/upload/noticias/IN25.pdf, acesso em 12/11/2010. (ANS, 2010b) Agência Nacional de Saúde Suplementar. Resolução Normativa RN nº 262, de 01/08/2011. Atualiza o Rol de Procedimentos e Eventos em Saúde previstos na RN 211, de 11 de janeiro de 2010. Disponível em http://www.ans.gov.br/texto_lei.php?id=1840.Acesso em 20/06/2012. Associação Médica Brasileira. Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos. Câmara Brasileira do Livro, SP. Brasil. 2010. American College of Radiology. ACR Practice Guideline for Performing FDG-PET/CT in Oncology Guideline for PET CT. 2007 (Resolution 19), amended in 2009 (Resolution 11). Disponível em: http://www.acr.org/~/media/ACR/Documents/PGTS/guidelines/FDG_PET_CT.pdf. Acesso em 14/05/2012. 37 Tomando por base a lista de serviços de imagem PET disponível na pagina do CNEN (in: http://www.crcn.gov.br/siteCRCN/pet/pet.html, acessado em 19/09/2012), foi estabelecido contato telefônico entre os dias 1 e 5/10/2012 com quatro serviços privados identificados no Rio de Janeiro e três dos 17 presentes na lista da cidade de São Paulo, indagando-se do valor cobrado por um exame de PET-TC corpo inteiro, para uso oncológico, com pagamento direto (sem reembolso de plano de saúde). Os serviços pesquisados foram: Hospital Samaritano, CDPI (Clínica de Diagnóstico por Imagem), Centro de Medicina Nuclear da Guanabara, Labs D’Or Laboratório e Imagem, na cidade do Rio de Janeiro (RJ); e Hospital Sírio-Libanês, Hospital do Coração (HCor) e Hospital do Câncer A. C. Camargo na cidade de São Paulo (SP). 38 Os valores médios praticados no mercado são entre 10 e 17% abaixo do valor de referência da tabela CBHPM já considerando o mesmo percentual de redução do preço (30%) da dose do FDG, mas dentro da banda inferior de 20%. 39 Os mesmos cálculos, considerando valores de São Paulo, situam-se entre 3,4% acima e 4% abaixo. 135 Boellaard R, et al. FDG PET and PET/CT: EANM procedure guidelines for tumour PET imaging: version 1.0. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37:181–200. Brasil. Decreto nº 84.106. Altera a redação do art. 7º do Decreto nº 81.384, de 22 de fevereiro de 1978, que dispõe sobre a concessão das vantagens previstas na Lei nº 1.234, de 14 de novembro de 1950. Diário Oficial da União, 1979; 23 out. Brasil. Lei nº 8.691, de 28 de julho de 1993. Dispõe sobre o Plano de Carreiras para a área de Ciência e Tecnologia da Administração Federal Direta, das Autarquias e das Fundações Federais e dá outras providências. Diário Oficial da União, 1993; 29 jul. (BRASIL, 1993a). Brasil. Decreto nº 877, de 20 de julho de 1993. Regulamenta a concessão do adicional de irradiação ionizante de que trata o § 1° do art. 12 da Lei n° 8.270, de 17 de dezembro de 1991. Diário Oficial da União, 1993; 21 jul. (BRASIL, 1993b). Brasil. Conselho Nacional de Saúde. Resolução nº 196 de 10 de outubro de 1996. Aprova as diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisas envolvendo seres humanos. Diário Oficial da União, 1996; 16 out. Brasil. Emenda Constitucional no. 49. Altera a redação da alínea b e acrescenta alínea e ao inciso xxiii do caput do art. 21 e altera a redação do inciso V do caput do art. 177 da Constituição Federal para excluir do monopólio da União a produção, a comercialização e a utilização de radioisótopos de meia-vida curta, para usos médicos, agrícolas e industriais. Diário Oficial da União, 2006; 9 fev. (BRASIL, 2006a) Brasil. Lei nº 11.355, de 19 de outubro de 2006. Dispõe sobre a criação da Carreira da Previdência, da Saúde e do Trabalho, do Plano de Carreiras e Cargos de Ciência, Tecnologia, Produção e Inovação em Saúde Pública da Fiocruz, do Plano de Carreiras e Cargos do Inmetro, do Plano de Carreiras e Cargos do IBGE e do Plano de Carreiras e Cargos do Inpi; o enquadramento dos servidores originários das extintas Tabelas de Especialistas no Plano de Classificação de Cargos, de que trata a Lei nº 5.645, de 10 de dezembro de 1970, e no Plano Único de Classificação e Retribuição de Cargos e Empregos, de que trata a Lei nº 7.596, de 10 de abril de 1987; a criação do Plano de Carreiras dos Cargos de Tecnologia Militar, a reestruturação da Carreira de Tecnologia Militar, de que trata a Lei nº 9.657, de 3 de junho de 1998; a criação da Carreira de Suporte Técnico à Tecnologia Militar; a extinção da Gratificação de Desempenho de Atividade de Tecnologia Militar – GDATM; e a criação da Gratificação de Desempenho de Atividade Técnico-Operacional em Tecnologia Militar - GDATEM; a alteração da Gratificação de Desempenho de Atividade de Controle e Segurança de Tráfego Aéreo - GDASA, de que trata a Lei nº 10.551, de 13 de novembro de 2002; a alteração dos salários dos empregos públicos do Hospital das Forças Armadas - HFA, de que trata a Lei nº 10.225, de 15 de maio de 2001; a criação de cargos na Carreira de Defensor Público da União; a criação das Funções Comissionadas do INSS - FCINSS; o auxílio-moradia para os servidores de Estados e Municípios para a União, a extinção e criação de cargos em comissão; e dá outras providências. 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Anexos Anexo I — Planta baixa do setor de Medicina Nuclear do Instituto Nacional de Câncer, localizado no terceiro andar da unidade HC-I. 138 Anexo II — Aprovação no Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Nacional de Câncer 139 Anexo III — Aprovação de Dispensa do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) no Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Nacional de Câncer 140 Anexo IV — Formulário de coleta de dados do Procedimento PET no INCA Form ulário de coleta dados gerais Data da coleta Pacientes m arcados Exam es realizados Hora de chegada do 18-FDG Atividade do 18-FDG (m Ci) Volum e / N. doses Instituição de Origem N. Nota Fiscal Valor da NF P1 P2 Doença de base P3 P4 P5 P6 P1 P2 Dose por Paciente (log da radiofarm ácia) P3 P4 P5 P6 Sobra do fárm aco m edida (m Ci) Form ulário de coleta das atividades relacionadas ao paciente Data da Coleta Atividades Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4 Paciente 5 Paciente 6 Nome do Paciente Recepção Consulta pré-exame* Preparo do Exame** Injeção do radiofármaco Exame PET-TC*** Término do exame*** Nova aquisição do exame [não obrigatória] Liberação do paciente**** OBSERVAÇÕES *Hora de entrada do paciente na sala de anamnese ou do médico no box para conversa pré-exame **Hora da pesagem e medição ou da colocação do acesso venoso ou da troca de roupa ou de entrada do paciente no box (o que acontecer primeiro) *** Hora de entrada e saída do paciente na sala da PET, respectivamente **** Hora de retirada do acesso venoso ou da troca de roupa (o que acontecer por último) 141 Formulário de coleta das atividades paralelas Atividades Médico radiologista/ medicina nuclear Laudo DATA DA COLETA Avaliação da imagem e descrição dos achados Redação do Laudo Documentação dos Achados Digitação dos resultados Encaminhamento do Laudo Doença de base Tipo de Exame realizado Recepcionista Agendamento DATA DA COLETA Chegada do Paciente Saída do Paciente com o exame agendado Confirmação dos pacientes Início das ligações (véspera ao exame) Término das Ligações Confirmação dos pacientes faltantes Início das ligações (dia do exame) Término das Ligações Físico DATA DA COLETA Teste e calibração da máquina Hora do início do teste (diário) Término Teste de verificação do sistema Duração (diário e automatico) Controle de qualidade da máquina Início (mensal?) Término Farmacêutico Agendamento/ solicitação DATA DA COLETA Liberação para produção (solicitação) (semanal) Fracionamento do 18-FDG Liberação do produto pelo produtor Recepção do radiofármaco Entrada na sala para medição de Registro de atividade, Doseamento e 1o Fracionamento Entrada na Sala para 1o fracionamento (se não contínuo com ativ anterior) Saída da Sala após 1o descarte Entrada na Sala para 2o fracionamento Saída da Sala após 2o descarte Entrada na Sala para 3o fracionamento Saída da Sala após 3o descarte Entrada na Sala para 4o fracionamento Saída da Sala após 4o descarte Entrada na Sala para 5o fracionamento Saída da Sala após 5o descarte Entrada na Sala para 6o fracionamento Saída da Sala após 6o descarte Encerramento das atividades OBS 142 5. Estudo nº 4 — Análise de Custo-efetividade do Uso da Câncer Pulmonar de Células Não Pequenas 18 FDG-PET/TC no Estadiamento do 5.1. Introdução A Tomografia de emissão de pósitrons (PET) é uma técnica de diagnóstico por imagens do campo da medicina nuclear que utiliza traçadores radioativos e o princípio da detecção coincidente para medir processos bioquímicos dentro dos tecidos. Avalia a perfusão e atividade metabólica tissulares, demonstrando alterações bioquímicas mesmo onde não existe (ainda) uma anormalidade estrutural evidente, permitindo o diagnóstico mais precoce (JONES, 1996). Pode ser utilizada de forma complementar ou mesmo substituta a modalidades de imagem voltadas predominantemente para definições anatômicas de doença, como os raios-X, a tomografia computadorizada (TC) e a imagem por ressonância magnética (MRI). O Instituto Nacional do Câncer (INCA) estima, para o ano de 2012, 27.320 casos novos das neoplasias pulmonares, correspondendo a 7,1% dos cânceres não melanoma (BRASIL/INCA, 2011). É o terceiro tumor mais incidente em homens e o quinto entre as mulheres, com um risco estimado de 18 casos novos/100.000 e 10/100.000, respectivamente. Corresponderam a principal causa de mortalidade por câncer entre os homens e a segunda mais frequente entre mulheres em 2006, com taxas de, respectivamente, 15,2 e 7,41 por 100.000 hab. em 40 2010. Essas proporções têm se mostrado em ascensão, em particular no sexo feminino . Quanto aos aspectos clínicos e histológicos, os cânceres pulmonares dividem-se em dois grupos principais: (1) tumores de células não pequenas (CPCNP), que correspondem a 75-80% do total, com padrão de crescimento e de disseminação mais lentos; e (2) cânceres indiferenciados de pequenas células (cerca de 20%). O CPCNP compreende três tipos histológicos distintos (carcinoma epidermóide, adenocarcinoma e carcinoma de células grandes), frequentemente classificados em conjunto porque, quando localizados, têm potencial de cura com a ressecção cirúrgica. Já os cânceres de pequenas células caracterizam-se por rápido crescimento, grande capacidade de disseminação e invasão cerebral precoce, e possuem baixo percentual de cura (BRASIL/INCA, 2011). Somente 15 a 20% são diagnosticadas em estádio precoce e os sintomas ocorrem, geralmente, quando o câncer está avançado. No CPCNP, o resultado do tratamento padrão é em geral ruim, exceto para cânceres mais localizados. Cirurgia é a opção terapêutica potencialmente mais curativa, sendo o tratamento de escolha para pacientes com doença classificada em estágios I (N0 – sem envolvimento ganglionar) ou II (N1 – disseminação a linfonodos hilares ou broncopulmonares ipsilaterais). Pacientes com doença em estágio IIIB (N3 — disseminação a linfonodos contralaterais) são geralmente considerados como tendo carcinoma não ressecável. Ressecção cirúrgica primária também não é realizada na presença de implantes pleurais neoplásicos ou doença metastática distante. Manuseio da doença em estágio IIIA (N2 — envolvimento de linfonodos mediastinais ipsilateriais) é mais controverso. Segundo Berlangieri e Scott (2000), o estágio N2 pode ser subdividido em doença “mínima”, com envolvimento de apenas um gânglio por focos microscópicos do tumor, ou doença “avançada” ou volumosa. Apenas 20% de todos os casos de doença em estágio N2 seriam tecnicamente ressecáveis e a maioria deles apenas são descobertos apenas à toracotomia. Assim, o estadio tumoral é considerado o fator prognóstico mais importante. Pacientes com metástases para linfonodos mediastinais têm sobrevida em 5 anos de aproximadamente 10%, comparado a taxas de mais de 50% quando não há metástases mediastinais, isto é, estadios I e II (DWAMENA et al, 1999). Além disso, procedimentos cirúrgicos potencialmente curativos (toracotomia com lobectomia ou pneumectomia) possuem significativa morbidade e mortalidade e são inapropriados se a doença é não ressecável pelo comprometimento ganglionar. Outra razão para a baixa taxa de sobrevida global do CPCNP (20-40%), a despeito de tratamento cirúrgico radical para tumores potencialmente curáveis, é a presença de metástases extratorácicas não detectadas, que causa subestimação do estadio tumoral (STEINERT, 2011). Até 40% dos 40 Dados obtidos a partir do Atlas de Mortalidade por Câncer do INCA, disponibilizado no endereço eletrônico http://mortalidade.inca.gov.br/index.jsp, acessado em 10-02-2013. 143 pacientes tem metástases distantes ao diagnóstico, mais comumente para glândulas adrenais, cérebro, ossos e fígado (QUINT et al, 1996). A incidência de lesões metastáticas ocultas aumenta de acordo com o estádio: 8% em estágio I, 188% no II e 24% no III (MacMANUS, 2001). Após ressecção pulmonar em pacientes com doença aparentemente localizada, 5% a 29% desenvolvem recorrência precoce à distância, provavelmente devido a micrometástases já presentes no momento do estadiamento inicial (PANTEL et al, 1996).Assim, distinguir pacientes com doença limitada ao tórax daqueles que têm metástases à distância é também fundamental para definir a estratégia terapêutica a ser utilizada e informar o prognóstico, pois sua presença pré-exclui a possibilidade de cirurgia com fins curativos. O estadiamento do CPCNP usualmente está baseado na combinação da avaliação clínica (exame físico, radiologia e exames laboratoriais) e anatomopatológica (biópsia de linfonodos, broncoscopia, mediastinoscopia e mediastinostomia anterior). Os procedimentos de estadiamento comumente empregados para documentar metástases à distância incluem TC de tórax e abdômen, TC ou MRI cerebral, cintilografia óssea e exames de medula óssea (TRUONG et al, 2004). Em termos do estadiamento, a TC de tórax é a modalidade não invasiva mais amplamente utilizada na avaliação dos pacientes com câncer pulmonar (MOVSAS et al, 2003). É mais confiável que a radiografia de tórax em detectar invasão local da parede torácica, mediastino, diafragma e metástase ganglionares e o uso de contraste ajuda a distinguir as estruturas vasculares dos linfonodos, bem como em detectar invasão mediastinal por tumores centrais (TRUONG et al, 2004). Em termos da avaliação da disseminação ganglionar, a capacidade diagnóstica da TC é mais controvertida, com acurácia variando de 35 a 95% (DALES et al, 1990), devido a dificuldade de diferenciação entre 41 linfonodos patológicos e benignos com base apenas no tamanho . O estadiamento torácico cirúrgico é frequentemente realizado antes da ressecção primária, através de mediastinoscopia, mediastinostomia anterior ou toracotomia. A mediastinoscopia é o método mais comum, mas envolve procedimento a ser realizado em centro cirúrgico, sob anestesia geral, com sensibilidade e especificidade de, respectivamente, 80-85% e 100%, e taxa de falso-negativos de 10%. Aas taxas de morbidade e de mortalidade ligadas ao procedimento são baixas (respectivamente, 2% e 0,08%). Biópsia percutânea por agulha guiada pela TC tem progredido significativamente com os avanços nas técnicas. Aspiração transbronqueal e ultrassonografia endoscópica com biópsia por agulha final são técnicas menos invasivas que também podem ser usadas para estadiamento pré-cirúrgico do mediastino, com base em sua alta sensibilidade (90%) e baixa morbidade (DETTERBECK et al, 2003). Deve ser verificada também a presença de doença metastática à distância, que exclui ressecção cirúrgica. Presença de sintomas, alterações de exame físico e dos testes sanguíneos em pacientes com CPCNP estão associados a um risco significativo (aproximadamente 50%) de achados anormais de imagem na pesquisa de doença metastática. A despeito disso, pacientes assintomáticos são frequentemente submetidos à cintigrafia óssea, TC ou MRI cerebral, TC abdominal, mesmo que a taxa de detecção de metástases à distância seja três vezes mais alta em pacientes com sinais clínicos ou laboratoriais de doença (TRUONG et al, 2004). 18 Diversos estudos de acurácia têm relatado que a PET com uso de Fluorodeoxiglicose ( FDG) é superior às técnicas de imagem convencional no estadiamento mediastinal do câncer pulmonar 18 (CHIN, 1995; MAROM, 1999). Metanálise de 19 estudos sobre o uso da FDG-PET nessa indicação mostraram sensibilidade sumária de 85%, especificidade sumária de 88%, valor preditivo positivo (VPP) de 79% e valor preditivo negativo (VPN) de 93% (TOLOZA et al, 2003). Devido ao alto VPN, tem sido sugerido que pacientes com exame PET do mediastino negativo e câncer pulmonar em estadio I possam ser submetidos à ressecção cirúrgica sem mediastinoscopia pré-operatória prévia (VANSTEENKISTE et al, 1998; PERIGAUD et al, 2009), mas isso ainda não é amplamente aceito. Porque resultados falso-positivos podem ocorrer em processos inflamatórios (sarcoidose) e infecciosos (histoplasmose e, particularmente importante em nosso meio, tuberculose), diversos guidelines de manuseio da neoplasia pulmonar, recomendam biópsia de linfonodos mediastinais 41 TC se baseia em características morfológicas e o tamanho linfonodal é usado como o critério para determinar doença metastática. Na atualidade, o consenso é que linfonodos com um diâmetro maior que 1 cm em seu eixo mais curto é preditor de metástases (VERSCHAKELEN et al, 2004). Contudo, tamanho é um critério relativo, dado que o aumento ganglionar pode ser decorrente de causas inflamatórias ou infecção, enquanto linfonodos de tamanho normal podem conter células metastáticas. 144 18 suspeitos a TC e/ou a FDG-PET (REED et al, 2003; PFISTER et al, 2004; NATIONAL COLLABORATING CENTRE FOR CANCER, 2011;DARLING et al, 2011). 18 A FDG-PET de corpo inteiro é útil também porque estadia doença torácica e extratorácica em um 18 único estudo. No estadiamento à distância, a FDG-PET apresenta sensibilidade e especificidade da ordem de 82% e 93%, respectivamente (PIETERMAN et al, 2000). Possui melhor acurácia que a TC em detectar metástases para adrenais, ossos e linfonodos extratorácicos (WEDER et al, 1998), diagnosticando metástases extratorácicas ocultas em 5 a29% dos pacientes selecionados para ressecção curativa (LEWIS et al, 1994;VAN TINTEREN et al, 2001; STROOBANTS et al, 2003)e potencialmente alterando o manuseio em 19% a 52% dos pacientes (HOEKSTRA et al, 2003; SCHMÜCKING et al, 2003). Bradbury e colaboradores (2002) listam como potenciais benefícios da imagem PET: (1) aumento do número de cirurgias corretas para pacientes N0/1 e, também, redução no número de procedimentos cirúrgicos perdidos dentro deste grupo, por estadiamento incorreto pelo TC (falso-positivos); (2) eliminação dos custos decorrentes de cirurgias desnecessárias evitadas, para pacientes sem potencial curativo (N2/3, M1); (3) eliminação da morbimortalidade decorrentes de cirurgias fúteis, especialmente as chamadas “toracotomias exploratórias brancas” (que se limitam a “abrir e fechar”, porque os pacientes são identificados como inoperáveis e encaminhados a tratamento paliativo); (4) permitir que cuidado paliativo seja ofertado precocemente para controle dos sintomas; e (5) redução no número de outros testes diagnósticos empregados no estadiamento dos pacientes com CPCNP. Em relação às cirurgias desnecessárias, alguns autores assinalam que mais de 50% das cirurgias em CPCNP em estádios aparentemente precoces da doença são fúteis, devido à presença de tumor localmente avançado ou de metástases à distância (VAN TINTEREN et al, 2001; VERBOOM et al, 2003). Cirurgias não curativas aumentam desnecessariamente a carga de doença e os riscos dos pacientes. Em adição aos riscos relativos à cirurgia, a expectativa de vida pode melhorar se pacientes com CPCNP localmente avançado tiverem a oportunidade de receber estratégias adjuvantes ou préoperatórias, incluindo quimio ou radioterapia (HOFFMAN et al, 2000; HOEKSTRA et al, 2003). Pelo seu potencial de identificar doença em gânglios menores que 1 cm, uma limitação no caso da TC, como também detectar metástases extratorácicas não identificadas pelas técnicas de imagem rotineiras, o uso da PET no CPCNP pode ajudar nas decisões de tratamento. Resultados de um ensaio clínico randomizado envolvendo 188 pacientes de nove hospitais (VAN TINTEREN et al, 2002) mostrou que a adição da PET aos métodos convencionais poderia reduzir as cirurgias fúteis em cerca de 50%. Resultados semelhantes mostrando redução de procedimentos desnecessários foram encontrados por outros autores, como Fischer (2009), Maziak (2009) e Søgaard (2011). Diversas avaliações econômicas têm sendo conduzidas buscando avaliar a eficiência da 18 incorporação da FDG-PET ao manuseio diagnóstico do CPCNP, comparando-a aos métodos de estadiamento convencional (GAMBHIR et al, 1996; SCOTT et al, 1998; DIETLEIN et al, 2000; KOSUDA et al, 2002; VERBOOM et al, 2003; GUGIATTI et al, 2004; SLOKA et al, 2004; NGUYEN et 42 al, 2005; ALZAHOURI et al, 2005; YAP et al, 2005; MANSUETO et al, 2007) . A possibilidade de se obter um estadiamento mais acurado e uma avaliação mais precisa do grau de extensão da doença, pela adição da 18FDG-PET às técnicas convencionais de imagem, permitiria restringir a cirurgia àqueles pacientes que podem potencialmente beneficiar-se do procedimento, contribuindo para o adequado manuseio clínico dos pacientes. Embora diversos estudos de avaliação econômica realizados externamente já tenham sinalizado para 18 um uso custo-efetivo da FDG-PET (CAO et al, 2012), seus resultados não podem ser transpostos integralmente para outras realidades nacionais diversas daquelas onde foram realizados. Isto decorre, principalmente, dos diferenciais nas estruturas de custos associadas a cada sistema de saúde, bem como de eventuais diferenças nas práticas clínicas diagnósticas e terapêuticas, na distribuição e disponibilidade dos recursos de saúde, na existência de incentivos diversos a instituições e profissionais nos vários sistemas e, por fim, de variações da efetividade das tecnologias, função entre outros do perfil de pacientes (não apenas nosológico, mas também 42 Para uma visão atualizada dos estudos de avaliação econômica relacionados ao emprego da 18FDG-PET no estadiamento do CPCNP, recomenda-se ver revisão sistemática destes estudos empreendida por Cao e colaboradores ( 2012). Na conclusão desse trabalho, os autores apontam que, apesar da heterogeneidade observada entre os estudos, a maioria demonstra que a informação adicional provida pela PET no estadiamento do CPCNP valem o custo adicional advindo de seu uso, desde que no contexto de indicações médicas adequadas. 145 econômico, social e cultural), da qualificação dos profissionais que as utilizam/operam e das condições de uso cotidiano das mesmas (SCULPHER et al, 2004). Esta é a justificativa para a realização deste estudo, que visa subsidiar os processos e decisões relativas à incorporação da tecnologia nas tabelas de procedimentos do Sistema Único de Saúde. 18 Embora o emprego da FDG-PET e PET-TC no estadiamento do CPCNP seja antigo e existam bastante evidências sobre sua acurácia em determinar a extensão da doença, medidas de desempenho diagnóstico não se traduzem facilmente no manuseio dos pacientes e nos desfechos 43 clínicos subsequentes. Os ganhos, em termos de aumento da sobrevida, podem ser pequenos e os decisores em saúde tem sempre preocupação com os custos extras de se introduzir uma nova 18 tecnologia. Em relação ao consumo de recursos, ainda que o uso complementar da FDG-PET e PET-TC possa significar, em um primeiro momento, acréscimo de gastos, pode levar a um uso mais eficiente, seja por reduzir a frequência de outros procedimentos diagnósticos de estadiamento, seja por diminuir cirurgias não curativas, que impactam desfavoravelmente não apenas na morbidade e mortalidade, mas também nos custos associados (VAN TINTEREN et al, 2001; LARDINOIS et al, 2003; VERBOOM et al, 2003; VINEY et al, 2004). Revisão sistemática dos estudos de custo-efetividade relacionados ao emprego desta tecnologia conduzida por Caetano e colaboradores (2005) destacou a sua potencialidade em produzir economia de recursos para os sistemas de saúde devido à diminuição de procedimentos cirúrgicos desnecessários ou evitáveis. Os custos evitados a partir da supressão de cirurgias (custos da própria cirurgia e outros associados à permanência hospitalar, cuidado intensivo, etc.) poderiam compensar os gastos adicionais advindos com a realização dos procedimentos de imagem PET, tornando o acréscimo da tecnologia, aos procedimentos usuais, custo-efetivo. Essa é a racionalidade subjacente à proposta de avaliação da custo-efetividade de se adicionar o uso da 18FDG-PET às técnicas convencionais de estadiamento do CPCNP, utilizando procedimentos cirúrgicos desnecessários evitados como unidade de desfecho. 5.2. Objetivo 18 O objetivo principal do estudo foi realizar uma análise de custo-efetividade do uso da FDG-PET em adição aos métodos convencionais para a abordagem diagnóstica e terapêutica do câncer de pulmão de células não pequenas em nosso meio, sob a perspectiva do sistema público de saúde. 5.3. Metodologia Estrutura do Modelo Para a realização da análise proposta, foram construídos modelos analíticos de decisão que tomaram por base uma adaptação dos desenvolvidos por Dietlein (2000), Alzahouri (2005) e pelo National Collaborating Centre for Cancer (2012), utilizando os softwares TreeAge Pro Suite® (TreeAge Software Inc., Williamstown, MA, EUA) e Excel®. Foi simulada uma coorte hipotética de 10.000 pacientes adultos com diagnóstico histológico confirmado de CPCNP, candidatos a possível ressecção cirúrgica curativa. A medida de efetividade utilizada foi a redução no número de cirurgias desnecessárias em pacientes com doença inoperável. Cirurgia foi considerada desnecessária quando o processo diagnóstico apontava para doença em fase ressecável (N0/1 M0), mas o modelo predizia a ocorrência de metástases regionais (N2/3) e/ou distantes (M1), tomando por base as prevalências de doença dispostas mais adiante. 43 A despeito da extensa literatura documentando a sensibilidade e especificidade da PET e PET-TC, são escassas as publicações que demonstram aumento da sobrevida no CPCNP devido ao uso desta tecnologia. Estudo de Fontaine (2011) mostrou que a introdução de PET rotineiramente não resultava em melhoria na sobrevida de curto e longo prazo em pacientes em estádio IA, IB e II submetidos à ressecção, embora ocorresse aumento de sobrevida estatisticamente significante para doença em estádio III (p=0,03). Trabalho de Fischer (2009), citado na discussão com mais detalhes, não encontrou diferenças significativa s na sobrevida entre grupos de pacientes submetidos a estadiamento convencional (49 meses) e a PET-TC (31 meses, p=0,29). Estudo realizado no Canadá (SLOKA et al, 2004) mostrou que a PET para estadiamento do CPCNP sem coregistro de TC, comparada a TC sozinha, produzia um aumento na expectativa de vida de apenas 3,1 dias, mas produzia uma economia de recursos da ordem de $ 1.455 dólares canadenses. 146 Em termos das estratégias sob comparação e com vistas a contribuir para identificação do subgrupo de pacientes para os quais a incorporação da PET-TC no estadiamento da neoplasia pulmonar poderia ser mais custo-efetiva, os modelos de decisão desenvolvidos consideram quatro abordagens 18 diagnósticas: (1) uso apenas de TC de tórax para toda população; (2) uso de FDG-PET/TC de corpo inteiro para todos os pacientes, com sequência diagnóstica definida pelos resultados da PET; (3) uso 18 18 de FDG-PET/TC apenas nos pacientes com resultados negativos à TC; e (4) uso de FDG-PET/TC de corpo inteiro, com sequência diagnóstica definida pelos resultados dos dois exames de imagem (figura 1). TC Estratégia 1 PET-TC Estratégia 2 CPCNP Potencialmente ressecável PET-TC em TCEstratégia 3 Med. PET-TC+ ou TC+ Estratégia 4 Figura 5: Estratégias sob comparação utilizadas no estudo de custo-efetividade Verifica-se, na literatura, uma grande variabilidade nos diversos protocolos sobre o estadiamento e tratamento do CPCNP (NATIONAL HEALTH AND MEDICAL RESEARCH COUNCIL, 2004; CRINÒ et al, 2010; D'ADDARIO et al, 2010; NATIONAL INSTITUTE OF HEALTH AND CLINICAL EFFECTIVENESS, 2011), com diferenças na forma como a neoplasia é tratada. No Brasil, não há uma diretriz nacional acerca do manuseio desta condição. O modelo baseia-se, assim, em uma potencial simplificação dos potenciais desfechos e condutas e sua estrutura considerou os protocolos clínicos de manuseio da condição utilizado no Instituto Nacional de Câncer (BRASIL/INCA, 2011b), que é o órgão auxiliar do Ministério da Saúde no desenvolvimento e coordenação das ações integradas para a prevenção e o controle do câncer no Brasil. A estratégia de base utilizou apenas TC de tórax e abdômen superior para o estadiamento préoperatório não invasivo, por corresponder à prática mais frequente nos serviços, enquanto todas as 18 demais incluíam o uso da FDG-PET/TC em diferentes abordagens. Metástases à distância não eram detectadas pelo estadiamento convencional. Para todas as estratégias, biópsia dos linfonodos mediastinais era realizada por mediastinoscopia cervical, que foi assumida como sendo igualmente sensível para identificar gânglios mediastinais ipsilaterais e contralaterais aumentados. A literatura sobre o uso da mediastinoscopia cervical no CPCNP é controversa; alguns autores recomendam o procedimento para todos os pacientes candidatos à toracotomia (LUKE et al, 1986; FUNATSU et al, 1994), enquanto outros a indicam apenas quando envolvimento mediastinal é suspeitado (DALY et al, 1993; TAKAMOCHI et al, 2000). Além disso, algumas cadeias ganglionares não são acessíveis à mediastinoscopia cervical, como os gânglios paraesofágicos, subaórticos e para-aórticos, de ligamento e hilopulmonares, e os intrapulmonares (HOFFMANN, 2001; PASSLICK et al, 2002). Não existem dados que permitam saber com precisão que proporção de pacientes positivos à TC recebe hoje mediastinoscopia pré-ressecção pulmonar. Nas rotinas do INCA, recomenda-se que, em pacientes com suspeita de linfonodomegalia mediastinal, se avalie a realização de mediastinoscopia, sem defini-la, contudo, como formalmente indicada a todos (BRASIL/INCA, 2011b). Especialistas em oncologia torácica consultados também informaram que a indicação do procedimento é definida de forma individualizada. Por essas razões e ainda considerando as dificuldades de acesso para a realização do procedimento em nosso meio, o caso de referência considerou que 50% dos pacientes positivos às técnicas de imagem (PET ou TC) eram submetidos à mediastinoscopia cervical, com 147 esta proporção variada, na análise de sensibilidade, entre 0% (todos encaminhados diretamente à cirurgia) a 100% (todos submetidos à mediastinoscopia, com prosseguimento para cirurgia dependendo de seu resultado). Morte decorrente da mediastinoscopia foi considerada, com os riscos derivados da literatura. 44 Os desfechos dos testes foram classificados como positivo se sinalizavam para doença N2/3 e 45 negativo se N0/1 . Esta classificação é o método mais comum de relatar dados de acurácia dos testes de estadiamento mediastinal na literatura consultada. Além disso, os resultados do PET-TC 46 foram classificados como positivo se existiam metástases à distância (M1) e negativo, se M0 . As possibilidades de resultado positivo para doença benigna (excluído porque toda população de referência tinha CPCNP confirmada histologicamente pré-estadiamento) ou de um resultado não diagnóstico (isto é, gânglio não adequadamente biopsiado) foram excluídas dos modelos. Considerando as condutas de manuseio presentes nas rotinas clínicas do INCA (BRASIL/INCA 18 2011b), quando o FDG-PET e/ou a biópsia demonstravam envolvimento linfonodal mediastinal, o paciente era referido para radioterapia e quimioterapia combinadas ou para tratamento paliativo, em caso de metástases à distância. A quimioterapia paliativa sugerida na rotina citada corresponde, no tratamento de primeira linha, à carboplatina e paclitaxel. No caso de quimioterapia mais radioterapia, estão recomendados, nesta rotina, etoposideo combinado à cisplatina, concomitante à radioterapia empregando 45Gy em 25 frações. Não há uma única cirurgia padrão para os casos considerados candidatos à ressecção pulmonar. Três tipos de procedimentos cirúrgicos são mais frequentemente aplicados — pneumectomia, lobectomia e tumorectomia, além da possibilidade da operação se limitar a uma cirurgia exploratória, sem ressecção — de acordo com a avaliação clínica e per-operatória individual de cada paciente. Essa diversidade também foi considerada nas estimativas de custo. Estratégias de estadiamento sob comparação A estratégia 1 envolveu TC aplicada a todos os pacientes. Foi assumido como pressuposto que 50% dos pacientes positivos à TC para envolvimento ganglionar mediastinal (N2/3) procediam diretamente a tratamento com quimio e radioterapia e que demais 50% eram submetidos à biópsia para confirmar não serem candidatos a tratamento cirúrgico. Se a biópsia resultava negativa, o paciente era encaminhado à ressecção pulmonar. Pacientes que eram TC negativos (N0/1) procediam imediatamente à toracotomia (apêndice 1, figura 1). 18 Na estratégia 2, todos os pacientes eram submetidos a FDG-PET/TC de corpo inteiro, independente do tamanho do linfonodo à TC. Entretanto, apenas o resultado da PET era levado em consideração 18 na definição da conduta subsequente. Se os pacientes apresentavam captação à distância de FDG, eram submetidos à biópsia do local para confirmação da metástase à distância. Se esta apresentava resultado positivo, o paciente não era submetido à cirurgia torácica e era encaminhado a tratamento paliativo. Se à biópsia da metástase resultava negativa, eram considerados os resultados do exame PET para linfonodo mediastinal. Em caso de positividade do exame, o paciente recebia mediastinoscopia, respeitando a proporção de 50% acima informada. Pacientes com linfonodos 18 mediastinais FDG-negativo, mesmo que aumentados à TC, eram encaminhados imediatamente à toracotomia (apêndice 1, figura 2). 18 Na estratégia 3, o uso de FDG-PET/TC foi restrito à pacientes que se apresentavam negativos à TC. Se a PET de corpo inteiro apontava para a possibilidade de metástases à distância (doença M1), o local suspeito era biopsiado. Casos com biópsia positiva eram encaminhados a tratamento paliativo. Naqueles com biópsia negativa, era considerado o resultado do exame PET para linfonodo mediastinal e os pacientes tratados como já disposto acima (apêndice 1, figura 3). Pretendia-se, com essa estratégia, contemplar situação de acesso mais dificultado à PET, reservando-as para os casos com TC negativo. 44 N2 corresponde à metástase(s)em linfonodo(s) mediastinal(ais) homolateral(ais) e/ou em linfonodo(s) subcarinal(ais) e N3 à metástase(s) em linfonodo(s) mediastinal(ais) contralateral(ais), hilar(es) contralateral(ais), escaleno(s) homo- ou contralateral(ais), ou em linfonodo(s) supra-clavicular(es). 45 N0 corresponde à ausência de metástase linfonodal regional e N1 a metástases em linfonodos peribrônquicos e/ou hilares homolaterais e nódulos intrapulmonares, incluindo o comprometimento por extensão direta. 46 M0 corresponde à ausência de metástase à distância e M1 à metástase(s) à distância, inclusive nódulo(s) tumoral(is) distinto(s) em lobo diferente (homolateral ou contralateral). 148 Tanto a estratégia 3 descrita acima como a anterior podiam potencialmente reduzir o número de ressecções desnecessárias no grupo de pacientes que mostravam comprometimento à distância, não visualizado pelo estadiamento convencional. Além disso, a estratégia 3 podia ainda potencialmente reduzir ressecções desnecessárias para pacientes nos quais a PET mostrava resultados positivos, em linfonodos normais à TC. Por fim, a estratégia 4 correspondeu ao uso da TC seguida de PET, onde os resultados de ambos os exames eram considerados para definição da conduta subsequente. Casos com suspeita de doença 18 M1 recebiam biópsia do local de captação do FDG, a qual definia o encaminhamento ou não para o tratamento paliativo. Nos pacientes com exames PET negativos para metástases à distância, qualquer resultado de imagem mediastinal positivo implicava em mediastinoscopia, seguindo a proporção de realização de 50% já mencionada. A metade restante que, no caso de referência, não realizava mediastinoscopia era encaminhada a radio e quimioterapia combinadas. Apenas pacientes com as duas imagens negativas procediam diretamente para a ressecção pulmonar (apêndice 1, figura 4). Esta opção de estadiamento, em comparação às demais, elevava o número de mediastinoscopias, mas por considerar o resultado dos dois exames de imagem, possuía maior sensibilidade na detecção de anormalidades ganglionares, podendo ter potencialmente maior impacto na redução de cirurgias desnecessárias. Parâmetros do Modelo Parâmetros clínicos e epidemiológicos Em virtude da ausência de informação sobre a prevalência de doença (probabilidade pré-teste da doença) na literatura nacional, foram utilizados valores obtidos da literatura internacional consultada. Em relação a distribuição subjacente da doença, se considerou: (1) prevalência de estádio N2/3 de 30%; (2) prevalência de metástases à distância (M1) de 19%; (3) em adição às prevalências de doença nodal e metastática, foi também necessário definir uma relação entre elas, levando em conta que a probabilidade de um paciente com doença N2/3 ter metástases à distância (doença M1) era muito maior que em estadio N0/1; assim, foi aplicada uma relação de 1:1,5 para doença M1 em pacientes com N0/1: N2/3 (isto é, assumiu-se que doença metastática era 50% mais frequente em pacientes com doença N2/3 que N0/1). Alguns outros pressupostos estão implícitos no modelo estruturado: (1) os processos de diagnóstico e de estadiamento eram rápidos, de modo que a duração da estratégia de estadiamento não influenciava em mudança do estádio que alterasse probabilidade do desfecho; (2) no caso de resultados negativos da PET-TC ou da biópsia, nenhum teste confirmatório foi empregado; (3) a escolha do tratamento estava baseada no resultado do teste final; (4) biópsia de focos à distância tinha acurácia (sensibilidade e especificidade) de 100%; (5) todos os pacientes que eram candidatos cirúrgicos após a realização da estratégia de estadiamento, não apresentavam contraindicações clínicas que impedissem a realização do procedimento. Os parâmetros clínicos e de acurácia das tecnologias diagnósticas no estadiamento do CPCNP foram baseadas em evidências da literatura, utilizando a revisão realizada para atualização de parecer técnico cientifico específico, proposto como um dos subprodutos da pesquisa mãe (estudo nº 1). No caso da imagem PET, as medidas de acurácia utilizadas se referiam sempre que possível a PET-TC, em virtude destes equipamentos híbridos se constituírem nos representantes de ponta da tecnologia disponível no mercado e ao fato de agregarem informações de caráter anatômico e funcional, com melhor desempenho potencial (SHIM et al, 2005; PERIGAUD et al, 2009). A tabela 1 a seguir apresenta uma síntese dos valores utilizados no caso de referência e nas análises de sensibilidade. 149 Tabela 13: Parâmetros clínicos e de acurácia dos testes diagnósticos utilizados na análise de custoefetividade Valor de base Intervalo Sensibilidade TC linfonodos mediastinais (%) 51 47 —62 Silvestri, 2007; Dwamena, 1999 Sensibilidade PET-TC linfonodos mediastinais(%) 66 61 — 71 Liao, 2012 Sensibilidade PET-TC metástase à distância(%) 90 83 — 95 Xu, 2012 Variáveis Referências Acurácia dos testes diagnósticos Sensibilidade Mediastinoscopia(%) 78 68 — 92 Detterbeck, 2007 Sensibilidade Biópsia metástase à distância(%) 100 80 — 100 Gambhir, 1996; Sloka, 2004 Especificidade TC linfonodos mediastinais(%) 86 84 —95 Silvestri, 2007; Dwamena, 1999 Especificidade PET-TC linfonodos mediastinais(%) 93 91 — 94 Liao, 2012 Especificidade PET-TC metástase à distância(%) 95 94 — 96 Xu, 2012 Especificidade Mediastinoscopia(%) 100 — Detterbeck, 2007 Especificidade Biópsia metástase à distância(%) 100 — Gambhir, 1996; Sloka, 2004 50 0—100 Taxa de mortalidade mediastinoscopia(%) 0,003 0 — 0,05 Gambhir, 1996; Hammoud, 1999 Prevalência de metástases à distância(%) 20 12 — 25 Lucada; NICE 2011 Prevalência de metástases em linfonodos mediastinais(%) 30 15 — 40 Dietlein, 2000; NICE 2011 Parâmetros clínicos Probabilidade de realização de mediastinoscopia(%) Alzahouri, 2005; consulta especialistas Legenda: TC — Tomografia computadorizada de tórax; PET-TC — Tomografia de emissão de pósitrons de corpo inteiro conjugada à Tomografia computadorizada Custos A perspectiva utilizada no estudo foi a do sistema público de saúde, sendo a análise realizada considerando o SUS como financiador do sistema. Todos os custos estão expressos em valores de 2012. Foram considerados todos os custos médicos diretos associados com o estadiamento pré-cirúrgico 18 ganglionar e à distância pela FDG-PET e métodos convencionais, bem como os custos da assistência médica considerando o desfecho em tela mencionado. Os custos foram subdivididos em custos do diagnóstico de metástases, do tratamento não cirúrgico e dos procedimentos cirúrgicos. Custos do diagnóstico da neoplasia pulmonar, bem como do tratamento adicional e seguimento após a estadia hospitalar inicial, não foram considerados. Em virtude da perspectiva escolhida, também não foram considerados custos diretos e indiretos para os pacientes e acompanhantes e os custos decorrentes da perda de produtividade. Os custos dos procedimentos de PET-TC, ainda não presentes nas tabelas de reembolso do SUS, foram estimados em estudo anterior pela técnica de microcustos (estudo nº 3 desse projeto), tomando 47 por base a perspectiva de um provedor público de saúde e tendo o INCA como lócus de estudo . Para esta análise de custo-efetividade, foram empregados os valores referentes às estimativas considerando os recursos humanos vinculados à carreira Ministério da Saúde, com os custos do procedimento PET relativos à carreira de Ciência e Tecnologia (C&T) sendo utilizados na análise de sensibilidade. 47 No estudo citado, as estimativas de custo levaram em consideração a observação de exames de 85 pacientes, durante o período de março a julho de 2012, correspondendo a 27 dias de coleta efetiva. O caso de referência do estudo considerou pacientes oncológicos adultos, um volume de produção de 5 exames/dia e o uso de uma dose de 18FDG por paciente, com produção total anual foi estimada com base em 240 dias úteis de funcionamento no ano. Os profissionais do INCA são servidores do Ministério da Saúde (MS), mas recebem remuneração diferenciada em relação a outros funcionários do MS, segundo a tabela de remuneração para a carreira de Gestão, Planejamento e Infraestrutura em Ciência e Tecnologia (carreira C&T). Foram, então, feitas duas estimativas dos custos total anual e médio do procedimento, considerando os valores de rendimento das carreiras de C&T e MS vigentes em novembro de 2012. Para maiores detalhes, ver relatório do estudo nº 3. 150 Informações sobre valores dos outros procedimentos diagnósticos e terapêuticos presentes nas tabelas de pagamento do SUS foram obtidos do Sistema de Gerenciamento da Tabela de 48 Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS (SIGTAP) , considerando as tabelas vigentes em novembro de 2012. Foi considerado que todos os pacientes eram submetidos, no processo de estadiamento, aos exames 49 presentes na rotina clínica do INCA (BRASIL/INCA, 2011b) . Pacientes submetidos à mediastinoscopia realizavam, adicionalmente: tipagem sanguínea ABO/Rh, coagulograma com plaquetometria, tempo de atividade da protrombina (TAP), eletrocardiograma de repouso e risco cirúrgico. Em caso de serem submetidos à cirurgia de ressecção, foram agregados os custos de prova de função respiratória, para avaliação da capacidade pulmonar. Em relação aos custos da mediastinoscopia, dada a inexistência nas tabelas de código com essa denominação específica, foi utilizado o valor correspondente ao procedimento mediastinostomia exploradora para-esternal/por via anterior, agregado do valor correspondente ao exame histopatológico dos gânglios. Para a morte por mediastinoscopia, foi considerado o valor da internação por toracotomia exploradora, agregado do correspondente a uma diária de UTI. O SUS paga um valor fixo e independente do esquema de quimioterapia utilizado para o CPCNP. Os 50 51 valores relativos à quimioterapia paliativa ou aplicada aos casos com estádio N2/3 são os mesmos. No caso da estimativa de custos relativa à radioterapia (RT), foi considerado o somatório dos valores pagos pelos seguintes itens: por check-filme; RT com acelerador linear de fótons; planejamento simples, e número de campos irradiados estimados em 90, pela Portaria n° 346, de 23 de junho de 2008 (BRASIL, 2008). Para contemplar as diferenças de valores pagos pelos três procedimentos cirúrgicos mais utilizados na ressecção pulmonar, foi realizada média ponderada considerando os valores pagos, obtidos do 52 SIGTAP, e a média das frequências anuais dos procedimentos pagos pelo Sistema de Informação Hospitalar (SIH-SUS) no período 2008 a 2012. Foi considerado que cada paciente submetido à ressecção tinha ainda seus custos cirúrgicos agregados dos valores de duas diárias de terapia intensiva. Dada à impossibilidade de se prever a localização da biópsia a ser realizada a partir da identificação 18 do foco captante de FDG à distância, considerou-se na estimativa de custos do valor do procedimento uma média simples dos seguintes: biópsia de fígado por punção; biópsia de osso membro inferior (por agulha); biópsia percutânea orientada por imagem, e biópsias múltiplas para estadiamento (via endoscópica ou cirúrgica para definir extensão da lesão). A esse valor, foram ainda agregados os custos do exame anatomopatológico e imunohistoquímica. Não foram incluídos nos custos, outros procedimentos confirmatórios adicionais. Os parâmetros de custo utilizados no caso de referência estão dispostos na tabela 2. 48 Acesso às tabelas do SIGTAP foi obtido no endereço http://sigtap.datasus.gov.br/tabela-unificada/app/sec/inicio.jsp, acesso em 01-12-2012. 49 São estes: hemograma completo; glicemia sérica; ureia e creatinina séricas; dosagem sérica de sódio, potássio e cálcio; provas de função hepática [dosagem de lactato desidrogenase (LDH), transaminase glutâmico oxalacética(TGO), transaminase glutâmico pirúvica (TGP), fosfatase alcalina, bilirrubina total e frações, proteínastotal e frações]; urinálise simples e parasitológico de fezes. 50 Procedimento 03.04.02.021-4 - quimioterapia do carcinoma pulmonar de células não pequenas avançado. 51 Procedimento 03.04.05.017-2 - quimioterapia do carcinoma pulmonar de células não pequenas (adjuvante) 52 Códigos 0416110029 (pneumomectomia radical em oncologia); 0416110010 (lobectomia pulmonar radical em oncologia) e 0416110053 (toracotomia exploradora em oncologia), com valores unitários correspondendo respectivamente a R$ 2582,29; R$ 1632,22 e R$ 1089,98. 151 Tabela 14: Parâmetros de custos utilizados na análise de custo-efetividade Custos Valor de base (R$) Intervalo (R$) Referências 136,41 136,41 — 163,70 PET-TC 2.927,19 1.657,17 — 3.150,30 Estudo microcustos Mediastinoscopia 1.385,19 1.385,19 — 1.662,23 Sigtap/DataSUS Biópsia 963,87 963,87— 1.156,65 Sigtap/DataSUS Cirurgia 2.664,93 1.720,97— 4.230,54 Sigtap/DataSUS Quimioterapia + Radioterapia 3.890,00 3.890,00 — 4.668,00 Sigtap/DataSUS Tratamento paliativo 1.100,00 1.100,00 — 1.320,00 Sigtap/DataSUS Morte por mediastinoscopia 1.598,61 1.598,61 — 1.918,33 Sigtap/DataSUS TC de tórax Sigtap/DataSUS Legenda: TC — Tomografia computadorizada de tórax; PET-TC — Tomografia de emissão de pósitrons de corpo inteiro conjugada à Tomografia computadorizada Razão de custo-efetividade incremental A eficiência comparativa das estratégias alternativas de estadiamento foram medidas pela relação incremental de custo-efetividade, definida, para uma estratégia específica, como o custo adicional de cada modalidade de estadiamento dividido pelo benefício adicional em saúde alcançado, conforme medido pela redução no número de cirurgias desnecessárias, conforme abaixo. Estadiamento convencional com TC foi escolhido como a estratégia de base, em virtude de ser o mais amplamente utilizado. Estratégias menos efetivas e mais custosas que a estratégia alternativa (isto é, dominadas) e aquelas que tinham uma maior relação custo-efetividade incremental (dominância estendida) foram eliminadas. Dado o intervalo temporal do estudo não exceder a um ano, não foi utilizado desconto, conforme preconizado nas Diretrizes Metodológicas de Estudos de Avaliação Econômica de Tecnologias em Saúde do Ministério da Saúde (BRASIL, 2009). Análises de Sensibilidade Existia bastante incerteza em relação a alguns dos valores dos parâmetros, com diferentes fontes relatando resultados bastante diversos. Para examinar o impacto das incertezas do modelo, foram realizadas análises de sensibilidade determinística univariada e probabilística, considerando os principais parâmetros clínicos, de acurácia das tecnologias e de alguns itens de custo. Para as análises de sensibilidade determinísticas, foram construídos diagramas de Tornado, que permitem comparar a importância relativa dos parâmetros e trazem as dez variáveis que representam os itens que mais contribuem para variabilidade no resultado, possibilitando que os decisores se concentrem nos elementos de maior impacto. Cada variável incerta foi modelada como um valor que flutuava dentro dos limites estabelecidos, enquanto todas as demais eram mantidas em seus valores de base. O encaminhamento para mediastinoscopia confirmatória em caso de exame de imagem positivo (TC 18 ou PET) foi variado de 0% a 100%. No caso dos custos do procedimento FDG-PET-TC, foram utilizados como limite superior na análise de sensibilidade, os valores estimados tomando por base os recursos humanos remunerados na perspectiva salarial da carreira de C&T e, para o inferior, os 53 custos do procedimento considerando o melhor cenário evidenciado no estudo em questão . No 53 Qual seja, custos estimados considerando cenário ideal de eficiência no uso dos recursos, que incluía 10 procedimentos/dia, exame realizado com 0,6dose por paciente (tendo em vista as características técnicas ótimas do equipamento disponível, que permitia tempo reduzido de aquisição da imagem e de remuneração dos recursos humanos pela carreira MS. 152 caso dos custos da cirurgia de ressecção, os valores extremos da faixa consideraram todos os procedimentos operatórios como tendo sido pneumectomias, que possui o maior valor unitário das três, ou, alternativamente, como toracotomia exploratória, a de menor valor unitário. Foi ainda estabelecida variação no número de diárias de UTI entre 1 e 3 dias. Os custos do cuidado ao paciente que falece em consequência da mediastinoscopia foi variado em 20% a mais e a menos do valor do caso de referência. No caso dos demais itens de custo, estabeleceu-se, para a análise, variação de 20% a mais do valor utilizado no caso referência. No caso da análise probabilística, foi atribuída uma distribuição beta aos parâmetros clínicos e epidemiológicos e uma distribuição gama aos custos. Uma simulação foi então rodada 1.000 vezes. A inexistência de um limiar consensuado para definir o que seria um procedimento custo-efetivo no país determinou a opção pela construção de curvas de aceitabilidade para as alternativas em comparação. Para tal, foram rodadas simulações de Monte Carlo dos parâmetros do modelo com 1.000 interações e as curvas foram calculadas como a proporção de resultados da simulação que eram custo-efetivos para cada uma delas. 5.4. Resultados Caso de Referência O estadiamento do CPCNP usualmente utilizado nos serviços brasileiros, que se centra no uso da TC, produziria considerando uma coorte hipotética de 10.000 indivíduos, 2382 cirurgias 18 desnecessárias. Todas as opções que incorporam a utilização da FDG-PET no estadiamento do CPCNP resultariam em redução no número destes procedimentos, como pode ser visto na tabela 3. 18 O emprego da FDG PET-TC em todos os indivíduos com os resultados da imagem funcional definindo as condutas subsequentes seria a alternativa que resultaria em maior número de procedimentos “úteis”, assim entendidos como aqueles onde o paciente apresenta condições curativas, de acordo com o seu “verdadeiro” estádio definido pelas prevalências de doença mediastinal e à distância, utilizados no caso de referência. Tabela 15: Número de procedimentos PET-TC e cirúrgicos estimados para 10.000 indivíduos Nº Procedimentos em 10.000 pessoas Estratégia de Estadiamento PET-TC Cirurgias Desnecessárias "Úteis" 1 TC 0 2.382 5.765 2 PET-TC 10.000 869 5.982 3 PET-TC em TC- 7.490 678 5.578 4 Med. TC+ ou PET-TC+ 10.000 567 5.578 Legenda: Med — Mediastinoscopia; TC- — Resultado de TC negativa; TC+ — Resultado de TC positiva; PET+ — Resultado de PET positiva. O gráfico 1 abaixo permite visualizar as proporções de cirurgias desnecessárias e “úteis” associadas à cada uma das alternativas de estadiamento abordadas na análise. Verifica-se que a estratégia 4 é a que gera a menor razão de procedimentos desnecessários realizados. 153 Gráfico 1: Proporção de procedimentos cirúrgicos segundo seu grau de adequação frente ao estadio definido pelas prevalências de doença mediastinal e à distância previsto no caso de referência Frente a esta, a estratégia mais efetiva seria o emprego conjunto de TC e PET considerando os resultados dos dois exames para estabelecimento das condutas (1.814 cirurgias desnecessárias evitadas), seguida da realização de PET apenas nos pacientes com resultados negativos à TC (1.704). Estes números representam reduções absolutas da ordem de 76% e 72%, respectivamente. A estratégia menos efetiva seria o emprego da PET para todos os pacientes, que ainda assim produziria uma redução da ordem de 64% (tabela 4). Tabela 16: Efetividade (cirurgias desnecessárias evitadas), custos e razão de custo-efetividade (valores em Reais 2012) das diferentes estratégias de estadiamento do CPCNP, em relação ao caso base, para 10.000 indivíduos Custos (R$) Efetividade* Custo por cirurgia desnecessária evitada (R$) TC (caso base) 30.864.360,09 0 ─- PET-TC 59.417.428,97 1.513 18.876,04 PET em TC- 55.145.919,52 1.704 14.252,70 Med em TC+ ou PET+ 61.075.838,57 1.814 16.651,85 Alternativas Legenda: Med — Mediastinoscopia; TC- — Resultado de TC negativa; TC+ — Resultado de TC positiva; PET+ — Resultado de PET positiva. Observação: * — Efetividade entendida como cirurugias desnecessárias. Os custos do estadiamento baseado em TC, considerando a efetividade escolhida, foram de R$ 30.864.360,09. Das estratégias que empregavam PET, a opção menos custosa correspondeu ao seu uso restrito apenas aos casos com resultados da TC torácica negativa (R$ 55.145.919,52), que ainda assim representa uma ampliação de 79%. A estratégia mais efetiva em termos do desfecho era também a de maior custo (R$ 61.075.838,57), já que agregava o consumo de recursos oriundos não apenas dos dois procedimentos de imagem, mas da realização de mediastinoscopia nos casos com resultados dos testes positivos (tabela 4). Tomando por base o caso base (TC), a estratégia com melhor razão entre custos e resultados é a que submete à PET apenas os pacientes que apresentaram resultados negativos ao exame com a TC (R$ 14.252,70 por cirurgia desnecessária evitada) e a pior à utilização de PET em todos os pacientes (R$ 18.876,04). A razão de custo-efetividade incremental foi mais favorável à estratégia de estadiamento que utiliza PET apenas em pacientes com resultado de TC negativo, correspondendo a um RCEI de R$ 14.252,70 por cirurgia desnecessária evitada. A estratégia que emprega PET para todos os 154 indivíduos revelou-se dominada, por apresentar maior custo e menor redução no número de cirurgias desnecessárias (tabela 5). Tabela 17: Custo-Efetividade Incremental das estratégias de estadiamento do CPCNP, para 10.000 indivíduos (valores em Reais 2012). Custos (R$) Δ Custos (R$) Efetividade* Δ Efetividade RCEI (R$) TC (caso base) 30.864.360,09 ─ 0 ─ ─ PET-TC 59.417.428,97 28.675.561,00 1.513 1.513 dominada PET em TC- 55.145.919,52 -4.271.509,45 1.704 191 14.252,70 Med em TC+ ou PET+ 61.075.838,57 5.929.919,05 1.814 110 53.589,24 Alternativas Apenas Alternativas Não dominadas TC (caso base) 30.864.360,09 ─ 0 ─ ─ PET em TC- 55.145.919,52 24.281.559,44 1.704 1.704 14.252,70 Med em TC+ ou PET+ 61.075.838,57 5.929.919,05 1.814 111 53.589,24 Legenda: Med — Mediastinoscopia; PET+ — Resultado de PET positiva; RCE — Razão de custo-efetividade incremental; RCEI — Razão de custo-efetividade incremental; TC- — Resultado de TC negativa; TC+ — Resultado de TC positiva. Observação: * — Efetividade entendida como cirurugias desnecessárias. Análises de Sensibilidade Na análise de sensibilidade determinística, foram explorados os impactos de parâmetros chaves sobre a medida de efetividade escolhida no estudo e sobre as razões de custo-efetividade das opções, examinadas em relação ao estadiamento convencional, com os resultados ilustrados em diagramas de Tornado. No que se refere aos impactos sobre o número de cirurgias desnecessárias evitadas, todas as estratégias examinadas mostraram-se robustas à variação em espectro amplo de parâmetros. Mesmo nos piores cenários de simulação, em nenhuma delas o número de procedimentos desnecessários se aproxima dos 2.382 decorrentes da utilização do estadiamento convencional. As variáveis com maior potencial de impacto em todas as estratégias foram as prevalências de comprometimento mediastinal e à distância e a sensibilidade da TC. Em todas as opções, a diminuição da sensibilidade da biópsia induz a menor efetividade. Na estratégia 2, que implicava em PET-TC realizada para todos mas com as condutas clínicas subsequentes levando em consideração apenas resultados da PET, a menor prevalência de doença extratorácica (M1), o aumento de sensibilidade da TC e a maior frequência de comprometimento N2/3 produzem menor número de cirurgias evitadas. Destaca-se também a influência da menor sensibilidade da biópsia neste desfecho, contribuindo para que mais casos procedam desnecessariamente à operação (gráfico 2). 155 Gráfico 2: Análise de Sensibilidade Determinística sobre o número de cirurgias desnecessárias evitadas com o uso da estratégia 2 de estadiamento do CPCNP Em termos da estratégia 3 — PET realizada apenas nos pacientes com linfonodos de tamanho normal à TC —, o aumento da prevalência de comprometimento linfonodal ou a redução na presença de doença à distância, bem como o aumento da sensibilidade da TC, reduzem o número de cirurgias fúteis prevenidas (gráfico 3). Gráfico 3: Análise de Sensibilidade Determinística sobre o número de cirurgias desnecessárias evitadas com o uso da estratégia 3 de estadiamento do CPCNP As mesmas ordens de variação nos parâmetros acima citados se associam à diminuição no número de procedimentos evitados pela estratégia 4, onde todos casos com resultados positivos de imagem (PET ou TC) são encaminhados à mediastinoscopia confirmatória (gráfico 4). 156 Gráfico 4: Análise de Sensibilidade Determinística sobre o número de cirurgias desnecessárias evitadas com o uso da estratégia 4 de estadiamento do CPCNP Já no tocante à análise de sensibilidade utilizando a razão de custo-efetividade, três parâmetros se destacaram, independente da estratégia PET utilizada: a prevalência de doença metastática, o custo 18 do procedimento FDG-PET e a prevalência de doença mediastinal. Dos parâmetros relacionados à acurácia dos testes, o de maior relevância é a sensibilidade da TC; os demais têm baixa importância relativa. Das variáveis relacionadas aos custos, aquelas relacionadas ao procedimento PET-TC e à cirurgia de ressecção pulmonar foram as únicas presentes em todas as análises. 18 No caso da aplicação da FDG-PET limitada aos casos com resultados negativos à TC, estratégia que se mostrou mais custo-efetiva no estudo, o fator de maior impacto foi a prevalência de comprometimento ganglionar mediastinal (estadio N2/3). O aumento desta a níveis de 40% eleva significativamente a razão de custo-efetividade, superando inclusive, em termos de importância, a prevalência de comprometimento à distância (M1), que é o segundo elemento com maior impacto. Os custos do procedimento PET são a variável com maior potencial de reduzir o valor dispendido em cirurgias fúteis (gráfico 5). 157 Gráfico 5: Análise de Sensibilidade Determinística sobre a razão de custo-efetividade com o uso da estratégia 3 de estadiamento do CPCNP No que se refere ao emprego da PET-TC a todos pacientes, com as condutas subsequentes baseando-se apenas nos resultados da imagem metabólica, a prevalência de metástases à distância é o fator de maior impacto. Se esta se reduz significativamente, a razão de custo-efetividade atinge valores próximos à R$ 28.000,00. Também no tocante à possibilidade de redução desta razão, o parâmetro de maior importância é a diminuição de custos do procedimento PET-TC (gráfico 6). Gráfico 6: Análise de Sensibilidade Determinística sobre a razão de custo-efetividade com o uso da estratégia 2 de estadiamento do CPCNP No caso da estratégia que se utiliza de mediastinoscopia para confirmação de qualquer resultado de imagem positivo, os elementos com maior relevância para o aumento da razão de custo-efetividade são a diminuição da prevalência de doença extensa (M1) e a maior presença de comprometimento de linfonodos no mediastino. A redução da sensibilidade da biópsia também impacta na mesma direção. Como nas outras estratégias acima exploradas, o fator mais relevante na redução da razão de custoefetividade são os custos do procedimento de imagem funcional (gráfico 7). 158 Gráfico 7: Análise de Sensibilidade Determinística sobre a razão de custo-efetividade com o uso da estratégia 4 de estadiamento do CPCNP Foram também realizadas análises de sensibilidade probabilística com vistas a examinar a distribuição empírica da medida de interesse, onde 1.000 simulações utilizando os dados e parâmetros originais foram executadas, com a reposição do resultado gerando uma distribuição empírica da custo-efetividade (O'BRIEN e BRIGGS, 2002) que corrobora os resultados das modelagens executadas. Para as três estratégias examinadas, a distribuição de pontos está primariamente localizada no quadrante de maior custo e maior efetividade, com uma distribuição estreita de pontos com relativamente poucos valores extremos. Embora não exista definido, no país, um limiar para a disposição a pagar, as representações gráficas encontram-se dispostas nos gráficos 8 a 10 a seguir, correspondendo respectivamente às alternativas 2, 3 e 4 estudadas, sugerem que este não precisa ser muito alto para que a estratégias com PET venham a ser implementadas. Gráfico 8: Análise de Sensibilidade Probabilística sobre o custo incremental, considerando a comparação do estadiamento convencional do CPCNP com o uso da estratégia 2 Especificamente em relação à estratégia 3 (uso da PET apenas para resultados negativos à TC) que se mostrou mais custo efetiva, é possível visualizar-se no gráfico 9 abaixo que a nuvem de pontos apresenta-se mais concentrada, com poucos valores extremos. 159 Gráfico 9: Análise de Sensibilidade Probabilística sobre o custo incremental, considerando a comparação do estadiamento convencional do CPCNP com o uso da estratégia 3 Por outro lado, no caso da estratégia 4 (PET-TC com os resultados da sequência diagnóstica e terapêutica definidos a partir de qualquer técnica de imagem positiva), a nuvem de pontos encontrase deslocada para cima, em virtude de ser aquela que apresenta maior efetividade (gráfico 10). Gráfico 10: Análise de Sensibilidade Probabilística sobre o custo incremental, considerando a comparação do estadiamento convencional do CPCNP com o uso da estratégia 4 Foram ainda construídas curvas de aceitabilidade (gráficos 11 a 13), tomando por base o estadiamento convencional, com o objetivo de mostrar as probabilidades com que os resultados de cada estratégia se mostrariam custo-efetivos. 160 18 Gráfico 11: Curva de aceitabilidade da custo-efetividade da FDG-PET/TC, considerando a comparação do estadiamento convencional do CPCNP com o uso da estratégia 2 No gráfico 12, relativo à estratégia 3, visualiza-se a opção de maior velocidade de crescimento da curva de aceitabilidade e que a mesma possui 90% de probabilidade de ser custo efetiva em limiares bem inferiores às outras duas alternativas. 18 Gráfico 12: Curva de aceitabilidade da custo-efetividade da FDG-PET/TC, considerando a comparação do estadiamento convencional do CPCNP com o uso da estratégia 3 161 18 Gráfico 13: Curva de aceitabilidade da custo-efetividade da FDG-PET/TC, considerando a comparação do estadiamento convencional do CPCNP com o uso da estratégia 3 18 Examinou-se, de uma forma mais detalhada, a variação dos custos do procedimento FDG-PET/TC, visto que, nas análises determinísticas realizadas, eram o principal elemento influenciador da redução dos valores da razão de custo-efetividade estimadas frente ao estadiamento padrão. Para todas as estratégias, há uma relação direta entre a redução nos custos do procedimento e as RCE. Seu maior impacto é exatamente na estratégia 2, que foi dominada em função de seus maiores custos. Em valores inferiores a R$ 1.400,00, as três estratégias passam a ter custos por cirurgia desnecessária evitada muito semelhantes entre si (gráfico 14). Gráfico 14: Impactos do custo do procedimento estratégias incorporando PET 18 FDG-PET/TC nas razões de custo-efetividade das O caso de referência considerou que apenas metade dos pacientes que tinham indicação de realização de mediastinoscopia tinha acesso ao procedimento diagnóstico. Como isto poderia vir a 162 impactar na quantidade de cirurgias desnecessárias evitadas e, portanto, na efetividade das estratégias frente ao procedimento padrão de estadiamento, foi realizada a análise expressa visualmente no gráfico 15. Mesmo que todos os pacientes fossem submetidos à mediastinoscopia (probabilidade igual a 1), ainda assim, a estratégia 4 persistiria como aquela que evita maior número de cirurgias desnecessárias. Gráfico 15: Impacto da probabilidade de realização de mediastinoscopia no quantitativo de cirurgias 18 desnecessárias evitadas pelas estratégias incorporando FDG-PET/TC O impacto da mediastinoscopia foi também examinado nas razões de custo-efetividade estimadas em relação ao estadiamento tradicional. Não se observou, no entanto, modificação na tendência de resultados, com a estratégia 3 permanecendo a mais custo-efetiva. Entretanto, a realização de confirmação pela mediastinoscopia em proporção maior de pacientes melhora a razão de custoefetividade da estratégia 2 (gráfico16). Gráfico 16: Impacto da probabilidade de realização de mediastinoscopia nas razões de custo18 efetividade das estratégias incorporando FDG-PET/TC 163 5.5. Discussão 18 A introdução da FDG-PET e PET-TC como uma nova tecnologia diagnóstica para várias indicações clinicas, entre as quais o CPCNP, é um passo importante, mas os custos podem ser relativamente elevados, reforçando a importância de estudos de custo-efetividade. Entretanto, a eficiência de uma tecnologia é contexto específica e existem problemas para a transferabilidade de resultados produzidos externamente (BIRCH e GAFNI, 2004), reforçando a importância de análises que considerem as especificidades de nosso sistema de saúde e possam contribuir nas decisões de 18 incorporação da FDG-PET/TC ao SUS. A racionalidade para um estadiamento pré-operatório acurado é escolher o tratamento ótimo, evitando morbimortalidade para os pacientes que não podem se beneficiar do procedimento, bem como custos e uso irracional dos recursos pelo sistema de saúde. Na atualidade, mais de 50% das cirurgias em câncer pulmonar em estádios precoces são fúteis devido à presença de tumores localmente avançados ou a metástases distantes (NICE, 2011) e é estimado que até 40% dos casos tenham seu estadio mediastinal incorretamente avaliado pelo estadiamento convencional baseado em TC. Os resultados do presente estudo claramente suportam que, considerando as cirurgias desnecessárias como medida de desfecho, o uso de sistemas PET dedicados no processo de estadiamento de pacientes com CPCNP é eficaz para qualquer das opções de adição tratadas no trabalho. 18 Outros trabalhos presentes na literatura que exploraram a efetividade da FDG-PET frente a esta medida de efetividade também sinalizaram para resultados semelhantes, mas é importante assinalar as diferenças relativas aos desenhos de estudo, definição do desfecho e tipo de sistema PET empregado (convencional ou PET-TC). Ensaio clínico randomizado (ECR) de Van Tinteren (2002) definia toracotomia fútil como procedimento realizado para doença benigna, doença em estádio patológico N2-IIIA ou IIIB, doença recorrente à distância, toracotomia exploratória por outras indicações ou morte dentro de um ano de seguimento. As taxas de procedimento fútil foram de 41% no estadiamento convencional e de 21% no braço de estadiamento convencional adicionado de PET. Já o ECR australiano de Viney (2004) não conseguiu mostrar diferença estatisticamente significativa, com toracotomia fútil sendo realizada em 98% e 96%, respectivamente (p=0,44); entretanto, este ensaio apenas recrutou candidatos em estádio I e II, que tinham baixa probabilidade de envolvimento linfonodal mediastinal e de metástases distantes, reduzindo a probabilidade de cirurgias fúteis. Cabe ainda destacar que ambos os estudos consideraram o uso da PET convencional e não de PET-TC. Especificamente em relação ao equipamento PET-TC, o trabalho de Fischer e colaboradores (2009) relatou uma redução no risco relativo de toracotomias desnecessárias de 51% (IC 95% 32-80) quando PET-TC era empregada no estadiamento pré-cirúrgico. Maziak (2009), em estudo clínico randomizado realizado em oito hospitais e cinco centros de PET canadenses entre 2004 e 2007, também informou redução de risco semelhante na comparação entre PET-TC e estadiamento convencional com TC tóraco-abdominal e cintigrafia óssea. Doença foi corretamente assinalada para um estadio superior em 27 dos 167 pacientes (13,8%)que receberam PET e em 21 dos 162 pacientes (6,8%) com estadiamento convencional, prevenindo cirurgias desnecessárias (diferença de 7 pontos percentuais, com IC 95% variando entre 0,3-13,7 pontos). O ensaio randomizado de Herder, publicado em 2006, tem desfecho um pouco diferente. Nesse trabalho, 465 pacientes, em 22 hospitais, receberam estadiamento convencional ou PET seguida de investigação de qualquer anormalidade encontrada. O desfecho de interesse foi o número de testes para finalizar estadiamento e definir operabilidade. A média do número de procedimentos foi semelhante nos dois braços — 7,9 (DP±2) para os pacientes em estadiamento convencional e 7,9 (DP±1,9, p=0,9) — mas mediastinoscopia foi significativamente menos frequente com emprego da PET. Não houve diferenças significativas nos custos. Os autores concluíram que a utilização da PET melhorava a qualidade do estadiamento TMN com o uso de menos procedimentos invasivos. Cabe ser destacado que o impacto da incorporação da PET na redução das cirurgias desnecessárias irá diferir dependendo da abrangência maior ou menor do uso da tecnologia. Este é maior se os pacientes forem submetidos ao estadiamento com PET e TC em todos os casos com confirmação dos resultados positivos de qualquer das imagens à mediastinoscopia (estratégia 4), o que 164 determinaria1.814 procedimentos operatórios evitados. Entretanto, esta opção é também a que envolve maiores custos, porque não apenas incorpora maior número de mediastinoscopias (e dos demais custos vinculados à mesma), como também aumenta o número de pacientes que procederão direto para quimio e radioterapia combinadas, que tem maiores valores que o tratamento cirúrgico curativo. Assim, os custos adicionados não são suficientes para compensar os ganhos em termos de cirurgias prevenidas, o que impacta na razão e custo-efetividade em relação ao estadiamento tradicional. Como as internações hospitalares, as cirurgias propriamente ditas e os cuidados intensivos pósoperatórios representam grandes itens de custos, uma diminuição no número de operações desnecessárias tem efeito nos custos para o sistema público de saúde brasileiro. Em relação ao estadiamento convencional, a melhor alternativa de aplicação da PET é sua utilização restrita aos casos que se mostram com linfonodos de tamanho normal à TC (estratégia 3). Este uso seletivo evita 1.704 cirurgias desnecessárias, com custos que são compensados pela seleção mais apropriada dos pacientes que podem se beneficiar da cirurgia, conduzindo a valores de R$ 14.252,70 por procedimento poupado. Assim, em termos da comparação com as outras estratégias que incluem PET no estadiamento, a alternativa 3 de uso também representa a opção com melhor custo-efetividade incremental, dado que a utilização de PET-TC para todos, com apenas os resultados da imagem funcional definindo conduta (estratégia 2), é uma alternativa dominada — pelos maiores custos e menor efetividade. O uso da PET-TC para todos com a sequência de eventos diagnósticos e de tratamento levando em consideração os resultados das duas tecnologias de imagem (estratégia 4) produz, como mencionado, maior redução no quantitativo de procedimentos operatórios desnecessários, porém a um custo muito mais elevado. Embora em relação ao estadiamento convencional, ela possua uma razão de custo-efetividade de R$ 16.651,85, sua custo-efetividade incremental em relação ao uso restrito da PET aos casos com TC negativa é da ordem de R$ 53.589,24 a mais por procedimento operatório desnecessário evitado. No Brasil, não há um limiar de custo-efetividade definido. O limite de três vezes o valor do PIB per capita como critério para definição de intervenção custo-efetiva é sugerido pela OMS (WHO, 2001), mas usualmente é aplicado a anos de vida ajustados por qualidade e não a desfechos intermediários como o aqui examinado. Se pudesse ser extrapolado hipoteticamente para esta situação, o valor de R$ 53.589,24 relativo à estratégia 4 estaria abaixo do limite estimado de 63,8 mil reais pelo Instituto 54 de Pesquisa Econômica Aplicada (IPEA) , considerando valores para 2011, último ano para o qual existe essa informação disponível. Nessa situação, considerando a maior efetividade dessa estratégia em termos de diminuição de cirurgias fúteis, esta opção poderia vir a ser considerada nas discussões de incorporação a tecnologia PET. Comparabilidade dos resultados aqui obtidos com outros estudos de avaliação econômica voltados a 18 examinar a eficiência do uso da FDG-PET no estadiamento do CPCNP é restrita. A maior parte destes trabalhos emprega como medida de desfecho para estimativa das razões de custo-efetividade incremental (RCEI), anos de vida perdidos e, principalmente, os anos de vida ajustados por qualidade (QALY). Tendem a apontar para valores de RCEI abaixo dos limiares de custo-efetividade convencionais, embora alguns autores apontem que razoável incerteza está associada a estes resultados (CAO, 2012). Análises de estudos conduzidos especificamente com foco em sistemas PET-TC são escassos. Igualmente em pequeno número são os trabalhos empregando medidas de efetividade similares à utilizada aqui, todos desenvolvidos em paralelo a ensaios clínicos controlados. Tendem, a despeito disso e embora haja diferenças em relação ao modo como definem os procedimentos cirúrgicos desnecessários, a apontar no mesmo sentido do que foi observado nesta pesquisa, qual seja, que a 18 adição da FDG-PET e PET-TC é custo-efetiva em prevenir operações desnecessários. No estudo de Verboom e colaboradores, de 2003, 188 pacientes com suspeita de CPCNP foram randomicamente assinalados a estadiamento convencional ou PET-TC de corpo inteiro e seguidos por um ano, com os resultados expressos em termos de percentagem de pacientes corretamente estadiados e os custos associados. No grupo submetido ao estadiamento convencional, 41% dos pacientes sofreu cirurgia fútil, comparado a 21% no grupo que recebeu PET (p=0,003), mostrando 54 Disponível em IPEADATA, in: http://www.ipeadata.gov.br/, acessado em março de 2013. 165 que esta adição prevenia procedimento cirúrgico desnecessário em 1 de cada 5 pacientes (IC 95% 314) com suspeita de CPCNP. A prevenção destes procedimentos desnecessários resultava em uma diferença da ordem de € 2.213,00 a favor do estadiamento combinando as duas técnicas de imagem, diferença favorável que se mantinha presente mesmo no limite superior do intervalo de confiança de 95% (€ 759,00). Em um estudo baseado em 172 pacientes com CPCNP foram submetidos à TC helical com contraste e a PET-TC integrada na Alemanha, Schreyogg (2010) relatou que a RCEI por paciente corretamente estadiado era de US$ 3.508,00 (em valores de 2006) para PET-CT versus uso apenas da TC. A RCEI por QALY foi de US$ 79.878,00 a favor da PET-CT, e diminuía para US$ 69.563 assumindo-se uma perda de utilidade reduzida devido a morbidade cirúrgica (0,10 QALY). O trabalho mostrou ainda que os custos para PET-CT estavam dentro do limiar comumente aceito para testes de diagnóstico, terapias ou estadiamento na perspectiva do provedor de serviços (no caso, o Hospital Universitário de Ulm). Søgaard e colaboradores (2011) realizaram um ensaio clínico randomizado onde 189 pacientes alocados para o estadiamento convencional (n= 91) ou a PET-CT + convencional (n= 98) foram seguidos por um ano com monitoramento da quantidade de toracotomias fúteis. Cirurgia fútil foi entendida como operações realizadas em paciente com doença pulmonar benigna, com envolvimento linfonodal mediastinal histologicamente comprovado (estágio N2-IIIA) ou em pacientes com câncer de estágio final (estádio IIIB ou IV ou doença recorrente em um ano), e a medida de desfecho utilizada foi definida como o número necessário a tratar (no caso, o número de PET-TC realizadas) para evitar uma toracotomia desnecessária. Eles mostraram que a aplicação de PET-CT era custo-efetivo na perspectiva do sistema de saúde dinamarquês. A RCEI foi estimada em € 19.314,00 (em valores de 2010), com uma probabilidade de 90% de ser custo-efetiva se a disponibilidade a pagar fosse de € 50.000,00 por toracotomia fútil evitada. Quando os custos das comorbidades eram excluídos, a estratégia de PET-TC tornava-se dominante (mais acurada e economizando recursos). Por fim, ainda que usando medida de desfecho diversa — custo por QALY— deve ser trazida à discussão a avaliação de custo-efetividade efetuada por Dietlein e colaboradores (2000), que inspirou as estratégias de manuseio dos CPCNP potencialmente operáveis adotadas no presente trabalho. Os 18 autores compararam cinco estratégias: (1) o estadiamento convencional à base de TC; uso de FDGPET restrito a pacientes com (2) linfonodos normais ou (3) aumentados; adição da PET com não realização de cirurgia quando (4) ambos os procedimentos (PET e TC) eram positivos para linfonodos mediastinais ou (5) apenas quando a PET sozinha era positiva. As medidas de acurácia da PET se referiam aos equipamentos dedicados convencionais, que eram os únicos disponíveis à época, os quais apresentava com valores de sensibilidade inferiores ao utilizado na alimentação do presente estudo. Como no presente trabalho, os resultados da modelagem apontaram que a razão de custoefetividade incremental mais favorável correspondeu a estratégia de uso seletivo em pacientes com linfonodos de tamanho normal, isto, negativos à TC. Tomadores de decisão frequentemente estão interessados em ter segurança nos resultados obtidos nas avaliações econômicas, dado que todos os modelos convivem com incertezas diversas. Na 18 presente avaliação, os resultados de custo-efetividade da adição da FDG-PET foram robustos a uma ampla faixa de pressupostos, incluindo a probabilidade de metástases mediastinal e à distância, 18 aos parâmetros de acurácia da PET e da mediastinoscopia, e aos custos do procedimento FDG PET-TC . Mesmo com a piora das medidas de acurácia da PET, que poderiam estar presentes em cenários onde a tecnologia fosse transferida de centros de excelência para uma prática cotidiana mais rotineira, as cirurgias desnecessárias evitadas e os custos permaneceriam inferiores àqueles associados ao estadiamento convencional ora empregado, independente da estratégia relacionada à adição da PET. Mesmo as variáveis com influência mais significativa nos custos por cirurgia desnecessária prevenida — a prevalência da doença metastática distante, para todas as opções, e a prevalência de extensão ganglionar mediastinal, no caso do uso seletivo da PET nos pacientes com linfonodos de tamanho normal à TC — ainda mantém o número de cirurgias desnecessárias aquém daquele limitado ao estadiamento convencional, produzindo razões de custo por cirurgia fútil aceitáveis. A PET possui um valor preditivo negativo para doença mediastinal elevado, usualmente relatado como próximo ou superior a 95% (PIETERMAN et al, 2000; FARRELL et al, 2000), o que permitiria 166 que pacientes com testes negativos pudessem ir direto para toracotomia. Seu valor preditivo positivo é da ordem de 65% (MAGNANI et al, 1999; PIETERMAN et al, 2000), determinando que diversos autores advoguem que mediastinoscopia seja realizada para confirmar metástases nodais, de maneira a evitar perder pacientes com CPCNP potencialmente curáveis.com toracotomia que sejam linfonodos falso positivos ao exame PET (HAYASHI et al, 2005). Entretanto, de acordo com os pressupostos estabelecidos neste trabalho, a confirmação por mediastinoscopia era realizada apenas em metade dos doentes que apresentavam exame positivo a PET ou a TC. Os pacientes que não realizavam mediastinoscopia procediam diretamente para quimio e radioterapia combinadas e, portanto, não eram submetidos a cirurgias. Desse modo, embora não impactasse nas cirurgias desnecessárias, este pressuposto pode ter impedido que alguns pacientes que seriam candidatos à cirurgia tivessem sua chance de serem submetidos a este tratamento de eleição reduzida. Este parâmetro foi submetido à analise de sensibilidade, com sua frequência variada de 0% a 100%, sem contudo alterar a tendência dos resultados encontrados, mantendo-se a estratégia 3 — uso da PET restrita a pacientes com linfonodos de tamanho normal à TC — como a opção mais custo-efetiva. A PET-TC ainda não se encontra presente nas tabelas de reembolso do Sistema Único de Saúde e os valores do procedimento utilizados nesta avaliação tomaram por base estudo de microcustos realizado em um único provedor público de saúde brasileiro, sendo bastante possível que os valores estimados venham a se reduzir, dado que estimados em condições elevado valor do radiofármaco FDG e de produtividade diária do serviço em condições de posterior aumento. Se estes custos do procedimento de imagem se reduzem, o valor por cirurgia desnecessária evitada tem potencial significativo de queda. Mesmo considerando os valores do PET TC mais elevados estimados no estudo de custeio, ainda assim eles ficam inferiores aos 30,8 mil reais da estratégia convencional. Para a RCEI ser útil, é necessária a definição de um limiar que auxilie os tomadores de decisão sobre quando incorporar uma nova tecnologia. Esse valor é, muitas vezes, expresso a disposição a pagar por uma dada unidade extra de efeito, por exemplo, por cirurgia desnecessária evitada. Não há um valor verdadeiro a priori dessa disposição, que pode variar entre os contextos nacionais dependendo das preferências da população e/ou decisores (BUCK et al, 2010). Por esse motivo, resultados de análises de custo-efetividade são, com bastante frequência, sumarizados em uma curva de aceitabilidade de custo-efetividade, ilustrando a probabilidade de a tecnologia ser custo-efetiva, comparada à alternativa existente, como uma função de valores hipotéticos dessa disposição (FENWICK e BYFORD, 2005). No presente trabalho, as curvas de aceitabilidade de custo-efetividade sinalizam que a adição da PET-TC é custo-efetiva em relação ao estadiamento convencional como uma função da 18 disponibilidade a pagar para evitar uma operação desnecessária. O uso da FDG-PET em pacientes que se apresentam normais a TC (estratégia 3) possui 90% de probabilidade de ser custo efetiva em valores inferiores a R$ 20.000,00 por cirurgia desnecessária evitada. Deficiências e limitações deste estudo merecem ser referidas. Os resultados de modelos analíticos de decisão são sempre limitados, uma vez que nem todos os fatores podem ser expressos em termos de modelagens de efetividade e custos (BRIGGS et al, 2007). Ainda assim, podem servir como mais um subsídio aos processos de decisão, na medida em que estimam os efeitos sobre as consequências e custos de uma intervenção e revelam conexões entre os pressupostos e dados e os resultados do modelo (RODRÍGUEZ BARRIOS, 2004), ajudando a identificar a via preferível entre dois ou mais cenários clínicos/possibilidades de intervenção. Alguns pressupostos foram feitos para facilitar os procedimentos de modelagem, Por exemplo, o pressuposto de que a biópsia é 100% acurada não é válida, pois esta pode perder lesões devido a erros de amostras. Nem todos os custos possíveis podem ter sido incluídos na árvore de decisão, como o custo total do tratamento paliativo ou os custos eventuais do suporte emocional aos pacientes. Com vistas a tentar minimizar eventuais problemas decorrentes, estes e outros pressupostos foram testados nas diversas análises de sensibilidade, não mostrando impactar nos resultados obtidos no caso de referência. Uma análise de custo-efetividade compara intervenções alternativas usando custos e uma medida comum de eficácia, que no estudo em tela correspondeu à redução no número de cirurgias desnecessárias. Esta medida intermediária de desfecho não pode ser traduzida em resultados finalísticos em saúde, como mortes evitadas ou ganho em sobrevida, ou em acréscimos na qualidade 18 de vida. Os ganhos em sobrevida resultantes da adição da FDG-PET ao estadiamento do CPCNP são usualmente pequenos (SLOKA et al, 2004; CAETANO et al, 2005) e dados nacionais sobre as 167 preferências dos pacientes e a qualidade de vida não estão disponíveis em nosso meio, fazendo que a análise de custo-efetividade fosse a escolha mais racional. Pode-se, entretanto supor que evitar procedimentos sem potencial curativo possa resultar em redução da morbimortalidade associada aos mesmos e melhorias na qualidade de vida dos pacientes. Além disso, em todos os cenários, e mormente no nosso, intervenções que permitam o uso mais racional dos recursos escassos, selecionando melhor os pacientes efetivamente candidatos à se beneficiar das cirurgias, pode não apenas economizar custos mas potencialmente otimizar os tempos de espera por operações e evitar que esta demora produza situações onde os pacientes, ao finalmente conseguir acesso ao procedimento, tenham tido sua condição clínica e a extensão da doença tão agravadas que elas resultem fúteis ao objetivo curativo pretendido. Ainda assim, reitera-se a necessidade de investigações que examinem as utilidades dos vários estados e procedimentos de saúde relacionados ao CPCNP, bem como avaliações econômicas que possam usar desfechos incorporando estas medidas. O único elemento de custos deste estudo que não derivou das tabelas de pagamento do SUS foi àquele referente aos valores do procedimento PET-TC, procedentes de um estudo de microcustos realizado em uma unidade de saúde pública do Rio de Janeiro. Embora as análises de sensibilidade tenham mostrado que os resultados de custo-efetividade da PET se mantiveram robustos mesmo com variações significativas dos valores empregado, analises posteriores devem ser repetidas, caso a tecnologia venha a ser incorporada, utilizando os valores que venham a ser incluídos nas tabelas. 5.6. Considerações Finais Este estudo demonstra que a adoção da PET-CT no estadiamento do CPCNP, em comparação com a abordagem tradicional baseada em TC, é mais acurada, elimina procedimentos cirúrgicos desnecessários decorrentes de doença avançada não diagnosticada e representa uma modalidade de imagem custo-efetiva. Assim, a incorporação da tecnologia pelo SUS, para esta indicação especifica, poderia impactar positivamente na morbimortalidade dos pacientes e no uso mais eficiente dos recursos públicos, que as práticas atuais baseadas essencialmente em TC tóraco-abdominal. Em termos de custo-efetividade, a utilização restrita da PET-TC a pacientes com linfonodos de tamanho normal à imagem anatômica é a estratégia mais custo-efetiva, com uma probabilidade de 90% se a disponibilidade a pagar do sistema se situar em valores de até R$ 20.000,00. Em situação de restrição de recursos, recomendar-se-ia que a explicitação dessa condição de uso restrito a esta subpopulação esteja presente nos protocolos de acesso que venham a ser construídos para regular o acesso à nova tecnologia. Por fim, é recomendável o desenvolvimento de outras avaliações econômicas que explorem a eficiência do procedimento PET-TC para o estadiamento do CPCNP em termos de desfechos finalísticos em saúde, de modo a contemplar aspectos relativos aos potenciais ganhos e custos relacionados à sobrevida e a qualidade de vida dos pacientescom a neoplasia em tela. 5.7. Referências Alzahouri K, Lejeune C, Woronoff-Lemsi MC, Arveux P, Guillemin F. Cost-effectiveness analysis of strategies introducing FDG-PET into the mediastinal staging of non-small-cell lung cancer from the French healthcare system perspective. Clin Radiol 2005;60:479-92 Berlangieri SU, Scott AM. Metabolic Staging of Lung Cancer. N Engl J Medicine, 2000;343(4):290-2. Birch S, Gafni A. The NICE approach to technology assessment: an economics perspective. Health Care Manage Sci 2004;7:35–41. Bradbury I, Bonell E, Boynton J, Cummins E, Facey K, Iqbal K, et al. 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Linf + Qt+RxT Linf - Cirurgia "útil" Linf + Qt+RxT Linf - Cir. desnecessária Linf + Qt+RxT Linf - Cir. desnecessária Linf + Qt+RxT Linf - Cir. desnecessária Sobrevive Med. TC + N0/1 M0 S/ Med. TC - Qt+RxT Cirurgia "útil" Morte Med. Med. Sobrevive Med. TC + N2/3 M0 S/ Med. TC - Qt+RxT Cir. desnecessária TC Morte Med. Med. Sobrevive Med. TC + N0/1 M1 S/ Med. TC - Qt+RxT Cir. desnecessária Morte Med. Med. Sobrevive Med. TC + N2/3 M1 S/ Med. TC - Qt+RxT Cir. desnecessária Legenda: Cir. — cirurgia torácica; Linf — Biópsia de linfonodo; Med. — mediastinoscopia cervical; S/ Med. — não submetido à mediastinoscopia cervical; Qt — Quimioterapia; RxT — Radioterapia; TC — Tomografia computadorizada; Tto — Tratamento (paliativo) Observação: “Cirurgia “útil” é entendida como cirurgia adequadamente indicada, isto é, quando o processo diagnóstico apontava para doença em fase ressecável (N0/1 M0) e o modelo era concordante com a inexistência de metástases regionais (N2/3) e/ou distantes (M1), tomando por base as prevalências de doença. Figura 6: Estratégia 1 — Estadiamento baseado no uso de TC de toráx para todos os pacientes 173 M1 + Tto paliativo Morte Med. PET M1 + Biopsia Med. Linf + Qt+RxT Linf - Cirurgia "útil" Linf + Qt+RxT Sobrevive Med. PET Linf + N0/1 M0 M1 - S/ Med. PET Linf - Qt+RxT Cirurgia "útil" Morte Med. Med. Linf + Qt+RxT Linf - Cirurgia "útil" Sobrevive Med. PET Linf + PET M1 - S/ Med. PET Linf - Qt+RxT Cirurgia "útil" M1 + Tto paliativo Morte Med. PET M1 + Biopsia PET-TC Med. Sobrevive Med. PET Linf + Linf - Cir. desnecessária N2/3 M0 M1 - S/ Med. PET Linf - Qt+RxT Cir. desnecessária Morte Med. Med. Linf + Qt+RxT Sobrevive Med. PET Linf + PET M1 - S/ Med. PET Linf - N0/1 M1 N2/3 M1 Linf - Cir. desnecessária Qt+RxT Cir. desnecessária Estrutura idêntica ao ramo N2/3 M0 Estrutura idêntica ao ramo N2/3 M0 Legenda: Cir. — cirurgia torácica; Linf — Biópsia de linfonodo; Med. — mediastinoscopia cervical; S/ Med. — não submetido à mediastinoscopia cervical; PET —Tomografia de emissão de pósitrons; Qt — Quimioterapia; RxT — Radioterapia; TC — Tomografia computadorizada; Tto — Tratamento (paliativo) Figura 7: Estratégia 2— Estadiamento baseado no uso de PET de corpo inteiro para todos os pacientes, independente da TC de toráx 174 Morte Med. Med. Linf + Qt+RxT Linf - Cirurgia "útil" Sobrevive Med. TC + S/ Med. Qt+RxT M1 + Tto paliativo Morte Med. N0/1 M0 PET M1 + Biopsia Med. Linf + Sobrevive Med. PET Linf + M1 - TC - PET-TC Linf S/ Med. PET Linf - Qt+RxT Cirurgia "útil" Morte Med. Med. Linf + Qt+RxT Linf - Cirurgia "útil" Sobrevive Med. PET Linf + PET M1 - S/ Med. PET Linf - Cirurgia "útil" Linf + Qt+RxT Linf - Cir. desnecessária Qt+RxT Morte Med. Med. Sobrevive Med. TC + S/ Med. Qt+RxT M1 + Tto paliativo Morte Med. N2/3 M0 PET M1 + Biopsia Med. Linf + Sobrevive Med. PET Linf + Linf - PET-TC em TC M1 - TC - PET-TC S/ Med. PET Linf - Qt+RxT Cir. desnecessária Morte Med. Med. Linf + Qt+RxT Linf - Cir. desnecessária Sobrevive Med. PET Linf + PET M1 - S/ Med. PET Linf - N0/1 M1 N2/3 M1 Qt+RxT Cir. desnecessária Estrutura idêntica ao ramo N2/3 M0 Estrutura idêntica ao ramo N2/3 M0 Legenda: Cir. — cirurgia torácica; Linf — Biópsia de linfonodo; Med. — mediastinoscopia cervical; S/ Med. — não submetido à mediastinoscopia cervical; PET —Tomografia de emissão de pósitrons; Qt — Quimioterapia; RxT — Radioterapia; TC — Tomografia computadorizada; Tto — Tratamento (paliativo) Figura 8: Estratégia 3 — Estadiamento baseado no uso de PET de corpo inteiro apenas pacientes com resultados de TC de tórax negativo 175 M1+ Tto paliativo Morte Med. PET M1+ Biópsia Med. Linf+ Qt+RxT Linf- Cirurgia "útil" Sobrevive Med. PET Linf+ TC+ PET-TC M1- S/ Med. Qt+RxT Morte Med. Med. Linf+ Qt+RxT Linf- Cirurgia "útil" Sobrevive Med. PET LinfN0/1 M0 S/ Med. Qt+RxT Morte Med. Med. Linf+ Qt+RxT Linf- Cirurgia "útil" Sobrevive Med. PET Linf+ S/ Med. Qt+RxT Morte Med. PET M1Med. Linf+ Qt+RxT Linf- Cirurgia "útil" Sobrevive Med. PET LinfS/ Med. Qt+RxT M1+ Tto paliativo Morte Med. PET M1+ Biópsia Med. Linf+ Qt+RxT Linf- Cirurgia "útil" Linf+ Qt+RxT Linf- Cir. desnecessária Sobrevive Med. PET Linf+ S/ Med. Qt+RxT M1TC - PET-TC PET Linf- Cirurgia "útil" Morte Med. Med. Linf+ Qt+RxT Linf- Cirurgia "útil" Sobrevive Med. PET Linf+ S/ Med. Qt+RxT PET M1PET Linf- Cirurgia "útil" M1+ Tto paliativo Morte Med. PET M1+ Biópsia Med. Sobrevive Med. TC + PET-TC PET Linf+ S/ Med. M1- Qt+RxT Morte Med. Med. Linf+ Qt+RxT Linf- Cir. desnecessária Sobrevive Med. N2/3 M0 PET LinfS/ Med. Qt+RxT Linf+ Qt+RxT Linf- Cir. desnecessária Morte Med. Med. TC + PET Sobrevive Med. PET Linf+ S/ Med. PET M1- Qt+RxT Morte Med. Med. Linf+ Qt+RxT Linf- Cir. desnecessária Sobrevive Med. PET LinfS/ Med. Qt+RxT M1+ Tto paliativo Morte Med. Med. PET M1+ Biópsia PET Linf+ M1- TC- Linf+ Qt+RxT Linf- Cir. desnecessária Sobrevive Med. PET-TC S/ Med. PET Linf- Qt+RxT Cir. desnecessária Morte Med. Med. Linf+ Qt+RxT Linf- Cir. desnecessária Sobrevive Med. PET Linf+ PET M1 - S/ Med. PET Linf- N0/1 M1 N2/3 M1 Qt+RxT Cir. desnecessária Estrutura idêntica ao ramo N2/3 M0 Estrutura idêntica ao ramo N2/3 M0 Legenda: Cir. — cirurgia torácica; Linf — Biópsia de linfonodo; Med. — mediastinoscopia cervical; S/ Med. — não submetido à mediastinoscopia cervical; PET —Tomografia de emissão de pósitrons; Qt — Quimioterapia; RxT — Radioterapia; TC — Tomografia computadorizada; Tto — Tratamento (paliativo) Figura 9: Estratégia 4 — Estadiamento baseado no uso combinado de PET de corpo inteiro e de TC de tórax negativo 176 6. Estudo nº 5 — Análise de Custo-efetividade do Uso da 18FDG-PET/TC na Detecção de Recorrência Hepática Metastática do Câncer de Cólon e Reto 6.1. Introdução A tomografia de emissão de pósitrons (PET) é uma tecnologia de imagem da área de medicina nuclear, complexa e de alto custo, e de difusão recente no país, cujo uso vem sendo proposto de forma adicional às técnicas de imagem anatômica em diversas aplicações oncológicas. Entre estas, vem se destacando seu emprego no câncer de cólon e reto (CCR), tendo a detecção de recorrência metastática após extirpação do tumor primário como uma de suas indicações. 55 O câncer colorretal é uma das neoplasias mais incidente, representando a terceira causa mais comum de câncer em homens, com uma estimativa de 663 mil casos novos, e a segunda entre as mulheres, com 570 mil casos novos no mundo, em 2008. Cerca de 60% dos casos ocorrem em regiões mais desenvolvidas. A razão de masculinidade (M/F) para esse câncer é de 1,4:1. Cerca de 70% dos casos ocorrem em pacientes maiores de 65 anos e a doença é rara antes dos 40 anos (LABIANCA et al, 2010). No Brasil, é a terceira neoplasia mais incidente, excluindo-se os cânceres de pele não melanoma. O número de casos novos estimados para o país, no ano de 2013,14.180 casos em homens e 15.960 em mulheres, correspondendo a um risco estimado de, respectivamente, 15 e 16 casos/100.000 homens e mulheres (BRASIL/INCA, 2011a). Em termos de mortalidade, a taxa de mortalidade por esta neoplasia atingiu 6,91/100.000 homens e 7,08/100.000 mulheres. Em ambos os sexos, a mortalidade por CCR vem em ascensão. Considerando os períodos de 2001-2005 e 2006-2010, a mortalidade proporcional por CCR entre todos os cânceres se elevou de 6,0 para 6,6% entre homens 56 e entre 8,1% para 8,5% . A sobrevida é boa se a doença for diagnosticada em fase inicial. Entretanto, somente 41% de todos os tumores coloretais são diagnosticados e tratados em estadio localizado, sem envolvimento linfático. A taxa de sobrevida em 10 anos de pacientes com doença em estádio I alcança 90%, reduzindo-se para menos de 5% nos doentes com estadio IV inoperável (VAN DEN EYNDE e HENDLISZ, 2009; RIBEIRO et al, 2012). A cirurgia é a terapia primária para o CCR e tem por objetivo a ampla ressecção do segmento intestinal envolvido (com margens de, no mínimo,5cm de cada lado do tumor) e remoção de sua drenagem linfática. No caso de neoplasias não metastizadas, é frequentemente curativa (NATIONAL COMPREHENSIVE CANCER NETWORK, 2013). Quimioterapia adjuvante pode ser associada em pacientes com comprometimento histopatológico linfonodal e em casos selecionados de linfonodos negativos com fatores prognósticos adversos como invasão extravascular (BRUSH, 2011). Metástases para fígado, cavidade abdominal e áreas extra-abdominais, já presentes ao diagnóstico, são comuns, da mesma forma que a doença recorrente após a ressecção cirúrgica do tumor primário. Aproximadamente 20 a25% dos pacientes possuem metástases clinicamente detectáveis na apresentação e 40 a 50% desenvolvem subsequentemente metástases após ressecção do tumor primário, mais comumente dentro dos primeiros três anos (BRUSH et al, 2011). Diversos guidelines clínicos (SIGN, 2011; LABIANCA et al, 2010) recomendam que pacientes submetidos à ressecção curativa para CCR recebam seguimento formal e regular pós-cirurgia intestinal, com objetivo de facilitar a detecção e tratamento precoces da doença metastática e melhorar a sobrevida. Os procedimentos clínicos recomendados nesse seguimento variam; 55 O termo câncer colorretal como aquele que acomete o cólon, a junção retossigmóide, o reto, o ânus e o canal anal (códigos C18 a C21 da Classificação Internacional de Doenças CID 10), apesar das diferenças nas características epidemiológicas dos tumores, particularmente nos de ânus e canal anal. Como também o Instituto Nacional de Câncer (INCA) adota esta metodologia nas estatísticas envolvendo incidência e mortalidade por câncer, este será o critério adotado no presente documento. 56 Dados obtidos a partir do Atlas de Mortalidade por Câncer do INCA, disponibilizado no endereço eletrônico http://mortalidade.inca.gov.br/index.jsp, acessado em 10-02-2013. 177 geralmente, incluem exame clínico, dosagens seriadas de antígeno carcinoembrionário (CEA) 58 testes de imagem (BRUSH et al, 2011; NICE, 2011; NCCN, 2013) . 57 e O fígado é o principal local de metástases extraganglionares de CCR, porque é o primeiro órgão maior atingido pela drenagem venosa da região. Mais da metade dos pacientes com CCR primário desenvolvem metástases hepáticas (GALANDIUK et al, 1992), que são a principal causa de morte nestes indivíduos. Estas metástases são identificadas tanto à época do diagnóstico da lesão primária — metástases sincrônicas, presentes em cerca de 20% dos casos— quanto durante os anos seguintes à ressecção do tumor intestinal (metástases metacrônicas) (STEWART et al, 2004). Em cerca de um terço dos pacientes com lesões hepáticas sincrônicas ou metacrônicas, o fígado é o único sitio de doença metastática(STEELE et al, 1991). Em pacientes com doença confinada ao fígado, ressecção cirúrgica completa parece ser a melhor chance de sobrevida de longo prazo (NATIONAL COMPREHENSIVE CANCER NETWORK, 2013), com alguns demonstrando que cura é possível nesta população (SCHEELE et al, 1995; GIBBS et al, 1998; PARK et al, 2001). Nenhum benefício em termos de sobrevida é encontrado se doença residual persiste após hepatectomia. Após excisão cirúrgica completa, a taxa de sobrevida é de 30 a 45% em cinco anos e quase 25% dos pacientes sobrevivem mais de 10 anos em centros especializados (BARKER et al, 2005; WIERING et al, 2007).Revisão sistemática realizada por Taylor e colaboradores (2010) de 142 estudos publicados entre 1999-2010 confirma melhor sobrevida em pacientes que realizam ressecção hepática, em comparação aos que não a fazem, com taxas de sobrevida de cinco anos de 16-71% (mediana de 38%). Além da ressecção cirúrgica, outros tratamentos locais das metástases hepáticas incluem ablação tumoral local (por instilação direta nas lesões de álcool ou ácido acético), ablação por radiofrequência, quimioterapia intra-arterial hepática, embolização e radioterapia, mas apenas a cirurgia se associa a um aumento maior na sobrevida (ADAM et al, 2012). Destas, a mais frequentemente utilizada nos casos inoperáveis é a ablação por radiofreqüência (BARKER et al, 2005). Segundo guideline produzido por um grupo de especialistas no manuseio oncocirúrgico das metástases hepáticas (ADAM et al, 2012), o uso de ablação estaria indicada a pacientes com comorbidades que contraindicam ressecção ou naqueles que recusam cirurgia, com doença extrahepática ou naqueles cujos tumores foram reduzidos por quimioterapia mas não a níveis ressecáveis. Quimioterapia (QMT) pode ser usada tanto para doença ressecável quanto irressecável. Evidências de revisões sistemáticas tem confirmado que quimioterapia paliativa pode melhorar a sobrevida nessa última situação (JONKER et al, 2000; SIMMONDS et al, 2000), mas há dúvidas sobre os benefícios na sobrevida de quimioterapia adjuvante em pacientes com lesões claramente ressecáveis limitadas ao fígado (LEHMANN et al, 2012). Por fim, destaca-se a importância, no tratamento das metástases hepáticas do CCR, de seu manuseio multidisciplinar por um grupo de especialistas que inclui cirurgiões, oncologistas, radiologistas, patologistas, entre outros profissionais (WRIGHT et al, 2007). Uma questão chave na ressecção das metástases hepáticas relaciona-se à alta taxa de recidiva e/ou de doença metastática oculta em outros sítios. Em mais de 50% dos pacientes submetidos à ressecção hepática avaliada como curativa, doença recorrente hepática ou extra-hepática é detectada no primeiro ano após a cirurgia, sugerindo focos tumorais não reconhecidos (TOPAL et al, 2003; ABDALLA et al, 2004). Embora avanços nas técnicas diagnósticas e nas estratégias de tratamento tenham aumentado as taxas de ressecabilidade e os resultados cirúrgicos nos últimos anos, muitos pacientes com metástases hepáticas de CCR permanecem inelegíveis para cirurgia potencialmente curativa. Estimase que apenas 20-30% dos pacientes com recorrência hepática tem doença potencialmente ressecável (SMITH e MCCALL, 2009; BRUSH et al, 2011;MISIAKOS et al, 2011). 57 Aumento nos níveis de CEA pode ser identificado 1,5 a 6 meses antes de detecção clínica ou instrumental com outros testes. Existem taxas de resultados falso-positivos de 7% a 16% e de falso-negativos de aproximadamente 40%. Monitoramento pelo CEA é também efetivo em pacientes sem aumento no período pré-operatório (LABIANCA et al, 2010). 58 O seguimento preconizado pelos guidelines do NCCN (2013) inclui história, exame físico e dosagem sérica de antígeno carcinoembrionário a cada 3 a 6 meses, por dois anos, e depois semestralmente até completar cinco anos; e TC de tórax, abdômen e pelve contrastada anualmente por 5 anos em pacientes com alto risco de recorrência (isto é: histologia pobremente diferenciada; invasão vascular ou linfática; obstrução intestinal; comprometimento ganglionar; invasão perineural; perfuração localizada; margens positivas ou indeterminadas). MRI abdominal e pélvica contrastada deve ser considerada se TC de abdômen e pelve inadequada/inconclusiva ou o paciente tiver contraindicação a TC com contraste venoso. 178 Prognóstico favorável depende da adequada seleção dos candidatos à cirurgia hepática e os critérios de ressecabilidade tem se alterado nos últimos tempos, em função de progressos nas técnicas cirúrgicas e no manuseio per-operatório. Assim, idade não é mais considerada como uma contraindicação médica à cirurgia (NOJIRI et al, 2009) e o número elevado de lesões ou tamanho das metástases também não impedem que as ressecções possam ser realizadas com segurança em alguns pacientes selecionados (BOLTON e FUHRMA, 2000; KORNPRAT et al, 2007). Fatores relevantes para a ressecção incluem o grau de extensão do comprometimento hepático, ausência de envolvimento vascular maior; ausência ou doença extra-hepática limitada, e suficiente reserva funcional do órgão (MSAC, 2007; REES et al, 2008). Considera-se que ressecção completa (R0, isto é com margens tumorais livres) é possível se a vasculatura e a drenagem biliar hepáticas podem ser preservadas, se o volume de fígado remanescente é adequado em relação ao peso corporal e ao 59 volume hepático total , e se a qualidade deste parênquima é aceitável (CLAVIEN et al, 2007; ADAM et al, 2012).Contraindicações relacionadas à ressecção R1 (margens positivas) vêm sendo reavaliadas e relativizadas, porque a despeito de maior taxa de recorrência, a disponibilidade de quimioterapia mais efetiva tem tornado a sobrevida mais similar a da ressecção R0 (de HAAS et al, 2008; PAWLIK et al, 2008; MURATORE et al, 2010). Além desses aspectos relativos à ressecabilidade técnica, critérios de ressecabilidade oncológica também precisam ser observados. Doença extra-hepática tem tradicionalmente sido considerada como contraindicação à ressecção cirúrgica das lesões no fígado, mas melhoria nas taxas de morbimortalidade pós-operatórias e o advento de quimioterapia sistêmica mais efetiva tem ocasionalmente permitido tentativas de cirurgia em alguns desses pacientes, sobretudo em presença de lesões isoladas (GARDEN et al, 2006; 60 PAWLIK e CHOTI, 2007) . O quadro 1 a seguir sintetiza as principais contraindicações apontadas em 2012 por um painel de especialistas reunidos para um consenso internacional multidisciplinar sobre o manuseio oncocirúrgico de metástases hepáticas de CCR (ADAM et al, 2012), embora os autores ressaltem que as decisões devem, a despeito do exposto, serem individualizadas a partir de discussões de uma equipe multidisciplinar. Quadro 1: Contraindicações à ressecção cirúrgica em pacientes com metástases hepáticas de câncer colo-retal Categoria 1 Contraindicação Técnica (A) A1-Absoluta A2-Relativa Impossibilidade de ressecção R0 com remanescente hepático ≥ 25-30% do órgão Presença de doença hepática irressecável Ressecção R0 possível apenas com procedimentos complexos (embolização e veia 2) porta, hepatectomia em dois estágios, hepatectomia combinada com ablação Ressecção R1 Oncológica (B) B1 B2 B3 Doença extra-hepática concomitante (irressecável) Número de lesões hepáticas ≥ 5 Progressão tumoral Fonte: Adam et al, 2012: p.11. Legenda: ressecção R0 — ressecção completa, com margens livres micro e macroscopicamente; R1 — margem de ressecção com comprometimento microscópico Observações: (1) Qualquer paciente pode ser categorizado com A1 ou A2/B1, B2, ou B3. (2) Inclui todos os métodos, incluindo ablação por radiofrequência Em alguns casos, uso de agentes quimioterápicos sistêmicos (QMT) tem sido recomendado para converter lesões hepáticas irressecáveis em ressecáveis, no que é denominado de “QMT de 59 De acordo com Garden (2006), o cirurgião deve definir o volume residual funcionante aceitável, usualmente considerado como um terço do volume hepático usual ou o equivalente a um mínimo de dois segmentos do órgão. 60 Pacientes com doença extra-hepática que podem, em algumas situações, ser considerados para ressecção cirúrgica incluem: metástases pulmonares isoladas/pequeno número, ressecáveis ou passíveis de ablação; metástases extra-hepáticas isoladas em baço ou adrenal, ressecáveis ou passíveis de ablação; e extensão local direta de metástases hepáticas (GARDEN et al, 2006). 179 61 conversão” (“downsizing chemoteraphy) . O principal objetivo dessa QMT é conseguir condições de “ressecabilidade” das lesões, bem como permitir ressecções menores (potencial de preservar o parênquima hepático) e aumentar a probabilidade de obter margens de ressecção livres (LEHMANN et al, 2012). Em uma grande série de 1439 pacientes consecutivos com metástases hepáticas de CCR acompanhados em uma única instituição durante o período de 1988 a 1999, 77% (1104) pacientes inicialmente irressecáveis foram tratados com QMT de resgate: 5-fluoracil e leucovorin combinados a oxaliplatina (70%) ou irinotecan (7%) ou ambos. Destes, 12,5% conseguiram ser posteriormente submetidos à ressecção hepática. Fatores de risco que se associaram a maior benefício dessa estratégia foram: tumor primário retal; número de metástases hepáticas inferior a quatro, tamanho tumoral inferior a 10cm e marcador tumoral antígeno carboidrato (CA 19-9) sérico inferior a 100UI/ml (ADAM et al, 2004). Mais recentemente, outros agentes quimioterápicos monoclonais, como o bevacizumabe e cetuximabe, têm sido incorporados aos regimes de QMT de conversão com o objetivo de reduzir a duração dos esquemas de tratamento e obter melhores respostas tumorais, mas seus custos são elevados e os benefícios adicionais necessitam ser melhor estabelecidos. O uso crescente da QMT de conversão também tem trazido preocupações sobre a potencial hepatotoxicidade desses esquemas e o aumento de complicações pós-operatórias, especialmente após número elevado de ciclos (SCAPPATICCI et al, 2005). O curso de tratamento deve ser o mais curto possível, com a cirurgia realizada tão logo as metástases se tornem ressecáveis (NORDLINGER et al, 2010); além disso, a escolha da terapia deve ser individualizada com base no estado de ressecabilidade, na extensão da ressecção hepática necessária e nas comorbidades associadas. O tempo de sobrevida em pacientes com doença inicialmente inoperável após QMT de conversão é inferior àqueles submetidos à ressecção hepática primária, mas maior que quando a operação não é realizada. Embora os autores mencionem taxas de resposta que atingem 62 valores de 30% (ADAM et al, 2009; LEHMANN et al, 2012) , os benefícios da QMT de conversão em termos do tempo de sobrevida global e seu papel na injúria hepática permanecem por ser mais bem definidos (ADAM et al, 2012). A seleção de pacientes para ressecção cirúrgica de metástases hepáticas representa um problema clínico significativo, mas avanços nas tecnologias de imagem têm melhorado a detecção, caracterização das lesões e estadiamento das metástases hepáticas do CCR. Procedimentos de imagem têm três funções principais nessa situação: (1) detectar número e localização das metástases hepáticas, objetivando maximizar a chance de obter uma eliminação cirúrgica completa; (2) caracterizar acuradamente qualquer doença benigna que possa estar presente, evitando procedimentos desnecessários; e (3) detectar outros focos de doença metastática, que possam ser susceptíveis de tratamento e/ou tornar a ressecção hepática inapropriada (NICE, 2011). As principais técnicas de imagem usadas— tomografia computadorizada (TC), imagem por ressonância magnética (MRI) e ultrassonografia (US) — variam entre as diversas instituições, com as evidências sugerindo que os melhores métodos para detecção de metástases hepáticas de CCR são a TC contrastada de tórax, abdômen e pelve e a MRI, embora em alguns locais se alterne US e TC para detecção para reduzir a radiação decorrente de TC repetidas (FLORIANI et al, 2010; NIEKEL et al, 2010). Devido ao seu caráter não invasivo, baixo custo e ampla disponibilidade, a US transabdominal têm sido amplamente utilizada, mas usualmente sua sensibilidade é baixa e pior que a da TC (KINKEL et al, 2002), certas partes do fígado permanecem não visíveis a US em alguns pacientes (BIPAT et al, 2005) e, embora possa detectar metástases hepáticas, não consegue definir ressecabilidade. Essas desvantagens determinam que a US não seja recomendada como teste rotineiro para seguimento dos pacientes pós-tratamento do CCR primário (ONG e LEEN, 2007). A US intra-operatória melhora a detecção de lesões hepáticas, mas a informação só é disponibilizada no ato cirúrgico e, dessa forma, não contribui para o manuseio pré-operatório. A TC contrastada de tórax e abdômen é amplamente utilizada no estadiamento pré-operatório das metástases hepáticas e os equipamentos mais modernos produzem imagens de elevada resolução espacial, com capacidade de definir a anatomia e os diferentes tecidos em detalhe. É considerado o primeiro teste a ser utilizado no estadiamento e reestadiamento do CCR, sendo capaz de identificar o 61 O termo QMT neoadjuvante tem sido reservado para QMT para doença ressecável ou potencialmente ressecável antes da cirurgia com ou sem QMT adjuvante após cirurgia (ADAM et al, 2012). 62 Taxas de ressecção completa de 11 a 33% têm sido obtidas com uso de esquemas quimioterápicos combinando leucovorin, 5-fluoracil e oxaliplatina (FOLFOX) ou leucovorin, 5-fluoracil e irinotecan (FOLFORI) (ADAM et al, 2012). 180 tumor primário, linfonodos locais e à distância, e a presença de metástases hepáticas e pulmonares. Tem dificuldades em detectar lesões pequenas (<1cm) e em diferenciar entre algumas lesões benignas e malignas, que pode ser minimizada com uso de TC multidetector(SHIN et al, 2008; BRUSH et al, 2011). Na TC com arterioportografia, o exame do fígado é realizado durante a injeção de contraste nas artérias mesentérica inferior ou esplênica por meio de um cateter percuntâneo. O método fornece o máximo contraste tumor-fígado por visualizar o parênquima hepático na fase portal e mostrar os depósitos tumorais como áreas de defeito de perfusão. Fornece uma acurada localização segmentar das metástases e da vasculatura hepáticas, mas é uma técnica invasiva e usualmente reservada a candidatos a ressecção, que tem tido seu uso mais reduzido com a TC multislice e MRI com contrastes específicos para tecido hepático, que detectam as lesões com taxas menores de falsopositivos (ONG e LEEN, 2007). A MRI é capaz de produzir imagens de alta resolução espacial e vem sendo cada vez mais empregada, nos tumores de reto, para examinar o tumor primário e suas relações com a parede intestinal, ajudando nas definições entre cirurgia curativa, radioterapia ou tratamento paliativo. No caso dos tumores colônicos, seu potencial beneficio é mais reduzido porque a peristalse abdominal produz degradação da qualidade da imagem. Também vem sendo utilizada na avaliação da doença metastática para fígado, sendo capaz tanto de identificar lesões não visualizadas na TC, como auxiliar em situações de dúvida quanto à natureza das lesões hepáticas presentes (ARULAMPALAM et al, 2001; BRUSH et al, 2011). Com o uso rotineiro de contraste, sobretudo daqueles específicos para o tecido hepático (óxido de ferro superparamagnético - SPIO), a MRI possui sensibilidade equivalente com menos falso positivos (ONG e LEEN, 2007). Muitos pacientes programados para ressecção cirúrgica possuem doença irressecável apenas identificada no momento da laparotomia (STEELE et al, 1991; TAKAHASHI et al, 2003; BENNETT et al, 2005). Embora os percentuais desses casos nas diferentes séries variem, podem chegar a mais de 30% (TRUANT et al, 2005). Existem algumas evidências que as taxas de cirurgias não terapêuticas vêm se reduzindo ao longo do tempo, entre outros por melhorias nas imagens préoperatórias. Pawlik e colaboradores (2009), estudando 530 cirurgias (em 461 pacientes) realizadas entre 1994 e 2005, observaram que as taxas de ressecções não terapêuticas diminuíram de 14,9% entre 1994 a 1997, para 9,6% de 1998-2001 e para 4,7% de 2002-2005 (p=0,003) 63 Pacientes submetidos a cirurgias desnecessárias, com seus riscos de complicação e morte , incorrem em custos médicos significativos e evitáveis, que poderiam ser evitados por métodos mais 18 efetivos de estadiamento tumoral. A PET-TC com FDG, pela sua capacidade de examinar o corpo inteiro em um único exame, pode ser de auxílio, detectando metástases de tumor primário ou doença recorrente, em particular para áreas onde a TC tem menor sensibilidade como os linfonodos de andar superior do abdômen (KINKEL et al, 2002). 18 Revisão sistemática mostrou que a sensibilidade da FDG-PET para detecção de doença metastática é de 90%, comparada a 73% pela TC, com especificidade igual ou superior a 85% (FACEY et al, 2007). Existem também metanálises comparando PET a MRI e TC (BIPAT et al, 2005) e PET a TC (WIERING et al, 2005), mas não incluíram estudos com PET-TC. Em ambas, avaliação com unidade de análise paciente mostrou maior sensibilidade da PET que a MRI e TC helical e não helical, mas as análises por lesão/metástases mostraram sensibilidade comparável das três técnicas. 18 Na metanálise com dados de 1058 pacientes realizada por Bipat (2005), FDG-PET mostrou uma sensibilidade de 94,6% (IC 95% 92-96%), com a performance baseada na análise por lesões apresentando sensibilidade de 75% (IC 95% 61-86%). Já na revisão realizada por Wiering (2005), que envolveu 1843 pacientes, mostrou a PET superior a TC na detecção de lesões hepáticas e extrahepáticas, com uma sensibilidade de 88% (IC 95% 88-98%) e especificidade de 96% (IC 95% 70100%). MRI utilizando gadolínio e SPIO como contraste foram melhores que MRI não contrastada e TC; essa superioridade foi mais manifesta nas análises de subgrupo por tamanho de lesão, que mostraram a MRI com melhor sensibilidade para detectar metástases menores de 1 cm. Metanálise mais recente, publicada por Floriani em 2010, mostrou a MRI com melhor sensibilidade que TC tanto nas análises por paciente (81% versus 75%, p<0.05) como por lesão (86% versus 83%, p<0,0001), 63 Embora tenha decaído significativamente nos últimos anos, com a melhoria das técnicas cirúrgicas, mortalidade perioperatória associada à hepatectomia ainda ocorre em 1 a 2,5% dos pacientes (TSAO et al, 1994; CAPUSSOTTI e POLASTRI, 1998). 181 Estudos mais recentes tem se voltado a examinar especificamente o desempenho da PET-TC, que tem a vantagem de combinar ambas imagens, funcional e anatômica. Metanálise publicada por Niekel (2010) examinou a performance da TC, MRI, PET e PET-TC na detecção de metástases hepáticas em 39 estudos (3.391 pacientes), usando como critérios de inclusão de trabalhos exclusivamente prospectivos, de pacientes não submetidos a tratamento prévio das lesões. Com base em unidade de 18 análise paciente, as sensibilidades estimadas da TC, MRI e FDG-PET foram de, respectivamente, 64 83,6%, 88,2%, e 94,1% ; a sensibilidade da TC foi significativamente menor que a da PET (p=0,025). As estimativas de sensibilidade e especificidade da PET-TC foram de, respectivamente, foi de 96,5% (IC 95% 94,2-97,9%) e 97,2% (IC 95% 92,8-99,0%), mas o pequeno número de estudos (5) e de observações não permitiu comparação com outras modalidades de imagem. Segundo o NICE (2011), em estudos com unidade de análise paciente, a PET-TC apresentou maior sensibilidade que MRI e TC, com sensibilidade sumária e acurácia de 94% para ambas as medidas, comparada a MRI (80% e 91%, respectivamente) e TC (87% para ambas). Por fim, metanálise sobre a acurácia da FDG PETTC realizada por Brush e colaboradores, também de 2011, que envolveu sete estudos e 281 18 indivíduos, também examinou a acurácia da FDGPET-TC na detecção de metástases hepáticas. Não existiram evidências de heterogeneidade significativa nas estimativas de sensibilidade, mas estas se achavam presentes para a especificidade, o que obrigou ao uso de análises empregando modelos diferentes para as estimativas (respectivamente, efeitos fixos e efeitos randômicos). A sensibilidade sumária da tecnologia foi estimada em 91% (IC 95% 87-94%) e a especificidade em 76% (IC 95% 58-88%). A mesma publicação refere ainda que o estudo deixa claro que a PET-TC é capaz de identificar uma pequena proporção de casos de doença à distância não detectáveis pelas modalidades de imagem convencionais. Também no caso da PET-TC, a literatura aponta para um diferencial de acurácia relacionado ao tamanho das lesões, com alguns estudos (BARTOLOZZI et al., 2004; MAINENTI et al, 2010) apresentando melhor sensibilidade da MRI para lesões menores que 1cm, comparada a PET-TC e TC. A maioria das lesões perdidas pela PET-TC eram micrometástases inferiores a 1cm. Entretanto, o benefício incremental da PET ou PET-TC em relação a MRI para avaliação das metástases hepáticas é menos clara porque pouquíssimos estudos incluem o uso rotineiro de MRI como parte da imagem convencional (CHAN et al, 2012). Como resultado dos dados acima apresentados, alguns guidelines, como o NCCN (2013), vêm 18 recomendando a adição da FDG-PET aos métodos convencionais em pacientes com CCR metastático potencialmente curável por cirurgia. Esta adição pode resultar em mudança significativa no manuseio clínico durante a investigação de pacientes elegíveis para tratamento cirúrgico de CCR recorrente (HUEBNER et al, 2000; WIERING et al, 2005; JOYCE et al, 2006) com alterações de condutas atribuídas a PET variando de 9% a 39% (CHAN et al, 2012). Como a cuidadosa seleção dos pacientes é crucial para obtenção de bons resultados clínicos com a ressecção de lesões metastáticas hepáticas, re-estadiamento inacurado pode se associar a intervenções cirúrgicas fúteis. A possibilidade de uma melhor seleção de pacientes com doença não ressecável pela adição da 18FDG-PET aos métodos tradicionais permitiria reduzir procedimentos cirúrgicos não terapêuticos, que não trariam benefícios aos pacientes (PARK et al, 2001; LEJEUNE et al, 2005).Trabalho de Pawlick e colaboradores (2009) em uma série com 461 pacientes relatou uma diferença estatisticamente significativa nas taxas de laparotomias não terapêuticas entre pacientes 18 submetidos à estadiamento com FDG-PET (5,6%) e que não receberam a técnica (12,4%); 44% das cirurgias fúteis se deveram a presença de lesões extra-hepáticas. Estudo randomizado de Ruers e colaboradores (2009), que incluiu 150 pacientes com metástases hepáticas candidatos à cirurgia potencialmente curativa, sugeriu uma importante redução na laparotomias fúteis (45% para 28%), 18 quando FDG-PET era adicionado à estratégia de imagem pré-operatória. Entretanto, deve ser destacado que a taxa de laparotomia não terapêutica no grupo controle desse estudo é mais alta que o usual e que alguns cirurgiões participantes por vezes ignoraram os resultados da PET. Outros estudos, 18 contudo, tem sugerido que o impacto da adição da FDG-PET no contexto da seleção de metástases hepáticas potencialmente ressecáveis possa ser inferior a estes números (TRUANT et al, 2005; MOULTON et al, 2011). 64 As sensibilidades estimadas da TC, MRI e 18FDG-PET foram menores usando unidade de análise metástases: 74,4%, 80,3% e 81,4%, respectivamente. 182 Embora existam algumas avaliações econômicas voltadas a examinar a eficiência da ressecção 65 hepática em si (BEARD et al, 2000; GAZELLE et al, 2003) , o valor e impactos clínico e econômico da 18 integração da FDG-PET no algoritmo diagnóstico para o tratamento cirúrgico das metástases hepáticas do CCR são ainda indeterminados (SAIF et al, 2010; BUCK et al, 2010). 18 Alguns estudos têm examinado a custo-efetividade da adição da FDG-PET para essa indicação, tanto através de modelagens (PARK et al, 2001; LEJEUNE et al, 2005; ZUBELDIA et al, 2005) como em paralelo a ensaios clínicos (RUERS et al, 2009; WIERING et al, 2010). Uma das conclusões principais presentes nestes trabalhos é a de que a acurácia da PET resulta em benefícios para o paciente e para o sistema de saúde principalmente no que se refere à redução do número de hepatectomias desnecessárias no seguimento pós-tratamento do tumor primário(VALK et al, 1999; PARK et al, 2001; LEJEUNE et al, 2005). 18 Levando em conta o exposto, o presente estudo escolheu o emprego da tecnologia FDG PET-TC na seleção cirúrgica de pacientes com suspeita de recorrência hepática do CCR como a indicação a ser examinada na análise de custo-efetividade, utilizando como medida de efetividade cirurgias desnecessárias evitadas. 6.2. Objetivos O estudo teve por objetivo estimar, na perspectiva do Sistema Único de Saúde, a custo-efetividade da 18 FDG-PET adicionada aos métodos convencionais de detecção de metástases com vistas à seleção de candidatos à cirurgia em pacientes com suspeita de recaída hepática do câncer coloretal. 6.3. Metodologia Tipo de estudo Foi realizada uma análise do tipo custo-efetividade, tendo como desfecho de interesse a redução do 18 número de cirurgias desnecessárias, considerando a potencialidade da FDG-PET em detectar doença irressecável e metástases hepáticas e extra-hepáticas previamente não suspeitadas pelas técnicas convencionais. Modelo Para auxiliar no desenho da modelagem a ser utilizada, avaliações econômicas prévias com foco no uso de estratégias de imagem para a detecção de metástases e seleção de pacientes a ressecção hepática foram levantadas na literatura e examinadas. Foram identificadas três avaliações que se utilizavam de análise de decisão e tentavam incorporar o impacto dos testes diagnósticos no manuseio dos pacientes, distinguindo entre doença hepática ressecável e não ressecável (PARK et al, 2006), entre metástases hepáticas e extra-hepáticas (LEJEUNE et al, 2005) ou, ainda,em metástases em um sítio e múltiplos sítios (BRUSH et al, 2011). Embora nos três estudos a medida de efetividade principal tenha sido expectativa de vida ou QALY, 65 O estudo de Beard (2000) analisou, a partir de um modelo de decisão, a custo-efetividade da ressecção cirúrgica das metástases hepáticas do CCR, comparada ao tratamento não cirúrgico com quimioterápicos, na perspectiva do um provedor de saúde inglês. A ressecção hepática mostrou-se altamente custo-efetiva, respondendo por um benéfico marginal não descontado de 1,6 anos de vida ganhos, a um custo marginal de £ 6.742,00. Se os benefícios são estendidos para sobrevida de 20 anos, os custos por ano de vida ganhos (AVG) foram de £ 1.821,00 (ou de £ 2.793,00, descontando custos a 6% ao ano, mas sem descontar benefícios). Análises de sensibilidade dos parâmetros chaves do modelo mostraram que o custo por AVG era consistentemente inferior a £ 15.000. Já o trabalho de Gazelle (2003) avaliou a custo-efetividade da metastectomia hepática em pacientes com lesões metacrônicas do CCR, utilizando um modelo de decisão de Monte Carlo para estimar, na perspectiva da sociedade, o custo incremental por QALY. Várias estratégias de manuseio foram desenvolvidas e comparadas, levando em consideração o número de metástases, suas localizações e ressecções recorrentes, e comparadas à estratégia chamada de “não cirurgia” (entendida como metastectomia não oferecida e testes de imagem não realizados com o propósito de avaliar ressecabilidade ou planejamento operatório). Os autores concluíram que a ressecção era custo-efetiva em pacientes selecionados, com a ressecção de até seis metástases e uma ressecção de repetição, com seguimento por TC a cada 6 meses, resultando em um custo incremental de U$ 18.100,00/QALY. Estratégias de tratamento mais agressivas (isto é, a ressecção de mais metástases, ressecção de metástases recorrentes) foram superiores às estratégias menos agressivas e tiveram razões de custo-efetividade incremental inferior a de US$ 35.000/QALY. 183 os estudos de Park e Lejeune trazem estimativas do quantitativo de cirurgias exploratórias evitáveis, mesmo desfecho aqui empregado. População de referência Construiu-se um modelo de decisão analítico, representando uma coorte hipotética de 10.000 pacientes adultos, de ambos os sexos, submetidos à ressecção cirúrgica do CCR primário e que, no seguimento de rotina (envolvendo exame clínico e dosagem sérica de CEA), apresentavam níveis crescentes do marcador tumoral e eram identificados como suspeitos de recorrência metastática em fígado. As árvores de decisão ilustraram as opções alternativas de detecção da doença metastática e suas possíveis consequências em termos de diagnóstico e tratamento. Estrutura do modelo A árvore de decisão foi projetada usando o status real de doença antes de aplicação das estimativas de acurácia dos testes diagnósticos. A população de referência foi subdividida de acordo com a ausência ou presença de recorrência metastática e a recorrência podia limitar-se ao fígado ou atingir outros órgãos. Desse modo, tomando por base as prevalências de doença obtidas da literatura, a população de estudo se dividia em quatro categorias: (1) pacientes sem recorrência; (2) pacientes com recorrência hepática isolada; (3) pacientes com recorrência em fígado e localizações extrahepáticas, e (4) pacientes com recorrência apenas extra-hepáticas, com a extensão da recorrência metastática afetando as opções de tratamento. Atribuir uma probabilidade para cada status de doença na população com suspeita de recorrência metastática, permite o modelo distinguir entre metástases hepáticas e extra-hepáticas, independente das estimativas de acurácia dos testes referirem-se apenas às metástases identificadas em cada subramo. As técnicas de imagem examinadas nas estratégias comparadas podiam identificar (teste positivo) ou não (teste negativo) metástases e metástases restritas ao fígado e passíveis de serem levadas à cirurgia potencialmente curativa. Assim, cada um dos ramos se dividia dependendo se o teste foi positivo (acuradamente identificou recorrência hepática) ou negativo (recorrência presente erroneamente não identificada pelo método de imagem). A metade superior das árvores representava, para cada uma das estratégias examinadas, a recorrência hepática. Os resultados de testes negativos no ramo superior da árvore de decisão indicavam falha no diagnóstico de recorrência metastática hepática, isto é, falso-negativos (FN). Já a metade inferior das árvores de decisão representava o status de ausência de recorrência metastática hepática. Assim, resultados negativos das imagens indicavam acuradamente essa situação. Os resultados positivos nessa metade inferior da árvore correspondiam aos falso-positivos (FP), ou seja, imagem indicando recorrência metastática quando a mesma não existia. O desenvolvimento e análise das árvores de decisão foram feitas utilizando-se os softwares Tree Age Pro Suite® (TreeAge Software Inc., Williamstown, MA, EUA) e Excel®. Medida de efetividade O modelo teve por foco a seleção de pacientes com recorrência hepática isolada candidatos à ressecção curativa e a medida de efetividade utilizada foi a redução no número de cirurgias 18 desnecessárias produzidas pela adição da FDG-PET ao algoritmo diagnóstico. A tomada de decisão em medicina é sempre complexa e individualizada, de modo que o emprego de modelos são sempre simplificações da realidade. No caso, foi assumido como um dos pressupostos do modelo que apenas os casos com recorrência ressecável limitada ao fígado eram considerados como cirurgias potencialmente terapêuticas. Erros decorrentes de inacurácia da avaliação pelas estratégias diagnósticas sob comparação poderiam determinar que casos com metástases hepáticas irressecáveis fossem levados à cirurgia desnecessariamente. Cirurgias desnecessárias incluíam: (i) cirurgias hepáticas sem potencial curativo, devido à presença de lesões extra-hepáticas não diagnosticadas previamente pelas técnicas 184 de imagem; (ii) laparotomias sem cirurgia hepática (“abrir e fechar”, pela detecção de inoperabilidade só detectada durante o procedimento); (iii) pacientes sem recorrência ou com recorrência restrita a outros órgãos classificados erroneamente pelas técnicas de imagem como tendo comprometimento hepático que não se comprovava à cirurgia (isto é, laparotomias desnecessárias). Estratégias de detecção A estratégia convencional de detecção de recorrência hepática pós-ressecção do tumor intestinal 18 primário foi comparada ao estadiamento convencional adicionado com a FDG-PET-TC, que podia ser aplicada a todos os indivíduos da coorte hipotética ou à parcela destes (casos negativos ao estadiamento convencional). A figura 1 ilustra de forma simplificada as estratégias sob comparação examinadas, que são mais bem detalhadas na sequência. TC contrastada de tórax, abdômen e pelve Estratégia 1 (Convencional) Paciente com suspeita de Metástases Hepáticas Metacrônicas de CCR PET-TC para todos Estratégia 2 TC contrastada + PET-TC em TC negativa Estratégia 3 Figura 1: Estratégias sob comparação utilizadas no estudo de custo-efetividade O procedimento convencional consistiu de TC contrastada de tórax, abdômen e pelve, para confirmar (ou refutar) recorrência metastática e potencialmente identificar sítios adicionais de metástases, que pudessem determinar irressecabilidade das metástases e, consequentemente, cirurgias desnecessárias. A árvore correspondente encontra-se disposta no anexo 1 (figura 2) ao final do relatório desse estudo específico. 18 Pacientes nos “braços de intervenção” recebiam FDG-PET/TC, que podia tomar a forma de duas estratégias diagnósticas diferentes. Na primeira delas, todos os pacientes recebiam PET-TC com contraste ao invés do estadiamento convencional (anexo 1, figura 3). Na outra, apenas pacientes que eram negativos para recorrência extra-hepática ao procedimento convencional (e, portanto, seriam encaminhados à cirurgia de ressecção hepática pelos resultados da TC) eram submetidos à imagem 18 com FDG-PET/TC (apêndice 1, figura 4). Esta alternativa contemplava, pois, os resultados das duas técnicas de imagem e poderia permitir um uso mais seletivo da PET-TC, considerado como relevante de ser avaliada em decorrência das potenciais dificuldades de acesso à nova tecnologia, em virtude de seu alto custo e ainda baixa disponibilidade no país. Condutas clínicas A busca por guidelines de prática realizada como uma atividade preliminar desta pesquisa não identificou a existência de uma diretriz nacional acerca do manuseio das metástases hepáticas do CCR, mas tão somente um produto, produzido como parte das Diretrizes Clínicas para a Saúde Suplementar, com foco no tratamento quimioterápico do câncer de cólon (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CANCEROLOGIA, 2011). Desse modo, as condutas clínicas e os desfechos modelados nas árvores de decisão tomaram por base o disposto na literatura em protocolos internacionais de manuseio da condição (NCCN, 2013; SIGN, 2011; NICE, 2011; GARDEN et al, 2006; ADAM et al, 2012) e em consulta realizada junto a cinco especialistas (oncologistas e cirurgiões oncológicos) brasileiros. Na prática clínica, existem vários aspectos insuficientemente definidos na seleção dos pacientes e na factibilidade cirúrgica que são difíceis de ser representados em uma modelagem de decisão. Mesmo reconhecendo que alguns casos altamente selecionados de metástases extra-hepáticos podem ser submetidos a ressecções múltiplas, o estudo partiu do suposto que a ausência de doença extrahepática era o mais importante fator que influenciava a ressecabilidade e o modelo assumiu, de forma 185 extrema, que pacientes classificados como tendo metástases extra-hepáticas eram considerados como não candidatos à cirurgia hepática curativa e encaminhados à quimioterapia paliativa(QMT) com 5-fluoroecil + acido folínico + oxaliplatina (FOLFOX), por 12 ciclos/6 meses. Este esquema é coberto pelo SUS como opção de QMT paliativa para cólon e reto estágio IV 1ª linha e possui nível de recomendação no guideline da ANS. Considerando o desfecho de interesse, cirurgias para tratamento de metástases em outros órgãos diferentes do fígado, como por exemplo pulmão, não foram modeladas. Pacientes com doença restrita ao fígado e considerados primariamente ressecáveis pelas técnicas de imagem eram direcionados à cirurgia de ressecção. Também de forma extrema, assumiu-se como pressuposto do modelo que em todos os casos onde o status “verdadeiro” de doença, definido a partir das prevalências descritas na literatura, correspondia à doença restrita ao fígado, as cirurgias eram potencialmente terapêuticas. Protocolos de manuseio das metástases hepáticas sugerem que alguns casos irressecáveis podem ser transformados em candidatos à terapia cirúrgica curativa com uso de quimioterapia de conversão e esta alternativa foi também incluída nas árvores. Como se desconhece o percentual de casos submetidos a esse tratamento pré-operatório em nosso meio, esta probabilidade foi alimentada como sendo de 30% no caso de referência e variada tomando por base a literatura e opinião dos especialistas. Após a QMT de citoredução, poder-se-ia observar resposta que permitisse potencial ressecabilidade das lesões hepáticas, com ida à cirurgia, ou o paciente era encaminhado à QMT paliativa, com mesmo esquema anteriormente mencionado (FOLFOX). Dados sobre a conversão de pacientes irressecáveis em ressecáveis foi obtida da literatura (ADAM et al, 2004; LEHMANN et al, 2012); em virtude do SUS não cobrir o uso dos novos quimioterápicos monoclonais (cetuximabe ou bevacizumab), foram utilizadas taxas de conversão à ressecção com esquemas combinando 5fluoracil com oxaliplatina ou irinotecan (FOLFOX ou FOLFORIX). Estes esquemas foram sugeridos como os mais frequentemente usados pelos especialistas consultados e são recomendados na diretriz da ANS (embora com nível de recomendação C). O uso destes esquemas por período estimado de três meses (6 ciclos) foi utilizada no caso base, com reavaliação a cada 4 semanas. Não foi incluído tratamento neoadjuvante pós-operatório. Pacientes submetidos à quimioterapia paliativa ou de conversão eram monitorados ao longo do tratamento, a partir de controle clínico com especialista e avaliação laboratorial (hemograma completo 66 + plaquetas, escórias urinárias; provas de função hepática) antes do início de cada ciclo, em função dos eventos adversos associados aos quimioterápicos. Foi assumido que os pacientes que não apresentavam recorrência metastática às imagens eram tratados com uma conduta expectante e reciclados na árvore, com a mesma estratégia de manuseio (isto é, voltavam a ser reavaliados com CEA e TC ou CEA + PET-TC) dentro de seis meses, quando podiam ser acuradamente estadiados ou não, com as condutas reproduzindo as mesmas possibilidades diagnósticas e terapêuticas já mencionadas. Ao final de duas reavaliações, se eles ainda se mostravam negativos para recorrência, nenhuma outra investigação ou tratamento era realizado. A análise de decisão, ao contrário de algumas outras avaliações econômicas sobre o tema (PARK et al, 2001; LEJEUNE et al, 2005), não incluiu o uso de biópsia para confirmar achados positivos dos testes de imagem. No caso da biópsia das lesões hepáticas, este procedimento não é citado nos guidelines de prática examinados, nem foi mencionado como sendo rotineiramente realizado pelos 67 especialistas consultados . No caso das lesões extra-hepáticas, não há uma recomendação claramente manifesta nestes documentos e a factibilidade, acurácia e custo da biópsia dependeriam do sitio de lesão identificado, agregando complexidade e incertezas ao modelo, motivo pelo qual não foi incluída. 66 O guideline já mencionado da ANS (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CANCEROLOGIA, 2011) não traz qualquer informação sobre como esses pacientes deveriam ser monitorados. Optou-se, então, por utilizar a rotina demonitoramento sugerida pela SIGN: consulta com especialista; hemograma completo; ureia sérica; creatinina sérica; dosagens de lactato desidrogenase (LDH), transaminase glutâmico oxalacética (TGO), transaminase glutâmico pirúvica (TGP), fosfatase alcalina, bilirrubina total e frações; proteínas total e frações, TAP e PTT. 67 Além disso, é referida na literatura a possibilidade de complicações e até morte, e riscos, ainda que pequenos, de metástases no trajeto da biópsia (RODGERS et al, 2003; METCALFE et al, 2004; JONES et al, 2005). 186 Embora se reconheça a possibilidade de tratamento local das metástases hepáticas com outras modalidades, isoladas ou em combinação (como quimioembolização de artéria hepática, embolização e veia porta, crioterapia e ablação por radiofrequência), a literatura não traz dados sobre os percentuais de casos tratados alternativamente ou de forma complementar à cirurgia de ressecção por esses procedimentos, nem foi possível obtê-lo a partir dos especialistas consultados. Assim, todos os casos com doença hepática restrita foram considerados exclusivamente como candidatos a cirurgia de ressecção hepática. Em termos dos vários tipos de técnicas cirúrgicas passíveis de serem empregadas na ressecção de lesões hepáticas metastáticas, sabe-se que os pacientes podem ser submetidos desde metastectomias até segmentectomias, bissegmentectomias e trissegmentectomias, lobectomias direita e esquerda, e hepactectomias estendidas, dependendo do número, localização e tipo de lesão encontrada no fígado. O tipo de cirurgia pode impactar nos custos e também na taxa de mortalidade, embora a literatura refira que na atualidade mesmo cirurgias mais extensas contam com mortalidade bastante baixa em centros de referência. Trabalho de Mayo (2011) usando dados de 2.121 com metástases hepáticas de CCR do Surveillance, Epidemiology and End Results – Medicare operados entre 1991 e 2006, mostraram que, dos pacientes submetidos à ressecção hepática 56,5% dos foram submetidos à ressecção em cunha/hepatectomia parcial, enquanto hemihepatectomia foi empregada em 19,9% dos pacientes e ressecção hepática estendida foi empregada muito raramente (2,0%). Sua população de estudo, contudo, incluía 893 casos (42,1% do total) de casos e metástases metacrônicas, e mostrava ademais mudanças nas tendências das modalidades de tratamento ao longo do tempo. Entretanto, não foi identificada literatura nacional que trouxesse uma estimativa da frequência dos tipos de técnicas cirúrgicas empregadas no Brasil. Desse modo, frequências estimadas desses procedimentos foram obtidas junto a dois cirurgiões nacionais. Tomando por base os especialistas, estimou-se que 20% das cirurgias corresponderiam a metastectomias; 30% a lobectomias hepáticas direita ou esquerda (30%); 35% a segmentectomias ou bissegmentectomias hepáticas; 5% a trissegmentectomia (5%) e 10% a laparotomias exploradoras. Os procedimentos foram considerados como terapêuticos ou desnecessários em função do status de doença definido a priori nas árvores e não pela extensão do procedimento cirúrgico. Alguns pacientes, mesmo com recorrência limitada ao fígado, podem não ter suas lesões passíveis de ressecção por dificuldades anatômicas só descobertas no ato operatório, que impedem tecnicamente a cirurgia (SCHEELE et al, 1991; BENNETT et al, 2005). A literatura examinada também não traz dados adequados sobre a acurácia (sensibilidade e especificidade) das técnicas de imagem para questões específicas de ressecabilidade técnica, com as informações disponíveis concentrando-se na acurácia dos testes para a detecção das lesões metastáticas hepáticas e extrahepáticas. Entretanto, com vistas a contemplar essa possibilidade, foi estimado que uma proporção de casos de pacientes com recorrência restrita ao fígado só eram identificados como não possíveis de ressecção metastática no ato, por exame e palpação do órgão ou pelo uso de ultrassom intraoperatório, utilizando probabilidade derivada de alguns poucos estudos disponíveis na literatura que assinalam percentuais de irressecabilidade técnica (JARNAGIN et al, 1999; BENNETT et al, 2005; BICKENBACH et al, 2012). Esses pacientes foram considerados como submetidos apenas a laparotomias exploratórias. Pacientes submetidos à ressecção hepática para metástases de CCR estavam sujeitos à mortalidade perioperatória, que é usualmente estimada como baixa em diversas séries estrangeiras atuais. Não foi identificado, na literatura nacional, nenhum estudo com a taxa de mortalidade cirúrgica para esses casos. Dada à ausência de consenso nos guidelines, não foi considerado o uso de laparoscopia pré-cirurgia (PAWLIK e CHOTI, 2007, ADAM et al, 2012). Apesar de o ultrassom intraoperatório ser considerado uma ferramenta importante na tomada de decisão durante o ato cirúrgico, permitindo ressecção mais completa da doença macroscopicamente existente (CERVONE et al, 2006; SIETSES et al, 2010), e do fato de, segundo os especialistas consultados, a tecnologia é utilizada em diversos centros brasileiros, a tecnologia não se encontra presente nas tabelas de reembolso do SUS, motivo pelo qual não foi incluída no modelo. 187 Parâmetros do Modelo Parâmetros clínico-epidemiológicos Em virtude da ausência de informação sobre a prevalência de doença recorrente pós CCR previamente tratado (probabilidade pré-teste da doença) na literatura nacional, foram utilizados valores presentes no estudo de Brush (2011). Em relação à distribuição subjacente da doença, se considerou a prevalência de comprometimento hepáticometacrônico como sendo de 70% e de metástases isoladas para este órgão, sem comprometimento de outros sítios, como de 30%. Considerou-se uma taxa de resposta à quimioterapia de conversão de 12,5%, com os limites do intervalo para variação presentes nos estudos citados por Lehmann (2012) para esquemas combinados sem inclusão dos novos quimioterápicos baseados em anticorpos monoclonais. Percentuais de irressecabilidade técnica em pacientes com status de doença restrita ao fígado utilizou probabilidade estimada em 10%derivada de alguns estudos disponíveis na literatura (JARNAGIN et al, 1999; BENNETT et al, 2005; BICKENBACH et al, 2012). A taxa de mortalidade cirúrgica associada às ressecções hepáticas vem decaindo na última década e foi utilizada a mediana (2,8%) encontrada no estudo de Mayo (2011). Com vistas a contemplar situações de menor ou maior risco, como ressecções amplas (hemihepatectomias ou hepatectomias estendidas), os valores foram variados amplamente na análise de sensibilidade (1 a 5%). Os parâmetros clínicos e epidemiológicos utilizados no caso de referência e na análise de sensibilidade encontram-se sumarizados na tabela 1 na página seguinte. Acurácia dos testes Os parâmetros de acurácia das tecnologias diagnósticas foram baseados em evidências da literatura, utilizando a revisão realizada para atualização de parecer técnico científico específico, proposto como um dos subprodutos da pesquisa mãe (estudo nº 2). No caso da imagem PET, as medidas de acurácia utilizadas se referiram sempre que possível a PETTC. Os equipamentos híbridos se constituem nos representantes de ponta da tecnologia disponível no mercado e de agregam informações de caráter anatômico e funcional, com melhor desempenho diagnóstico potencial que os sistemas não híbridos. Além disso, considerando a trajetória de desenvolvimento e vendas da tecnologia, são os mais prováveis de serem adquiridos e utilizados doravante nos serviços de imagem das unidades públicas, dado que faria pouco sentido a difusão da tecnologia vá se dar com uma tecnologia que vem sendo progressivamente considerada como “ultrapassada”. As estimativas de acurácia utilizadas e os intervalos aplicados na análise de sensibilidade estão detalhados na tabela 1. 188 Tabela 1: Parâmetros clínicos e de acurácia dos testes diagnósticos utilizados na análise de custoefetividade Variáveis Valor de base Intervalo Referências Parâmetros clínicos Prevalência de recorrência em câncer de colón e reto 0,4 0,3 − 0,5 Park, 2001; Saunders, 2002; Brush, 2011 Prevalência metástases hepáticas metacrônicas 0,7 0,6 − 0,9 Lejeune, 2005; Brush, 2011; Mayo, 2011 Prevalência de metástases exclusivamente hepáticas 0,3 0,2 − 0,4 Park, 2001; Pawlik&Choti, 2007; Steele, 1991 Probabilidade de recorrência limitada ao fígado primariamente ressecável 0,7 0,6–1,0 Steele, 1991; Truant, 2005; Bickenbach, 2012 Probabilidade de resposta à quimioterapia de conversão 0,125 0,05 − 0,2 Adam, 2004; Lehmann, 2012 Taxa de mortalidade da cirurgia hepática 0,028 0,01 − 0,05 Mayo, 2011; Simmonds, 2005; Mathew, 2012 Probabilidade de irresecabilidade por problemas anatômicos/técnicos descobertos na cirurgia 0,092 0,064 − 0,12 Jarnagin, 1999; Bennett, 2005 Sensibilidade TC hepática 0,748 0,712 − 0,783 Floriani, 2010 Especificidade TC hepática 0,956 0,934 − 0,978 Floriani, 2010 Sensibilidade TC extra-hepática 0,77 0,72 − 0,80 Maas, 2011 Especificidade TC extra-hepática 0,75 0,67 − 0,82 Maas, 2011 Sensibilidade PET-TC hepática 0,938 0,90 − 0,977 Floriani, 2010; Zhang, 2009 Especificidade PET-TC hepática 0,98 0,97 − 1,0 Floriani, 2010; Zhang, 2009 Sensibilidade PET-TC extra-hepática 0,91 0,88 − 0,92 Zangh, 2009; Maas, 2011 Especificidade PET-TC extra-hepática 0,83 0,79 − 0,87 Zangh, 2009; Maas, 2011 Parâmetros de acurácia dos testes Custos A perspectiva adotada foi a do SUS como financiador público da assistência à saúde, tendo sido 18 considerados todos os custos médicos associados com os métodos convencionais e com a FDG PET-TC, bem como o custo da assistência médica, estabelecidos conforme o desfecho em tela. Em virtude da perspectiva escolhida, não foram considerados custos diretos e indiretos para os pacientes e acompanhantes nem os custos decorrentes da perda de produtividade. Todos os custos foram expressos em reais de 2013. Os custos diretos foram subdivididos em custos do diagnóstico da recorrência metastática, dos procedimentos cirúrgicos e do tratamento não cirúrgico. Nos casos de seguimento com reavaliação, foram considerados os custos correspondentes a um único ciclo de reavaliação, relativos no caso dos testes diagnósticos a uma dosagem sérica de CEA adicionada do valor da tecnologia de imagem sob exame em cada uma das estratégias. Informações sobre valores dos procedimentos diagnósticos e terapêuticos presentes nas tabelas de pagamento do SUS foram obtidos do Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, 68 Medicamentos e OPM do SUS (SIGTAP) , considerando as tabelas vigentes em abril de 2013. Os custos dos procedimentos de PET-TC, ainda não presentes nas tabelas de reembolso do SUS, foram estimados em estudo anterior pela técnica de microcustos (estudo nº 3 desse projeto), tomando 69 por base a perspectiva de um provedor público de saúde e tendo o INCA como lócus de estudo . 68 Acesso às tabelas do SIGTAP foi obtido no endereço http://sigtap.datasus.gov.br/tabela-unificada/app/sec/inicio.jsp, acesso em 01-12-2012. 69 No estudo citado, as estimativas de custo levaram em consideração a observação de exames de 85 pacientes, durante o período de março a julho de 2012, correspondendo a 27 dias de coleta efetiva. O caso de referência do estudo considerou pacientes oncológicos adultos, um volume de produção de 5 exames/dia e o uso de uma dose de 18FDG por paciente, com 189 Para esta análise de custo-efetividade, foram empregados os valores referentes às estimativas considerando os recursos humanos vinculados à carreira do Ministério da Saúde, com os custos do procedimento PET relativos à carreira de C&T sendo utilizados na análise de sensibilidade. Os custos do diagnóstico com a estratégia convencional corresponderam ao somatório de valores para os três procedimentos de TC (tórax, abdômen e pelve) com uso de contraste que, no SUS, são pagos em separado, totalizando R$413,67. No caso das cirurgias, só existem códigos no SUS para dois tipos de cirurgias hepáticas oncológicas: 70 (i) hepatectomia parcial / lobectomia direita / esquerda em oncologia ,que inclui diversos dos procedimentos citados pelos especialistas como ressecção de segmento(s) e lobo(s), e (ii) 71 metastasectomia hepática em oncologia , além de laparotomia exploradora (código 04.07.04.016-1). Não existem códigos e valores específicos para segmentectomias isolada, bissegmentectomias ou trissegmentectomias, que são usualmente cobradas como lobectomias ou hepatectomia parcial. Foi estimado que metastasectomias correspondessem a 22% do total de cirurgias e que as cirurgias restantes (78%) equivaliam ao código de hepatectomia. A estes valores foi ainda adicionado aqueles 72 73 correspondentes a, respectivamente, 1 e 2 diárias de UTI . Laparotomias se restringiram aos casos onde fosse identificada contraindicação técnica à cirurgia descoberta apenas no ato operatório, bem como aos casos sem recorrência ou com recorrência restrita a localizações extra-hepáticas que pudessem eventualmente chegar à cirurgia por erros nas técnicas diagnósticas empregadas na detecção de metástases. Os óbitos por cirurgia foram estimados como os valores do procedimento operatório acrescidos de mais duas diárias de UTI. Foi considerado ainda que pacientes submetidos à cirurgia realizavam a rotina pré-operatório sugerida no guideline da SIGN (2011): colonoscopia (para afastar recorrência local); hemograma completo com plaquetas; glicemia sérica; ureia e creatinina séricas; dosagem sérica de sódio, potássio e cálcio; provas de função hepática [dosagem de lactato desidrogenase (LDH), transaminase glutâmico oxalacética (TGO), transaminase glutâmico pirúvica (TGP), fosfatase alcalina, bilirrubina total e frações, proteínas total e frações]; tempo de atividade da protrombina (TAP); sorologias para hepatite B, C e E, sorologia para HIV, tipagem sanguínea ABO/Rh, urinálise simples, parasitológico de fezes, eletrocardiograma de repouso, Raios X tórax PA e perfil, e consulta clínica para avaliação do risco cirúrgico. No caso da QMT, o SUS paga um valor fixo mensal para QMT paliativa para cólon e reto estágio IV 1ª linha (código 03.04.02.001-0), sendo considerados para o caso de referência 6 meses de tratamento/ 12 ciclos de FOLFOX. Não há, nas tabelas do SUS, códigos ou valores específicos para QMT de conversão; os valores foram estimados para o caso de referência como iguais aos da QMT paliativa, 3meses/6 ciclos, tomando por base o sugerido por Baizeet al, 2006 e Adam et al, 2012. Pacientes submetidos à QMT, fosse esta paliativa ou de conversão, eram submetidos à rotina de monitoramento sugerida pela SIGN (2011) e disposta na parte de condutas clínicas, antes de cada ciclo. produção total anual foi estimada com base em 240 dias úteis de funcionamento no ano. Os profissionais do INCA são servidores do Ministério da Saúde (MS), mas recebem remuneração diferenciada em relação a outros funcionários do MS, segundo a tabela de remuneração para a carreira de Gestão, Planejamento e Infraestrutura em Ciência e Tecnologia (carreira C&T). Foram, então, feitas duas estimativas dos custos total anual e médio do procedimento, considerando, os valores de rendimento das carreiras de C&T e MS,respectivamente, vigentes em novembro de 2012. Para maiores detalhes, ver relatório estudo nº 3). 70 Código SUS 04.16.04.010-1, inclui ressecção de lobo ou segmento(s) hepático(s) por tumor maligno primário ou metastático de fígado ou vias biliares intra-hepáticas, desde que não metastasectomia em cunha. Admite como sequencial o próprio procedimento ou metastasectomia quando envolver lobos diferentes (valor R$ 2.125,44). A tabela de pagamento de procedimentos do SUS permite ainda incremento de 20% aos valores dos serviços hospitalares e profissionais, dependendo do porte do hospital (A e B) que realiza a cirurgia oncológica, valores que foram utilizados no limite superior da análise de sensibilidade. 71 Código SUS 04.16.04.022-5, correspondendo à ressecção em cunha de metástase(s) hepática(s) (valor R$1736,00). Como no caso das hepatectomias, este procedimento também admite acréscimo de 20% em relação ao porte, tendo sido utilizado na análise de sensibilidade. 72 Correspondente a valor de R$508,63 por diária de unidade de terapia intensiva adulto (UTI III) (código SUS 08.02.01.009-1). 73 Código SUS 04.07.04.016-1, no valor de R$637,19. 190 Os parâmetros de custo utilizados no caso de referência estão dispostos na tabela 2. Tabela 2: Parâmetros de custos utilizados na análise de custo-efetividade Valor de base (R$) Intervalo (R$) Referências 413,67 413,67−496,40 Sigtap/DataSUS 2.927,19 1.657,20−3.150,30 13,35 13,35−26,70 3.557,81 2.540,55−4.076,42 Laparotomia exploradora 637,19 637,19−764,63 Diária de unidade de terapia intensiva adulto (UTI III) 508,63 — Sigtap/DataSUS/Especialistas Avaliação pré-operatória 250,34 184,69−300,41 Sigtap/DataSUS/Pressuposto Custos Custos dos Testes Custo TC (tórax, abdômen e pelve) Custo PET-TC Estudo microcustos Custos da Reavaliação(1) Custo CEA Sigtap/DataSUS Custos do Tratamento cirúrgico Cirurgia Hepática Sigtap/DataSUS/Especialistas Sigtap/DataSUS Custos do Tratamento Quimioterápico Custo QMT paliativa (2) 13.344,00 6.672,00−17.792,00 Sigtap/DataSUS Custo QMT conversão (3) 6.672,00 4.448,00−8.896,00 39,88 — Custo controle QMT (por ciclo) Pressuposto Sigtap/DataSUS/Pressuposto Legenda: CEA — antígeno carcinoembrionário; QMT – quimioterapia Observações: (1) O custo da reavaliação inclui, além da dosagem de CEA, os custos do procedimento de imagem correspondente a cada estratégia; (2) Estimado tomando por base 6 meses de tratamento, 12 ciclos; (3) Estimado tomando por base 3 meses, 6 ciclos. Razão de custo-efetividade incremental A análise de custo-efetividade foi realizada considerando o estadiamento convencional com TC contrastada como a estratégia de base contra a qual se avaliou as duas diferentes formas de utilização da imagem PET no algoritmo diagnóstico, em virtude de ser o mais amplamente utilizado no país e ter sua recomendação bem estabelecida nos protocolos de manuseio da doença. A identificação acurada ou não das metástases, com suas consequências para a adequada seleção dos pacientes para ressecção cirúrgica das lesões hepáticas ao final dos ramos, foram comparados 18 em termos da redução das cirurgias desnecessárias evitadas pelo uso da FDG-PET/TC em relação ao estadiamento convencional. A eficiência comparativa das estratégias alternativas de estadiamento foram medidas pela relação incremental de custo-efetividade, definida, para uma estratégia específica, como o custo adicional de cada modalidade de estadiamento dividido pelo benefício adicional em saúde alcançado, medido pela redução no número de cirurgias desnecessárias, conforme abaixo. A estratégia mais custo-efetiva foi definida como aquela com menor ICER. Estratégias menos efetivas e mais custosas que a estratégia alternativa (isto é, dominadas) e aquelas que tinham uma maior relação custo-efetividade incremental (dominância estendida) foram eliminadas. 191 Análises de sensibilidade Análises de sensibilidade determinística univariada e probabilística foram realizadas para avaliar a robustez das razões de custo-efetividade a variações nos parâmetros clínicos e econômicos. Para as análises de sensibilidade determinísticas, foram construídos diagramas de Tornado, que permitem comparar a importância relativa dos parâmetros e trazem as dez variáveis que representam os itens que mais contribuem para variabilidade no resultado, possibilitando que os decisores se concentrem nos elementos de maior impacto. Cada variável incerta foi modelada como um valor que flutuava dentro dos limites estabelecidos, enquanto todas as demais eram mantidas em seus valores de base. Variações nos prevalências de doença, dados clínicos e de acurácia utilizadas nas análises de sensibilidade foram baseadas em estimativas publicadas na literatura e estão presentes nas tabelas de parâmetros já referidas anteriormente. A possibilidade de um paciente receber quimioterapia de conversão foi simulada como variando entre 0% e 40%, tomando por base a consulta a especialistas. 18 No caso dos custos do procedimento FDG-PET-TC, foram utilizados como limite superior na análise de sensibilidade, os valores estimados tomando por base os recursos humanos remunerados na perspectiva salarial da carreira de C&T e, para o inferior, os custos do procedimento considerando o 74 melhor cenário evidenciado no estudo em questão . Os custos da cirurgia de ressecção hepática foram variados considerando, como limite inferior, o custo da hepatectomia parcial em oncologia acrescido de uma diária de UTI e, como limite superior, o custo do mesmo procedimento com valor reajustado para mais 20% (tomando por base o disposto para hospitais de porte A, na tabela de procedimentos), acrescido de três diárias de UTI. Custos da quimioterapia paliativa foram variados tomando por base o valor fixo mensal para QMT paliativa para cólon e reto estágio IV 1ª linha considerando, como respectivos limites, 6 ciclos de FOLFOX e 16 ciclos de 5FU+leucovorin semanal + capecitabina + oxaliplatina (XELOX), definidos a partir de diretrizes de tratamento usual empregadas no INCA. No caso da QMT de conversão, que não possui valores nas tabelas de pagamento do SUS mas utiliza os mesmo quimioterápicos da QMT paliativa, estes custos foram variados na análise de sensibilidade entre 4 ciclos e 8 ciclos de quimioterapia. (LAM et al, 2012). Em um caso e noutro de tratamento com quimioterapia, os valores relativos ao acompanhamento foram ajustados para o quantitativo de ciclos de tratamento. No caso da análise de sensibilidade probabilística, foi atribuída uma distribuição normal aos parâmetros clínicos e epidemiológicos e de custos, sendo rodadas 10.000 simulações. Curvas de aceitabilidade foram construídas para identificar a probabilidade da intervenção ser custoefetiva de acordo com a disponibilidade a pagar. Aspectos Éticos O estudo repousa em modelagem e simulação matemáticas. Foi desenvolvido com dados secundários e não envolveu qualquer dado nominal ou experimentos em seres humanos. 6.4 Resultados Caso de Referência A tabela 3 detalha os desfechos esperados em termos de cirurgias potencialmente terapêuticas, cirurgias não terapêuticas (isto é, desnecessárias) e tratamentos quimioterápicos com cada uma das três estratégias examinadas. 74 Qual seja, custos estimados considerando cenário ideal de eficiência no uso dos recursos, que incluía 10 procedimentos/dia, exame realizado com 0,6 dose por paciente (tendo em vista as características técnicas ótimas do equipamento disponível, que permitia tempo reduzido de aquisição da imagem) e remuneração dos recursos humanos pela carreira MS. 192 Ambas opções com uso da PET-TC produzem menos cirurgias desnecessárias que a estratégia convencional baseada em TC contrastada de tórax, abdômen e pelve. A utilização da PET-TC restrita aos pacientes com TC negativa evita mais operações desnecessárias porque mais indivíduos são diagnosticados com doença extra-hepática isolada ou associada a comprometimento do fígado e direcionados ao tratamento paliativo. Tabela 3: Desfechos esperados segundo as estratégias de detecção de doença metastática do CCR (em 10.000 indivíduos) Estratégias Desfechos TC PET-TC em TC negativa PET-TC Cirurgia não curativa 563 152 304 Cirurgia potencialmente curativa 375 341 461 5.883 7272 5.254 Tratamento QMT paliativo Legenda: QMT — Quimioterapia; PET-TC — Tomografia de emissão de pósitrons conjugada a Tomografia computadorizada; TC — Tomografia computadorizada de tórax, abdômen e pelve. A redução absoluta do risco de cirurgias desnecessárias com o uso da PET-TC restrita aos casos TC negativa é da ordem de 4,1%, enquanto com o uso da PET-TC situa-se em 2,6%, em comparação a detecção tradicional com a TC. Isso representa reduções nas cirurgias não curativas da ordem de, respectivamente, 73% e 46%. Os custos esperados associados à detecção de doença metastática e suas possíveis consequências em termos de diagnóstico e tratamento, as cirurgias desnecessárias prevenidas e os resultados de custo-efetividade em termos de custo por cirurgia desnecessária evitada das estratégias que utilizam PET-TC em relação à estratégia convencional estão dispostos na tabela 4 abaixo. O uso da imagem PET restrito aos pacientes que se apresentam negativos para doença extra-hepática à TC é a estratégia que se mostra mais custo-efetiva, a um valor de R$101.276,61 por cirurgia desnecessária evitada. Tabela 4: Custo-efetividade das estratégias de detecção de doença metastática do CCR em relação ao estadiamento convencional Estratégias de Detecção TC contrastada para todos Custos (em R$) 92.798.162,02 Δ Custos (em R$) — Cirurgias Δ Cirurgias desnecessárias desnecessárias evitadas evitadas RCEI (em R$/cirurgia desnecessária evitada) 563 — — PET-TC para todos 123.321.556,07 30.523.394,06 304 258 118.096,13 PET-TC em TC negativa 134.425.369,71 41.627.207,70 152 411 101.276,61 Legenda: Δ —Diferencial; PET-TC — Tomografia de emissão de pósitrons conjugada a Tomografia computadorizada; RCEI — Razão de custo-efetividade incremental; TC — Tomografia computadorizada de tórax, abdômen e pelve. Foram também estimados os custos esperados, as cirurgias desnecessárias prevenidas e os resultados de custo-efetividade das estratégias entre si, buscando identificar o custo incremental entre as duas estratégias que se utilizam da PET-TC (tabela 5). O uso da PET-TC restrita aos pacientes que se apresentam negativos ao exame com a TC continuou sendo a estratégia mais custo-efetiva e a RCEI sofreu redução para valores de R$72.782,00 por cirurgia desnecessária evitada. 193 Tabela 5: Custo-efetividade das estratégias de detecção de doença metastática do CCR entre si Estratégias de Detecção TC contrastada para todos Custos (em R$) 92.798.162,02 Δ Custos (em R$) Cirurgias desnecessárias evitadas Δ Cirurgias desnecessárias evitadas RCEI (em R$/cirurgia desnecessária evitada) — 563 — — PET-TC para todos 123.321.556,07 30.523.394,06 304 258 118.096,13 PET-TC em TC negativa 134.425.369,71 11.103.813,64 153 153 72.782,00 Legenda: Δ — Diferencial; PET-TC — Tomografia de emissão de pósitrons conjugada a Tomografia computadorizada; RCEI — Razão de custo-efetividade incremental; TC — Tomografia computadorizada de tórax, abdômen e pelve. Análises de Sensibilidade Na análise de sensibilidade determinística, foram explorados os impactos de parâmetros chaves sobre a medida de efetividade escolhida no estudo e sobre as razões de custo-efetividade incremental das opções em relação ao estadiamento convencional (isto é, uso de TC contrastada de tórax, abdômen e pelve), com os resultados ilustrados em diagramas de Tornado. Nestes diagramas, cada barra representa o impacto da incerteza de um parâmetro individual nos resultados, com cada barra horizontal sendo gerada pela variação no intervalo presente nas tabelas 1 e 2 de parâmetros dispostas anteriormente. As barras maiores representam as variáveis com maior efeito no custo por cirurgia desnecessária evitada. Em relação à estratégia que se mostrou mais custo-efetiva — uso da PET-TC restrita aos casos que eram negativos a TC contrastada — os parâmetros que produziram maior redução na razão de custoefetividade incremental, estimada para o caso de referência em R$101.276,61, foram a redução do custo da PET-TC (RCEI de R$74.608,27), menor especificidade da TC hepática (R$76.179,00), diminuição do custo associado ao tratamento paliativo (R$77.916,79), bem como o aumento na probabilidade de uso da quimioterapia de conversão (R$80.170,92). Por outro lado, o aumento na especificidade da TC para lesões hepáticas produziu uma elevação da RCEI para R$150.502,49 por cirurgia desnecessária evitada, seguida da redução da prevalência de recorrência metastática (R$121.098,67) e aumento do custo do tratamento paliativo (R$117.145,12, como pode ser visualizado no gráfico 1 a seguir. Gráfico 1: Diagrama de Tornado representando a análise de sensibilidade univariada das variáveis com impacto no custo por cirurgia hepática desnecessária com o uso da estratégia 3 (PET-TC para casos com TC contrastada de tórax, abdômen e pelve negativa) Legenda: QMT — Quimioterapia; PET-TC — Tomografia de emissão de pósitrons conjugada a Tomografia computadorizada; RCEI — Razão de custo-efetividade incremental; TC — Tomografia computadorizada de tórax, abdômen e pelve. 194 O Diagrama de Tornado disposto no Gráfico 2, na página subsequente, mostra o impacto de 18 mudanças dos parâmetros e pressupostos na RCEI da estratégia 2, FDG-PET/TC para todos os pacientes com suspeita de recorrência metastática. Por este diagrama, verifica-se que a redução do 18 custo da FDG-PET/TC, o aumento da especificidade da PET-TC para lesões hepáticas e a redução da especificidade da TC também para lesões no fígado produziam reduções nas RCEI para, respectivamente, R$44.272,09, R$76.231,81 e R$77.410,62 por cirurgia desnecessária evitada. 18 Já o aumento na especificidade da TC hepática e reduções tanto da especificidade da FDG-PET/TC hepática quanto da sensibilidade da PET-TC para lesões extra-hepáticas elevavam a RCEI de R$ 117.850,94, relativa ao caso de referência, para R$241.762,79, R$160.404,17 e R$139.353,92, respectivamente. Gráfico 2: Diagrama de Tornado representando a análise de sensibilidade univariada das variáveis com impacto no custo por cirurgia hepática desnecessária com o uso da estratégia 2 de detecção de recorrência hepática pós-ressecção do CCR (PET-TC para todos) Legenda: QMT — Quimioterapia; PET-TC — Tomografia de emissão de pósitrons conjugada a Tomografia computadorizada; RCEI — Razão de custo-efetividade incremental; TC — Tomografia computadorizada de tórax, abdômen e pelve. 18 O custo da FDG-PET foi a variável com maior impacto na RCEI desta estratégia em relação a detecção convencional com TC. Sua redução para o limite inferior da faixa determina uma mudança nos resultados, com a estratégia de uso da PET-TC para todos se tornando mais custo-efetiva que o uso restrito aos pacientes TC negativos, a valores de R$44.272,09 por cirurgia desnecessária evitada. O aumento dos custos associados ao cuidado paliativo e a elevação da especificidade da PET-TC 18 foram outras duas variáveis que tornam a estratégia de uso da FDG-PET para todos mais custoefetiva que o uso restrito da tecnologia. Se a especificidade da TC para lesões hepáticas se reduzia em relação ao caso base, a RCEI das duas estratégias que empregam PET se torna praticamente indiferente, como visto na tabela 6 na página subsequente. 195 Tabela 6: Análise de Sensibilidade Determinística Univariada — Impacto das principais variáveis no custo por cirurgias hepáticas desnecessárias evitadas pelo uso das estratégias de detecção de recorrência hepática pós-ressecção do CCR que empregam PET-TC Custo Incremental (em R$) Efetividade Incremental (Cirurgias desnecessárias evitadas) RCEI (em R$/cirurgia desnecessária evitada) — — — PET-TC para todos 30.523.394,06 258 118.096,13 PET-TC em TC negativa 41.627.207,70 411 101.276,61 — — — PET-TC para todos 11.422.237,98 258 44.272,00 PET-TC em TC negativa 30.664.000,00 411 74.608,27 Estratégias de Detecção Caso de referência TC para todos Redução nos custos da PET-TC(R$1.657,20 versus R$2.927,19) TC para todos Aumento nos custos do Tratamento paliativo (R$18.430,10 versus R$13.822,60) — — — PET-TC para todos 27.625.300,00 260 106.251,15 PET-TC em TC negativa 48.029.500,00 410 117.145,12 TC para todos Aumento da Especificidade da PET-TC hepática (100% versus 98%) — — — PET-TC para todos 29.959.100,00 393 76.231,81 PET-TC em TC negativa 41.450.000,00 500 82.900,00 TC para todos Redução da Especificidade da TC hepática (93,4% versus 95,6%) — — — PET-TC para todos 29.880.500,00 386 77.410,62 PET-TC em TC negativa 40.984.300,00 538 76.179,00 TC para todos Aumento da Especificidade da TC hepática (97,8% versus 95,6%) — — — PET-TC para todos 31.187.400,00 129 241.762,79 PET-TC em TC negativa 42.291.200,00 281 150.502,49 TC para todos Legenda: PET-TC — Tomografia de emissão de pósitrons conjugada a Tomografia computadorizada; RCEI — Razão de custoefetividade incremental; TC — Tomografia computadorizada de tórax, abdômen e pelve. Foi realizada análise de sensibilidade bivariada examinando o impacto conjunto dos custos da PETTC e do tratamento paliativo com quimioterapia. Quanto menos custoso o procedimento PET e maiores os valores do tratamento quimioterápico, mais atrativa se torna a opção pelo uso da estratégia PET-TC para todos (gráficos 3 e 4). Ainda que, para ambas opções incluindo PET-TC, o custo por cirurgia desnecessária evitada se reduz para R$32.980,12, para a estratégia de PET-TC para todos, em comparação a valores de R$90.180,17, com o uso restrito da PET-TC, na situação de custo do procedimento decaindo para o limite inferior do intervalo testado e o custo do tratamento paliativo superando o limite superior de 18 mil reais. 196 Custo Tratamento Paliativo Custo por cirurgia desnecessária evitada 160.000,00 140.000,00 120.000,00 100.000,00 80.000,00 60.000,00 Lim Inf (R$ 6.911,28) 40.000,00 Valor Caso Ref (R$ 13.822,56) Lim Sup (R$ 18.430,08) 20.000,00 0,00 1.657,20 2.927,19 3.150,30 Custo PET-TC Gráfico 3: Análise de sensibilidade bivariada, avaliando simultaneamente o impacto de diferentes custos do Tratamento Paliativo (linhas) e do custo do procedimento PET (abscissas) na relação incremental de custo-efetividade (ordenadas) da estratégia com uso da PET-TC para todos 140.000,00 Custo por cirurgia desnecessária evitada Custo Tratamento Paliativo 120.000,00 100.000,00 80.000,00 60.000,00 Lim Inf (R$ 6.… 40.000,00 20.000,00 0,00 1.657,20 2.927,19 3.150,30 Custo PET-TC Gráfico 4: Análise de sensibilidade bivariada, avaliando simultaneamente o impacto de diferentes custos do Tratamento Paliativo (linhas) e do custo do procedimento PET (abscissas) na relação incremental de custo-efetividade (ordenadas) da estratégia com uso da PET-TC para casos com TC contrastada de tórax, abdômen e pelve negativa Análises de sensibilidade probabilística envolvendo 10.000 simulações utilizando os dados e parâmetros originais foram executadas com vistas a examinar a distribuição da medida de interesse, 197 com a reposição do resultado gerando uma distribuição empírica da custo-efetividade (O'BRIEN e BRIGGS, 2002) corroborando os resultados apresentados. 18 Seus resultados podem ser visualizados nos gráficos 5 e 6 a seguir. As estratégias utilizando FDGPET revelam-se mais custosas que a detecção usual empregando TC contrastada (mostrados no plano vertical) e há probabilidades consideráveis que, em ambos os casos, pudessem ultrapassar o valor por desfecho de três vezes o PIB per capita brasileiro vigente em 2012. Verifica-se também o uso da PET-TC restrita aos casos com TC negativa (gráfico 5) apresenta uma distribuição de pontos sugerindo custo mais elevado que o emprego da PET-TC para todos, como também resultados em termos de cirurgias desnecessárias evitadas mais difusos mas que se colocam sempre no quadrante de maior efetividade. Gráfico 5: Plano de custo-efetividade para a estratégia 3 (PET-TC para casos com TC contrastada de tórax, abdômen e pelve negativa) de detecção de recorrência hepática pós-ressecção do CCR, em relação a detecção convencional Observação: A reta delimita um valor de três vezes o PIB per capita = R$68.100 /desfecho, correspondendo a R$6.810/0.1desfecho. Quanto à opção que emprega PET-TC para todos, há incerteza que sua efetividade (plano horizontal) supere sempre a estratégia convencional, ainda que seus custos se concentrem proporcionalmente em patamar inferior aquele observado para a alternativa de uso restrito da PET (gráfico 6, na página subsequente). 198 Gráfico 6: Plano de custo-efetividade para a estratégia 2 (PET-TC para todos) de detecção de recorrência hepática pós-ressecção do CCR em relação a detecção convencional Observação: A reta delimita um valor de três vezes o PIB per capita = R$68.100 /desfecho, correspondendo a R$6.810/0.1desfecho. Foram ainda construídas curvas de aceitabilidade (gráficos 7 e 8), com o objetivo de mostrar as 18 probabilidades com que os resultados de cada opção utilizando FDG-PET se mostrariam custoefetivos. Comparativamente, a estratégia de uso restrito da PET-TC possui 90% de probabilidade de ser custo efetiva em limiar bem inferior a do emprego de PET-TC para todos. Entretanto, considerando o valor de três vezes o PIB per capita, as probabilidades de estas estratégias serem custo-efetivas situam-se apenas em torno de 50%. 18 Gráfico 7: Curva de aceitabilidade da custo-efetividade da FDG-PET/TC restrito aos casos com resultados de TC negativo, considerando a comparação com a estratégia convencional de detecção de recorrência hepática pós-ressecção do CCR 199 18 Gráfico 8: Curva de aceitabilidade da custo-efetividade da FDG-PET/TC para todos, considerando a comparação com a estratégia convencional de detecção de recorrência hepática pós-ressecção do CCR 6.6. Discussão A ressecção de metástases hepáticas no CCR é o único tratamento com potencial de cura (FONG et al, 1999), estando associada a uma elevação nas taxas de sobrevida de longo prazo em 35% a 50% nos pacientes com doença restrita ao órgão (PAWLIK e CHOTI, 2007).A seleção dos pacientes para essa ressecção tem evoluído nos anos mais recentes, mas os critérios de ressecabilidade diferem entre cirurgiões, instituições e países, sobretudo nos casos bordelines. Mesmo com a mudança nos critérios de ressecabilidade, progressivamente menos restritivos (POSTON et al, 2005; ADAM et al, 2012), e os progressos nas técnicas cirúrgicas, a adequada seleção para os procedimentos operatórios continua como um desafio, com as técnicas de imagem representando papel fundamental 18 nos processos de diagnóstico precoce e de decisão cirúrgica. A introdução da FDG-PET e, nos anos mais recentes, da PET-TC nos processos diagnósticos tem sido advogada como tendo potencial de melhorar essa seleção, evitando procedimentos desnecessários, razão subjacente à realização dessa avaliação. 18 Os resultados do estudo realizado apontam que a inclusão da FDG-PET/TC para detecção de doença metastática hepática metacrônica passível de ressecção cirúrgica é efetiva, em comparação ao estadiamento com TC contrastada apenas, como convencionalmente utilizado. Ambas as estratégias utilizando PET produzem redução no número de cirurgias desnecessárias evitadas, sendo esta diminuição maior com a opção que utilizava a imagem PET em sequência a um resultado negativo da TC contrastada de tórax, abdômen e pelve. Neste caso, mais indivíduos são diagnosticados com doença extra-hepática, em parte pela TC e em parte pela imagem PET aplicada aos casos de TC negativa, evitando-se seu encaminhamento a uma ressecção sem potencial curativo ou impacto significativo posterior na sobrevida. Considerando a maior efetividade dessa estratégia em termos de diminuição de cirurgias fúteis, esta opção seria preferida em relação ao uso da PET-TC para todos, ainda que o uso desta última também se reflita em menor quantidade de procedimentos cirúrgicos que a TC. O número de indivíduos direcionados ao tratamento paliativo, por conta do diagnóstico de lesão extrahepática isolada ou associada a comprometimento do fígado, também é maior no caso da estratégia PET de uso mais restrito. Como consequência, os custos dessa estratégia são mais elevados que as outras duas estratégias comparadas, em virtude principalmente do maior número de pacientes 200 encaminhados à quimioterapia, procedimento de custo elevado, como também pelos acréscimos dos custos de realização de TC contrastada prévia em todos os pacientes. A despeito disso e por conta do maior número de cirurgias desnecessárias evitadas (411 em relação 18 à TC e 153 a mais que com o uso da PET-TC para todos), o uso da imagem com FDG-PET restrito aos pacientes negativos para doença extra-hepática à TC foi a estratégia que se mostrou mais custoefetiva. Entretanto, isso se faz a um valor alto, de R$101.276,61 por cirurgia desnecessária evitada. No caso do uso da PET-TC para todos, o valor da razão de custo-efetividade incremental, em relação à TC, é ainda mais elevado, atingindo aproximadamente 118 mil reais. Ou seja, embora efetivas, os custos por procedimento cirúrgico desnecessário evitado dificultam (e, quiçá, inviabilizam) seu uso em larga escala, especialmente no SUS. Alguns países — como Estados Unidos e Inglaterra — adotam limiares para estabelecer relações de custo-efetividade consideradas atrativas ou desfavoráveis, que usualmente aplicam-se a desfechos finalísticos como anos de vida ajustados por qualidade e não a desfechos intermediários, como o aqui examinado. No Brasil, não há consenso sobre esse valor. Segundo a Organização Mundial da Saúde (WHO, 2001), para países com nível de desenvolvimento econômico como o Brasil, valores de até 75 três vezes o PIB per capita, aproximadamente 68,1 mil reais em 2012 , seriam considerados atrativos. Apenas a título de comparação hipotética, se pudesse ser extrapolado para a situação examinada, o valor de R$101.276,61 por cirurgia desnecessária evitada com a estratégia mais custoefetiva — adição da PET-TC apenas aos casos onde a TC se mostra negativa — estaria bem acima desse limite. Os custos das cirurgias desnecessárias não se limitam aos valores financeiros pagos pelo sistema de saúde com sua preparação e realização, dado que implicam também em mortalidade e morbidade associadas ao procedimento operatório e que não necessitariam ser incorridas por pacientes usualmente de mais idade e já debilitados por uma doença grave. Mesmo com a mortalidade cirúrgica tendo se reduzido nos últimos anos para valores inferiores a 5%, as taxas de morbidade perioperatória —decorrentes principalmente de sangramento, abcessos peri-hepáticos, fistula ou vazamento biliares, e falência hepática — permanecem na faixa de 20% (PAWLIK e CHOTI, 2007). Ainda assim e considerando o desfecho intermediário examinado (cirurgia desnecessária evitada), é importante ter em mente que, pelo SUS, os valores de tabela do procedimento operatório situam-se em R$2.125,44, para a cirurgia de maior porte (lobectomia/hepatectomia parcial), o qual ainda se mantém relativamente baixo mesmo que acrescidos das diárias de UTI e da investigação préoperatória. 18 Poucos estudos de avaliação econômica relacionados ao uso da FDG-PET na detecção de pacientes com suspeita de metástases hepáticas metacrônicas tem sido publicados na literatura e, em sua maioria, empregam como medida de desfecho para estimativa das razões de custoefetividade incremental (RCEI), anos de vida ganhos ou os anos de vida ajustados por qualidade (QALY). Park (2001) desenvolveu um modelo analítico de decisão para comparar a custo-efetividade da TC com a PET + TC restrito a pacientes com TC negativa para lesões extra-hepáticas para identificação de pacientes com recorrência hepática isolada candidatos à ressecção curativa. A população de referência era composta por pacientes com CCR submetidos à ressecção do tumor intestinal primário com suspeita de recorrência baseada em níveis elevados de CEA. A perspectiva utilizada foi a do Medicare americano e os desfechos avaliados em termos de anos de vida ganho. Embora a adição da 18FDG-PET ao manuseio diagnóstico com TC produzisse um aumento na expectativa de vida de apenas 9,5 dias por paciente, ela resultou em uma RCEI de U$16.437,00 por ano de vida ganho, bem abaixo dos U$50.000,00 considerado como limiar de custo-efetividade no estudo em questão. Prevalências da doença metastática e do envolvimento hepático, bem como variação nos parâmetros de acurácia de ambas as tecnologias de imagem, mostraram impacto importante nos resultados de custo-efetividade estimados. O modelo estimou que 2,8% pacientes poderiam ter cirurgias desnecessárias evitadas com base na informação fornecida pela 18FDG-PET. Deve ser ressaltado que o modelo de Park incluía uso de biópsia (com acurácia pressuposta de 100%) em todos os pacientes com resultados positivos às imagens, estimava maior prevalência de comprometimento 75 Disponível em IPEADATA, in: http://www.ipeadata.gov.br/, acessado em maio de 2013. 201 extra-hepática e valores de sensibilidade da 18FDG-PET superiores e de especificidade menores que neste trabalho. O estudo de custo-efetividade de Lejeune (2005) também teve foco no manuseio cirúrgico de metástases hepáticas metacrônicas de CCR, comparando TC de tórax, abdômen e pelve com TC + 18FDG-PET aplicada a todos os pacientes, na perspectiva do sistema de saúde francês. Além de incluir biópsias hepáticas para os casos TC positivos (e uma biópsia adicional nesta situação, caso a primeira se apresentasse negativa), os pacientes sem metástases hepáticas à TC eram submetidos adicionalmente a MRI, em concordância com as diretrizes francesas de manuseio da doença da época. Além disto, o modelo utilizou parâmetros de acurácia das imagens diferentes para detecção e para avaliação de ressecabilidade. O uso da TC adicionada à PET foi a estratégia mais custo-efetiva, apresentando uma economia de custos de €2.671,00 por paciente (em valores de 2004), com efetividade igual a da TC sozinha (1,88 anos ganhos). As análises de sensibilidade mostraram robustez dos resultados. O modelo também estimou que o uso da TC + PET evitava cirurgias desnecessárias em 6,1% dos pacientes, equivalendo a uma redução de risco de 88% em relação ao emprego apenas da TC contrastada. Zulbeldia, em estudo analítico de decisão também publicado 2005, também compara TC e TC +PETTC mas traz uma abordagem diferente. Analisou custos, na perspectiva do pagador, e desfechos 76 18 como morte, cirurgias complicadas e não complicadas. A integração da FDG-PET na avaliação pré-cirúrgica reduziu substancialmente os custos totais (economia de custos de U$5.269,00) e a morbidade cirúrgica, em função da exclusão de pacientes com doença extra-hepática, que sofreriam complicações cirúrgicas desnecessárias. Cabe ser destacado que detalhes sobre o modelo construído são escassos, bem como sobre a acurácia utilizada dos testes diagnósticos e o modo como o impacto no manuseio dos pacientes foi incorporado. Wiering (2010) avaliou, ao longo de um ensaio clinico randomizado realizado entre 2002 e 2006, a efetividade e a custo-efetividade de adicionar a 18FDG-PET ao algoritmo diagnóstico para a seleção de pacientes com metástases hepáticas potencialmente ressecáveis, na perspectiva de um provedor de cuidados de saúde holandês. Foram incluídos em cada braço 75 pacientes, com as mudanças de manuseio clínico, número de cirurgias fúteis (isto é, casos de doença benigna, sem completa remoção do tumor intra ou extra-hepática ou sem sobrevida livre de doença por mais de seis meses), 18 e consumo de recursos documentados de forma prospectiva. A adição da FDG-PET reduziu o número de cirurgias fúteis em 38%. Não houve diferenças significativas nos QALY entre as estratégias e a média dos custos dos grupos foi de €92.836,00 para o grupo da TC e de €81.776,00 pra o grupo de TC + PET, resultando em potencial economia de recursos. Avaliações econômicas conduzidas especificamente com foco no uso de sistemas PET-TC são ainda mais escassas. Publicado em 2011, o trabalho de Brush objetivou avaliar sistematicamente a acurácia diagnóstica e impacto terapêutico da PET-TC para o estadiamento pré-operatório do câncer primário, recorrente e metastático de colón e reto e realizar uma modelagem analítica de decisão probabilística para estas situações, na perspectiva do sistema nacional de saúde inglês. As 18 avaliações econômicas concluíram que FDG-PET/TC, como uma tecnologia adicional de imagem aos métodos de imagem tradicionalmente utilizados, era custo-efetiva no estadiamento pré-operatório do câncer de cólon e de reto recorrente e na doença metastática, mas não para o estadiamento primário do CCR. No caso do modelo desenvolvido para câncer metastático, o procedimento convencional comparado foi a TC contrastada de tórax, abdômen e pelve, com incorporação dos impactos do tratamento do diagnóstico acurado ou não da recorrência metastática. Câncer de reto e cólon foram simulados em conjunto e razões de custo-efetividade incremental foram estimadas em relação a dois desfechos: caso corretamente diagnosticado e QALY. Para o primeiro desfecho, a 18 adição da FDG-PET/TC foi custo-efetiva em comparação a TC sozinha, a um custo incremental de ₤19.000,00, inferior ao limiar usual de ₤20.000,00 a ₤30.000,00 estabelecido no país. Em termos de QALY, esta adição também se mostrou custo-efetiva, com um valor de ₤21.000,00 por ano de vida. Considerável incerteza foi identificada na análise de sensibilidade probabilística sobre estes resultados. Algumas variáveis mostraram impacto significativo nos resultados encontrados, ainda que nenhuma delas tenha conseguido tornar as estratégias utilizando PET-TC menos custo-efetivas que a TC. 76 Foram consideradas complicações perioperatórias: decência ou infecção de ferida cirúrgica, infecção de trato urinário, pneumonia, abcesso intra-abdominal, sepsis, anemia, trombose venosa profunda, embolia pulmonar e infarto miocárdico. 202 Variações nos parâmetros de três variáveis tiveram poder de, nas análises determinísticas univariadas, inverter a RCEI a favor da estratégia de PET-TC para todos: custo do procedimento PET-TC, custos da quimioterapia paliativa e especificidade da PET-TC. A mais importante destas foi o custo do procedimento PET; sua redução produzia diminuição significativa nos custos de ambas as opções que empregavam esta tecnologia. Para melhor contextualizar a importância da incerteza que ronda esta variável, deve ser lembrado que, no Brasil, a PET é uma tecnologia ainda sem grande difusão e não se encontra coberta pelo SUS. Os dados 77 utilizados para alimentação do modelo derivaram de um estudo de microcustos , realizado em um provedor público brasileiro, mas que possui peculiaridades, entre as quais o perfil de remuneração de seus profissionais e a produtividade do serviço, quando da realização do trabalho. Essas singularidades levaram a exploração intensiva dos impactos dos itens de custo nos custos estimados no estudo de microcustos, através de várias análises de sensibilidade e desenho de cenários alternativos. Nesta exploração, se identificou que os custos do radiofármaco FDG se constituíam em item muito significativo de despesa e que empresas privadas conseguiam sua aquisição no mercado por valores até 30% menores que a instituição pública em questão, que tem margem de negociação mais estreita, pois está presa contratualmente a um único fornecedor. Desse modo, a possibilidade de que os custos do procedimento com PET-TC venham a ser menores do que o que foi utilizado é concreta e se refletiria em possível redução das RCEI das duas estratégias que incluem esta tecnologia. A análise empregando o limite inferior do intervalo reduz custos e torna a PET-TC para todos mais custo-efetiva (RCEI R$44.272,09)que seu uso restrito aos pacientes com resultados de TC negativos (RCEI R$74.608,27), em comparação a estratégia convencional. Isso se deve ao fato de que os custos do tratamento quimioterápico, que não se modificaram, têm influência maior nesta última. Nessa situação, inclusive, os custos por cirurgia desnecessária evitada se tornam inferiores a R$68.100,00, que corresponderia a três vezes o valor do PIB per capita brasileiro em 2012. Os custos do tratamento quimioterápico paliativo, utilizado nos pacientes com doença extra-hepática e naqueles que não se mostravam ressecáveis à cirurgia ou não respondiam à terapia de conversão, possui valores bastante significativos nas tabelas do SUS, sobretudo face aos do procedimento cirúrgico de ressecção hepática. Elevação nestes custos tende a penalizar mais a estratégia de uso 18 restrito da FDG-PET, que determina maior número de pacientes encaminhados a esta modalidade de tratamento, que a da PET-TC para todos. Por outro lado, redução significativa nos custos do tratamento paliativo promove redução da RCEI da PET-TC de uso restrito para valores mais próximos a três vezes o valor do PIB e é a única variável que tem poder de, nas análises de sensibilidade que exploraram o impacto dos parâmetros na comparação entre as duas estratégias utilizando PET-TC, promover economia de custos (da ordem de R$18.659,92 por cirurgia desnecessária evitada). O aumento da especificidade da PET-TC hepática, por outro lado, determina que menos pacientes que possuem apenas comprometimento de outros sítios, sem lesão hepática, sejam levados a laparotomias desnecessárias. Como resultado, o custo por cirurgia desnecessária evitada, em comparação ao processo diagnóstico usual baseado em TC contrastada, se reduz para valores de R$82.900,00 com a estratégia de uso restrito da PET-TC e de R$76.231,81 com a opção que inclui PET-TC para todos, promovendo uma inversão das RCEI encontradas para o caso de referência. Aumentos na prevalência de doença metastática de 40% para 50% e de metástases envolvendo o fígado de 70% para 90% promovem queda nos valores por cirurgia desnecessária evitada, que atingem a respectivamente R$84.576,91 e R$89.320,97, para a estratégia mais custo-efetiva de uso restrito da PET-TC. Reduções nas prevalências dentro dos intervalos testados ainda mantêm as duas estratégias mais custo-efetivas que o cuidado usual. Por outro lado, quando a prevalência de comprometimento exclusivo desse órgão aumenta (de 30% para 40%), os custos por cirurgia desnecessária com o uso da estratégia mais custo-efetiva se elevam em quase 10 mil reais (R$110.892,61). A distribuição de pontos obtidos nas análises de sensibilidade probabilística realizadas situa-se prioritariamente no quadrante I do plano de custo-efetividade, indicando que as estratégias com uso da PET-TC se associam a maiores chances destas terem custo mais elevado e também maior efetividade que a detecção baseada em TC contrastada de tórax, pelve e abdômen. Entretanto, no caso do uso da PET-TC para todos existe incerteza sobre sua maior efetividade em relação à opção hoje tradicionalmente utilizada. 77 Ver relatório estudo nº 3. 203 As curvas de aceitabilidade de custo-efetividade, que ilustram a probabilidade de a tecnologia ser custo-efetiva, comparada à alternativa existente, como uma função de valores hipotéticos da disponibilidade a pagar para evitar uma operação desnecessária (FENWICK e BYFORD, 2005), mostraram que a adição da PET-TC é custo-efetiva em relação a estratégia convencional. Entretanto, a alternativa mais custo-efetiva dentre as que utilizam a nova tecnologia — qual seja, o uso da 18 FDG-PET em pacientes que se apresentam negativos ao exame com TC (estratégia 3) — só possui 90% de probabilidade de ser custo efetiva a valores muito elevados (mais de 100 mil reais) por cirurgia desnecessária evitada, que talvez não sejam viáveis ao SUS. Presença de metástases extra-hepáticas, associadas ou não a comprometimento deste órgão, foi usada como critério nesta pesquisa para definir cirurgia sem potencial curativo e que, portanto, não deveria ter sido realizada. Presença desta extensão de doença é usualmente aceito para predizer um pior prognóstico após ressecção hepática de metástases de CCR, com os pacientes tendo tempo de sobrevida global significativamente menor do que pacientes com doença restrita ao fígado (CARPIZO e D'ANGELICA, 2009). Desse modo, a presença de doença extra-hepática tem sido tradicionalmente aceita como uma contraindicação quase universal à ressecção de metástases hepáticas (ALTENDORF-HOFMANN e SCHEELE, 2003; PAWLIK et al, 2008). Nos dias mais atuais, a possibilidade de ressecção (concorrente ou não) de algumas dessas metástases, sobretudo pulmonares, tem elevado a sobrevida de cinco anos para valores que ultrapassam, em alguns casos, a 20% (CHARNSANGAVEJ et al, 2006) e permitido a cirurgia hepática em casos selecionados. Para fins de simplificação do modelo de decisão e dado a ausência de dados na literatura que estabelecessem uma probabilidade para essa situação, tais casos não foram considerados no na analise de decisão realizada, mas seu potencial impacto de sobre-estimativa na quantidade de cirurgias desnecessárias necessita ser destacado. Algumas diferenças na estrutura do modelo empregado nessa pesquisa e seus resultados em termos de impacto nos resultados observados merecem ser destacadas. Diferentemente de algumas avaliações econômicas mais antigas sobre o tema (PARK et al, 2001; LEJEUNE et al, 2005), confirmação dos casos positivos às imagens com biópsia não foi incluído. Seu uso depende principalmente do grau de incerteza associado aos achados de imagem e do tratamento a ser considerado (GALLIX, 2003), mas é controverso. Sua indicação não se encontra presente nos guidelines mais atuais de manuseio das metástases hepáticas de CCR e se a lesão parece ressecável, o uso é ainda mais questionado por conta do risco de disseminação no trajeto da agulha de biópsia percutânea (JONES et al, 2005), que pode resultar em redução da sobrevida mesmo quando a ressecção da doença metastática é realizada. Alguns relatos de casos relacionados a esta situação encontram-se presentes na literatura (WANEBO et al, 1996; RODGERS et al, 2003; FERNANDEZ et al, 2004; METCALFE et al, 2004) e essa complicação foi descrita em cinco de 51 casos de biópsias de metástases hepáticas de CCR no estudo de Jamison (1997). As condutas clínicas modeladas na análise de decisão não incluíram o ultrassom intra-operatório. Esta técnica de imagem é considerada como superior à inspeção e palpação pelo cirurgião hepático, ajudando a identificar a localização de lesões conhecidas e os vasos adjacentes, bem como outras lesões não detectadas pré-operatoriamente, com potencial de mudar o tratamento em certos casos (CASH et al, 2007; SIETSES et al, 2010; LORDAN et al, 2011). Sua inclusão possivelmente poderia impactar nos resultados reduzindo o quantitativo de cirurgias desnecessárias mas o fato de não se encontrar coberta nas tabelas de pagamento de procedimentos do SUS foi considerado como uma dificuldade para seu uso de uma maneira regular no nosso sistema. Outra escolha feita no modelo relaciona-se a não inclusão de tratamento das metástases por radiofrequência e por quimioembolização. A carência de informações sobre a frequência relativa de uso dessas terapias complementares em nossos meio e mesmo na literatura internacional bem como a discordância sobre esta frequência entre os especialistas consultados justificam esta ausência. A análise realizada considerou ainda que parte das lesões metastáticas limitadas ao fígado era considerada como não ressecáveis apenas no momento da cirurgia, resultando em laparotomia desnecessária. Esta situação encontra-se descrita em alguns estudos da literatura (JARNAGIN, 1999; BENNETT, 2005; BICKENBANBACH, 2012), sendo decorrentes de problemas anatômicos ou tipos de comprometimento que contraindicam tecnicamente o procedimento operatório. Sua existência também foi contemplada na avaliação econômica executada por Park (2001), mas não produziu impactos nos desfechos mensurados porque a probabilidade que alimentou as árvores de decisão foi disposta como zero. A maior parte da literatura sobre os testes diagnósticos relacionados ao tema em 204 tela está relacionada à acurácia para detecção de lesões hepáticas e extra-hepáticas e não sobre seu desempenho em definir ressecabilidade das lesões baseadas em aspectos mais estritamente técnicos. No presente trabalho, esta probabilidade sendo estimada como cerca de 9% dos casos que os resultados de imagem apontavam como metástases potencialmente ressecáveis e, mesmo quando testada no limite superior do intervalo, não mostrou impactos significativos nos custos por cirurgia desnecessária no presente estudo. Outra diferença entre o modelo aqui desenvolvido e outros existentes na literatura e já mencionados foi a inclusão da quimioterapia de conversão, de surgimento mais recente e utilizada com o objetivo 78 de tornar algumas metástases hepáticas que não seriam primariamente ressecáveis em operáveis . Entretanto, embora a literatura aponte para efetividade desse recurso, com taxas de resposta que excedem a 30% (McLOUGHLIN et al, 2006; LEHMANN et al, 2012), não há informações consistentes sobre o percentual de pacientes que vem a fazer uso desse tratamento pré-cirúrgico. No Brasil, essa informação é ausente e a probabilidade de seu uso foi alimentada a partir de consultas a especialistas. Em função dessa incerteza e devido ao fato da quimioterapia de conversão não estar presente nas tabelas de financiamento do SUS, foi simulado um cenário sem a inclusão deste procedimento, de maneira que todas as pessoas com resultados de TC ou de PET-TC negativos procediam diretamente para cirurgia. Nesse caso, o número total de cirurgias desnecessárias se eleva para 763 com a TC isolada, 206 para PET-TC negativa e 413 para PET-TC para todos, com consequente ampliação no diferencial de efetividade visto no caso de referência. Os custos também se reduzem, pela retirada do procedimento quimioterápico de conversão. Ainda que os RCEI se reduzam, ambas as opções com PET permanecem mais custo-efetivas que o convencional, sem alterar o predomínio a favor do uso restrito da PET-TC (R$80.170,92 por cirurgia desnecessária evitada), em relação à PET-TC para todos (R$90.718,00). Algumas deficiências e limitações deste estudo merecem ser assinaladas. Modelos analíticos de decisão representam simplificações da realidade e nem todos os fatores podem ser expressos em termos de modelagens de efetividade e custos (BRIGGS et al, 2007). Ainda assim, seus resultados podem servir como mais um subsídio aos processos de decisão, na medida em que estimam os efeitos sobre as consequências e custos de uma intervenção e revelam conexões entre os pressupostos e dados e os resultados do modelo (RODRÍGUEZ BARRIOS, 2004), ajudando a identificar a via preferível entre dois ou mais cenários clínicos/possibilidades de intervenção. A extensa gama de variáveis e pressupostos testados nas análises de sensibilidade, por sua vez, ajuda na compreensão das incertezas e de seus impactos nos resultados obtidos, facilitando a apropriação dos resultados pelos decisores e outros interessados. Uma análise de custo-efetividade compara intervenções alternativas usando custos e uma medida comum de eficácia, que no estudo em tela correspondeu à redução no número de cirurgias desnecessárias. Em todos os cenários, e mormente no nosso, intervenções que permitam o uso mais racional dos recursos escassos, selecionando melhor os pacientes efetivamente candidatos a se beneficiar das cirurgias, evitando procedimentos fúteis e sem o valor curativo pretendido, pode não apenas economizar custos mas potencialmente otimizar no funcionamento do sistema de saúde e os resultados em saúde. O uso deste desfecho intermediário escolhido não pode ser facilmente traduzido em resultados finalísticos em saúde, como mortes evitadas ou ganho em sobrevida, ou em acréscimos na qualidade de vida. Entretanto, é perfeitamente razoável supor que evitar procedimentos sem potencial curativo induz a impactos na morbimortalidade associada ao procedimento operatório e a melhorias na qualidade de vida dos pacientes. As faixas etárias de maior incidência do CCR (dos 50 a 70 anos, aumentando diretamente com a idade), o fato de o paciente ser submetido a uma cirurgia de porte pelo menos médio, e as taxas de mortalidade (1 a 5%) e de complicações cirúrgicas associadas ao procedimento operatório são elementos que reforçam essa suposição. A falta de estimativas nacionais precisas sobre a sobrevida associada aos diferentes estados de saúde componentes da árvore de decisão e de dados sobre as preferências dos pacientes e a qualidade de vida não estão disponíveis em nosso meio contribuíram para a opção por uma análise de custo-efetividade e pelo 78 O modelo de Brush (2011), diferente do aqui desenvolvido por não trabalhar com a divisão metástase hepáticas e extrahepáticas, e sim com metástases em sitio único e em mais de um sitio, inclui quimioterapia pré-cirúrgica e assume, no que os autores chamam de um pressuposto extremo, que todos os pacientes com metástase em sitio único receberiam QMT préoperatória e cirurgia das metástases e que todos com metástases hepáticas seriam não curáveis e receberiam QMT préoperatória seguida de cirurgia (em 20%) e QMT paliativa (80%). 205 desfecho utilizado. O modelo desenvolvido é passível de adaptações futuras que incorpore estes elementos e reitera-se a importância de realização de investigações econômicas posteriores que utilizem desfechos incorporando estas medidas. Outro aspecto a ser destacado é a carência não apenas das estimativas mencionadas mas de diversas outras informações relevantes para o desenho e alimentação da modelo desenvolvimento em nosso meio. O recurso a especialistas da área constituíram a opção feita para lidar com essas lacunas, que se encontram também presentes em outros estudos desse tipo. Ainda que este método de busca de informações possa ser empregado quando exista falta de dados ou quando se deseja, de alguma maneira, contemplar possíveis diferenças entre os dados da literatura e a realidade local (WEINSTEIN et al, 2003; BRASIL/MS, 2009), possui algumas desvantagens, pois informações advindas de especialistas podem representar convicções e experiências específicas de suas práticas clínicas. Buscou-se minimizá-las através da consulta a especialistas diferentes, de ampla experiência e atuantes em unidades assistenciais públicas, e explorando as estimativas obtidas nas análises de sensibilidade. 6.7. Considerações Finais O estudo demonstrou que a adição da PET-CT na seleção cirúrgica de pacientes para ressecção hepática é mais acurada, elimina procedimentos cirúrgicos desnecessários decorrentes de doença extra-hepática não diagnosticada e representa uma modalidade de imagem custo-efetiva em comparação com a abordagem tradicional baseada em TC. Entretanto, os custos agregados são significativos e os valores por procedimento operatório desnecessário evitado são bastante elevados e superiores a R$100.000,00, para qualquer das estratégias incluindo PET que foram comparadas. A utilização restrita da PET-TC a pacientes com resultados negativos à TC contrastada apresenta-se, na maioria dos casos, como mais custo-efetiva que o uso da PET-TC para todos, a valores de R$101.276,61 por cirurgia desnecessária evitada. Caso se considere os custos por cirurgia desnecessária evitada aceitáveis a ponto de se justificar a incorporação da tecnologia PET ao SUS, recomendar-se-ia que a explicitação dessa condição de uso restrito a população de pacientes com a condição em tela esteja presente nos protocolos de acesso que venham a ser construídos para regular o acesso ao novo recursos diagnóstico. Destaca-se também o importante impacto que os custos do procedimento PET-TC têm nos resultados da analise econômica. Sua redução em direção aos valores mais baixos empregados nas análises de sensibilidade consegue produzir diminuição significativa dos custos por cirurgia desnecessária evitada e é capaz até de tornar a opção de PET-TC para todos mais custo-efetiva que seu uso restrito. Isso reforça a importância que os serviços públicos que possuam a tecnologia persigam produtividade elevada e que tenham maior liberdade nos processos de aquisição do radiofármaco, já que estes elementos são importantes condutores dos custos do procedimento PETTC. Considerando a importância da ressecção cirúrgica para a sobrevida dos pacientes com metástases hepáticas metacrônicas de CCR, é recomendado que outras avaliações econômicas sejam desenvolvidas explorando o impacto da adição do procedimento PET-TC em termos de desfechos finalísticos em saúde, de modo a explorar potenciais ganhos e custos relacionados à sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes com a neoplasia em tela. Finalmente, ainda que análises econômicas em saúde sejam ferramentas eficientes e de auxílio na alocação de recursos para formuladores de políticas de saúde e financiadores, não são capazes de responder às questões específicas de financiamento, como por exemplo se a inclusão da nova tecnologia é compatível com o orçamento do sistema de saúde. Assim, faz-se também necessário o desenvolvimento de estudo futuro que estime o impacto econômico da eventual incorporação da tecnologia de imagem PET, para a indicação em questão, no orçamento do Sistema Único de Saúde. 6.8. Referências Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, Ellis V, Pollock R, Broglio KR, et al. Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg 2004; 239(6):818–825. 206 Adam R, Delvart V, Pascal G, Valeanu A, Castaing D, Azoulay D, et al. 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Anexos Anexo 1: Detalhamento dos Modelos de Decisão empregados no Estudo de Custo-efetividade TC extra-hep + QMT paliativa Cirurgia curativa TC hep + Cirurgia Cirurgia irressecável Morte cirurgia TC extra-hep Paciente com suspeita de Metástases Hepáticas Metacrônicas (p _Mx; p _Mx hep; p _Mx hep isolada) Cirurgia curativa Resposta/Cirurgia Cirurgia irressecável QMT conversão Morte cirurgia QMT paliativa TC extra-hep + QMT paliativo TC extra-hep - Reavaliação 6 meses TC hep - Figura 2: Estratégia 1de detecção de recorrência hepática pós-ressecção do CCR — Estratégia Convencional (TC contrastada de tórax, abdômen e pelve para todos) Legenda: extra-hep. - — Extra-hepática negativa; extra-hep. + — Extra-hepática positiva; hep.- — Hepática negativa; hep.+ — Hepática positiva; p_Mx — probabilidade de metástase; p_Mxhep — probabilidade de metástase hepática; p_Mxhep isolada: probabilidade de metástase exclusivamente hepática; QMT — Quimioterapia; TC — Tomografia computadorizada de tórax, abdômen e pelve. 212 PET-TC extra-hep + QMT paliativa Cirurgia curativa PET-TC hep + Cirurgia Cirurgia irressecável Morte cirurgia PET-TC extra-hep Paciente com suspeita de Metástases Hepáticas Metacrônicas (p _Mx; p _Mx hep; p _Mx hep isolada) Cirurgia curativa Resposta/Cirurgia Cirurgia irressecável QMT conversão Morte cirurgia QMT paliativa PET-TC extra-hep + QMT paliativo PET-TC extra-hep - Reavaliação 6meses PET-TC hep - Figura 3: Estratégia 2 de detecção de recorrência hepática pós-ressecção do CCR —PET-TC para todos Legenda: extra-hep. - — Extra-hepática negativa; extra-hep. + — Extra-hepática positiva; hep.- — Hepática negativa; hep.+ — Hepática positiva; p_Mx: probabilidade de metástase; p_Mxhep: probabilidade de metástase hepática; p_Mxhep isolada — probabilidade de metástase exclusivamente hepática; QMT — Quimioterapia; PET-TC — Tomografia de emissão de pósitrons conjugada a Tomografia computadorizada. 213 TC extra-hep + QMT paliativa PET-TC extra-hep + QMT paliativa TC hep + Cirurgia curativa PET-TC hep + Cirurgia Cirurgia irressecável Morte cirurgia PET-TC extra-hep - Cirurgia curativa TC extra-hep - Resposta/Cirurgia Cirurgia irressecável QMT conversão Paciente com suspeita de Metástases Hepáticas Metacrônicas (p _Mx; p _Mx hep; p _Mx hep isolada) Morte cirurgia QMT paliativa PET-TC extra-hep + QMT paliativa PET-TC hep PET-TC extra-hep TC extra-hep + Reavaliação 6 meses QMT paliativo PET-TC extra-hep + QMT paliativa Cirurgia curativa TC hep - PET-TC hep + Cirurgia Cirurgia irressecável Morte cirurgia PET-TC extra-hep - Cirurgia curativa Resposta/Cirurgia TC extra-hep - Cirurgia irressecável QMT conversão Morte cirurgia QMT paliativa PET-TC extra-hep + QMT paliativa PET-TC hep PET-TC extra-hep - Reavaliação 6 meses Figura 4: Estratégia 3 de detecção de recorrência hepática pós-ressecção do CCR — PET-TC para casos com TC contrastada de tórax, abdômen e pelve negativa Legenda: extra-hep. - — Extra-hepática negativa; extra-hep. + — Extra-hepática positiva; hep.- — Hepática negativa; hep.+ — Hepática positiva; p_Mx: probabilidade de metástase; p_Mxhep: probabilidade de metástase hepática; p_Mxhep isolada — probabilidade de metástase exclusivamente hepática; QMT — Quimioterapia; PET-TC — Tomografia de emissão de pósitrons conjugada a Tomografia computadorizada; TC — Tomografia computadorizada de tórax, abdômen e pelve. 214 7. Estudo nº 6: Revisão Sistemática sobre a Acurácia Diagnóstica da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET scan) na Recorrência do Câncer Diferenciado de Tireoide 7.1. Contextualização do Problema de Pesquisa Embora nódulos palpáveis de tireoide sejam diagnosticados em 4 a 7% da população adulta, apenas 5% dos nódulos tireoidianos são malignos (THORNEYCROFT, 2004). O câncer diferenciado de tireoide é pouco frequente, representando cerca de 1 a 2% de todos os cânceres (STOKKEL et al, 2006). No Brasil, não se conhece precisamente o número real de casos novos de câncer de tireoide diagnosticados a cada ano pelos serviços de saúde, em função da ausência de um sistema de registro de câncer cobrindo todo o território nacional. Estudo de Britto e colaboradores (2011) estimou a da incidência da neoplasia tireoidiana para o ano de 2006, por meio de modelos polinomiais que consideraram os efeitos da idade e coorte de nascimento e tomaram por base casos novos de câncer de tireoide incluídos em registros de câncer de base populacional de nove cidades (Manaus, Palmas, Natal, Recife, Cuiabá, Belo Horizonte, São Paulo, Porto Alegre e Curitiba) e do Distrito Federal, entre 1997 e 2001. Foi estimada a ocorrência, para 2006, de 6.066 casos novos de neoplasias tireoidianas, sendo 1.065 casos entre os homens e 5.001 entre as mulheres, com taxas de incidência de, respectivamente, 1,16 e 5,27 por 100.000 habitantes. As neoplasias da tireoide são classificadas, de acordo com o tipo histológico, em carcinoma papilar, 79 folicular, insular (pouco diferenciado) e anaplásico ou indiferenciado . Os carcinomas papilífero e folicular são considerados carcinomas diferenciados (CDT), uma vez que mantêm uma semelhança estrutural e funcional com o tecido tireoidiano normal e são responsáveis por aproximadamente 95% dos carcinomas de tireoide (MONACO, 2003). O carcinoma papilar é o mais comum, correspondendo a 80% a 90% dos casos em áreas sem deficiência de iodo, e possui melhor prognóstico, com curvas de sobrevida que se superpõem às da 80 população em geral nos tumores restritos à glândula tireoide . Já o carcinoma folicular corresponde a 81 10 a 20% de todas as neoplasias da tireoide e geralmente possui um comportamento mais agressivo do que o carcinoma papilar, com tendência à disseminação hematogênica para ossos, pulmões, fígado e cérebro (GOLBERT, 2005). 82 O tratamento primário para CDT é a excisão cirúrgica do tumor; tireoidectomia total ou subtotal é o procedimento de escolha, devido ao fato de muitos dos carcinomas, sobretudo papilares, serem, frequentemente, bilaterais e multifocais (MAZZAFERRI e KLOOS, 2001). Cirurgia deve ser seguida 131 por ablação com I , que visa destruir remanescentes tireoidianos pós-cirúrgicos e destruir focos microscópicos de câncer, diminuindo os índices de recorrência e mortalidade, além de facilitar o acompanhamento dos pacientes com detecção precoce de recorrência. Após o tratamento inicial, os pacientes são mantidos com terapia supressiva do hormônio estimulante da tireoide (TSH) com a administração exógena de tiroxina (T4). (SCHLUMBERG, 1998). 79 Além deste, são também tumores de tireoide os adenomas foliculares (de origem benigna), linfomas e sarcomas. Metástases para a glândula tireoide são extremamente raras. 80 Além da variante clássica do carcinoma papilífero, há diversos subtipos definidos histologicamente: variante folicular, variante esclerosante difusa, variante de células altas, variante de células claras e variante de células colunares. Evidências indicam que essas variantes, em especial as duas últimas, apresentam pior evolução clínica que a variante clássica (SANTOS, 2005). 81 Inclui como variantes ou subtipos: Variante papilífera (presença das alterações celulares características do carcinoma papilífero, em até 30% do volume tumoral; variante oncocítica (que apresenta número expressivo de células oncocíticas ou de Hürthle) e variante insular ou pouco diferenciada (SANTOS, 2005). 82 As diretrizes da Sociedade Americana de Tireoide para acompanhamento de pacientes com nódulos dessa glândula e CDT (COOPER et al, 2006) orientam que apenas carcinomas papilíferos com tamanho inferior a 1 cm, unifocais e sem evidência de acometimento de linfonodos ou metástases à distância devam ser submetidos à tireoidectomia parcial. No entanto, o Consenso Brasileiro indica tireoidectomia total para todos os pacientes com carcinoma folicular ou papilífero (MAIA et al, 2007). Usa como argumentos para tal indicação os fatos de que, apesar do excelente prognóstico, microcarcinomas papilíferos terem possibilidade de metástases à distância em torno de 2,5% dos casos e de recorrência linfonodal em torno de 5% deles e de que não existe nenhum fator clínico, cirúrgico, anatomopatológico, laboratorial ou molecular capaz de predizer com segurança até o momento o comportamento do tumor. A tireoidectomia total também eliminaria a necessidade de reoperação em casos de histologia agressiva ou comprometimento de linfonodos e permitiria um seguimento seguro dos pacientes através de dosagem da Tireoglobulina. 215 Os carcinomas diferenciados estão entre as neoplasias malignas com maior índice de cura (SCHLUMBERGER, 1998). O prognóstico destas neoplasias é geralmente bom, em comparação a carcinomas de outras localizações corporais, e está relacionado ao diagnóstico precoce e a terapia. Estima-se uma sobrevivência global em 10 anos de 93 a 95% para carcinomas papilíferos e de 77% a 85% para carcinomas foliculares (MAZZAFERI e KLOSS, 2001; THORNEYCROFT, 2002). Apesar de com prognóstico, pacientes com CDT necessitam de acompanhamento no longo prazo pois pode ocorrer recorrência (local ou à distância) após vários anos do diagnóstico e tratamento inicial (UTIGER, 1997), sobretudo em pacientes com menos de 20 anos e com mais de 60 anos. Cerca de 20% dos pacientes apresentarão recorrência local, no próprio leito tireoidiano ou em gânglios cervicais e de mediastino, e 5 a 10% desenvolverão metástases à distância, mais comumente para pulmões, osso e cérebro (SCHLUMBERGER, 1998; SHOUP et al, 2003). A chance de recorrência é maior nos primeiros 10 anos após o diagnóstico, sendo de 50% nos cinco primeiros anos, mas esta pode ocorrer várias décadas após o tratamento inicial (MAZZAFERRI e KLOOS, 2001). Cerca de 8% dos pacientes com recorrência local eventualmente falecem da doença (SCHLUMBERG, 1998). O seguimento de pacientes com carcinoma diferenciado da tireoide deve ser individualizado de acordo com o risco de recorrência da doença. Tradicionalmente, dosagens seriadas de tireoglobulina 131 123 (Tg) sérica, ultrasonografia (US) e cintigrafia diagnóstica com I ou I tem papel importante no seguimento pós-cirúrgico (ASHCRAFT e VAN HERLE, 1981; COHEN et al, 2003; LIND e KOHLFURST, 2006). Detecção de recorrência tumoral e de metástases distantes é importante para se definir o tratamento mais apropriado, como cirurgia ou radioterapia externa (SHAMMAS et al, 2007). Níveis elevados de tireoglobulina, sem presença de anticorpos anti-Tg, são um marcador sensível de doença residual ou recorrente (OZATA et al, 1994). Após 3-6 meses do tratamento inicial com tiroidectomia total e terapia de ablação com iodo radioativo, os níveis de Tg estimulada (pela retirada da tiroxina — T4 — ou pelo uso do hormônio estimulante da tireoide recombinante — TSH rh) devem estar abaixo do limite de detecção ou assumir caráter decrescente. Entretanto, níveis baixos de Tg, entre 1-10 ng/ml podem ser encontrados no primeiro ano de seguimento, mas tendem a estar 131 normalizados em dois a três anos; essa persistência sugere que o tratamento com I pode resultar em um processo lento de morte celular e atrofia do tecido residual, não representando, necessariamente, doença recorrente ou persistente (PACINI, 2002; BAUDIN et al, 2003). Outra questão importante em relação a este marcador refere-se às controvérsias presentes quanto ao ponto de corte, qual seja, os níveis de Tg sugestivos da presença de recorrência. Estudos mais atuais apontam para níveis de 2 a 2,5 ng/ml sem o uso do T4 (PACINI et al, 2003), embora valores mais baixos possam ocasionalmente estar associados com doença local ou metastática que necessite de tratamento. Um consenso de especialistas definiu o nível de 2,0 ng/ml como ponto de corte para a Tg, estimulada por TSH endógeno (pela retirada de T4) ou TSH recombinante (rhTSH) no seguimento de pacientes com CDT de baixo risco, uma vez que 36% dos pacientes com valores maiores confirmaram a presença de metástases (MAZZAFERRI et al, 2003). A medida da Tg tem valor preditivo negativo de 99% quando indetectável e obtida após a retirada de quatro semanas do hormônio tireoidiano. Aumentos do marcador ao longo do tempo são fortemente suspeitos de doença recorrente ou metastática (LIND e KOHLFURST, 2006). Entretanto, a dosagem de Tg não tem papel na localização de tumor recorrente (EUSTATIA-RUTTEN et al, 2004). 131 123 Cintigrafia de corpo inteiro com iodo I ou I permite a localização da recidiva local ou metástases à distância e auxilia nas decisões subsequentes sobre o tratamento com iodo radioativo (HELAL et al, 131 2001), mas seus resultados dependem da habilidade do tecido neoplásico em captar I na presença de concentrações elevadas de TSH e, também, do tamanho das metástases. A cintigrafia detecta recorrência de CDT com uma alta especificidade mas apenas moderada sensibilidade (LIND e KOHLFURST, 2006) e pode mostrar resultados negativos em 10 a 20% dos pacientes com níveis séricos detectáveis de Tg (PACINI et al, 2001; MA et al, 2005). Alguns fatores podem explicar a discrepância entre os níveis séricos de tiroglobulina e a cintigrafia: baixa dose administrada de iodo radioativo (dose diagnóstica); volume tumoral muito pequeno para ser detectado pela cintigrafia, e perda pelas células tumorais da capacidade de concentrar o iodo radioativo, mantendo a capacidade de secretar tiroglobulina, fenômeno chamado de dediferenciação (PINEDA et al, 1995; WANG, 1999). 131 Metástases incapazes de concentrar I são frequentemente associadas a comportamento clínico mais agressivo (SCHLUMBERG, 1998). 216 Vários procedimentos morfológicos convencionais de imagem, que incluem ultrassonografia de região cervical, tomografia computadorizada (TC) e ressonância nuclear magnética (MRI), têm sido 131 utilizados para localizar depósitos tumorais na ausência de cintigrafia com I negativa e suspeita clínica baseada em níveis séricos aumentados de Tg, sem presença de auto-anticorpos para Tg. Entretanto, essas técnicas de imagem podem ser negativas apesar de evidências bioquímicas de doença metastática. Outro problema refere-se à sua baixa especificidade, em casos de anatomia alterada após tratamento cirúrgico, devido a dificuldades na diferenciação entre cicatrizes e fibrose de recorrência local, e entre aumentos ganglionares inespecíficos de metástases ganglionares (GALLOWAY e SMALLRIDGE, 1996). Merece ainda menção o papel da ultrassonografia cervical com biópsia aspirativa na avaliação de recorrências no leito tireoidiano e/ou metástases para linfonodos, dados os elevados valores de sensibilidade, especificidade e acurácia apresentados em alguns estudos, como o de Torlontano e colaboradores (2004). 18 A imagem PET usando o F-FDG como radiofármaco tem sido amplamente utilizada em oncologia e as primeiras utilizações relacionadas a seu uso no carcinoma tireoideano diferenciado metastático datam de mais de 20 anos atrás (JOENSUU e AHONEN, 1987), quando foi identificado que algumas 18 131 lesões metastáticas são visualizadas apenas com F-FDG, outras só com I e outras com ambos. 18 Parece haver uma tendência para uma captação aumentada de F-FDG em paralelo com a natureza progressiva das metástases. Feine e colaboradores (1996) cunharam o termo 'flip flop' para esse 131 padrão de alternância de captação pelas metástases (com aquelas que captam I não captando FDG e vice-versa) e, observando o fenômeno em 30 pacientes, concluíram que as metástases com 131 18 captação de I positiva e de F-FDG negativa apresentavam melhor diferenciação e grau do tumor. 131 18 Por outro lado, metástases com captação de I negativa e de F-FDG positiva foram consideradas como de maior malignidade. Diversos estudos têm apontado que esta modalidade funcional de imagem parece ser útil na detecção de CDT recorrente ou metastático, sobretudo nos casos com resultados de cintigrafia com 131 I negativos e quando os níveis de TG sérica são superiores a 10 μg/dl (SCHODER e YEUNG, 2004). Entretanto, os valores de medidas de acurácia presentes nestas publicações são bastante diferentes e, em alguns casos, discrepantes (ALTENVOERDE et al, 1998; WANG, 1999; FRILLING et al, 2001; HELAL et al, 2001; SCHLUTER et al, 2001). Revisão sistemática realizada por um dos autores do presente trabalho, em 2007, mostrou que a 18 sensibilidade da F-FDG-PET na detecção de recorrência de DTC era elevada, com apenas um trabalho dos 17 incluídos apresentando sensibilidade inferior a 75%; já a especificidade, examinada em 12 estudos, foi menor que 75% em três estudos (KUBA et al, 2007). 18 Além disso, as publicações que examinaram o valor diagnóstico da F-FDG-PET no seguimento do CDT pouco tem avaliado a acurácia por tipo histológico (MILLER et al, 2011), predominando estudos voltados a examinar este desempenho em cânceres do tipo papilar (CHUNG et al, 1999; GRUNWALD et al, 1999; ALNAFISI et al, 2000; ZIMMER et al, 2003; CHOI et al, 2006). É possível 18 que os subtipos de câncer não tenham as mesmas propriedades em relação à captação de F-FDG, reforçando a importância de obtenção de evidências desagregadas sobre o desempenho da tecnologia. Considera-se assim que as evidências acumuladas até o momento ainda não permitem concluir definitivamente sobre o valor da tecnologia PET e PET-TC nos diversos contextos, indicando que subgrupos de pacientes poderiam obter os melhores benefícios com seus resultados, aspecto importante tendo em vista os custos e dificuldades de acesso à tecnologia em nosso meio. Por outro lado, estas informações são relevantes para eventuais decisões sobre a incorporação da tecnologia e, também, para estudos posteriores de custo-efetividade que possam subsidiar estas. 7.2. Objetivo O estudo objetivou revisar sistematicamente a literatura sobre a acurácia diagnóstica da imagem com 18 PET e PET-TC com F-FDG na recorrência do câncer tireoidiano diferenciado, privilegiando, além 131 disso, avaliações estratificadas por resultado da cintigrafia com I e por tipo histológico. 217 7.3. Metodologia A revisão sistemática executada foi orientada pela seguinte pergunta norteadora: Qual a acurácia 18 18 diagnóstica da tomografia de emissão de pósitrons usando fluorodeoxiglicose ( FDG-PET) na avaliação do seguimento pós-tratamento (suspeita de recorrência) do carcinoma diferenciado de tireoide? 18 Além disso, pretendeu-se ainda avaliar as evidências acerca da acurácia da FDG-PET estratificada 131 por dois subgrupos: (i) resultado da cintigrafia com I (positivo / negativo), e (ii) tipo histológico do carcinoma diferenciado, com vistas a identificar diferenciais de acurácia e nichos de oportunidade privilegiada para a tecnologia de imagem. Busca na literatura Foram utilizadas as bases de referências bibliográficas MEDLINE (via OVID), EMBASE, BioMed Central, LILACS (via BVS) e Cochrane (via BVS). Considerando que as primeiras publicações sobre o 18 uso da FDG-PET datam de 1987, o período de publicação envolveu de 1985 até a data de término das pesquisas (março/2012). Listas de referência de artigos de revisão e metanálises, bem como dos artigos incluídos, foram examinadas em busca de citações bibliográficas adicionais não identificadas nas bases eletrônicas. Estratégia de busca As estratégias de busca se basearam na pesquisa, em campos selecionados, de chave genérica de descritores e termos relativos à tecnologia e à doença, combinados ao emprego de filtros específicos. Para elevar a sensibilidade na busca de estudos relativos ao PET scan, foi empregada estratégia especificamente desenvolvida para esse fim por Minjhout e colaboradores (2000; 2004). Esta estratégia, originalmente desenhada para MEDLINE, foi adaptada para às especificidades de cada base. : Filtros metodológicos específicos para estudos diagnósticos foram empregados no Medline (DEVILLÉ e BUNTINX, 2002) e Embase (WILCZYNSKI et al, 2005). Os termos utilizados nessas chaves de busca encontram-se dispostos no anexo 1. As referências bibliográficas obtidas em cada base pelas estratégias de busca foram exportadas para um software de gerenciamento de referências (EndNote® versão X10.1), com vista a eliminar as referências duplicadas; acompanhar os estudos incluídos e excluídos; arquivar os motivos de exclusão dos estudos e suprimir a necessidade de impressão dos resumos obtidos. Seleção dos artigos Foram considerados os seguintes critérios de inclusão: (1) estudos publicados em inglês, francês, espanhol e português; (2) realizados com sistemas PET dedicados ou PET-TC e com radiofármaco 218 18 [ F] fluoro-2-D-glicose ( FDG); (3) em pacientes com suspeita de recorrência de câncer diferenciado 131 de tireoide após tratamento cirúrgico, seguido ou não de ablação com I ; (4) envolvendo 10 ou mais indivíduos; (5) com objetivo de avaliar o desempenho diagnóstico do teste e que incluíssem no resumo pelo menos alguma das medidas de acurácia (sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivo e negativo, razões de verossimilhanças positiva e negativa, razão de chance diagnóstica e acurácia). Foram excluídos: (1) estudos em animais; (2) realizados com sistemas PET não dedicados (gama18 câmaras) ou utilizando radiofármacos diferentes de FDG; (3) relato de casos, editoriais, resumos de conferência, revisões, cartas ou comentários; (4) estudos duplicados ou “superados” por outros realizados por um mesmo grupo de pesquisa abordando o mesmo objeto do estudo inicial; e (5) trabalhos onde não fosse permitido o cálculo das medidas de acurácia pelos dados disponíveis. A seleção dos artigos foi realizada em duas etapas. Na primeira, dois revisores independentes examinaram os estudos com base nos títulos e resumos. Nesta fase, foram excluídos todos os estudos que claramente não preenchiam os critérios de inclusão mencionados. Em uma segunda 218 etapa, os artigos com seu texto integral foram obtidos e também analisados por dois revisores quanto aos critérios de elegibilidade. As discrepâncias, quando presentes, foram resolvidas por um terceiro investigador independente. Os critérios de elegibilidade dos artigos para inclusão, bem como sua descrição, estão dispostos abaixo no quadro 1 a seguir. Quadro 1: Critérios de elegibilidade dos estudos Critérios Descrição Objetivo do estudo Avaliar a acurácia diagnóstica comparando os resultados do teste índice com o padrão de referência diagnóstica População Pacientes com suspeita ou recorrência de câncer diferenciado de tireoide (folicular ou papilar) confirmada. Teste índice PET ou PET-TC usando 18FDG Padrão de referência [Adaptado de Hoof et al, 2001] (1) histologia / citologia; (2) captação focal de I131; (3) cintigrafia óssea ou MRI patognomônicas de metástases ósseas; (3) TC ou MRI de metástases cerebrais; (4) progressão radiologicamente documentada de lesões suspeitas de malignidade; (5) congruência de imagens PET e de TC, no caso de lesões intrapulmonares não confirmadas por I131 ou histologia e para as quais nenhum seguimento radiológico foi relatado (no caso de discrepâncias entre PET e TC, requerido seguimento mínimo 12 meses); (6) seguimento clínico-radiológico superior a 12meses. Ponto de corte para definir positividade do teste Qualitativo ou semi-quantitativo (SUV) Medidas de validade Sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e negativo, razão de verossimilhança positiva e negativa, razão de chance diagnóstica ou resultados que permitam construção de uma tabela 2 X 2 (VP, VN, FP e FN). Legenda: CDT — câncer diferenciado de tireoide; FP — Falso positivo; FN — Falso negativo; 18FDG-PET —18fluro-2-desoxi-Dglicose; MRI — imagem por ressonância nuclear magnética; PET — Tomografia de emissão de pósitrons; PET-TC — equipamento híbrido conjugando tomografia de emissão de pósitrons e tomografia computadorizada; SUV — Standardized Uptake Value; TC — tomografia computadorizada; US — ultrassonografia; VP — Verdadeiro positivo; VN — Verdadeiro negativo. Avaliação de Qualidade Metodológica A avaliação da qualidade metodológica dos trabalhos, realizada por dois revisores independentes, foi baseada nos critérios propostos pela escala Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies (QUADAS), elaborada por um grupo comissionado pelo NHS R&D Health Technology Assessment Programme do Reino Unido (WHITING et al, 2003; WHITING et al, 2004). A ferramenta QUADAS é composta de 14 critérios, que abrangem o espectro de pacientes, padrão de referência, viés de progressão da doença, viés de verificação, viés de análise clínica, viés de incorporação, execução do teste, perdas nos estudos e resultados intermediários, para os quais se permite três tipos de resposta excludentes (sim / não / não está claro). Considerado de fácil uso, tem sido bastante utilizado em revisões sistemáticas de estudos de validação (WHITING et al, 2006). Os critérios da ferramenta QUADAS encontram-se detalhados no quadro 2 a seguir. 219 Quadro 2: Avaliação de Qualidade Metodológica- Escala QUADAS Item de Qualidade 1 O espectro de pacientes foi representativo de aqueles que irão receber o teste na prática? 2 Os critérios de seleção foram claramente descritos? 3 O padrão de referência parece ser capaz de identificar corretamente a condição-alvo? 4 O período de tempo entre a aplicação do padrão de referência e teste índex era curto o suficiente para que seja improvável que a condição-alvo tenha se modificado entre os dois testes 5 Toda a amostra ou apenas uma amostra aleatoriamente selecionada de pacientes foi avaliada com o padrão de referência para o diagnóstico 6 Mesmo padrão de referência foi aplicado em todos os pacientes 7 O padrão de referência foi aplicado independente do teste índex? (teste índex não fez parte do padrão de referência) 8 A realização do padrão de referência foi descrita com detalhes suficientes para permitir sua replicação? 9 A realização do teste índex foi descrita com detalhes suficientes para permitir sua replicação? 10 Os resultados do teste índex foram interpretados sem conhecimento dos resultados do padrão de referência? 11 Os resultados do padrão de referência foram interpretados sem conhecimento dos resultados do teste índex? 12 Os dados clínicos disponíveis na interpretação serão similares àqueles presentes quando o teste for utilizado na prática? 13 Os resultados intermediários ou não interpretados do teste foram relatados? 14 As perdas do estudo foram explicadas? Fonte: Adaptado de Whiting et al, 2003. Extração de Dados Foi construído um banco de dados no aplicativo EpiData® (EPIDATA, 2006), para armazenar dados obtidos pela dupla extração e digitação por dois revisores independentes, contendo os seguintes dados: Identificação do artigo: título, autor, volume, número, revista e país; Características do estudo: objetivo, tipo de desenho, pacientes consecutivos, teste de referência/padrão ouro; unidade de análise (paciente, lesões/metástases e exames); Características do procedimento PET: Tipo de tecnologia (PET / PET-TC); equipamento PET 18 utilizado; presença e tempo de jejum; dose de F-FDG; tempo de aquisição por posição no leito; transmissão com correção de atenuação; algoritmo de reconstrução, número de avaliadores do exame e tipo de observação entre avaliadores; conhecimento dos resultados dos demais exames; critério de positividade do exame PET (qualitativo/visual / SUV / ambos) Características clínicas dos participantes: sexo; idade; tipo histológico, estadio da neoplasia; tipo 131 de cirurgia prévia; realização de ablação com I; prevalência de anormalidades; resultado da 131 cintigrafia com I; nível de TSH; nível sérico de Tireoglobulina; Valores de medidas de acurácia: verdadeiro positivo (VP), verdadeiro negativo (VN), falso positivo (FP), falso negativo (FN), sensibilidade (Sens), especificidade (Esp), valores preditivos positivo (VPP) e negativo (VPN), razões de verossimilhança positiva (RVP) e negativa (RVN), razão de chances diagnóstica (DOR) e acurácia, coletados para cada uma das unidades de análise; Itens para análise da qualidade dos artigos: critérios da escala Quadas. A extração tomou por base apenas as informações contidas nos estudos, não tendo sido realizado contatos com os autores para a obtenção de informações adicionais. Análise dos dados 18 Os resultados de acurácia da FDG-PET foram desagregados por três unidades de análise: pacientes; metástases/lesões, e pacientes. Para cada uma das unidades, a acurácia da imagem foi 131 avaliada segundo os resultados da cintigrafia com I, tipo histológico da neoplasia diferenciada da tireoide e o tipo de sistema PET utilizado. 220 Para a realização das análises estratificadas, os estudos foram categorizados em grupos, segundo os 131 resultados da cintigrafia com I . Isto permitiu gerar análises que consideraram três tipos de resultados de exame pela cintigrafia: (1) “cintigrafia negativa”, quando a população de estudo era composta unicamente de pacientes com resultados negativos do exame ou os dados disponíveis na publicação traziam informação dos VP, VN, FP e FN, permitindo estimar em separado a acurácia por este resultado; (2) “cintigrafia positiva”, quando todos os participantes possuíam apenas resultados positivos no teste ou os dados disponíveis permitiam a estimativa da acurácia específica por esta categoria; e (3) “resultados não discriminados”, na situação de população composta por um mix de pacientes com resultados de cintigrafia positivos e negativos e não havia possibilidade de estimativas em separado da acurácia da PET pelo resultado cintigráfico. Em termos do tipo histológico; quando existiam informações em separado, as análises foram agregadas em três grupos: (1) câncer papilar; (2) câncer folicular; e (3) misto. Também foi usada a estratificação segundo tipo de sistema PET empregado e as análises consideraram: “PET-TC exclusivo”, quando todos os pacientes foram examinados por um sistema híbrido; (2) “PET convencional exclusivo”, quando todos os participantes tinham sido submetidos exclusivamente a exame com PET simples, e (3) “PET ambos”, quando os participantes de um mesmo estudo foram examinados por sistemas convencional e PET-TC. Análise estatística dos dados Os procedimentos estatísticos da metanálise foram feitos com o módulo MIDAS (DWAMENA, 2007; DWAMENA et al, 2010) incluído no aplicativo STATA® versão 10 (StataCorp, College Station, Texas). Esse módulo compreende rotinas estatísticas e gráficos para metanálise de estudos de testes. As técnicas estatísticas visando identificação de viés de publicação, análise de heterogeneidade dos resultados e cálculo de medidas combinadas foram realizadas quando havia número suficiente de pacientes examinados em vários estudos características semelhantes para os critérios de estratificação adotados nessa pesquisa. As estimativas sumárias de sensibilidade, especificidade, e razão de chance diagnóstica, com os respectivos intervalos de confiança de 95%, foram calculadas e descritas em tabelas para cada unidade de análise (paciente, metástases e exames) e, quando possível, em relação aos subgrupos 131 estudados (tipo histológico e resultado da cintigrafia com I ). Estes intervalos levaram em consideração a heterogeneidade devido à chance entre os estudos (modelo de efeito randômico). Foi também calculada a curva SROC (curva ROC sumarizada), obtida a partir das estimativas das sensibilidades e especificidades e suas variâncias. A partir desta curva, foi calculada a área abaixo desta curva (AUC) para demonstrar a medida global de performance do teste. Considerou-se para a acurácia, os valores da AUC entre 50 e 69% como baixa; valores entre 70 e 89%, como moderada/intermediária; e igual ou maior que 90%, como alta acurácia (SWETS, 1988). Foram produzidos gráficos do tipo Forest para apresentação dos resultados da metanálise e comparação dos estudos. 2 A heterogeneidade foi medida através do teste Qui-quadrado ( ) com significância assumida para 2 p<0,1. Outro método para avaliar a heterogeneidade entre os estudos foi pela inconsistência (I ), que descreve o percentual de variação entre os estudos atribuída a heterogeneidade além da chance. Os 2 valores da I variam de 0-100%. Assumiu-se que um valor de 0% é indicativo de não heterogeneidade e valores acima de 50% de heterogeneidade substancial (HIGGINS, 2002 apud DWAMENA, 2010). A avaliação da qualidade foi apresentada de forma sumarizada por meio de um gráfico de barras. Estimativa de potencial viés de publicação foi realizada usando os gráficos de funil de Deeks (DEEKS et al, 2005). Devido à subjetividade de avaliação deste gráfico, obteve-se o valor do coeficiente de declive da reta para testar sua assimetria, por meio do método de regressão linear. Assumiu-se que um valor de coeficiente com p< 0,1 para o declive da reta indicaria assimetria estatisticamente significante. 221 7.4. Resultados Seleção dos Estudos Busca A busca nas diversas bases de dados identificou 2.230 citações; 34 trabalhos atenderam aos critérios de elegibilidade e foram incorporados à revisão. O fluxograma das várias etapas da revisão realizada encontra-se apresentado na figura 1 a seguir e a listagem dos artigos incluídos encontra-se disposta no anexo 2. 2.230 registros identificados nas bases bibliográficas MEDLINE – 481 EMBASE – 1.739 LILACS - 10 3 Artigos identificados por referência cruzada Seleção 1850 Registros após remoção de duplicatas 1850 registros submetidos à leitura de título e resumo 1767 Registros excluídos Inclusão Elegibilidade screened 83 Artigos completos avaliados para elegibilidade 49 Artigos completos excluídos 34 Estudos incluídos na síntese qualitativa Figura 1: Fluxograma da Revisão Sistemática Características dos Estudos e Participantes Os artigos incluídos foram publicados entre 1997 e 2012, 56% dos quais nos últimos cinco anos. Alemanha e Estados Unidos, cada um com oito trabalhos, responderam por aproximadamente metade das publicações; apenas um estudo brasileiro esteve presente na revisão (YAMAGA et al, 2007). A grande maioria dos trabalhos (68%) era de desenho retrospectivo e informavam entrada consecutiva de pacientes. O número total de participantes nos 34 estudos foi de 1.676 indivíduos, variando entre 10 e 222 (média de 49 pacientes, mediana de 40); apenas 35% dos trabalhos incluíam mais de 50 indivíduos e somente três (GRUNWALD, 1999; CHOI, 2006; RAZFAR, 2010) possuíam mais de 100 participantes. Informação sobre o sexo dos pacientes estava ausente em dois estudos. Nos demais, com uma única exceção (BOGSRUD, 2011), prevaleceram mulheres entre os participantes. A idade dos pacientes variou entre 9 a 90 anos, com média em torno de 48 anos. 222 Apenas dois trabalhos (SCHLUTER, 2001; ALZAHRANI, 2006) não traziam informação sobre tipo histológico da neoplasia; nos demais, cânceres do tipo papilar predominavam entre os participantes e, em seis estudos, a população de estudo restringia-se a portadores desta forma (JADVAR, 1998; YEO, 2001; HUNG, 2003; PALMEDO, 2006; LEE, 2009; CHOI, 2010) A grande maioria dos pacientes foi submetida a PET por suspeita de recorrência de DTC, em virtude de níveis aumentados de Tg ou de valores normais ou indetectáveis desta em presença de autoanticorpos anti-Tg. Em 65% dos trabalhos, todos os pacientes examinados possuíam exclusivamente resultados 131 negativos à cintigrafia com I negativa. Informação sobre o tipo de cirurgia prévia estava ausente em 38% dos estudos; nos demais, predominava de forma absoluta pacientes submetidos à tireoidectomia total. Realização de ablação 131 com uma ou mais doses de I após a cirurgia foi mencionada em 88% dos trabalhos. Combinação de histologia (ou citologia) com seguimento clínico por tempo médio superior a 12 meses foi o padrão ouro utilizado em 32 estudos; em 20 destes, mencionava-se que este seguimento incluiu confirmação por outros métodos convencionais de imagem como TC de tórax, abdômen e 131 cérebro; MRI cerebral ou abdominal, cintigrafia óssea, cintigrafia de corpo inteiro com I e ultrassonografia, dentre outros. Dois estudos (FRILLING, 2001 e LEE, 2009) utilizaram apenas histologia como prova do diagnóstico final. O quadro 3, na página seguinte, resume as principais características dos estudos e participantes incluídos nesta revisão sistemática. 223 Quadro 3: Principais Características dos Estudos e Participantes Estudo País Tipo de Estudo Sexo (F/M) Média de Idade (Min-Max) Histologia (P/F/M/O) Níveis de Tireoglobulina Nº Pac. com Ablação Teste de Referência Dietlein, 1997 Alemanha Prospectivo Sim 58 43/15 ND (15-72) 38/20/0/0 Tg aum. + indetectável 58/0 58 Histo + seguim + imagem Jadvar, 1998 EUA Não informado Sim 10 8/2 ND (25-60) 10/0/0/0 Tg aum. + indetectável 8/2 5 Histo + seguim + imagem Alemanha Retrospectivo Sim 222 150/72 ND 134/80/8/0 Tg aum. + normal ND 222 Histo + seguim + imagem Wang, 1999 EUA Retrospectivo Sim 37 23/14 ND (16-81) 30/7/0/0 Tg aum. + indetectável 28/9 34 Histo + seguim + imagem Frilling, 2001 Alemanha Prospectivo Sim 24 17/7 ND (21-81) 11/13/0/0 Tg aumentada ND 24 Histologia Schluter, 2001 Alemanha Retrospectivo Sim 64 39/25 ND (21-81) ND Tg aum. + normal ND ND Histo + seguim + imagem Yeo, 2001 Coreia Retrospectivo Sim 22 17/5 41 (17-72) 22/0/0/0 Tg aum. + Ac. AntiTg ND 22 Histo + seguimento Chen, 2003 Taiwan Prospectivo Sim 23 15/8 ND (22-71) 20/3/0/0 Tg aumentada 23/0 23 Histo + seguim + imagem Hung, 2003 Taiwan Não informado Sim 20 13/7 ND (22-71) 20/0/0/0 Tg aumentada 0/0 20 Histo + seguimento Gabriel, 2004 Áustria Prospectivo Sim 54 30/24 64 (22-90) 16/38/0/0 Tg aumentada 0/4 54 Histo + seguim + imagem Groheux, 2005 França Prospectivo Sim 39 24/15 ND (25-82) 32/7/0/0 Tg aum. + normal 39/0 39 Histo + seguim + imagem Palmedo, 2006 Alemanha Prospectivo Sim 40 ND 57 23/17/0/0 Tg aumentada 40/0 40 Histo + seguimento Alzahrani, 2006 Arábia Saudita Retrospectivo Sim 50 34/16 ND (18-68) ND Tg aum. + normal 50/ND 48 Histo + seguimento Choi, 2006 Coreia Retrospectivo Sim 108 86/22 49 (20-73) 108/0/0/0 Tg aum. + indetectável ND 108 Histo + seguimento Iagaru, 2006 EUA Retrospectivo Sim 21 14/7 50 (26-75) 21/0/0/0 Tg aumentada ND ND Histo + seguimento Freudenberg, 2007 Alemanha Retrospectivo Sim 36 19/17 55 (21-80) 21/15/0/0 Tg aum. + Ac. AntiTg ND 36 Histo + seguimento Yamaga, 2007 Brasil Não informado Sim 25 17/8 42 (14-74) 22/3/0/0 Tg aumentada 25/0 25 Histo + seguim + imagem Grunwald, 1999 Recrutamento Nº Consecutivo Pacientes de Pacientes Tipo de Tireoidectomia (T/SubT) 224 Estudo País Tipo de Estudo Recrutamento Nº Consecutivo Pacientes de Pacientes Sim 61 Sexo (F/M) Média de Idade (Min-Max) 51 (15-84) 48 (21-81) 51 (20-81) 52 (26-84) 50 (20-85) Histologia (P/F/M/O) Níveis de Tireoglobulina Shammas, 2007 EUA Retrospectivo 49/12/0/0 48/9/1/0 Tg aum. + indetectável Tg aumentada Cabrera-Martin, 2007 Iagaru, 2007 Espanha Retrospectivo Sim 58 38/20 EUA Retrospectivo Sim 76 44/32 68/8/0/0 Zerdoud, 2008 França Retrospectivo Sim 15 13/2 13/2/0/0 Zuijdwijk, 2008 Holanda Retrospectivo Sim 39 29/10 EUA Retrospectivo Sim 65 37/28 52 (17-84) Coreia Retrospectivo Sim 11 7/4 Esteva, 2009 Espanha Retrospectivo Sim 50 Middendorp, 2010 Alemanha Retrospectivo Sim Choi, 2010 Coreia Retrospectivo Sibille, 2010 França Razfar, 2010 39/22 Tipo de Tireoidectomia (T/SubT) 61/0 Nº Pac. Teste de Referência com Ablação 61 Histo + seguim + imagem 58/0 58 Histo + seguim + imagem Tg aum. + normal ND ND Histo + seguim + imagem Tg aum. + indetectável Tg aum. + indetectável 15/0 15 Histo + seguim + imagem 39/0 39 Histo + seguim + imagem 40/14/0/11 Tg aum. + indetectável ND 65 Histo + seguim + imagem 45 11/0/0/0 ND ND ND Histologia 39/11 39 (11-70) 38/12/0/0 Tg aumentada 47/3 50 Histo + seguimento 17 10/7 ND (23-83) 10/7/0/0 Tg aum. + normal ND 17 Histo + seguim + imagem Sim 76 58/18 45 (17-77) 76/0/0/0 Tg aum. + indetectável 76/0 75 Histo + seguim + imagem Retrospectivo Sim 45 ND ND (22-81) 44/11/0/0 Tg aum. + normal 45/0 45 Histo + seguimento EUA Retrospectivo Sim 124 78/46 45 (9-85) 106/18/0/0 Tg aumentada ND 124 Histo + seguim + imagem Tailândia Não informado Sim 22 22/0 45 (30-62) 21/0/1/0 Tg aum. + Ac. AntiTg 2/ 0 2 Histo + seguimento Bogsrud, 2011 EUA Retrospectivo Não 17 8/9 51 (24-69) 16/1/0/0 Tg aum. + indetectável 17/0 16 Histo + seguimento Bannas, 2012 Alemanha Retrospectivo Sim 30 18/12 ND (12-82) 22/8/0/0 Tg aumentada 30/0 30 Histo + seguim + imagem Kim, 2012 Coreia Retrospectivo Não 71 49/22 48 62/9/0/0 Tg aum. + indetectável ND 71 Histo + seguim + imagem Giovanella, 2012 Suíça Prospectivo Sim 46 37/9 42 (19-78) 34/12/0/0 Tg aum. + normal 46/0 46 Histo + seguim + imagem Finkelstein, 2008 Lee, 2009 Kingpetch, 2011 28/11/0/0 Legenda: ND — Não disponível; P — Papilar; F — Folicular; M — Misto; O — Outros; F/M — Feminino/Masculino; Tg —Tireoglobulina; Tg aum. — Níveis aumentados de Tireoglobulina; Ac. Anti-Tg — presença de anticorpos anti-tireoglobulina; Histo — Histologia/citologia; Seguim. — Seguimento clínico ≥ 12m; Imagem — métodos convencionais de imagem como TC cerebral, de tórax e abdomem, MRI cerebral e abdominal, US, Cintigrafia com I131, Cintigrafia óssea; Tireoidectomia T — Tireoidectomia Total; Tireoidectomia SubT — Tireoidectomia SubTotal 225 Características dos Procedimentos de Imagem PET Estudos realizados exclusivamente com equipamentos PET convencionais corresponderam a 47,1% do total (16 estudos); equipamentos PET-TC foram empregados exclusivamente em 41% dos trabalhos e três artigos (IAGARU, 2006; ZUIJDWICK, 2008; BOGSRUD, 2011) envolveram paciente examinados por ambos tipos de equipamentos (114 pacientes). Dos 19 trabalhos publicados a partir de 2007, 79% fizeram uso de equipamentos PET-TC exclusivo ou de uma combinação de sistemas PET convencionais e híbridos, em consonância com uma maior expansão destes últimos. Modo geral, os estudos traziam descritos os principais elementos do protocolo de imagem seguido para a realização do exame PET, conforme disposto no quadro 4, apresentado na sequência. A maioria absoluta dos trabalhos correspondeu a estudos de corpo inteiro. Dos 29 estudos que informavam tempo de jejum, 65% observaram intervalo igual ou superior a 6 horas. O intervalo médio entre a injeção do radiofármaco e o scan foi de 55 minutos e mais de 70% dos trabalhos relataram ter utilizado alguma forma de correção da atenuação. Quatro trabalhos não traziam qualquer informação sobre a dose do radiofármaco utilizada; para os 18 demais, a dose média de F-FDG foi usualmente superior a 350 MBq. Quase 60% dos estudos tiveram os exames interpretados por dois ou mais avaliadores, mencionados usualmente como profissionais com experiência em medicina nuclear e PET. Dos 28 artigos que traziam informação sobre o critério utilizado para definir positividade do exame PET, a identificação visual de focos de captação anormal do radiofármaco foi o método empregado por 57% dos estudos. A avaliação qualitativa associada com a medida de SUV (Standardized Uptake Valor), com pontos de corte diversos, mas usualmente superiores a 2,5, foi utilizada em oito trabalhos. 226 Quadro 4: Características dos procedimentos de imagem PET nos estudos incluídos Estudo Unidade de Análise Tipo de intervenção Tempo de jejum (h) Intervalo injeção/scan (min) Número de observadores Tipo de observação entre avaliadores Dietlein, 1997 Paciente PET 12 ND Sim 370 Estimulado Visual 2 ND Jadvar, 1998 Paciente PET ND 40 Sim 555 ND Visual 1 Não se aplica Grunwald, 1999 Paciente PET ND 30 Não ND (200-400) Ambos ND ND ND Wang, 1999 Paciente PET 6 45 Sim 370 Ambos SUV ND ND Frilling, 2001 Paciente + Metástase PET 8 60 Sim 400 ND Visual + SUV 2 Independente Paciente PET 12 60 Sim 370 ND ND ND ND Yeo, 2001 Metástase PET 8 60 Sim ND (370-555) Suprimido Visual + SUV 2 ND Chen, 2003 Paciente PET 4 30 Não 370 Estimulado Visual 2 ND Hung, 2003 Paciente PET 4 30 Não 370 Suprimido Visual 2 Não independente Gabriel, 2004 Paciente PET 6 50 Sim 370 Suprimido Visual ND ND Groheux, 2005 Paciente PET ND 60 Sim ND Suprimido SUV 2 Independente Palmedo, 2006 Paciente + Metástase PET-TC 4 60 Sim 370 Estimulado Visual 2 Independente Alzahrani, 2006 Paciente PET 8 60 Não ND (370-555) Estimulado Visual ND ND Choi, 2006 Paciente PET 8 60 Não ND (370-555) Suprimido Visual + SUV 2 ND Iagaru, 2006 Paciente PET+PETTC ND 45 Sim 370 ND ND ND ND Paciente + Metástase Paciente PET-TC 10 60 Sim 350 ND Visual + SUV 2 Não independente PET-TC 4 60 Não ND (370-555) Ambos Visual 2 ND Schluter, 2001 Freudenberg, 2007 Yamaga, 2007 Uso de Dose Média MBq correção de (Min-Max) atenuação PET realizado Critério de com TSH exame positivo 227 Uso de Dose Média MBq correção de (Min-Max) atenuação Sim ND Tipo de intervenção Cabrera-Martin, 2007 Exame PET ND Iagaru, 2007 Exame PET-TC 6 60 Sim Shammas, 2007 Paciente PET-TC 6 60 Sim Zerdoud, 2008 Paciente PET-TC 6 60 Sim Zuijdwijk, 2008 Exame PET 6 60 Sim Paciente PET-TC 4 60 Metástase PET-TC 6 Finkelstein, 2008 Lee, 2009 Esteva, 2009 Tempo de jejum (h) Intervalo injeção/scan (min) ND Unidade de Análise Estudo PET realizado Critério de com TSH exame positivo Número de observadores Tipo de observação entre avaliadores Estimulado Visual + SUV 3 Independente 566 (396-717) ND SUV ND ND ND (400-610) 370 ND Visual ND ND Estimulado Visual 2 Independente ND (200-260) ND ND ND ND Sim ND (400-610) Ambos Visual ND ND 60 Sim ND (333-444) ND SUV 1 Não se aplica Paciente PET 6 60 Não ND Estimulado Visual 2 ND Paciente+ Metástase PET 6 60 Não ND (300-400) Suprimido Visual + SUV 2 ND Paciente PET-TC 6 60 Não ND (370-555) Ambos ND 1 Não se aplica Sibille, 2010 Exame PET-TC 6 60 Sim ND Estimulado Visual + SUV 2 ND Razfar, 2010 Paciente PET-TC 6 60 Sim ND (400-600) ND Visual 2 ND Kingpetch, 2011 Paciente PET-TC 4 60 Sim ND (228-455) ND Visual + SUV ND ND Bogsrud, 2011 Paciente PET+PET-TC 6 60 Sim 740 Ambos Visual 2 Independente Bannas, 2012 Paciente PET-TC 4 60 Sim 350 (350-350) Ambos Visual 3 Independente Kim, 2012 Paciente PET-TC 6 60 Não ND (3700-5550) Estimulado Visual 2 ND Giovanella, 2012 Paciente PET-TC 6 60 S ND Suprimido ND 2 Independente Middendorp, 2010 Choi, 2010 Legenda: ND — Não disponível; SUV — Standardized Uptake Valor 228 Qualidade Metodológica A figura 2 sumariza a qualidade metodológica de cada estudo incluído, de acordo com a avaliação pela ferramenta QUADAS, a qual se encontra detalhada no Anexo 2. Apenas um artigo atendeu todos os 14 critérios do QUADAS (DIETLEIN, 1997). Chama atenção a proporção elevada de artigos cujo relato escrito disponível não permite identificar claramente o cumprimento dos critérios (acima de 50% em três itens) Figura 2: Avaliação de qualidade dos artigos incluídos, segundo check list QUADAS Aderência de 50% ou menos aos critérios ocorreu com 12 artigos (35,3%) e apenas nove (26,5%) preencheram mais de 70% dos critérios de qualidade da ferramenta. A média percentual de cumprimento dos critérios foi de 58% (mediana de 64%), apontando para uma qualidade metodológica razoável dos trabalhos incluídos (figura 3). 229 Figura 3: Síntese da avaliação do atendimento dos critérios do QUADAS Nenhum item de qualidade foi plenamente atendido pela totalidade dos estudos. Os critérios com melhor situação de respostas positivas de preenchimento corresponderam à explicação quanto a perdas dos estudos (94%), o relato dos resultados indeterminados/ inconclusivos (91%), e a aplicação de teste de referência a toda a população ou amostra aleatória desta (88%). Os estudos frequentemente não permitem assegurar que o intervalo de tempo entre a aplicação dos testes índice e de referência foi curto o suficiente para que a condição de saúde não sofresse alterações (85%) e o desconhecimento dos resultados teste índice ao interpretar o padrão de referência não foi relatado em 79% dos trabalhos. Uma descrição suficientemente detalhada do teste de referência aplicado que permitisse sua replicação esteve ausente em 62% dos trabalhos, embora o teste índice tenha sido descrito com suficientes detalhes em 85% destes. O padrão de referência foi avaliado como adequado em 76% dos estudos. Acurácia Foram identificadas, nos estudos incluídos, três unidades de análise diferentes para determinar a acurácia do teste: paciente, lesão/metástase e exame. Existiram trabalhos que comportavam mais de uma unidade no mesmo estudo. A principal unidade de análise abordada nos trabalhos foi paciente, de forma isolada ou em combinação com alguma das demais (28 trabalhos. 82% do total). Estudos que tinham como unidade metástase foram em número de seis, enquanto que quatro centraram-se em exames como unidade para o exame da acurácia da tecnologia (Quadro 5). 230 Quadro 5: Estudos incluídos na Revisão Sistemática segundo unidade de análise Unidade de Análise Nº Estudo Paciente 28 Alzahrani, 2006; Bannas, 2012; Bogsrud, 2011; Chen, 2003; Choi, 2006; Choi, 2010; Dietlein, 1997; Esteva, 2009; Finkelstein, 2008; Freudenberg, 2007; Frilling, 2001; Gabriel, 2004; Giovanella, 2012; Groheux, 2005; Grunwald, 1999; Hung, 2003; Iagaru, 2006; Jadvar, 1998; Kim, 2012; Kingpetch, 2011; Middendorp, 2010; Palmedo, 2006; Razfar, 2010; Shammas, 2007; Schluter, 2001; Wang, 1999; Yamaga, 2007; Zerdoud, 2008 Metástase 6 Freudenberg, 2007; Frilling, 2001; Lee, 2009; Middendorp, 2010; Palmedo, 2006; Yeo, 2001 Exame 4 Cabrera-Martin, 2007; Iagaru, 2007; Sibille, 2010; Zuijdwijk, 2008 A acurácia da imagem PET no diagnóstico de recorrência do CDT, para cada unidade de análise, foi 131 avaliada segundo o resultado da cintigrafia com I, o tipo histológico da neoplasia diferenciada da tireoide e o tipo de sistema PET empregado, com os resultados a seguir detalhados segundo estes diversos aspectos: Unidade de Análise Paciente Nos 28 estudos que traziam dados para esta unidade de analise, foi possível realizar metanálise com combinação de resultados pelos subgrupos já mencionados em sete situações, assinaladas como “realizadas” no quadro 6 abaixo. Nas demais, o número de estudos ou de observações impossibilitava a combinação. A descrição destes trabalhos, com as medidas pontuais de sensibilidade e especificidade, é trazida de forma detalhada no final dos resultados desta seção. Quadro 6: Unidade de Análise Paciente — Metanálises com Combinação de Resultados Discriminada por Tipo de Equipamento Subgrupos Categorias Qualquer Sistema PET (Nº Estudos) (28) Resultado da Cintigrafia 131I b PET-TC Exclusivo (Nº Estudos) PET convencional (Nº Estudos)a PET + PET-TC combinados (Nº Estudos) (12) (14) (2) Não Possível (2)g b Não Possívelb (0) Positiva Não Possível (2)c Negativa Realizada (20) Realizada (7) Realizada (11) Não Possívelb (2)i Não discriminado Realizada (10) Não Possívelb (5) Realizada (5) Não Possívelb (0) Papilar Realizada (9) Não Possívelb (2)e Realizada (6) Não Possívelb (1)j Folicular Não Possívelb (4)d Não Possívelb (1)f Não Possívelb (3)h Não Possívelb (0) Misto Não Possívelb (0) Não Possívelb (0) Não Possívelb (0) Não Possívelb (0) Tipo Histológico Não Possível (0) b Observações: (a) Alguns estudos, para este tipo específico de sistema PET, continham conjuntos de dados relativos a mais de uma possibilidade de resultado por categoria (resultado de cintigrafia e tipo histológico) examinada, motivo pelo qual o somatório na coluna supera o número total de artigos; (b) “Não possível“ corresponde à situação onde não se realizou combinação de resultados em metanálise; (c) Dietlein, 1997; Grunwald, 1999; (d) Grunwald, 1999; Frilling, 2001; Groheux, 2005; Zerdoud, 2008; (e) Zerdoud, 2008; Choi, 2010; (f) Zerdoud, 2008; (g) Dietlein, 1997; Grunwald, 1999; (h) Grunwald, 1999; Frilling, 2001; Groheux, 2005; (i) Grunwald, 1999; Frilling, 2001; Groheux, 2005; Zerdoud, 2008; (j) Iagaru, 2006. 231 Análise da acurácia 18 FDG-PET segundo resultado da Cintigrafia com I 131 A) Qualquer Sistema PET Qualquer Sistema PET e Cintigrafia com I 131 com resultados não discriminados Dez estudos (DIETLEIN et al, 1997; GRUNWALD et al, 1999; SCHLUTER et al, 2001; GROHEUX et al, 2005; SHAMAS, et al, 2007; ZERDOUD et al, 2008; CHOI et al, 2010; MIDDENDORP et al, 2010; RAZFAR et al, 2010; KIM et al, 2012) examinaram 743 pacientes com resultado de cintigrafia não discriminada, independente do tipo de equipamento PET utilizado. A prevalência média de doença nesta análise foi de 57%. Modo geral, os valores de especificidade são mais próximos do valor máximo que os de sensibilidade e os intervalos de confiança são maiores para esta medida (figura 4). As medidas combinadas apontam para sensibilidade de 70% (IC 95% 63-77) e de especificidade de 85% (IC 95% 71-93). Figura 4: Gráfico de Forest relativo à metanálise de estudos com unidade de análise paciente, 131 resultados não discriminados à cintigrafia I e submetidos a exame com qualquer tipo de sistema PET. A área sobre a curva indica uma acurácia apenas moderada de 79%, com intervalo de confiança variando entre 75% e 82% (figura 5). Percebe-se, na figura, que a área abaixo da curva é mais fortemente influenciada pelos baixos valores da sensibilidade, dado que a curva não se aproxima do teto do gráfico. 232 Figura 5: Curva SROC com Intervalos de Confiança e Contorno de Predição relativa à metanálise de 131 estudos com unidade de análise paciente, resultados não discriminados à cintigrafia I e submetidos a exame com qualquer tipo de sistema PET. Os resultados da metanálise indicam a ocorrência de heterogeneidade substancial (Q= 15,2, com p= 0,000), sendo 87% da variação explicada mais por esta que pelo acaso. Em relação ao viés de publicação (figura 6), não há evidência de ocorrência para um nível de significância de 5% (teste de assimetria de Deeks com valor de p= 0,48). Figura 6: Viés de publicação apreciado pelo gráfico de Funil relativo à metanálise de estudos com 131 unidade de análise paciente, resultados não discriminados à cintigrafia I e submetidos a exame com qualquer tipo de sistema PET 233 Qualquer Sistema PET e Cintigrafia com I 131 com resultados negativos Esta metanálise contemplou o maior número de pacientes (880) e 20 estudos (ALZAHRANI, 2006; BANNAS, 2012; BOGSRUD, 2011; CHEN, 2003; CHOI, 2006; DIETLEIN, 1997; ESTEVA, 2009; FINKELSTEIN, 2008; FREUDENBERG, 2007; FRILLING, 2001; GABRIEL, 2004; GIOVANELLA, 2012; GRUNWALD, 1999; HUNG, 2003; IAGARU, 2006; JADVAR, 1998; KINGPETCH, 2011; PALMEDO, 2006; WANG, 1999; YAMAGA, 2007). A sensibilidade combinada alcançou 88% (IC 95% 82-92), com 11 trabalhos apresentando resultado superior à medida combinada. A medida sumária de especificidade foi de 84% (IC 95% 78-89), com nove trabalhos acima deste valor (figura 7). Nesta figura, destaca-se a participação dos estudos de Choi (2006) e Finkelstein (2008) que apresentam elevada sensibilidade e intervalos de confiança relativamente estreitos. Por outro lado, o trabalho de Grunwald (1999), pela sua importância para medida sumária de especificidade. Figura 7: Gráfico de Forest relativo à metanálise de estudos com unidade de análise paciente, 131 resultados negativos à cintigrafia I e submetidos a exame com qualquer tipo de sistema PET Verificou-se uma acurácia alta, medida pela área abaixo da curva, valendo 91% (IC 95% 89-93), principalmente decorrente de melhores valores de sensibilidade, com a curva SROC se aproximando do teto do gráfico (figura 8). 234 Figura 8: Curva SROC com Intervalos de Confiança e Contorno de Predição relativa à metanálise de 131 estudos com unidade de análise paciente, resultados negativos à cintigrafia I e submetidos a exame com qualquer tipo de sistema PET Também esta análise apresentou heterogeneidade substancial (Q= 18,8, com p= 0,000), sendo 89% da variação explicada mais por esta que pelo acaso. Não houve evidência de ocorrência de viés de publicação, com teste de assimetria de Deeks com valor de p igual a 0,17 (figura 9). Figura 9: Viés de publicação apreciado pelo gráfico de Funil, relativo à metanálise de estudos com 131 unidade de análise paciente, resultados negativos à cintigrafia I e submetidos a exame com qualquer tipo de sistema PET 235 B) Acurácia segundo tipo específico de sistema PET utilizado Sistema PET-TC exclusivo e Cintigrafia com I131 com resultados não discriminados Cinco estudos (CHOI, 2010; KIM, 2012; RAFZAR, 2010; SHAMMAS, 2007; ZERDOUD, 2008), envolvendo 346 indivíduos, tiveram seus resultados combinados para esta categoria. A medida sumária de especificidade (86%) mostrou-se mais elevada quando comparada a sensibilidade de 71%. Neste grupo, merecem serem destacados os trabalhos de Choi (2010), que apresenta baixas sensibilidade e especificidade, e o de Kim (2012), com o pior resultado de sensibilidade e o melhor resultado de especificidade dentre todos os estudos (figura 10). Figura 10: Gráfico de Forest relativo à metanálise de estudos com unidade de análise paciente, em 311 indivíduos com resultado não discriminado à cintigrafia I , submetidos ao exame com sistema PETTC exclusivo A acurácia da imagem realizada com sistema PET-TC exclusivo neste subgrupo de estudo é moderada, com uma área sob a curva de 81% (IC 95% 77-84%), como pode ser verificada na figura 11 a seguir. 236 Figura 11: Curva SROC com Intervalos de Confiança e Contorno de Predição relativa à metanálise 131 de estudos com unidade de análise paciente, com resultado não discriminado à cintigrafia I, submetidos a exame com sistema PET-TC exclusivo O valor da estatística Q de 6,1 (valor de p=0,023) sinaliza para a presença de heterogeneidade substancial, sendo 67% dessa variação dos resultados atribuídos a esta. A análise do gráfico de funil e a avaliação de assimetria pelo teste de Deeks não evidenciam a existência de potencial viés de publicação, a partir de um valor de p de 0,88 (figura 12). Figura 12: Viés de publicação apreciado pelo gráfico de Funil, à metanálise de estudos com unidade 131 de análise metástase, em pacientes com resultado não discriminado à cintigrafia I, submetidos a exame com sistema PET-TC exclusivo 237 Sistema PET-TC exclusivo e Cintigrafia com I 131 com resultados negativos Metanálise para artigos com foco em pacientes com resultados de cintigrafia negativa examinados exclusivamente com sistema PET-TC envolveu sete estudos (BANNAS et al, 2012; FINKELSTEIN et al, 2008; FREUDENBERG et al, 2007; GIOVANELLA et al, 2012; KINGPETCH et al, 2011; PALMEDO et al, 2006; YAMAGA et al, 2007) e 260 pacientes. A probabilidade pré-teste da doença era elevada: 62%. Verifica-se uma elevada sensibilidade — 93%, com IC 95% de 84-97% — mas com especificidade apenas moderada: 81% com IC 95% entre 69 e 90% (figura 13). Chama atenção ainda o baixo valor de sensibilidade dos estudos de Bannas (2012), bem como o alto valor do trabalho de Kingpetch (2011). Figura 13: Gráfico de Forest relativo à metanálise de estudos com unidade de análise paciente, 131 resultados negativos à cintigrafia I e submetidos a exame com sistema PET-TC exclusivo Uma área sobre a curva de 93% (IC 95% 91-95) assinala uma acurácia elevada também para esta análise. Percebe-se que esta área AUC é mais influenciada pelos elevados valores de sensibilidade do que aqueles relativos à especificidade. O intervalo de confiança dessa medida de área é estreito, indicando que a performance do teste pode ser considerada boa mesmo levando em conta o intervalo de valores possíveis (figura 14). 238 Figura 14: Curva SROC com Intervalos de Confiança e Contorno de Predição relativa à metanálise 131 de estudos com unidade de análise paciente, resultados negativos à cintigrafia I e submetidos a exame com sistema PET-TC exclusivo Nesse grupo de estudos, não foi possível detectar a existência de viés de publicação, uma vez que o método gráfico não indica desvio significativo de valores das medidas de acurácia. Também a apreciação estatística da variação das medidas não permitiu afirmativas nesse sentido (figura 15). Figura 15: Viés de publicação apreciado pelo gráfico de Funil, relativo à metanálise de estudos com 131 unidade de análise paciente, resultados negativos à cintigrafia I e submetidos a exame com sistema PET-TC exclusivo 239 Sistema PET convencional e Cintigrafia com I131 com resultados não discriminados Cinco estudos (DIETLEIN et al, 1997; GROHEUX et al, 2005; GRUNWALD et al, 1999; MIDDENDORP et al, 2010; SCHLUTER et al , 2001) e um total de 397 participantes foram incluídos nessa metanálise, a qual apresenta resultados combinados de sensibilidade e especificidade apenas moderados: 70% (IC 95% 61-77) e 85% (IC 95% 60-95), respectivamente. Na figura 16 abaixo, percebe-se ainda a importância relativa do trabalho de Grunwald (1999) para ambas as medidas sumárias de acurácia, a qual decorre do elevado número de participantes desse estudo (222 indivíduos). Figura 16: Gráfico de Forest relativo à metanálise de estudos com unidade de análise paciente, 131 resultados não discriminados à cintigrafia I e submetidos a exame com sistema PET convencional Como pode se verificar na figura 17 a seguir, a acurácia da imagem PET realizada com sistemas convencionais é apenas moderada, com uma área sob a curva de 76% e intervalo de confiança bastante alargado (72-80%), o que se dá prioritariamente à custa da baixa sensibilidade acima mencionada. 240 Figura 17: Curva SROC com Intervalos de Confiança e Contorno de Predição relativa à metanálise 131 de estudos com unidade de análise paciente, resultados não discriminados à cintigrafia I e submetidos a exame com sistema PET convencional A estatística Q de valor igual a 8,2 (valor de p=0,008) sinaliza para a presença de heterogeneidade 2 substancial, com mais de três quartos (I = 76%, IC 95% 47-100) da variação dos resultados parecendo decorrer da mesma. O gráfico de funil e o teste de regressão linear para assimetria de Deeks não permite afirmar sobre a presença de viés de publicação, dado um valor de p igual a 0,38, conforme evidenciado na figura 18. Figura 18: Viés de publicação apreciado pelo gráfico de Funil, relativo à metanálise de estudos com 131 unidade de análise paciente, resultados não discriminados à cintigrafia I e submetidos a exame com sistema PET convencional 241 Sistema PET convencional e Cintigrafia com I 131 com resultados negativos O desempenho deste tipo de sistema PET aplicado a pacientes com cintigrafia negativa mostrou-se bem melhor do que aquele em pacientes com resultados não discriminado deste exame. Esta metanálise envolveu 11 estudos (ALZAHRANI et al, 2006; CHEN et al, 2003; CHOI et al, 2006; DIETLEIN et al, 1997; ESTEVA et al, 2009; FRILLING et al, 2001; GABRIEL et al, 2004; GRUNWALD et al, 1999; HUNG et al, 2003; JADVAR et al, 1998; WANG et al, 1999) e 582 individuos. As medidas sumárias de sensibilidade e especificidade foram ambas iguais a 84%, com intervalos de confiança bastante semelhantes, respectivamente, 75-91% e 74-91% (figura 19). A se mencionar o trabalho de Dietlein (1997), pelo baixo valor de sensibilidade, bem como o de Grunwald (1999), pela elevada especificidade e estreito intervalo de confiança apresentados. Figura 19: Gráfico de Forest relativo à metanálise de estudos com unidade de análise paciente, 131 resultados negativos à cintigrafia I e submetidos a exame com sistema PET convencional De forma semelhante a outras análises direcionadas a populações com resultados de cintigrafia negativa, a PET convencional também apresentou acurácia elevada: área abaixo da curva de 91% (IC 95% 88-93). Além disso, a figura 20 também permite visualizar a relevância nesta dos valores de sensibilidade próximos ao limite superior do gráfico. 242 Figura 20: Curva SROC com Intervalos de Confiança e Contorno de Predição relativa à metanálise 131 de estudos com unidade de análise paciente, resultados negativos à cintigrafia I e submetidos a exame com sistema PET convencional Identificou-se importante heterogeneidade. O teste de homogeneidade indicou a presença de heterogeneidade estatística entre os trabalhos (Q=16,7 com p valor de 0,000) e quase 90% da 2 variação dos resultados parece ser devida a esta (I = 88%, com IC 95% de 76-100). O gráfico de funil e a avaliação de assimetria pelo teste de Deeks não identificaram evidência de potencial viés de publicação, a partir de um valor de p de 0,08 (gráfico 21). Figura 21: Viés de publicação apreciado pelo gráfico de Funil, relativo à metanálise de estudos com 131 unidade de análise paciente, resultados negativos à cintigrafia I e submetidos a exame com sistema PET convencional 243 Acurácia da 18 FDG-PET segundo tipo histológico do câncer diferenciado de tireoide A) Acurácia independente do tipo de Sistema PET utilizado Qualquer tipo de Sistema PET no câncer papilar de tireoide Nesta metanálise com 425 participantes, em nove estudos (CHOI et al, 2010; CHOI et al, 2006; FRILLING et al, 2001; GROHEUX et al, 2005; GRUNWALD et al, 1999; HUNG et al, 2003; IAGARU et al, 2006; JADVAR et al, 1998; ZERDOUD et al, 2008), a PET realizada com qualquer tipo de sistema apresentou sensibilidade e especificidades sumárias apenas moderadas, com desempenho melhor da primeira (86%, com IC 95% 73-94) em relação a segunda (78%, IC 95% 66-87). O número de estudos que ultrapassa o valor da medida combinada foi também maior para a sensibilidade, respectivamente, 6 e 3 artigos (figura 22). Figura 22: Gráfico de Forest relativo à metanálise de estudos com unidade de análise paciente, com CDT de tipo histológico papilar, submetidos a exame com qualquer tipo de sistema PET Nesta análise específica, também se verifica uma acurácia global bastante boa (área sob a curva de 87%, IC 95% 84-90), sendo esta área mais influenciada pelos melhores desempenhos da sensibilidade nos trabalhos (figura 23). 244 Figura 23: Curva SROC com Intervalos de Confiança e Contorno de Predição relativa à metanális0e de estudos com unidade de análise paciente com CDT de tipo histológico papilar, submetidos a0 exame com qualquer tipo de sistema PET Há evidências de heterogeneidade dos resultados dos estudos (Q de 4,9, com p=0,043). Também não há indícios de viés de publicação, tanto visualmente, quando se observa uma inclinação 0 da reta de regressão linear formando um ângulo de aproximadamente 90 , como pelo teste estatístico com valor de p perto de 1 (figura 24). Figura 24: Viés de publicação apreciado pelo gráfico de Funil, relativo à metanálise de estudos com unidade de análise paciente com CDT de tipo histológico papilar, submetidos a exame com qualquer tipo de sistema PET 245 B) Acurácia segundo tipo específico de sistema PET utilizado Sistema PET convencional no câncer papilar de tireoide A acurácia da PET realizada com sistema convencional neste subgrupo foi examinada em 6 estudos (CHOI, 2006; FRILLING, 2001; GROHEUX, 2005; GRUNWALD, 1999; HUNG, 2003; 0 JADVAR, 1998), envolvendo 315 indivíduos. Como no caso anterior, as medidas combinadas para esta análise (figura 25) também se revelaram boas, com valores de sensibilidade de 88% (IC 95% 74-95) e de especificidade de 81% (72-88%). Figura 25: Gráfico de Forest relativo à metanálise de estudos com unidade de análise paciente com CDT de tipo histológico papilar, submetidos a exame com Sistema PET convencional A acurácia global da tecnologia nesta metanálise quase atinge o ponto de corte preconizado como alta por Swets (1988), alcançando valores de 88% (IC 95% 85-91) para a área sob a curva SROC (figura 26). 246 Figura 26: Curva SROC com Intervalos de Confiança e Contorno de Predição relativa à metanálise de estudos com unidade de análise paciente com CDT de tipo histológico papilar, submetidos a exame com Sistema PET convencional Com uma estatística Q estimada em 6,7 (com valor de p= 0,017), evidencia-se heterogeneidade e aproximadamente 71% (IC 95% 34-100) das variações entre os resultados podem ser explicadas por esta. O gráfico de Funil apresentado na figura 27 a seguir indica que este conjunto de artigos não representa apenas a porção de estudos publicados, ou seja, tanto pela apreciação visual, como pela análise estatística, não é possível concluir que viés de publicação seja plausível. Figura 27: Viés de publicação apreciado pelo gráfico de Funil, relativa à metanálise de estudos com unidade de análise paciente com CDT de tipo histológico papilar, submetidos a exame com Sistema PET convencional 247 Acurácia da 18FDG-PET nas situações onde não foi possível combinação de resultados Para um conjunto de situações de análise, não foi identificado nenhum estudo: pacientes 131 apresentando resultados positivos à cintigrafia com I examinados com sistemas PET-TC exclusivo ou com ambos sistemas (i.e, PET-TC e PET convencional combinados); indivíduos com neoplasia de tipo histológico misto, independente do sistema PET empregado, ou com tipo folicular onde foram empregados sistemas combinados. Em quatro publicações (FRILLING, 2001; GROHEUX, 2005; GRUNWALD, 1999; ZERDOUD, 2008) que empregavam qualquer sistema PET para pacientes com histologia folicular, além da escassez de observações, não existiam pacientes classificados como verdadeiro negativos em dois trabalhos. A mesma justificativa acima se aplica a análise dos três artigos (FRILLING, 2001; GROHEUX, 2005; GRUNWALD, 1999) que examinaram pacientes com CDT de origem folicular utilizando sistemas PET convencional exclusivo. Em todas as demais condições, o número muito reduzido de estudos impossibilitou a combinação de resultados. A tabela 1 elenca as medidas de sensibilidade e especificidade e respectivos intervalos de confiança dos estudos, nas situações onde não foi possível a realização de metanálises. Tabela 1: Medidas de Sensibilidade e Especificidades dos estudos com unidade de análise pacientes, onde a realização de metanálises não se mostrou possível Subgrupo Nº de doentes Nº Não doentes Sens (IC 95%) Esp (IC 95%) Dietlein, 1997 17 — — Grunwald, 1999 54 2 41 (18-65) 65 (52-76) Dietlein, 1997 17 — 41 (18-65) — Grunwald, 1999 54 2 65 (52-76) 100 (18-100) Bogsrud, 2011 12 5 83 (62-100) 100 (64-100) Iagaru, 2006 17 4 88 (73-100) 75 (46-100) Frilling, 2001 13 — Grunwald, 1999 66 34 92 (78-100) 80 (71-90) 100 (85-100) Groheux, 2005 6 1 67 (29-100) 0 (0-0) Zerdoud, 2008 1 1 100 (100-100) 100 (100) Zerdoud, 2008 9 4 100 (100-100) 75 (75-75) Choi, 2010 53 23 57 (43-70) 52 (33-72) Frilling, 2001 13 0 92 (78-100) — Groheux, 2005 6 1 67 (29-100) 0 (0-0) Grunwald, 1999 66 34 80 (71-90) 100 (85-100) Iagaru, 2006 17 4 88 (73-100) 75 (46-100) Estudo Sistema PET Resultado da Cintigrafia com Qualquer sistema PET Cintigrafia positiva PET convencional PET + PET-TC Cintigrafia positiva Cintigrafia negativa Sistema PET Tipo Histológico Qualquer sistema CDT folicular PET-TC exclusivo PET convencional PET convencional + PET TC CDT papilar CDT folicular CDT papilar 131 I Legenda: Esp — Especificidade; IC 95% — Intervalo de Confiança a 95%; Sens — Sensibilidade 100 (18-100) —- 248 Na tabela 1 acima, é digno de nota é a performance da tecnologia em estudos (IAGARU, 2006; BOSRUDG, 2011) que avaliaram participantes com resultados negativos à esse exame, respectivamente 88% e 83%. Modo geral, os valores de sensibilidade de estudos em indivíduos com resultados positivos de cintigrafia são sistematicamente baixos. Não foi possível, nesta revisão, realizar combinação de resultados para nenhuma situação envolvendo câncer diferenciado folicular, cujo número de observações é usualmente pequeno, mesmo se desconsiderado o tipo de sistema empregado. O exame das medidas individuais não possui padrão definido e também não permite afirmativas sobre a acurácia diferencial. Síntese Comparativa da Acurácia da 18FDG-PET pelos Subgrupos de Análise examinados Os resultados das medidas de acurácia dos casos, onde tal combinação foi possível, encontram-se sintetizados na tabela 2 abaixo: Tabela 2: Síntese dos Resultados das Metanálises com Unidade de Análise Paciente Subgrupo Nº Estudos (n) Sens (IC 95%) Esp (IC 95%) AUC (IC 95%) RV Pos (IC 95%) RV Neg (IC 95%) DOR Heterog. Q (IC 95%) (Valor p) I2 (IC 95%) Sistema PET / Resultado da Cintigrafia com 131I Qualquer sistema / Não discriminado 10 (743) 70 (63-77) 85 (71-93) 79 (75-82) 4,8 (2,2-10,4) 0,35 (0,27-0,46) 14 (5-36) 15,3 (p=0,000) 87 (73-100) Qualquer sistema / Negativo 20 (880) 88 (82-92) 84 (78-89) 91 (89-94) 5,5 (3,9-7,6) 0,14 (0,09-0,22) 38 (21-69) 18,8 (p=0,000) 89 (79-100) PET-TC exclusivo / Não discriminado 5 (346) 71 (59-81) 86 (65-95) 81 (77-84) 5,2 (1,7-15,7) 0,33 (0,21-0,54) 16 (4-69) 6,1 (p=0,023) 67 (27-100) PET-TC exclusivo / Negativo 7 (260) 93 (84-97) 81 (69-90) 93 (91-100) 5,0 (2,8-9,1) 0,09 (0,03-0,22) 58 (14-236) 0,3 (p=0,424) 95 (0-100) PET convencional / Não discriminada 5 (397) 70 (61-77) 85 (60-95) 76 (72-80) 4,6 (1,6-13,6) 0,36 (0,26-0,48) 13 (4-46) 8,2 (p=0,008) 76 (47-100) PET convencional / Negativo 11 (582) 84 (75-91) 84 (74-91) 91 (88-93) 5,3 (3,3-8,5) 0,19 (0,12-0,30) 28 (15-55) 16,7 (p=0,000) 88 (76-100) Sistema / Tipo histológico Qualquer sistema / Câncer papilar 9 (425) 86 (73-94) 78 (66-87) 87 (84-90) 3,9 (2,4-6,4) 0,17 (0,08-0,38) 23 (7-69) 4,9 (p=0,043) 59 (8-100) PET convencional / Câncer papilar 6 (315) 88 (74-95) 81 (72-88) 88 (85-91) 4,7 (3,2-6,9) 0,15 (0,07-0,33) 31 (13-74) 6,7 (p=0,017) 70 (34-100) Legenda: AUC — Área sob a curva SROC; DOR — Odds ratio diagnóstica; Esp — Especificidade; Heterog. Q — Heterogenidade valor estatística Q; IC 95% — Intervalo de Confiança a 95%; n — Número de participantes; PET — Tomografia de emissão de pósitrons; PET-TC — Sistema híbrido combinando tomografia de emissão de pósitrons e tomografia computadorizada; RV Pos — Razão de Verossimilhança Positiva; RV Neg — Razão de Verossimilhança Negativa; Sens — Sensibilidade. Quatro aspectos merecem destaque. O primeiro refere-se ao melhor desempenho da tecnologia 131 quando aplicada a pacientes com resultados prévios negativos à cintigrafia com I, que sistematicamente apresentam área abaixo da curva SROC superior a 90%. O segundo é que, neste cenário clínico de resultados cintigráficos negativos, não se observa diferenciais de performance segundo o tipo de sistema PET utilizado. Terceiro, a menor acurácia se refere a indivíduos com resultados não discriminados de cintigrafia submetidos a exame com sistema PET convencional, cuja área sob a curva foi de 76% com odds ratio diagnóstica de 13. Por fim, a única situação onde não foi identificada presença de heterogeneidade dos resultados refere-se aos estudos que empregaram PET-TC exclusivo em pacientes com resultados negativos de cintigrafia. Além disso, como visto anteriormente, em nenhuma situação examinada foi plausível a existência de viés de publicação. Em relação ao tipo histológico do CDT, verifica-se que só foi possível a combinação de resultados para os pacientes com câncer papilar. Não se verificaram diferenças significativas de desempenho da 249 tecnologia quando comparados os estudos com sistemas PET convencionais com aqueles que empregaram qualquer tipo de sistema. Unidade de Análise Metástases Para esta unidade de análise, só foi possível realizar combinação de resultados para estudos que envolviam pacientes com resultados cintigráficos negativos, examinados por qualquer tipo de sistema, conforme visualizado no quadro 7 abaixo. Nenhuma metanálise foi possível na análise do subgrupo segundo tipo histológico. Quadro7: Unidade de Análise Metástase — Metanálises com Combinação de Resultados Tipo de Equipamento Subgrupos Categorias Positiva Resultado da Cintigrafia 131I Negativa Não discriminado Papilar Tipo Histológico Folicular Misto Qualquer Sistema PET (Nº Estudos) PET-TC Exclusivo (Nº Estudos) PET convencional (Nº Estudos) PET + PET-TC combinados (Nº Estudos) (6) (3) (3) (0) Não Possívela (0) Realizado (4) Não Possívela (2)b Não Possívela (3)c Não Possívela (1)d Não Possívela (0) Não Possívela (0) Não Possívela (2)e Não Possívela (1)f Não Possívela (1)g Não Possível (0) Não Possívela (0) Não Possívela (0) Não Possívela (2)h Não Possívela (1)i Não Possívela (2)j Não Possívela (1)l Não Possívela (0) Não Possívela (0) Não Possívela (0) Não Possívela (0) Não Possívela (0) Não Possívela (0) Não Possívela (0) Observações: (a) Não possível corresponde à situação onde não se realizou combinação de resultados em metanálise; (b) Lee, 2009; Middendorp, 2010; (c) Frilling, 2001; Yeo, 2001; Lee, 2009; (d) Frilling, 2001; (e) Palmedo, 2006; Freudenberg,2007; (f) Lee, 2009; (g) Lee, 2009; (h) Frilling, 2001; Yeo, 2001; (i) Middendorp, 2010; (j) Frilling, 2001; Yeo, 2001; (l) Frilling, 2001 Análise da acurácia 18 FDG-PET segundo resultado da Cintigrafia com I Qualquer Sistema PET e Cintigrafia com I 131 131 com resultados negativos Esta metanálise de quatro estudos (FREUDENBERG, 2007; FRILLING, 2001; YEO, 2001; PALMEDO, 2006) incluiu 352 lesões. A probabilidade de doença pré-teste era bastante elevada (73%). A medida sumária de sensibilidade (96%) mostrou-se mais elevada quando comparada a 76% de especificidade. Neste grupo, sobressai-se o trabalho de Frilling (2001), que apresentou a menor especificidade (14%) entre todos os estudos (figura 28). 250 Estudo, ano Estudo, ano Yeo, 2001 Yeo, 2001 Palmedo, 2006 Palmedo, 2006 Frilling, 2001 Frilling, 2001 Freudenberg, 2007 Freudenberg, 2007 Medida Combinada Medida Combinada 0,7 1,0 0,0 Sensibilidade 1,0 Especificidade Figura 28: Gráfico de Forest relativo à metanálise de estudos com unidade de análise metástase, em 131 pacientes com resultado negativo à cintigrafia I , submetidos a exame com qualquer tipo de sistema PET Na figura 29 visualiza-se que a elevada área abaixo da curva (96%, com IC 95% 93-97) é influenciada, sobretudo, pelos altos valores da sensibilidade. 1,0 31 2 Sensibilidade 4 0,5 Estudo Medida combinada Sens. = 0,96 [0,85 - 0,99] Esp. = 0,76 [0,43 - 0,93] Curva SROC AUC = 0,96 [0,93 - 0,97] IC 95% Contorno de Predição 95% 0,0 1,0 0,5 0,0 Especificidade Figura 29: Curva SROC com Intervalos de Confiança e Contorno de Predição relativa à metanálise 131 de estudos com unidade de análise metástase, em pacientes com resultado negativo à cintigrafia I , submetidos a exame com qualquer tipo de sistema PET 251 O valor da estatística Q de 7,8 (valor de p=0,01) sinaliza para a presença de heterogeneidade substancial, sendo 75% da variação dos resultados atribuídos a esta. O gráfico de funil e a avaliação de assimetria pelo teste de Deeks não identificaram evidência de potencial viés de publicação, a partir de um valor de p de 0,38 (figura 30). 3 0,1 Estudo Linha de Regressão 4 1/raiz quadrada(ESS) 0,12 1 0,14 0,16 0,18 0,2 Teste de Assimetria de Deeks Valor de p = 0,38 2 1 10 100 1000 Odds Ratio Diagnóstica Figura 30: Viés de publicação apreciado pelo gráfico de Funil, à metanálise de estudos com unidade 131 de análise metástase, em pacientes com resultado negativo à cintigrafia I , submetidos a exame com qualquer tipo de sistema PET A tabela 3 apresenta a síntese dos resultados das diferentes medidas relativa à condição examinada acima. Tabela 3: Resultado da Metanálise com Unidade de Análise Metástase Sistema / Resultado da Cintigrafia com 131I Nº Estudos (n) Sens (IC 95%) Esp (IC 95%) AUC (IC 95%) RVPos (IC 95%) RVNeg (IC 95%) DOR (IC 95%) Heterog. Q (Valor de p) I2 (IC 95%) Qualquer tipo de sistema PET / Cintigrafia Negativa 4 (352) 96 (85-99) 76 (43-93) 96 (93-97) 4 (1,3-12) 0,05 (0,01-0,24) 77 (8-756) 7,8 (p=0,01) 75 (43-100) Legenda: AUC — Área sob a curva SROC; DOR — Odds ratio diagnóstica; Esp — Especificidade; Heterog. Q — Heterogenidade valor estatística Q; IC 95% — Intervalo de Confiança a 95%; n — Número de participantes; PET — Tomografia de emissão de pósitrons; PET-TC — Sistema híbrido combinando tomografia de emissão de pósitrons e tomografia computadorizada; RV Pos — Razão de Verossimilhança Positiva; RV — Razão de Verossimilhança Negativa; Sens — Sensibilidade. Acurácia da 18 FDG-PET nas situações onde não foi possível combinar resultados Para um conjunto de situações, não foi identificado nenhum estudo nas análises relativas as situações: (i) pacientes examinados por sistema PET combinado; (ii) pacientes apresentando 131 resultado positivo à cintigrafia com I (qualquer sistema ou sistema PET especificado; (iii) indivíduos com neoplasia de tipo histológico misto, independente do sistema PET, ou (iv) com tipo folicular empregando sistemas PET-TC exclusivo. No caso dos três estudos (FRILLING, 2001; LEE, 2009; YEO, 2001) que examinaram pacientes com CDT de origem papilar empregando qualquer sistema PET, não havia suficiente número de 252 observações na categoria falso positivo que permitissem o uso das técnicas de combinação de resultados. Em todas as demais condições, a presença de apenas um ou dois estudos impossibilitou esta combinação. A tabela 4 disposta na sequência traz os resultados da sensibilidade e especificidade dos estudos, nas situações onde não foi possível a realização de metanálise. Nela, pode-se observar que os valores de sensibilidade foram maiores para os exames feitos com PET-TC exclusivo e em pacientes com resultado de cintigrafia negativo. Como nas avaliações por paciente, o número de observações para unidade de análise metástases é relativamente pequeno no que se refere à histologia, em particular no que se refere aos canceres foliculares. Tabela 4: Medidas de Sensibilidade e Especificidade dos estudos com unidade de análise metástases, onde a realização de metanálises não se mostrou possível Nº de doentes Nº de não doentes Sens (IC 95%) Esp (IC 95%) 28 8 104 0 36 (18-53) 94 (90-99) 88 (35-100) — PET-TC exclusivo Cintigrafia não discriminada Lee, 2009 28 8 36 (18-53) 88 (35-100) Cintigrafia negativa Freudenberg, 2007 86 16 99 (97-100) 88 (82-92) Palmedo, 2006 85 42 99 (97-100) 88 (85-91) Cintigrafia não discriminada Middendorp, 2010 104 0 94 (90-99) — Cintigrafia negativa Frilling, 2001 31 7 94 (85-100) 14 (7-21) Yeo, 2001 56 29 80 (70-91) 83 (68-97) 90 (77-100) 100 (100-100) — (a) 25 (25-25) Subgrupo Estudo Sistema PET Resultado da Cintigrafia com I131 Qualquer sistema Cintigrafia não discriminada Lee, 2009 Middendorp, 2010 PET convencional Sistema PET Tipo Histológico Qualquer sistema PET CDT folicular Frilling, 2001 20 3 CDT papilar Frilling, 2001 11 4 Lee, 2009 28 8 36 (18-53) 88 (35-100) Yeo, 2001 56 29 80 (70-91) 83 (68-97) PET-TC exclusivo CDT papilar Lee, 2009 28 8 36 (18-53) 88 (35-100) PET convencional Frilling, 2001 20 3 90 (77-100) - Frilling, 2001 11 4 100 (100-100) 25 (25-25) Yeo, 2001 56 29 80 (70-91) 83 (68-97) CDT folicular CDT papilar Legenda: CDT — Câncer diferenciado de tireoide; Esp — Especificidade; IC 95% — Intervalo de Confiança a 95%; PET — Tomografia de emissão de pósitrons; PET-TC — Sistema híbrido combinando tomografia de emissão de pósitrons e tomografia computadorizada; Sens — Sensibilidade. 253 Unidade de Análise Exame Para a unidade de análise exame, em nenhuma das situações analisadas foi possível a realização de qualquer combinação de resultados, em virtude do pequeno número de estudos (CABRERAMARTIN, 2007; IAGARU, 2007; SIBILLE, 2010; ZUIJDWIJK, 2008), conforme visualizado no quadro 8 abaixo. Quadro 8: Unidade de Análise Exames — Metanálises com Combinação de Resultados Tipo de Equipamento Subgrupos Categorias Qualquer Sistema PET (Nº Estudos) (4) Resultado da Cintigrafia I131 Tipo Histológico PET-TC Exclusivo (Nº Estudos) PET convencional (Nº Estudos) PET + PET-TC combinados (Nº Estudos) (2) (1) (1) Positiva Não possível (0) a Não possível (0) Não possível (0) Não possível (0) Negativa Não possível (1)b Não possível (0) Não possível (1)e Não possível (0) Não Discriminado Não possível (3)c Não possível (2)d Não possível (0) Não possível (1)f Papilar Não possível (0) Não possível (0) Não possível (0) Não possível (0) Folicular Não possível (0) Não possível (0) Não possível (0) Não possível (0) Não possível (0) Não possível (0) Não possível (0) Não possível (0) Misto Legenda: PET — Tomografia de emissão de pósitrons; PET-TC — Sistema híbrido combinando tomografia de emissão de pósitrons e tomografia computadorizada Observaçôes: (a) Não possível corresponde à situação onde não se realizou combinação de resultados em metanálise; (b) Cabrera-Martin, 2007; (c) Iagaru, 2007; Zuijdwijk, 2008; Sibille, 2010; (d) Iagaru, 2007; Sibille, 2010; (e) Cabrera-Martin, 2007; (f) Zuijdwijk, 2008. Verifica-se neste quadro que não existiram trabalhos contendo dados que permitissem estimativa das medidas de acurácia por tipo histológico. Três estudos (IAGARU, 2007; SIBILLE, 2010; ZUIJDWIJK, 2008) com esta unidade de análise examinaram pacientes com resultados indiscriminados à cintigrafia, com qualquer tipo de sistema PET mas, em virtude do baixo número de observações nas categorias falso positivos e falso negativos não foi possível combinação de seus resultados. Nas demais presentes, o número de estudo era muito pequeno para permitir combinação de resultados. A tabela 5 a seguir contém as medidas pontuais de sensibilidade e especificidades dos estudos que utilizavam unidade de análise exame. Embora os intervalos de confiança se sobreponham, não se observa aqui o melhor desempenho verificado nas duas outras unidades de análise em relação a estudos empregando PET-TC exclusivo e pacientes que apresentavam resultados negativos à cintigrafia. 254 Tabela 5: Unidade de Análise Exame — Medidas de acurácia dos estudos onde não foi possível realizar metanálises Nº de doentes Nº de não doentes Sens (IC 95%) Esp (IC 95%) Iagaru, 007 63 35 Sibille, 2010 24 31 89 (81-94) 83 (68-98) 94 (83-100) 71 (59-100) Zuijdwijk, 2008 38 22 92 (83-100) 91 (80-100) Cintigrafia negativa Cabrera-Martin, 2007 38 26 71 (57-85) 96 (76-100) Cintigrafia não discriminada Iagaru, 2007 63 35 89 (81-97) 94 (84-100) Sibille, 2010 24 31 83 (68-98) 71 (59-83) Subgrupo Estudo Sistema PET Resultado da Cintigrafia com Qualquer sistema PET Cintigrafia não discriminada PET-TC exclusivo 131 I PET convencional Cintigrafia negativa Cabrera-Martin, 2007 38 26 71 (57-85) 96 (76-100) PET convencional + PET-TC Cintigrafia não discriminada Zuijdwijk, 2008 38 22 92 (83-100) 91 (80-100) Legenda: CDT — Câncer diferenciado de tireoide; Esp — Especificidade; IC 95% — Intervalo de Confiança a 95%; PET — Tomografia de emissão de pósitrons; PET-TC — Sistema híbrido combinando tomografia de emissão de pósitrons e tomografia computadorizada; Sens — Sensibilidade. 7.5. Discussão Ainda que os cânceres diferenciados de tireoide sejam raros, constituem a malignidade endócrina mais comum. Em muitos casos, a doença é curada por tratamento cirúrgico adequado e subsequente 131 terapia adjuvante com I para ablação de remanescentes tireoidianos e tumores microscópicos residuais, mas recorrência tumoral envolvendo leito tireoidiano, linfonodos regionais ou metástases à distância pode ocorrer em 15-30% dos pacientes, se associando a significativa morbidade e mesmo mortalidade (MAZZAFERRI e JHIANG, 1994). Torna-se importante, portanto, que esses pacientes sejam submetidos a seguimento pós-tratamento inicial do CDT, para detecção oportuna das recorrências e definição da estratégia terapêutica (JOHNSON e TUBLIN, 2008). Neste seguimento, achados de tireoglobulina elevada com cintigrafia de corpo inteiro negativa não são incomuns e se constituem em um desafio diagnóstico pois, muitas vezes, as metástases não são aparentes mesmo em outros métodos de imagem, como ultrassom e tomografia computadorizada. 18 A captação e acúmulo do FDG dentro das células tumorais metabolicamente ativas constitui a base para a imagem funcional com PET. Tem sido sugerido que seu uso possa ser de valor em associação 131 à cintigrafia diagnóstica com I e às técnicas de imagem anatômica, para o diagnóstico e localização de recorrência da neoplasia, mas não existe consenso a esse respeito nos diversos guidelines clínicos (AMERICAN THYROID ASSOCIATION, 2009; MILAS et al, 2011; LANG e LAW, 2011; PACINI et al, 2012). Além disso, estudos têm também mostrado que pacientes com exames PET positivos podem ter risco de morte muito maior que aqueles com avaliação negativa, sobretudo 131 quando sua cintigrafia com I é negativa (ROBBINS et al, 2006). 18 Embora o primeiro estudo sobre o uso da FDG-PET na recorrência do DTC date de 1987 e existam diversos trabalhos sobre a acurácia, utilidade, facilidade de uso, segurança e ausência de efeitos colaterais, seu papel no seguimento e manuseio desta condição não está completo e definitivamente elucidado, sendo ainda objeto de avaliações acerca de suas performance e custo-efetividade. Ademais, os programas de investigação tem se norteado para questões específicas, tentando determinar cenários clínicos mais particulares para o uso da tecnologia, de custo elevado e ainda restrito, sobretudo em nosso meio. Esta revisão identificou e incluiu um número relativamente grande de estudos (34), sobretudo considerando que a neoplasia é relativamente infrequente e que o reembolso para a utilização da 18 FDG-PET nessa indicação pelos diversos sistemas de saúde não é uma constante. A relativa 255 atualidade dos artigos incluídos, 56% deles publicados nos últimos cinco anos, sugere que o tema persiste não resolvido e despertando interesse dos pesquisadores da área. Os resultados da metanálise indicam que a imagem PET é uma ferramenta diagnóstica bastante 18 acurada para a detecção de recorrência em pacientes afetados com DTC. A acurácia da FDG-PET, independente dos resultados de cintigrafia prévia ou do tipo de sistema empregado, apontam para uma área sob a curva ROC de 79%, com melhor especificidade (85%) que sensibilidade (70%). 18 Tem sido reconhecido que a maior utilidade da FDG-PET residiria em sua capacidade de localizar lesões residuais ou metastáticas em pacientes suspeitos de recorrência, com perda da capacidade de concentrar iodo em situações de altos níveis de Tg ou na presença de níveis indetectáveis do marcador com aumento de anticorpos anti-Tg (WANG et al, 1999; SCHLUTER et al, 2001; HOOFT et al, 2001; LARSON e ROBBINS, 2002; Seo et al, 2010). A captação de FDG nas lesões iodonegativas poderia representar crescimento de células tumorais mais agressivas em metástases que perderam a atividade da glicoproteína de membrana NIS (Sodium Iodine Symporter), responsável pelo transporte ativo de iodo na glândula tireoide, mas tem expressão aumentada de gene transportador de glicose GLUT-1 (LIND et al, 2003). Nessa situação, a identificação de recorrência local ou metástases à distância, importante para guiar as decisões de tratamento para cirurgia ou 18 quimioterapia, pode ser um problema e a literatura tem apontado que inclusão da FDG-PET no algoritmo diagnóstico pode conduzir a mudanças subsequentes no manuseio em 9 a 54% dos casos (FRILLING et al, 2001; HELAL et al, 2001; NAHAS et al, 2005; SIBILLE et al, 2010). Em 65% dos trabalhos incluídos nesta revisão, todos os pacientes examinados possuíam 131 exclusivamente resultados negativos à cintigrafia com I . A acurácia da imagem PET mostrou-se elevada nessa situação, com uma área sob a curva ROC superior a 90%, independente do sistema PET empregado. Estes resultados são concordes aos observados por Dong e colaboradores (2009) em metanálise que 18 examinou a acurácia da FDG-PET e PET-TC restrita a casos de DTC recorrente ou metastático com cintigrafia negativa. Nesta, em busca realizada em setembro de 2008 nas bases Medline, Cancerlit e Embase, foram identificados 25 estudos, seis dos quais se referiam exclusivamente a trabalhos com PET-TC. Nas análises por paciente (17 estudos; 571 pacientes), as estimativas sumárias de sensibilidade e especificidade da PET (qualquer sistema) foram de 83% e 84%, respectivamente, com área sob a curva SROC de 89% e DOR de 3, bastante semelhantes ao observado nesta metanálise. Existem questionamentos na literatura se a conjugação de imagem anatômica e funcional, possibilitada pela introdução dos sistemas híbridos de PET-TC a partir de 2001, seria superior e melhoraria o manuseio dos pacientes comparada com as modalidades isoladas. A tecnologia combinada teria as vantagens de permitir avaliação única da extensão da doença com exame de corpo inteiro, localizar mais acuradamente lesões e potencial infiltração para estruturas adjacentes, e facilitar a interpretação das imagens em locais de captação fisiológica do FDG (ZIMMER et al, 2003; NAHAS et al, 2005; PALMEDO et al, 2006; MIRALLIÉ et al, 2007; SHAMAS et al, 2007; FINKELSTEIN et al, 2008; RIEMANN et al, 2013). Nesta revisão, 41% dos trabalhos tiveram as populações de estudo examinadas exclusivamente com equipamentos PET-TC e 79% dos trabalhos publicados a partir de 2007 fizeram uso de PET-TC exclusivo ou de uma combinação de sistemas PET convencionais e híbridos. A metanálise não identificou, entretanto, diferença estatisticamente significativa das medidas de acurácia da PET-TC em relação a PET convencional. Ainda que as medidas sumárias tenham apontado para uma superioridade da primeira, os intervalos de confiança superpostos impedem afirmativas mais conclusivas. Cada vez mais, contudo, a PET-TC vem ganhando espaço nos mercados, e é bastante razoável supor que a tecnologia que venha a ganhar maior difusão no país doravante seja representada pelos por estes equipamentos. Vale destacar que a melhor performance identificada nesta presente revisão correspondeu a análise 131 relativa a pacientes com cintigrafia com I negativa e sistema PET-TC, que incluiu sete estudos e 260 pacientes, com sensibilidade e especificidade sumárias de 93% e 81%, respectivamente. A área 256 sob a curva SROC mostrou-se acima 90% mesmo no limite inferior do intervalo de confiança e a odds 83 ratio diagnóstica atingiu a 58, ambas medidas superiores a todas as outras situações examinadas. Este desempenho superior foi similar ao estimado por Dong (2009), onde a combinação de resultados dos seis estudos (165 indivíduos) que utilizaram PET-TC indicaram sensibilidade e especificidades sumárias de, respectivamente, 94% e 84%, superiores aos valores estimados sem considerar qualquer tipo específico de sistema, com área sob a curva SROC de 97%. Não obstante essa similaridades das medidas de acurácia, vale ser ressaltado que os trabalhos incluídos na metanálise acima citada e nesta são diferentes. Aqui, foram incluídos quatro estudos, publicados após o fechamento da busca por Dong (BANNAS et al, 2012; FINKELSTEIN et al, 2008; GIOVANELLA et al, 2012; KINGPETCH et al, 2011). Os outros autores, por outro lado, incluíram quatro publicações que, embora identificadas na busca realizada para esta metanálise, foram excluídas durante o processo de seleção por não preencherem critérios como o quantitativo mínimo de população com DTC (ZIMMER et al, 2003) ou terem tempo de seguimento inferior a 12 meses ou padrão ouro pouco claro (ONG et al, 2005; KIM et al, 2009; MIRALLIÉ et al, 2007). 18 Trabalhos comparando diretamente os resultados da FDG-PET e PET-TC nos mesmos pacientes foram muito raros e não foi identificado nenhum ensaio clínico randomizado. Palmedo (2006) em estudo com 40 pacientes com resultados de cintigrafia negativos comparou PET convencional, PET e TC co-registradas e PET-TC. A acurácia da PET-TC (93%) em relação a PET convencional (78%) e a interpretação lado a lado das imagens (85%) foi melhor; não houve diferenças significativas de sensibilidade entre PET-TC e interpretação lado a lado (ambas 95%), mas a primeira apresentou valores mais elevados para especificidade (PET-TC — 91%, PET convencional — 76; interpretação lado a lado das imagens de PET e TC — 76%), valor preditivo positivo (respectivamente, 86%, 75% e 78%) e negativo (95%, 80% e 94%), levando os autores a concluírem por um melhor desempenho dos equipamentos híbridos. Freudenberg (2007) também examinou a acurácia comparativa da TC, PET, PET e TC interpretadas lado a lado e PET-TC, em 36 pacientes com resultados negativos à cintigrafia, com as imagens avaliadas por dois radiologistas de forma separada. Tal como no trabalho anterior, o desempenho da PET-TC foi superior tanto para a sensibilidade (respectivamente 73%, 82%, 91% e 96%) como para a especificidade (71%, 79%, 79% e 100%). Estes resultados e os acima permitem supor que o uso mais expandido da PET-TC possa melhorar o planejamento cirúrgico, com localização mais acurada das lesões negativas à cintigrafia, prevenindo explorações desnecessárias nos casos onde PET-TC é também negativa. Os carcinomas de tireoide podem apresentar características diferentes ao exame com PET e PET-TC de acordo com o tipo histológico da neoplasia, existindo relatos na literatura de valores de SUV falsamente baixos em pequenos carcinomas papilares (SHIE et al, 2009), o que motivou o esforço por uma análise em separado para esta situação. Entretanto, apenas foi possível a realização de 18 combinação de resultados para as neoplasias do tipo papilar, com a imagem por FDG-PET mostrando sensibilidade e especificidade de, respectivamente, 86% e 78%, independente do sistema utilizado, e valores de respectivamente 88% e 81%, para pacientes examinandos exclusivamente com sistemas PET convencionais. Neste subgrupo de análise, o pequeno número de estudos não viabilizou a combinação de resultados para pacientes examinados exclusivamente com PET-TC. Estudo publicado por Miller e colaboradores em 2011 também examinou a acurácia destas tecnologias no seguimento de câncer diferenciado do tipo papilar. A partir de busca restrita a publicações em inglês realizada em abril de 2010 nas bases Medline e Cochrane, foram combinados os resultados de 11 estudos. Foram realizadas estimativas em separado tanto por modelo de efeitos fixos quanto de efeitos randômicos, encontrando valores de sensibilidade de 77% e 85% pelo primeiro, e de 82% e 84%, pelo segundo modelo. Meta-regressão foi realizada pelos autores para avaliar se a proporção nos estudos de pacientes com resultados de cintigrafia negativa afetava a 18 acurácia da FDG-PET, sem identificar correlação entre estas proporções e a sensibilidade ou especificidade do teste. 83 A razão de chance diagnóstica (DOR) é uma combinação estatística da sensibilidade, especificidade e dos valores de razão de verossimilhança positiva e negativa. Quanto mais elevada é, melhor discrimina a performance do exame Sua utilidade é apontada pelas seguintes razões: (a) é uma medida estatística de desempenho global do teste; (b) pode ser facilmente obtida pelo produto cruzado da tabela 2 x 2); (c) é frequentemente constante a despeito do ponto de corte utilizado para o exame nos diversos estudos; e (d) é útil na construção do intervalo de confiança da curva sROC. (SOUZA e RIBEIRO, 2009). 257 A metanálise de Dong (2009) já mencionada também estimou separadamente os resultados por tipo histológico em pacientes com cintigrafia negativa submetidos a PET e PET-TC. As medidas sumárias de sensibilidade para o câncer papilar mostraram-se melhores que para folicular — respectivamente 90% e 81% — com especificidade pior (respectivamente, 82% e 87%). Com relação à unidade de análise metástases, apenas foi possível a combinação de resultados para estudos com cintigrafia negativa, examinados independente do tipo de sistema PET utilizado. A acurácia global, medida pela área sob a curva ROC, foi elevada (96%), com a medida sumária de sensibilidade (96%) bem superior a da especificidade: 76%. Este achado é semelhante ao verificado por Dong (2009), que também encontrou valores bem maiores para sensibilidade para este tipo de unidade (respectivamente, 92% e 77%). Deve ser destacado ainda que, nas duas metanálises, os resultados estimados por metástases mostram-se superiores aqueles observados por paciente, para a mesma situação (AUC de 91%, sensibilidade de 88% e especificidade de 84%). Clinicamente, a unidade de análise mais útil é paciente, pois a detecção de uma única lesão à distância já é suficiente para reclassificá-lo a um estadio superior e, com isso, modificar as decisões de tratamento. Esta revisão não abordou a acurácia da imagem PET em relação aos níveis de TSH dos pacientes no momento de realização do exame. Alguns estudos (VAN TOL et al, 2002; CHIN et al, 2004) têm 18 apontado que a realização da FDG-PET em situação de estimulação do TSH, obtida por retirada da terapia com hormônio tireoidiano ou uso de TSH recombinante humano (rhTSH), pode revelar mais lesões em maior número de pacientes que nos exames executados em situação de supressão, mas outros trabalhos (GRUNWALD et al, 1999; WANG et al, 1999) não mostram diferenças. Metanáise realizada por Ma e colaboradores (2010) examinou especificamente os efeitos da estimulação na captação de FDG nos casos de CDT com tireoglobulina aumentada e cintigrafia negativa. Os resultados de sete ensaios clínicos controlados (168 pacientes) com exames PET realizados sob situação de estimulação do TSH mostraram diferenças significativas, em relação a supressão do hormônio, no número de lesões PET verdadeiro positivas (OR 2,4) e no número de lesões detectadas pela PET (OR 4,9). A escassez de informações detalhadas sobre esta situação nos estudos incluídos impediu seu exame na metanálise aqui apresentada. Viés de publicação é sempre uma preocupação nas revisões sistemáticas e metanálises, porque estudos relatando resultados positivos ou significativos tendem a ser mais facilmente publicados, enquanto aqueles com resultados negativos ou não significantes são muitas vezes rejeitados ou nem mesmo enviados (THORNTON e LEE, 2000). Além disso, a seleção de artigos incluídos foi restrita a publicações nos idiomas inglês, francês, espanhol e português, o que também é susceptível de introduzir vieses. Entretanto, os testes estatísticos utilizados não detectaram a presença deste tipo de viés em nenhuma das situações examinadas. Esta revisão possui algumas limitações. A primeira refere-se à qualidade metodológica dos trabalhos, que se mostrou apenas moderada: embora 65% deles tenham atendido a pelo menos metade dos critérios da escala QUADAS, apenas 27 preencheram mais de 70% destes. A segunda diz respeito ao padrão ouro. Os estudos utilizaram diferentes métodos para classificar os 18 resultados da FDG-PET em verdadeiro e falso negativos e positivos, com a maioria baseando-se no curso clínico e no resultado de outras modalidades de imagem como padrão de referência, em combinação a resultados de histologia ou citologia. Apenas 6% usaram exclusivamente os achados histopatológicos. Esta é uma barreira comum a todos os estudos que avaliam a performance diagnóstica de procedimentos de imagem para detecção de metástases. Por isso, nesta revisão, buscou-se minimizar este problema delimitando um tempo de seguimento mínimo de 12 meses e adotando definições das técnicas de imagens consideradas aceitáveis para a identificação das lesões. Ocorre, ainda, que parte significativa dos trabalhos descrevia a realização do teste índice com bastante detalhes (85%), mas seus relatos dos testes de referência deixavam a desejar em muitos casos, pois em 62% dos trabalhos não existia uma descrição detalhada que permitisse sua replicação. A terceira limitação pode ser a possibilidade de viés de seleção, visto que diversos estudos incluíram pacientes de alto risco de recorrência e triados por outros testes de imagem. Esta possibilidade é reforçada pelas elevadas prevalências pré-teste identificadas nas populações de estudo. Não se pode afastar também viés de verificação, com casos positivos sendo submetidos à biópsia ou ressecção 258 cirúrgica a partir dos achados do exame PET. Além disso, o fato dos estudos terem utilizado um mix variado de testes no seguimento clínico radiológico também pode ser outra fonte deste tipo de viés. Por fim, essa revisão não teve por objetivo comparar a PET e PET-CT com outros métodos diagnósticos aplicados à detecção de recorrência de DTC, que se mostraram, ademais, escassas nos estudos incluídos (CHEN et al, 2003; CHOI et al, 2010; WU et al, 2003a; WU et al, 2003b; GABRIEL et al, 2004; RODRIGUES et al, 2006). Seria importante, contudo, o desenvolvimento de futuros estudos que comparassem diretamente os resultados da tecnologia com outras modalidades como 99 ultrassonografia, tomografia computadorizada e tomografia de emissão de fóton único com Tc MIBI 99 e com Tc TF, para subsidiar a tomada de decisão sobre a incorporação da tecnologia e seu lugar no manejo diagnóstico dos pacientes nessa indicação. 7.6. Conclusões 18 Os resultados desta revisão apontam que a PET ou PET-CT com FDG tem sensibilidade moderada a alta na detecção de recorrência de DTC no seguimento pós-cirúrgico. Considerando os custos elevados e as dificuldades de acesso ainda presentes à tecnologia de imagem, seu melhor potencial 131 de uso seria nos casos onde haja suspeita de recorrência mas o exame cintigráfico com I tenha resultado negativo. A implementação de seu uso de forma combinada a outras modalidades de imagem no algoritmo diagnóstico dos casos suspeitos de recorrência pode ser a melhor alternativa para demonstrar a extensão da doença. Devem ser empreendidas novas investigações, que combinem as evidências disponíveis com informações de custos, em avaliações econômicas voltadas a comparar a eficiência das diversas estratégias de manuseio. 7.7. Referências Alnafisi NS, Driedger AA, Coates G, Moote DJ, Raphael SJ. FDG PET of recurrent or metastatic 131I-negative papillary thyroid carcinoma. J Nucl Med 2000;41(6):1010-5. Altenvoerde G, Lerch H, Kuwert T, Matheja P, Schafers M, Schober O. Positron emission tomography with F-18deoxyglucose in patients with differentiated thyroid carcinoma, elevated thyroglobulin levels, and negative iodine scan. Lagenbecks Arch Surg 1998;383(2):160–3. Alzahrani AS, Mohamed GE, Al Rifai A, Al-Sugair A, Abdel Salam SA, Sulaiman OM, et al. 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Anexos Anexo 1: Descritores e termos livres utilizados nas chaves de busca segundo bases bibliográficas utilizadas na revisão sistemática Domínio Tecnologia PET [Adaptado de Mijnhout et al, 2000; 2004] Descritores em português (Decs ou palavra livre no texto) Tomografia por Emissão de Pósitrons PET Scan Tomografia de emissão de pósitrons 18-fluoro-desoxiglicose Medline Tomography, Emission-Computed/ PET Scan Positron-Emission Tomography Scan, PET Scans, PET Tomography, Positron-Emission (positronadj emission adj tomography).ti,ab. PET.ti,ab. PET-FDG.ti,ab. Fluorodeoxyglucose F18 18f fluorodeoxyglucose.ti.ab 18fdg.ti,ab. 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab. 2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab. 18f-fdg.ti,ab. fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab. Fluorodeoxyglucose F18 F 18, Fluorodeoxyglucose Fludeoxyglucose F 18. ( F 18, Fludeoxyglucose. Fluorine-18-fluorodeoxyglucose. Fluorodeoxyglucose, 18F.mp. 18FDG.mp. 2 Fluoro 2 deoxy D glucose.mp. 2 Fluoro 2 deoxyglucose.mp Embase Emission-Computed/ PET Scan.mp. Positron-Emission Tomography PET Scans.mp. Scan, PET.mp. Scans, PET.mp. Tomography, Positron-Emission.mp. (positronadj emission adj tomography).ti,ab. PET.ti,ab. PET-FDG.ti,ab. Fluorodeoxyglucose F18.mp. 18f fluorodeoxyglucose.ti,ab. 18fdg.ti,ab. 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab 2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab. 18f-fdg.ti,ab. fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab. Fluorodeoxyglucose F18/ F 18, Fluorodeoxyglucose.mp. Fludeoxyglucose F 18.mp. F 18, Fludeoxyglucose.mp. Fluorine-18-fluorodeoxyglucose.mp. Fluorodeoxyglucose, 18F.mp. 18FDG.mp. 2 Fluoro 2 deoxy D glucose.mp. 2 Fluoro 2 deoxyglucose.mp. DEOXYGLUCOSE/ deoxyglucose.ti,ab. desoxyglucose.ti,ab. desoxyglucose.ti,ab. deoxy-d-glucose.ti,ab. desoxy-dglucose.ti,ab. 2deoxyglucose.ti,ab. 2deoxy-d-glucose.ti,ab. fluorodeoxyglucose.ti,ab. fluorodesoxyglucose.ti,ab. fludeoxyglucose.ti,ab. fluordeoxyglucose.ti,ab. fluordesoxyglucose.ti,ab. 18fluorodeoxyglucose.ti,ab. 18fluorodesoxyglucose.ti,ab. 18fluordeoxyglucose.ti,ab. fdg$.ti,ab. 18fdg$.ti,ab. 18f-fdg$.ti,ab. 18f-dg$.ti,ab. fluor.ti,ab. computer assisted emission tomography positron emission tomography whole body PET PET scan PET-CT OR PET/CT OR PET CT fluorodeoxyglucose f 18 265 2fluor$.ti,ab. fluoro.ti,ab. fluorodeoxy.ti,ab. fludeoxy.ti,ab. fluorine.ti,ab. 18f.ti,ab. 18flu$.ti,ab. glucose.ti,ab. pet.ti,ab. petscan$.ti,ab petct.ti,ab. pet-ct.ti,ab. emission.ti,ab. tomograph.ti,ab. tomographs.ti,ab. tomographic$.ti,ab. tomography.ti,ab. tomographies.ti,ab. Doença Neoplasia da Glândula Tireoide Neoplasias da Glândula Tireoide Câncer de Tireoide Câncer da Tireoide Câncer da Glândula Tireoide Carcinoma papilar de tireoide Carcinoma folicular de tireoide Thyroid Neoplasm thyroid gland tumors differentiated thyroid carcinoma thyroid cancer thyroid neoplasm$ thyroid$ thyroglobulin$ papillar$ follicular$ Filtro para estudos de acurácia (adaptado de DEVILLÉ e BUNTINX, 2008 e Wilczynski et al, 2005) Acurácia Sensibilidade Especificidade Valor preditivo positivo Valor preditivo negativo Valor preditivo Razão de verossimilhança Razão de verossimilhança positiva Razão de verossimilhança negativa Razão de chance diagnóstica ((((((((("sensitivity and specificity"[All Fields] OR "sensitivity and specificity/standards"[All Fields]) OR "specificity"[All Fields]) OR "screening"[All Fields]) OR "false positive"[All Fields]) OR "false negative"[All Fields]) OR "accuracy"[All Fields]) OR (((("predictive value"[All Fields] OR "predictive value of tests"[All Fields]) OR "predictive value of tests/standards"[All Fields]) OR "predictive values"[All Fields]) OR "predictive values of tests"[All Fields])) OR (("reference value"[All Fields] OR "reference values"[All Fields]) OR "reference values/standards"[All Fields])) OR ((((((((((("roc"[All Fields] OR "roc analyses"[All Fields]) OR "roc analysis"[All Fields]) OR "roc and"[All Fields]) OR "roc area"[All Fields]) OR "roc auc"[All Fields]) OR "roc characteristics"[All Fields]) OR "roc curve"[All Fields]) OR "roc curve method"[All Fields]) OR "roc curves"[All Fields]) OR "roc estimated"[All Fields]) OR "roc evaluation"[All Fields])) OR "likelihood ratio"[All Fields] Thyroid cancer thyroid carcinoma cancer, thyroid gland differentiated thyroid cancer thyroid follicular carcinoma thyroid papillary carcinoma thyroid tumor differentiated thyroid carcinoma poorly differentiated thyroid carcinoma tumor recurrence diagnostic accuracy sensitivity OU sensitivity and specificity OR diagnostic accuracy OR diagnostic.tw. Maior sensibilidade - diagnos:.mp OR predict:.tw. OR specificity.tw. Maior especificidade - specificity.tw. OR accurac:.tw. Melhor balanço sens e esp - sensitiv:.tw. OR diagnostic accuracy.sh. OR diagnostic.tw. 266 Anexo 2: Estudos Incluídos na Revisão Sistemática Alzahrani AS, Mohamed GE, Al Rifai A, Al-Sugair A, Abdel Salam SA, Sulaiman OM, et al. Role of [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography in follow-up of differentiated thyroid cancer. Endocr Pract. 2006;12(2):152-8. Bannas P, Derlin T, Groth M, Apostolova I, Adam G, Mester J, et al. Can (18)F-FDG-PET/CT be generally recommended in patients with differentiated thyroid carcinoma and elevated thyroglobulin levels but negative I-131 whole body scan? Ann Nucl Med. 2012;26(1):77-85. Bogsrud TV, Hay ID, Karantanis D, Nathan MA, Mullan BP, Wiseman GA, et al. 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Utility of fluorodeoxyglucose-PET in patients with differentiated thyroid carcinoma. Nucl Med Commun. 2008;29(7):636-41. 268 Anexo 3: Avaliação Metodológica dos Estudos Incluídos na Revisão Sistemática q1 q2 q3 q4 q5 q6 q7 q8 q9 q10 q11 q12 q13 q14 % atendimento critérios Alzahrani, 2006 S S S NC N NC S N S NC NC S S S 57,1 Bannas, 2012 S S S NC S NC S N S NC NC S S S 64,3 Bogsrud, 2011 NC NC S NC S NC S N S NC NC S S S 50,0 Cabrera-Martin, 2007 S S S NC S N S N S N NC S S S 64,3 Chen, 2003 S N S NC S S S S S S N S S S 78,6 Choi, 2006 S NC S NC S N S N S NC NC S S S 57,1 Choi, 2010 S S N NC S N N NC S N N S S S 50,0 Dietlein, 1997 S S S S S S S S S S S S S S 100,0 Esteva, 2009 S N S NC S S S N S S NC S S S 71,4 Finkelstein, 2008 S N S NC S S S N S S NC S S S 64,3 Freudenberg, 2007 S S S NC S S N S S S N S S S 85,7 Frilling, 2001 S NC S NC S S S S S S NC S S S 78,6 Gabriel, 2004 N N S NC S NC S S S S S S S N 64,3 Giovanella, 2012 S S S NC S S S N S S NC S S S 71,4 Groheux, 2005 NC N S NC S S S S N S NC S S S 64,3 Grunwald,1999 S N S NC S NC S N NC S NC NC NC S 35,7 Hung, 2003 NC N S NC NC S S S S N NC S S S 50,0 Iagaru, 2006 S S S NC S S NC N S NC NC NC S S 57,1 Iagaru, 2007 NC N NC NC NC NC NC N S NC NC NC S S 7,1 Jadvar, 1998 NC N NC NC S N NC N S NC NC S S S 35,7 Kim, 2012 S S N S S S S NC NC S S S 57,1 S S S NC S N S NC Kingpetch, 2011 S N S S NC S S S 78,6 NC S S S S S S NC S S NC NC S S 71,4 Middendorp, 2010 S S NC NC S N NC N S NC NC S S S 50,0 Palmedo, 2006 S S S NC S S S N S S N S S S 71,4 Razfar, 2010 S S S NC S S S N S NC NC S S S 64,3 NC N S NC S NC S N NC S NC S NC S 42,9 Shammas, 2007 S S S NC S NC S N S NC NC S S S 64,3 Sibille, 2010 N N S NC S S S S S NC NC S S S 64,3 Wang, 1999 S S NC NC S NC S S S NC NC S S S 50,0 Yamaga, 2007 NC N NC NC S N S N S NC NC NC S S 35,7 Yeo, 2001 NC N S S S N S S S NC N S S S 64,3 Zerdoud, 2008 NC N N NC S NC N N S NC N NC S S 28,6 Zuijdwijk, 2008 N N S NC NC N S N N NC NC NC S S 28,6 Critérios QUADAS Estudo Lee, 2009 Schluter, 2001 Legenda: S — Sim; N — Não; N — Não está claro. 269 8. Estudo nº 7 — Análise de Custo-efetividade do Uso da Recorrência do Câncer Diferenciado de Tireoide 18 FDG-PET/TC na Detecção de 8.1. Contextualização do Problema de Pesquisa Condição de Base: Câncer Diferenciado de Tireoide A tomografia de emissão de pósitrons (PET) é uma tecnologia de imagem da área de medicina nuclear, complexa e de alto custo, e de difusão recente no país, cujo uso vem sendo proposto de forma adicional às técnicas de imagem anatômica em diversas aplicações oncológicas. Entre estas, vem se destacando seu emprego para a detecção de recorrência metastática no seguimento do câncer diferenciado de tireoide (CDT). Embora os nódulos de tireoide sejam frequentes e os cânceres de tireoide constituam a malignidade endócrina mais comum, eles respondem por apenas 1% de todos os cânceres (STOKKEL et al, 2006; TUTTLE et al, 2010). Em alguns países, como nos Estados Unidos, sua incidência vem aumentando e, em 2009, já era a sexta neoplasia mais comumente diagnosticada entre mulheres (ROSENBAUM e McHENRY, 2009). No Brasil, estudo de Britto e colaboradores (2011) estimou a incidência da neoplasia tireoidiana para o ano de 2006, por meio de modelos polinomiais que consideraram os efeitos da idade e coorte de nascimento e tomaram por base casos novos de câncer de tireoide incluídos em registros de câncer de base populacional do Distrito Federal e de nove cidades (Manaus, Palmas, Natal, Recife, Cuiabá, Belo Horizonte, São Paulo, Porto Alegre e Curitiba), entre 1997 e 2001. Foi estimada a ocorrência, para 2006, de 6.066 casos novos de neoplasias tireoidianas, sendo 1.065 casos entre os homens e 5.001 entre as mulheres, com taxas de incidência de, respectivamente, 1,16 e 5,27 por 100.000 habitantes. Estimativa recente da incidência do câncer, feita pelo INCA, prevê um total de 10.590 novos casos de câncer da tireoide para 2012, representando a terceira à sexta neoplasia maligna mais frequente entre a população feminina brasileira, dependendo da região geográfica considerada, excluindo-se o câncer não melanoma de pele (BRASIL/MS, 2011). A maioria dos tumores tireoidianos são subtipos histológicos bem diferenciados (CDT): carcinomas papilares e foliculares respondem por aproximadamente 80 a 88% e 5 a 8% dos casos, respectivamente (GOLBERT, 2005). A patogênese da CDT é multifatorial, com fatores genéticos e ambientais desempenhando um papel importante. Embora possam ocorrer em qualquer idade, CDT tem uma distribuição bimodal com picos nas 3ª e 6ª décadas, com média de idade de 44 anos. A prevalência em mulheres é aproximadamente três vezes a dos homens, por razões que permanecem obscuras (SANTOS, 2005). A maioria dos casos é esporádica, mas fatores de risco conhecidos incluem história familiar e irradiação prévia do pescoço. Ambos os tipos histológicos mais comuns são indolentes e têm bom prognóstico global, sendo uma malignidade potencialmente curável em boa parte dos pacientes. O comportamento biológico difere significativamente entre os tipos, com o carcinoma papilar sendo conhecido por frequentemente dar metástases para linfonodos regionais, enquanto o folicular mais frequentemente se estende à distância para órgãos como o pulmão, ossos e cérebro (DeGROOT et al, 1990). A presença de linfonodos cervicais acometidos no carcinoma papilífero da tireoide é frequente, variando entre 20% a 50% dos casos e pode estar presente mesmo nos tumores menores que 1 cm (GIMM et al, 2011). Em revisão publicada por Mazzaferri em 1993, as metástases linfonodais foram encontradas em 36% de 8.029 adultos com carcinoma papilífero, 17% dos tumores foliculares e em mais de 80% das crianças. Ainda há controvérsia sobre o valor prognóstico da presença de metástases, mas publicações recentes têm apontado para uma associação com maiores taxas de recorrência e menor sobrevida (TUTTLE et al, 2010). 84 O tratamento primário para CDT é a excisão cirúrgica do tumor; tireoidectomia total ou subtotal é o procedimento de escolha, devido ao fato de muitos dos carcinomas, sobretudo papilares, serem, 84 Existem várias controvérsias no manuseio e seguimento do CDT, uma das quais se refere à abordagem cirúrgica ideal, As diretrizes da Sociedade Americana de Tireoide para acompanhamento de pacientes com nódulos dessa glândula e CDT (ATA et al, 2009) orientam que apenas carcinomas papilíferos com tamanho inferior a 1 cm, unifocais e sem evidência de acometimento de linfonodos ou metástases à distância devam ser submetidos à tireoidectomia parcial. Já a tireoidectomia total é indicada em pacientes com indeterminado nódulos grandes (4 cm), quando marcada atipia é vista na biópsia ou está é 270 frequentemente, bilaterais e multifocais (MAZZAFERRI e KLOOS, 2001). Cirurgia frequentemente é 13185 seguida por ablação com I , que visa destruir remanescentes tireoidianos pós-cirúrgicos e destruir focos microscópicos de câncer, diminuindo os índices de recorrência e mortalidade, além de facilitar o acompanhamento dos pacientes com detecção precoce de recorrência a partir do uso de dosagens 86 seriadas de tireoglobulina . Seu uso encontra-se associado à redução das taxas de recorrência e aumento da sobrevida, se tornando parte do cuidado padrão em pacientes de alto risco de recorrência (CARBALLO e QUIROS, 2012). Após o tratamento inicial, os pacientes são mantidos com terapia supressiva do hormônio estimulante da tireoide (TSH) com a administração exógena de tiroxina (T4). (SCHLUMBERG, 1998). Aproximadamente 85% dos pacientes com CDT são curados com cirurgia, ablação de iodo radioativo e supressão do TSH (ATA et al, 2009) Os carcinomas diferenciados estão entre as neoplasias malignas com maior índice de cura (SCHLUMBERGER, 1998). O prognóstico destas neoplasias é geralmente bom, em comparação a carcinomas de outras localizações corporais, e está relacionado ao diagnóstico precoce e a terapia. Uma grande série retrospectiva da Clínica Mayo (HAY et al, 2002), incluindo 2.444 pacientes tratados durante um período de 50 anos, encontrou uma taxa de mortalidade específica por câncer tireoidiano papilar de 5% em 20 anos, com 13% de recorrência tumoral. Outra grande série de casos (CROSS et al, 2006), incluindo 962 pacientes, relataram sobrevida de 20 anos estratificada por risco — baseado em critérios de idade, metástases, extensão e tamanho do tumor (AMES) — de 97,4% nos pacientes de baixo risco e de 54% nos de alto risco, com diferenças significativas entre os grupos (p<0,001). Embora em pacientes com doença metastática, a sobrevida seja mais reduzida (70% e 64% em 10 e 15 anos, respectivamente), o aumento da taxa de mortalidade é mais lento do que o observado em outras neoplasias malignas (HUANG et al, 2012). Idade ao diagnóstico, sexo, tipo histológico, tamanho tumoral e invasão extratireoidiana são referidos como se associando a piores desfechos clínicos (De GROOT et al., 1990, HAY et al, 1990, SCHLUMBERGER e PACINI, 1999). Uma idade menor ao diagnóstico está associada um prognóstico mais favorável, com tendência de subtipos histológicos menos agressivos e mais sensíveis à terapia 131 com I . Embora usualmente possuam bom prognóstico, recidivas são bastante frequentes. Cerca de 20% dos pacientes apresentarão recorrência local, no próprio leito tireoidiano ou em gânglios cervicais e de mediastino, e 5 a 10% desenvolverão metástases à distância, mais comumente para pulmões, osso e cérebro (SCHLUMBERGER, 1998; SHOUP et al, 2003). A chance de recorrência é maior nos primeiros anos após o diagnóstico, mas pode ocorrer várias décadas após o tratamento inicial, o que tem levado a recomendações de follow up se prolongando por toda a vida (SCHLUMBERGER et al, 2004). Resultados de uma grande coorte de pacientes com 1.528 pacientes acompanhados por mais de quatro décadas (MAZZAFERRI e JHIANG, 1994; MAZZAFERRI e KLOOS, 2001), mostrou uma taxa de recorrência de 40 anos de 35%, dois terços dos quais ocorreram na primeira década após tratamento inicial. As taxas foram maiores em pacientes abaixo de 20 anos e acima de 60. Recorrência local correspondeu a 68% do total de recorrências e metástases distantes, suspeita para carcinoma papilar, em pacientes com história familiar de carcinoma de tireoide ou com história de exposição à radiação. No entanto, o Consenso Brasileiro indica tireoidectomia total para todos os pacientes com carcinoma folicular ou papilífero (MAIA et al, 2007). Usa como argumentos para tal indicação os fatos de que, apesar do excelente prognóstico, microcarcinomas papilíferos terem possibilidade de metástases à distância em torno de 2,5% dos casos e de recorrência linfonodal em torno de 5% deles e de que não existe nenhum fator clínico, cirúrgico, anatomopatológico, laboratorial ou molecular capaz de predizer com segurança até o momento o comportamento do tumor. A tireoidectomia total também eliminaria a necessidade de reoperação em casos de histologia agressiva ou comprometimento de linfonodos e permitiria um seguimento seguro dos pacientes através de dosagem da Tireoglobulina. Sobrevida de pacientes com CT bem diferenciado é adversamente afetada por metástases de linfonodos e a dissecção profilática de LN central pode diminuir o nível pósoperatório de Tireoglobulina (Tg) e melhorar a acurácia deste teste, mas não parece ter efeito sobre tumores de pequeno porte. 85 Abordagens mais conservadoras têm sido aplicadas no que se refere à necessidade e dose de radioiodo no pós-operatório. As diretrizes da ATA de 2009 consideram que a ablação deva ser realizada para todos os pacientes com metástases distantes conhecidas, extensão extratireioidiana do tumor, independentemente do tamanho do tumor, ou tumor primário maiores de 4cm, mesmo na ausência de outras características de risco mais elevadas. E não recomenda seu uso em pacientes com câncer unifocal menores de 1 cm, sem outras características de risco, porque usualmente, em pacientes de baixo risco, o prognóstico a longo prazo após cirurgia isolada é tão favorável que a ablação com Iodo 131 não se faz necessária ou acrescenta benefícios. 86 Para a radioablação com o objetivo de destruir tecido tireoidiano remanescente, em geral tecido normal, e facilitar o acompanhamento com a dosagem de tiroglobulina sérica são utilizadas, em geral, atividades de 1.100 a 3.700 MBq (30 a 100 mCi). Com finalidade terapêutica (eliminação de micrometástases locoregionais e metástases à distância), são usualmente utilizadas atividades acima de 3.700 MBq (100 mCi) (CARBALLO e QUIROS, 2012). 271 principalmente para pulmão, ao restante. Taxas de mortalidade de 30 anos foram de 12% quando o comprometimento era apenas local (sendo maior nos pacientes com recorrência para tecidos moles de pescoço, em comparação a linfonodos cervicais ou tireoide contralateral), mas chegava a 43% com recorrência distante. Segundo a literatura (KITAMURA et al, 1999; BEASLEY et al, 2001), cerca de metade das mortes por CDT decorrem de complicações pulmonares, consequentes a falência respiratória por metástases para o órgão e por sufocação devido ao comprometimento das vias respiratórias. Como a maioria das recorrências é locorregional, as melhores opções de tratamento são cirúrgicas, acrescidas ou não de terapia com iodo radioativo. A pequena percentagem de pacientes que desenvolve metástases à distância é mais difícil de tratar; quando metástases são ávidas por Iodo, o prognóstico é melhor e os pacientes podem receber doses adicionais de iodo radioativo. Desse modo, acompanhamento adequado pós-tratamento inicial do CDT para detectar doença persistente ou recorrente e metástases distantes é necessário, permitindo a tomada de decisões que possam modificar o curso da doença (PACINI et al, 2010). Estrutura do Modelo Tecnologias Utilizadas na Detecção de Recorrência do Câncer Diferenciado de Tireoide É recomendado que o seguimento de pacientes com carcinoma diferenciado da tireoide seja individualizado de acordo com o risco de recorrência da doença (ATA et al, 2009; PACINI et al, 2010; AHMADIEH e AZAR, 2012; PACINI et al, 2012). Tradicionalmente, dosagens seriadas de 131 123 tireoglobulina sérica, ultrassonografia (US) e cintigrafia diagnóstica com I ou I (PCI) tem papel importante no seguimento pós-cirúrgico (COHEN et al, 2003; LIND e KOHLFURST, 2006). Tireoglobulina (Tg) é uma glicoproteína específica, estocada como um precursor na síntese do hormônio tireoidiano, sintetizada tanto por células normais quanto por células neoplásicas no CDT. Na ausência de ausência de tecido tireoidiano normal e sem presença concomitante de anticorpos anti-Tg, níveis elevados de tireoglobulina são um marcador sensível de doença residual ou recorrente (OZATA et al, 1994), já que seus níveis deveriam ser virtualmente indetectáveis em pacientes com ablação total da tireoide. Assim, após 3-6 meses do tratamento inicial com tiroidectomia total e terapia de ablação com iodo radioativo, os níveis de Tg estimulada (pela retirada da tiroxina administrada exogenamente ou pelo uso do hormônio estimulante da tireoide recombinante — TSH rh) devem estar abaixo do limite de detecção ou assumir caráter decrescente. Níveis baixos de Tg, entre 1-10 ng/ml, podem ser encontrados no primeiro ano de seguimento, mas tendem a estar normalizados em 131 dois a três anos; esse período de persistência sugere que o tratamento com I pode resultar em um processo lento de morte celular e atrofia do tecido residual, não representando, necessariamente, doença recorrente ou persistente (PACINI, 2002; BAUDIN et al, 2003). Em metanálise realizada em 2004, Eustatia-Rutten e colaboradores confirmaram a elevada acurácia do seguimento baseado em Tg em pacientes tratados para CDT. Os valores mais altos de sensibilidade sumária com métodos imunométricos foram encontrados após ablação dos remanescentes tireoidianos e suspensão do hormônio exógeno (96% ± DP 1,3%), com uma especificidade de 94,7% (DP±0,7%). A sensibilidade diminuía significativamente se os pacientes pósablação eram testados em uso de reposição hormonal (77,8%±2,3%, com especificidade de 97,7%±0,5). Se estimulação com TSH recombinante era utilizada em substituição a retirada da tiroxina, a sensibilidade permanecia alta (92,5%±2,3%), enquanto a especificidade decaia (79,5%±2,8%). Auto-anticorpos anti-tireoglobulina (Acs anti-Tg) devem ser medidos em concomitância com os níveis séricos de Tg, porque, quando presentes, podem invalidar os resultados desse teste (SPENCER et al, 1998; SPENCER et al, 2005). Estes anticorpos são encontrados em mais de 10 a 30% dos pacientes com CDT (KUMAR et al, 1994; SPENCER et al, 1998) e em cerca de 10% da população normal e sua prevalência elevada exacerba o problema da interferência nas medidas da 87 88 Tg sérica como um marcador tumoral do CDT . Métodos imunométricos são mais suscetíveis de 87 Desse modo, em pacientes com positividade de Acs anti-Tg, níveis indetectáveis de Tg não devem ser interpretados como evidência de remissão e estes pacientes devem ser monitorados com US cervical periódico e cintigrafia com 131I, em determinações séricas de Tg (PITOIA et al, 2009). 272 subestimar os níveis séricos de Tg quando Acs anti-Tg se encontram presentes, aumentando o risco 89 de resultados falso-negativos . De maneira oposta, Tg elevada ou crescente medida na presença de anticorpos, sugere persistência ou recorrência da doença (CHUNG et al, 2002). A situação dos níveis de Acs anti-Tg pode mudar ao longo do tempo (tanto de positivo para negativo quanto de negativo para positivo), originando a recomendação de sua dosagem concomitante a da Tg, independente do método utilizado. As concentrações de Acs anti-Tg pós-tratamento tendem a responder a mudanças nos níveis de antígeno Tg circulantes e alterações em seus níveis correlaciona-se diretamente com a presença ou ausência de doença. Níveis persistentemente elevados de Acs anti-Tg circulantes podem se representativos de carcinoma recorrente (CHUNG et al, 2002; KIM et al, 2008). Em estudo de seguimento de 226 pacientes de CDT sem remanescentes, 22,6% foram identificados como possuindo títulos de Acs anti-Tg elevados e entre eles, 49% tiveram doença recorrente provada por PCI, PET, TC ou cirurgia, indicando que o monitoramento rotineiro deste marcador deve ser realizado, como aliás está previsto em parte dos guidelines da doença (ATA et al, 2009; PACINI et al, 2012). Entretanto, há uma grande variabilidade nas medidas de sensibilidade, especificidade e nos pontos de corte entre os métodos disponíveis para dosagem dos Acs anti-Tg (ROSÁRIO et al, 2004; SPENCER et al, 2011), sendo fundamental o uso do mesmo método (e preferencialmente mesmo laboratório) para avaliar este marcador. Outra questão importante em relação especificamente a Tg refere-se às controvérsias quanto ao 90 91 ponto de corte, qual seja, os níveis séricos sugestivos da presença de recorrência . Estudos apontam para níveis de Tg suprimida sem o uso do T4 de 2 a 2,5 ng/ml (PACINI et al, 2003), embora valores mais baixos possam ocasionalmente estar associados com doença local ou metastática que necessite de tratamento. Um consenso de especialistas definiu o nível de 2,0 ng/ml como ponto de corte para a Tg estimulada por TSH endógeno (pela retirada de T4) no seguimento de pacientes com CDT de baixo risco, uma vez que 36% dos pacientes com valores acima deste confirmaram a presença de metástases (MAZZAFERRI et al, 2003). A medida da Tg tem valor preditivo negativo de 99% quando indetectável e obtida após a retirada de quatro semanas do hormônio tireoidiano. Aumentos do marcador ao longo do tempo são fortemente suspeitos de doença recorrente ou metastática (LIND e KOHLFURST, 2006). Entretanto, a dosagem de Tg não tem papel na localização de tumor recorrente (EUSTATIA-RUTTEN et al, 2004), exigindo a utilização de procedimentos adicionais de imagem. A ultrassonografia (US) cervical, associada a dosagens seriadas de tireoglobulina a cada 6 ou 12 meses, é recomendada no seguimento rotineiro dos pacientes operados com CDT pela grande maioria dos guidelines (SCHLUMBERGER et al, 2004; COOPER et al, 2007; ATA et al, 2009; ESMO, 2010). Esta recomendação toma por base o fato dos locais mais comuns de recorrência do CDT 92 serem o leito tireoidiano e as cadeias ganglionares cervicais (de GROOT et al, 1990; BISCOLLA, 2007). A técnica identifica e diagnostica acuradamente lesões cervicais tão pequenas como 3mm (FRANESCHI et al, 1996; TORTOLANO, 2006). Além de seu baixo custo e ampla difusão, a US pode ser realizada com uso concomitante de terapia de reposição, evitando o hipotireoidismo ou a administração de TSH recombinante necessários à realização da cintigrafia. Seu uso tem sido indicado em substituição a PCI a partir de 2000, motivada pela compreensão de que muitos tumores recorrentes perdem a capacidade de captar iodo, levando a falso-negativos. Perto de metade dos 88 Ensaios imunométricos são mais propensos à interferência de auto-anticorpos contra Tg, enquanto radioimunoanálises, embora menos susceptíveis a esta interferência, não estão amplamente disponíveis e possuem custo mais elevado. 89 No caso do uso dos métodos de radioimunoensaio (RIA), pode ocorrer tanto sub quanto superestimativa dos níveis de Tg (CHUNG et al, 2002). 90 Os métodos mais modernos de dosagem e Tg tem sensibilidade funcional é 0,5-1,0 ng/ml, com qualquer valor acima deste devendo ser considerado detectável. Um princípio básico é que não há nenhum nível de Tg detectável abaixo do qual o risco de doença persistente ou recorrente pode ser totalmente excluído. No entanto, o risco aumenta com níveis séricos de Tg mais elevado, o que tem levado à definição de pontos de corte acima dos quais a probabilidade de detecção de focos neoplásicos por diversos métodos (US, PCI, TC) torna-se substancial. 91 A maioria dos laboratórios utiliza ensaios imunométricos para medir a Tg sérica e é importante que estes testes sejam calibrados os padrões internacionais. Apesar de melhorias na padronização dos testes, ainda existe diferença significativas entre eles, levando à recomendação que medidas em pacientes individuais ao longo do tempo sejam executadas com o mesmo teste (e preferencialmente, mesmo laboratório). 92 Recorrência é definida como evidência de doença de 6 a 12 meses após o paciente ser considerado livre de doença; das recorrências cervicais, 20% ocorrem em leito tireoidiano, 60–75% em linfonodos e 5% em traqueia e músculos (BISCOLLA, 2007). 273 pacientes com achados de recorrência na US não tem captação de radioiodo ou podem ter Tg sérica indetectável (FRILLING et al, 2000). Desvantagens da US, além de sua forte dependência da experiência do operador, são as dificuldades para, com uso isolado, diferenciar tumor recorrente de lesões não recorrentes (linfonodos benignos, granulação pós-operatória e granuloma de sutura), bem como sua cobertura anatômica, visto que cadeias linfonodais paratraqueais, parafaringeanas e retrofaringeas são pobremente visualizadas (SEO et al, 2012). O ultrassom pode ainda ser usado para guiar biópsia de aspiração com agulha fina (PAAF) em lesões suspeitas, que permitem exame citológico do aspirado e a mensuração da Tg no lavado de agulha (Tg-PAAF) em casos de espécimes de biópsia inconclusivos (URUNO et al, 2005; CUNHA et al, 2007; GIOVANELLA et al, 2013). A citologia pode ser difícil de ser obtida ou mesmo falsamente negativa em linfonodos com micrometástases ou com envolvimento parcial; a dosagem da Tg nos linfonodos suspeitos tem sido proposta a fim de se diferenciar linfonodos “reacionais” (encontrados habitualmente a US de rotina) de linfonodos “metastáticos”. Altos níveis de Tg-PAAF indicariam a presença de metástases de CDT, enquanto que níveis indetectáveis de Tg-PAAF afastariam essa possibilidade. A sensibilidade dessa técnica superaria de forma significativa a da biópsia isolada (URUNO et al, 2005). Em estudo realizado por Jeon (2009) comparando a acurácia da citologia obtida por PAAF, Tg-PAAF e combinação Tg-PAAF+citologia em 75 indivíduos, os resultados das medidas de acurácia, sensibilidade e especificidade foram de 90%, 80% e 100%; 92%, 95% e 90%; e 93%, 96% e 90%, respectivamente. A sensibilidade diagnóstica da Tg-PAAF para linfonodos metastáticos foi significativamente mais elevada (p=0,011) e a combinação Tg-PAAF com citologia aumentou significativamente a sensibilidade (p=0,002) e a acurácia (p=0,03) em comparação à citologia isolada. Embora a cintigrafia de corpo inteiro com iodo tenha ocupado, durante muitos anos, papel central no seguimento do CDT, suas indicações hoje são mais restritas. PCI permite a localização da recidiva local ou metástases à distância e auxilia nas decisões subsequentes sobre o tratamento com iodo radioativo (HELAL et al, 2001), mas seus resultados dependem da habilidade do tecido neoplásico 13193 em captar I na presença de concentrações elevadas de TSH e, também, do tamanho das metástases. Cintigrafia diagnóstica deve ser realizada em situação de estimulação do TSH. Mais recentemente, têm-se utilizado o TSH rh para estimular a captação de iodo ao invés da interrupção por quatro semanas do T4, na tentativa de se evitar os efeitos indesejáveis do hipotireoidismo e a exposição prolongada a níveis elevados de TSH. No entanto, seus custos são elevados e existem relatos de expansão aguda do tumor após a administração do TSH rh, sugerindo-se cautela com seu uso em pacientes com suspeita ou diagnóstico de lesões localizadas em SNC (GOLBERT et al, 2005) A PCI detecta recorrência de CDT com uma alta especificidade, mas apenas moderada sensibilidade (LIND e KOHLFURST, 2006). Em virtude destes problemas de sensibilidade, especialmente para a detecção de linfonodos cervicais metastáticos, que representam a maioria das recorrências em pescoço, sua utilidade é limitada nesta situação (SCHLUMBERGER et al, 2004; PACINI et al, 2002; TORLONTANO et al, 2003). Esta situação tem produzido um consenso geral sobre evitá-la no seguimento dos pacientes de baixo risco, com níveis de Tg estimulada inferiores a 2 ng/ml (ATA et al, 2009; PITOIA et al, 2009; PACINI et al, 2012). A PCI realizada 6 a 12 meses após ablação do tecido remanescente (seja após suspensão do T4 administrado exógena ou com uso de TSH rh), pode ser de valor no acompanhamento de pacientes de risco intermediário à alto de doença persistente ou em casos de suspeita de recorrência por Tg elevada, com US negativo,. Nesse caso, deve ser realizada 131 123 com baixa atividade do I (ou com I ) (ATA et al, 2009). Por fim, a PCI pode mostrar resultados negativos em 10 a 20% dos pacientes com níveis séricos detectáveis de Tg (PACINI et al, 2001; MA et al, 2005). Alguns fatores podem explicar a discrepância entre os níveis séricos de Tg e a cintigrafia: baixa dose administrada de iodo radioativo (dose diagnóstica); volume tumoral muito pequeno para ser detectado pela cintigrafia, e perda pelas células tumorais da capacidade de concentrar o iodo radioativo, mantendo a capacidade de secretar tiroglobulina, fenômeno chamado de dediferenciação (PINEDA et al, 1995; WANG, 1999). Metástases 131 incapazes de concentrar I são frequentemente associadas a comportamento clínico mais agressivo 93 Ainda que o exame seja mais frequentemente realizado com 131I, o 123I também pode ser utilizado. Este composto, emissor gama exclusivo, tem a vantagem de não apresentar o feito stunning (diminuição de captação da dose terapêutica feita em seguida ao exame diagnóstico), mas tem custos maiores e. meia-vida mais curta, não permite uma avaliação mais pormenorizada de metástases que são pouco captantes e/ou mais profundas em alguns casos (GOLBERT et al, 2005). 274 (SCHLUMBERG, 1998). Essa situação constitui-se na principal indicação para uso da PET e é explorada neste estudo de custo-efetividade. Também podem ser usados, no seguimento de pacientes selecionados, a TC cervical com contraste, TC de tórax e MRI. TC cervical tem sido advogada para os casos onde há suspeita de recorrência ganglionar profunda, área de má visualização à US, mas usualmente é de valor limitado, particularmente nos casos de anatomia alterada após tratamento cirúrgico devido a dificuldades na diferenciação entre cicatrizes e fibrose de recorrência local, e entre aumentos ganglionares inespecíficos de metástases ganglionares (GALLOWAY e SMALLRIDGE, 1996). O número de estudos examinando o desempenho diagnóstico da tecnologia especificamente para recorrência é 94 pequeno e muitos são enviesados pela elevada prevalência de casos fortemente suspeitos nas populações de estudos (LEE et al, 2009). Além disso, o uso de contraste iodado pode ter efeitos na terapia subsequente por iodo radioativo por 2 a 3 meses (SEO et al, 2012). 131 TC e MRI têm sido utilizados para localizar depósitos tumorais na ausência de cintigrafia com I negativa e suspeita clínica baseada em níveis séricos aumentados de Tg, sem presença de autoanticorpos para Tg. Entretanto, essas técnicas de imagem podem ser negativas apesar de evidências bioquímicas de doença metastática (GALLOWAY e SMALLRIDGE, 1996). O local mais comum de metástases, depois da região cervical, é o pulmão e TC de tórax pode ser útil em demonstrar lesões micro ou macronodulares que não captam iodo, suspeitadas por níveis de Tg aumentadas ou crescentes. Estudos avaliando o papel desta tecnologia mostram uma capacidade de detecção de nódulos periféricos de até 3mm de diâmetro e centrais de até 6mm, com a tomografia de alta resolução tendo melhor desempenho na identificação de metástases intersticiais difusas (PIEKARSKI et al, 1985). Este método de imagem pode ser especialmente útil naqueles pacientes com Tg elevada e rastreamento normal. Ilgan e colaboradores (2004) analisaram pacientes com 131 metástases pulmonares diagnosticados por aumento nos níveis de TG, captação de I na OCI e/ou achados radiológicos positivos. Embora a TC tenha detectado metástases em 71% dos pacientes com RX de tórax negativo e confirmado a presença de lesões em todos que eram positivos a essa imagem, mão demonstrou anormalidades em quatro pacientes com captação à PCI. TC e MRI de outras localizações distantes incluem cérebro, coluna, abdômen e pelve, sendo indicadas baseadas em sintomas e suspeita clínica e antes de tratamento empírico com iodo radioativo. A seção a seguir explora as características e potencialidades da tecnologia de imagem PET, objeto desse estudo na detecção da recorrência do CDT. Papel da Tireoide 18 FDG-PET e PET-TC no diagnóstico da recorrência de Câncer Diferenciado de 18 A imagem PET usando o F-FDG como radiofármaco teve as primeiras utilizações no CDT metastático há mais de 20 anos atrás (JOENSUU e AHONEN, 1987), quando foi identificado que 18 131 algumas lesões metastáticas eram visualizadas apenas com F-FDG, outras só com I e outras com ambos. 18 Parece haver uma tendência para uma captação aumentada de F-FDG em paralelo com a natureza progressiva das metástases. Feine e colaboradores (1996) cunharam o termo 'flip flop' para esse 131 padrão de alternância de captação pelas metástases (com aquelas que captam I não captando FDG e vice-versa). Observando o fenômeno em 30 pacientes, concluíram que as metástases com 131 18 captação de I positiva e de F-FDG negativa apresentavam melhor diferenciação e grau do tumor. 131 18 Por outro lado, metástases com captação de I negativa e de F-FDG positiva foram consideradas como de maior malignidade. Diversos estudos têm apontado que PET parece ser útil na detecção de CDT recorrente ou 131 metastático, sobretudo nos casos com resultados de cintigrafia com I negativos e quando os níveis de Tg sérica são superiores a 10 ng/ml (SCHODER e YEUNG, 2004). A captação de FDG nas lesões iodo-negativas poderia representar crescimento de células tumorais mais agressivas em metástases 94 A maioria dos estudos disponíveis foca na acurácia diagnóstica da TC cervical na avaliação inicial, pré-tratamento primário do CDT (JEONG et al, 2006; KIM et al, 2008; CHOI et al, 2009; LEE et al, 2013), e não no seu uso no seguimento pós-terapia. 275 que perderam a atividade da glicoproteína de membrana NIS (Sodium Iodine Symporter), responsável pelo transporte ativo de iodo na glândula tireoide, mas tem expressão aumentada de gene transportador de glicose GLUT-1 (LIND et al, 2003). Nessa situação, a identificação de recorrência local ou metástases à distância, importante para guiar as decisões de tratamento para cirurgia ou 18 quimioterapia, pode ser um problema e a literatura tem apontado que inclusão da FDG-PET no algoritmo diagnóstico pode conduzir a mudanças subsequentes no manuseio em 9 a 54% dos casos (FRILLING et al, 2001; HELAL et al, 2001; NAHAS et al, 2005; SIBILLE et al, 2010). Tem sido sugerido que o uso da tecnologia PET com FDG possa ser de valor em associação à PCI diagnóstica e às técnicas de imagem anatômica, para o diagnóstico e localização de recorrência da neoplasia, mas não existe consenso a esse respeito e o uso proposto nos diversos guidelines clínicos é usualmente em pacientes selecionados, sobretudo quando as investigações mais usuais se mostram negativas (ATA et al, 2009; MILAS et al, 2011; LANG e LAW, 2011; PACINI et al, 2012). Embora o principal uso sugerido resida no estadiamento inicial e seguimento dos pacientes de alto risco ou com CDT pouco diferenciados que se mostram negativos a PCI, outras indicações adicionais do teste são descritas na literatura: (1) estadiamento inicial e follow-up de carcinoma de células de Hurthle invasivo ou metastático; (2) como ferramenta prognóstica para a identificação de pacientes com metástases distantes conhecidas que possuam maior risco de mortalidade específica pela 95 doença ; (3) ferramenta de seleção para identificar os pacientes susceptíveis de responder à terapia adicional com iodo radioativo, e (4) na avaliação de resposta ao tratamento com irradiação por feixe externo, ressecção cirúrgica, embolização ou terapia sistêmica (ATA et al, 2009). Com a introdução dos sistemas híbridos de PET-TC a partir de 2001, tem havido a hipótese de que a conjugação de imagem anatômica e funcional obtida nestes seria superior e melhoraria o manuseio dos pacientes comparada com as modalidades isoladas. A tecnologia combinada teria as vantagens de permitir avaliação única da extensão da doença com exame de corpo inteiro, localizar mais acuradamente lesões e potencial infiltração para estruturas adjacentes, e ainda facilitar a interpretação das imagens em locais de captação fisiológica do FDG (ZIMMER et al, 2003; NAHAS et al, 2005; PALMEDO et al, 2006; MIRALLIÉ et al, 2007; SHAMAS et al, 2007; FINKELSTEIN et al, 2008; RIEMANN et al, 2013). Apesar da aparente utilidade de PET-CT, existem dados limitados comparando a PET ou PET-CT com técnicas de imagens convencionais mais utilizadas na detecção de recorrência, como US do pescoço, TC contrastada e MRI no manuseio destes pacientes (LAL et al, 2010). Hwang e 18 colaboradores (2009) relataram que o US possui maior sensibilidade e especificidade que o FDGPET na detecção de cânceres recorrentes ou metastáticos de cabeça e pescoço, incluindo tumores de tireóide. Outro estudo também referiu que a PET-CT integrada não tem qualquer vantagem adicional em relação a TC ou PET convencional na detecção de metástases pulmonares de vários tumores (De WEVER et al, 2007) Dois trabalhos que abordaram especificamente metástases ganglionares cervicais de CDT concluíram que PET-CT não apresentou qualquer benefício adicional, quando comparado com US ou TC contrastado (JEONG et al, 2009; LEE et al, 2009). Também merece destaque a diversidade (e, em alguns casos, discrepância) dos valores das medidas 18 96 de acurácia da FDG-PET e PET-TC presentes na literatura. Metanálise realizada como parte da pesquisa de base deste projeto, com o objetivo de subsidiar o estudo de custo-efetividade em tela, 18 mostrou que a FDG-PET, independente dos resultados de cintigrafia prévia ou do tipo de sistema empregado (10 estudos, 753 indivíduos), é bastante acurada, com uma área sob a curva ROC de 79% (IC 95% 75-92%), apresentando melhor especificidade (85%) que sensibilidade (70%), tomando por base a unidade de análise pacientes. 95 Estudos têm também mostrado que pacientes com exames PET positivos podem ter risco de morte muito maior que aqueles com avaliação negativa, sobretudo quando sua cintigrafia com 131I é negativa (ROBBINS et al, 2006). 96 A revisão sistemática com metanálise em questão incluiu 34 artigos, envolvendo 1.676 de participantes, publicados entre 1985 e março/2012 e identificados nas bases de referências bibliográficas MEDLINE, EMBASE, LILACS e Cochrane. Estudos realizados exclusivamente com equipamentos PET convencionais corresponderam a 50% do total (17 estudos, 895 pacientes). A avaliação da acurácia da 18FDG-PET considerou três unidades de análise — paciente (28 estudos), metástase (6) e exame (4). Foram realizadas análises estratificadas por subgrupos de pacientes categorizados segundo os resultados da cintigrafia prévia com 131I e por tipo histológico do CDT. As medidas de acurácia foram estimadas globalmente, isto é, independente do tipo de equipamento utilizado, e também em separado por tipo de sistema PET (PET convencional, PET-TC e ambos). Para maiores detalhes sobre métodos e resultados, ver estudo nº 6. 276 O desempenho da tecnologia quando aplicada a pacientes com resultados prévios negativos à 131 cintigrafia com I mostrou-se ainda melhor, com área abaixo da curva SROC superior a 90%, mesmo considerando-se apenas os exames realizados com sistemas PET convencionais. Vale destacar ainda que a melhor performance identificada na revisão realizada correspondeu a análise 131 relativa a pacientes com cintigrafia com I negativa e sistema PET-TC (7 estudos, 260 pacientes), com sensibilidade e especificidade sumárias de 93% (IC 95% 84-97%) e 81% (IC 95% (69-90%), respectivamente. A área sob a curva SROC mostrou-se acima 90% mesmo no limite inferior do intervalo de confiança (medida sumária de 93%, com IC 95% de 91-100%) e a odds ratio 97 diagnóstica atingiu a 58. Estes resultados são concordes com Dong e colaboradores (2009), em metanálise que examinou a 18 acurácia da FDG-PET e PET-TC restrita aos casos de CDT recorrente ou metastático com cintigrafia negativa. Foram identificados 25 estudos, seis dos quais se referiam exclusivamente a trabalhos com PET-TC. Nas análises por paciente (17 estudos; 571 pacientes), as estimativas 18 sumárias de sensibilidade e especificidade da FDG-PET (independente do sistema PET empregado para exame) foram de 83% e 84%, respectivamente, com área sob a curva SROC de 89% e DOR de 3. Nesta publicação, o desempenho especifico da PET-TC (6 estudos, 165 pacientes), também se revelou superior, com sensibilidade e especificidades sumárias de, respectivamente, 94% e 84%. Os resultados de acurácia da imagem PET acima discutidos foram determinantes para a escolha da população foco da avaliação econômica realizada — pacientes de alto risco que, no processo diagnóstico de avaliação de suspeita de recorrência de CDT, apresentam resultados de PCI 98 negativos . Esta população não apenas poderia se beneficiar do melhor desempenho da tecnologia mas se configuraria, de acordo com os guidelines discutidos mais à frente, como os potenciais candidatos a seu uso. Em relação ao processo diagnóstico a ser empreendido quando da suspeição de persistência ou recorrência do CDT, é oportuno, com vistas a compreender as condutas modeladas na análise econômica empreendida, sumarizar o que vem sendo proposto na atualidade com relação ao seguimento clínico a ser desenvolvido após o tratamento inicial da neoplasia tireoidiana. As condutas e procedimentos para este acompanhamento são propostos, na atualidade, de serem orientados por uma estratificação do risco de desenvolvimento de eventos desfavoráveis como recorrência e mortalidade específica pela neoplasia. 2.4. Estratificação de risco como elemento para orientar o manuseio e seguimento do Câncer Diferenciado de Tireoide Diversas diretrizes internacionais recomendam que avaliações do risco para recorrência e mortalidade específica da doença sejam utilizadas para orientar tanto tratamento inicial quanto as recomendações posteriores de seguimento (THYROID CARCINOMA TASK FORCE, 2001; WATKINSON, 2004; COOPER et al, 2006; PACINI et al, 2006; SHERMAN, 2007). Uma abordagem adaptada de risco depende de uma melhor compreensão dos fatores clínico-patológicos que predizem o risco de mortalidade e/ou recorrência, permitindo que os riscos e benefícios de potenciais terapias adicionais sejam equilibrados contra os riscos específicos de recorrência e mortalidade, bem como da resposta à terapia para pacientes individuais. Assim, um passo fundamental no manuseio inicial de pacientes com câncer de tireoide é identificar aqueles com alto risco de recorrência ou morte pela doença, para que possa ser oferecida terapia mais agressiva e seguimento mais intensivo. Tão importante quanto, é identificar pacientes de baixo risco de recorrência e morte que não precisam ser submetidos a terapias adicionais ou seguimentos demorados, caros e sem resultados. 97 A razão de chance diagnóstica (DOR) é uma combinação estatística da sensibilidade, especificidade e dos valores de razão de verossimilhança positiva e negativa. Quanto mais elevada é, melhor discrimina a performance do exame Sua utilidade é apontada pelas seguintes razões: (a) é uma medida estatística de desempenho global do teste; (b) pode ser facilmente obtida pelo produto cruzado da tabela 2 x 2); (c) é frequentemente constante a despeito do ponto de corte utilizado para o exame nos diversos estudos; e (d) é útil na construção do intervalo de confiança da curva sROC. (SOUZA e RIBEIRO, 2009). 98 Segundo a maioria dos guidelines, pacientes de baixo risco são pouco prováveis de necessitar de avaliação inicial ou em seu seguimento (ATA et al, 2009, PACINI et al, 2012). 18 FDG-PET como parte da 277 99 Os sistemas de estratificação de risco mais comumente usados, como MACIS e o sistema TNM do American Joint Committee on Cancer (AJCC), foram inicialmente projetados para prever a mortalidade específica da doença ao invés de risco de recorrência. Segundo alguns autores, o risco 100 de recorrência e de morte por câncer de tireoide não são sempre concordantes (TUTTLE, 2008). O sistema TNM desenvolvido pelo American Joint Committee on Cancer tem seu foco na previsão do risco de morte, mas fatores adicionais podem ser utilizados para avaliar o risco de recorrência. Embora os sistemas de estadiamento do CDT existentes difiram, os fatores mais relevantes incluem, na maioria, variáveis ligadas ao paciente (idade, sexo, história familiar de câncer de tireoide) e ligadas ao tumor (tamanho e extensão tumorais, envolvimento ganglionar regional e presença de metástases distantes) (JUKKOLA et al, 2004; ROUXEL et al, 2004). Os últimos guidelines da Associação Americana de Tireoide (American Thyroid Association – ATA) adotam uma estratificação que classifica o risco de recorrência dos pacientes em: (a) baixo risco — ausência de metástases locais ou distantes, ausência de evidências de invasão vascular ou extracapsular do tumor primário, ressecção cirúrgica completa, tumores com características histológicas não agressivas, resultados de pesquisa de corpo inteiro (PCI) após radioiodoterapia 131 inicial sem captação de I em local diferente do leito tireoidiano; (b) risco intermediário — invasão microscópica de estruturas adjacentes à tireoide, características histológicas agressivas ou invasão microvascular, presença de metástases linfáticas ou presença de captação de radioiodo fora do leito tireoideano na PCI após dose ablativa; e (c) alto risco — invasão macroscópica do tumor, ressecção do tumor incompleta ou metástases distantes (COOPER et al, 2006; ATA et al, 2009). O quadro 1 traz um sumário desses níveis de risco e suas características. Quadro 1: Estratificação de risco inicial em pacientes com CDT, de acordo com Guideline da Associação Americana de Tireoide Características Baixo Risco Risco Intermediário Alto Risco Idade Qualquer idade 20-60 anos < 20 anos ou >60 anos Tamanho Tumor primário* <1 cm 1-4 cm >4 cm Histologia CPT clássico, confinado glândula tireoide CPT clássico, extração extratireoidiana pequena ou invasão microvascular Tipos histológicos diferentes de CPT clássico**, extensão extratireoidana grosseira ou invasão vascular Envolvimento ganglionar Não aparente Presente ou ausente Presente Metástases distantes Ausente Ausente Presente** a Fonte: Adaptado de Tuttle et al, 2008: p.714 Legenda: CPT — Carcinoma papilar de tireoide. Observações: * — Tumores menores de 1cm associados a metástases ganglionares ou extensão extratireoidiana são considerados de risco intermediário; ** —Tipos histológicos: Células de Hurtle, células colunares ou altas (tall cell), esclerose difusa, variantes insulares; *** — Pacientes com ressecção incompleta ou metástases distantes ao diagnostico são muito mais prováveis de doença persistente mesmo após tratamento inicial agressivo e devem ser manuseados diferentemente do paciente mais usual sem lesões à distância e com evidências de que toda a doença foi ressecada. De forma semelhante, o consenso da Associação Europeia de Tireoide (European Thyroid Association - ETA) estratifica os pacientes como de muito baixo risco, baixo risco e risco elevado (PACINI et al, 2012), com o objetivo de definir critérios quanto ao benefício de tratamento complementar com radioiodo. Um resumo desta classificação encontra-se disposto no quadro 2 a seguir. 99 Sistema MACIS, desenvolvido por Hay (1993), inclui cinco variáveis — metástases (M), idade (A), integralidade da ressecção, se completa ou incompleta (C), invasão (I) e tamanho maior que 5 cm (S) — criando um índice de pontos que, quanto maior, tanto maior era a mortalidade (menor que 6 pontos, 1% morte pelo câncer; maior que 8, 76% morte pelo câncer). 100 Isto é particularmente verdadeiro em pacientes mais jovens onde o risco de reincidência é muito alto, mas o risco de morte ao longo de um período de 30-40 anos é muito baixo. 278 Quadro 2: Estratificação de risco inicial em pacientes com CDT, de acordo com Guideline da Associação Europeia de Tireoide Estratificação de Risco Muito Baixo Risco Remoção cirúrgica completa Microcarcinomas unifocais (<1cm), sem extensão além da capsula tireoidiana e sem metástases para linfonodos Alto Risco Baixo Risco Ausência de metástases locais ou à distância Ausência de invasão tumoral estruturas e tecidos locoregionais das Cirurgia diferente de tireoidectomia total Invasão tumoral das estruturas e tecidos locoregionais Presença de metástases ganglionares cervicais Presença de metástases à distância Histologia agressiva ou invasão vascular Fonte: Pacini et al, 2012, p. vii112. Entretanto, igualmente importante na estratificação e risco é a inclusão de variáveis que reflitam a efetividade do tratamento inicial do CDT, os valores preditivos negativos das avaliações presentes no seguimento dos casos e o impacto da duração de tempo em que os pacientes permanecem livres de doença após a terapia inicial. Assim, mais recentemente, tem ganhado força o conceito chamado de “estratificação evolutiva de risco” (em inglês, “Ongoing Risk Stratification” or “Delayed Risk Stratification”), que se baseia na ideia de definir o risco do paciente em função de sua resposta ao tratamento inicial (TUTTLE et al, 2010; CASTAGNA et al, 2012), buscando integrar a classificação de risco à época do diagnóstico com os dados clínicos, laboratoriais e radiológicos disponíveis no seguimento. Este processo de estratificação parte do suposto que, ainda que as classificações da ATA e ETA sejam bons pontos de partida para a tomada de decisão inicial, tem baixo valor preditivo, devido ao grande quantitativo de pacientes classificados como risco intermediário/alto (que chega a 60%) que ainda se encontram em remissão ao longo do seguimento (CASTAGNA et al, 2011). Segundo Tuttle e colaboradores (2010), estudos retrospectivos têm mostrado que o tratamento inicial do CDT possui forte correlação com o risco de recidiva em longo prazo, reforçando a ideia de que um tratamento inicial adequado é capaz de reduzir a morbimortalidade de maneira significativa. Assim, uma nova estratificação, após 9 a 12 meses do tratamento inicial, permitiria que parcela significativa de pacientes de risco intermediário/alto pudesse ser reclassificado como de baixo risco. A reclassificação poderia, portanto, modular o seguimento subsequente, excluindo parcela significativa desses indivíduos de follow up intensivo desnecessário. De acordo com essa nova estratégia proposta, dados clínicos devem ser obtidos no seguimento e podem modificar as estimativas de risco prévias. Com 6-12 meses de seguimento, com base nos níveis de Tg estimulada e não estimulada, presença de anticorpos anti-Tg, US cervical, cintigrafia 131 diagnóstica com I , e, ocasionalmente, uso de imagens como TC ou MRI ou PET, os pacientes são classificados em três situações — resposta excelente, aceitável e incompleta (TUTTLE et al, 2008) — que definem a intensidade e tipo de seguimentos posteriores (conforme disposto no quadro 3, na 101 sequência) . 101 Uma crítica a esse modelo é o fato da necessidade de radioablação em todos os pacientes para se alcançar esta resposta e permitir esse acompanhamento. 279 Quadro 3: Classificação de Resposta ao Tratamento do CDT Primário Resposta ao Tratamento Inicial Variáveis (a) Excelente (b) Tg suprimida Aceitável Incompleta Indetectável Detectável mas <1 ng/ml >1 ng/ml Tg estimulada Indetectável <10 ng/ml >10 ng/ml Tendência Tg (c) suprimida Permanece indetectável Declinante Estável ou crescente Anticorpos anti-Tg Ausente Ausente ou declinante Persistente ou crescente Exame cervical Normal Normal Doença palpável US cervical Sem evidências de doença Alterações inespecíficas em leito tireoidiano Linfonodos provavelmente inflamatórios Microlinfonodos cervicais estáveis mesmo se anormais no US Evidências de doença persistente ou recorrente estruturalmente significativa no leito tireoidiano Linfonodos cervicais (>1cm) ou metástases distantes, particularmente se estruturalmente progressivas Cintigrafia diagnóstica(d) Sem evidências de doença Sem evidências de doença Captação muito tênue em leito tireoidiano Presença de doença persistente ou recorrente captante de I131 Imagens (TC, MRI)(d) Sem evidências de doença Alterações inespecíficas Presença de doença estrutural Sem evidências de doença Alterações consistentes inflamatórias Presença de doença com avidez pelo FDG (b) Imagem PET(d) anatômicas com 18 FDG- com inespecíficas alterações Fonte: Tuttle, 2008, p. 714 Legenda: Tg — Tireoglobulina; 18-FDG PET — Tomografia de emissão de pósitrons com radiofármaco magnética; TC — Tomografia computadorizada; US — Ultrassonografia 18 FDG; MRI — Imagem por ressonância Observações: a — Pacientes com resposta excelente ou aceitável geralmente requerem observação sem tratamentos adicionais, enquanto aqueles com resposta incompleta são mais prováveis de precisarem de avaliação e tratamento adicionais; b — Pontos de corte para Tg suprimida ou estimulada otimizados para pacientes submetidos à tireoidectomia total com ablação com radioiodo; c — Embora mais sensíveis e específicos em pacientes tratados à tireoidectomia total com ablação com radioiodo, níveis crescentes de Tg ao longo do seguimento em pacientes tratados com tireoidectomia parcial ou com tireoidectomia total sem ablação devem também ser submetidos à avaliação posterior; d — Ainda que estudos de imagem não sejam rotineiramente recomendados a todos os pacientes sem características adicionais de alto risco ou com suspeita de doença persistente/recorrente, resultados destes testes podem ser usados como resposta adicional á terapia, caso venham a ser realizados. Segundo essa classificação, pacientes considerados como tendo resposta excelente ao tratamento podem ser seguidos com exame físico e Tg suprimida anual, sem necessidade de Tg estimulada. Pacientes com resposta aceitável podem ter seu seguimento baseado em exame físico anual e dosagens de Tg sérica suprimida e estimulada anual, por pelo menos mais três anos. Mesmo que a esta categoria de resposta provavelmente inclua muitos pacientes que nunca desenvolverão recorrência clinicamente significativa, o senso comum exige um acompanhamento mais próximo destes pacientes com níveis baixos de Tg e/ou estudos de imagem inespecíficos, para identificar o pequeno número que desenvolverá níveis crescentes de Tg ou aumento do tamanho de pequenos linfonodos metastáticos, que podem necessitar de terapia adicional. Já pacientes com resposta incompleta à terapia (Tg suprimida > 1 ng/ml, Tg estimulada acima de 10 131 ng/ml, linfonodos cervicais maiores que 1cm, cintigrafia com I positiva ou outras modalidades de imagem) provavelmente exigirão avaliações adicionais e, mesmo, de tratamentos adicionais, porque estão em alto risco de progressão da doença estrutural e, provavelmente, em risco aumentado de morte por CDT. Reavaliação dos riscos é proposta de ser realizada a cada consulta de seguimento, utilizando os novos dados obtidos para modificar a avaliação inicial. Com dois anos de seguimento, uma segunda estratificação de risco é realizada para reclassificar pacientes com base na resposta à terapia e sobrevida livre de doença em respostas excelente, aceitável ou incompleta. Recomendações de seguimento posterior são feitas, então, baseadas nesta nova estimativa atualizada de risco. Em estudo retrospectivo realizado por Tuttle e colaboradores (2010), 588 pacientes com CDT seguidos por uma mediana de tempo de sete anos após tireoidectomia total e ablação por radioiodo foram estratificados inicialmente pelas categorias de risco da ATA (baixo, intermediário e alto) e tiveram re-estadiamento baseado na resposta ao tratamento inicial (em excelente, aceitável e incompleta) baseados em dados clínicos obtidos nos primeiros dois anos de seguimento (Tg 280 suprimida, Tg estimulada e exames de imagem). Desfechos clínicos preditos pela classificação inicial foram comparados com as estimativas revisadas obtidas após classificação a resposta à terapia. Durante o último follow-up, 67% dos pacientes encontravam-se livres de doença, 28% tinham evidencias de doença persistente estrutural ou bioquímica (sem correlato estrutural) ou de doença recorrente e 5% tinham falecido de CDT. Doença estrutural persistente ou recorrente foi identificada em 3% dos pacientes de baixo risco, em 21% dos de risco intermediário e 68% dos de alto (p<0,001). Re-estratificação durante os dois primeiros anos de seguimento reduziu a probabilidade de doença estrutural persistente ou recorrente a 2% nos pacientes de baixo risco, 2% nos de risco intermediário e a 14% nos de alto risco com resposta considerada excelente (Tg estimulada <1 ng/ml sem evidências de doença estrutural). Por outro lado, uma resposta incompleta a terapia inicial (Tg suprimida >1ng, Tf estimulada > 10 ng/ml ou doença estrutural identificada nos primeiros dois anos) aumentou as probabilidades de doença mencionadas para 13%, 41% e 79%, respectivamente. Os autores concluem que não apenas o sistema efetivamente prediz o risco de recorrência, mas podem ser utilizadas para modelar, de forma mais efetiva e menos invasiva e custosa, as recomendações posteriores de seguimento dos pacientes tratados de CDT. A avaliação dos riscos segundo a proposta de estratificação descrita é realizada a cada visita, utilizando novos dados para modificar a avaliação inicial. Após dois anos de seguimento, a estratificação secundária de risco é realizada para reclassificar pacientes com base na resposta à terapia e sobrevida livre de doença em respostas excelente, aceitável ou incompleta, e recomendações de seguimento posterior são feitas, então, baseadas na nova estimativa atualizada. Os proponentes da estratificação evolutiva de risco ressaltam que a estratificação secundária de risco dois anos após o tratamento inicial se propõe a guiar o acompanhamento e não em acuradamente predizer que pacientes estão “curados” da doença. Reconhecendo que todos os pacientes de câncer de tireoide possuem sempre algum risco de recorrência, recomendam que o seguimento se baseie tanto na probabilidade de recorrência nos casos de maior risco como na probabilidade de que a proposta de detecção mínima para os outros casos (Tg suprimida e exame físico) permitirá identificar doença recorrente em tempo razoável para que a condição seja ainda tratável com morbidade e mortalidade mínimas. Sugere-se ainda que momentos adicionais de estratificação de risco ocorram no ano 5, para pacientes de moderado risco, e no ano 10, para os de alto, antes que estes passem para o seguimento menos intensivo recomendado aos de baixo risco (TUTTLE et al, 2010; CASTAGNA et al, 2012). O quadro 4 a seguir buscou resumir as estratégias de seguimento propostas para os dois primeiros anos para os casos de resposta incompleta ao tratamento do CDT, conforme a estratificação inicial de risco, bem como as sugestões de acompanhamento e manuseio após a estratificação secundária de risco depois desse período. Quadro 4: Sumário do Seguimento do Câncer Diferenciado de Tireoide Proposto pela ATA (2009), baseado na estimativa estratificadas de risco Estimativa Inicial de Risco de Recorrência Primeiros Dois anos de Seguimento Clínico Tg suprimida (Acs anti-Tg) Tg estimulada (Acs anti-Tg) US cervical PCI diagnóstica Imagem anatômica (TC, MRI) Baixo Risco Risco Intermediário Alto Risco Cada 6 a 12meses Cada 6 meses Cada 6 meses Não necessária <10ng/ml >10ng/ml Anual, por 2 anos Não necessária Não necessária Anual, por 2 anos 1-2 anos Não necessária Anual, por 2 anos 1-2 anos Se Tg elevada ou com alta suspeita clínica Estratificação Secundária de risco Avaliação da resposta ao tratamento Exame físico anual, Tg suprimida anual Exame físico anual, Tg suprimida anual, Tg estimulada quando Tg suprimida indetectável, manter avaliação de anormalidades estruturais indeterminadas por mais 2 a 3 anos Considerar imagem anatômica, 18 FDG-PET/TC e necessidade de tratamento adicional Legenda: Acs anti-Tg — Pesquisa de Anticorpos anti-tireoglobulina; Tg — Tireoglobulina sérica; 18-FDG PET — Tomografia de emissão de pósitrons com radiofármaco 18FDG; MRI — Imagem por ressonância magnética; TC — Tomografia computadorizada; US — Ultrassonografia Fonte: Tuttle et al, 2008, p. 432. 281 O tratamento dos casos de recorrência metastática detectados ao longo do seguimento evolutivo dos pacientes com CDT toma por base um conjunto de procedimentos que são selecionados em função, dentre outros, do tipo e localização e da situação clínica dos indivíduos. Usualmente, os guidelines mencionam uma hierarquia de tratamento que compreende a excisão cirúrgica da doença 131 lorroregional em pacientes potencialmente curáveis, iodoterapia em doença recorrente ávida por I , radioterapia com feixe externo, conduta expectante naqueles com doença assintomática estável ou lentamente progressiva, e terapias experimentais em doentes com doença refratária macroscópica progressiva. Um maior detalhamento desses diversos tratamentos, com suas indicações, 102 especificidades e contraindicações foge ao escopo deste estudo . 8.2. Objetivos O estudo teve por objetivo estimar, na perspectiva do Sistema Único de Saúde, a custo-efetividade do 18 uso da FDG-PET adicionado aos métodos convencionais de detecção de recorrência do carcinoma diferenciado da tireoide. 8.3. Metodologia Tipo de estudo Foi realizada uma análise do tipo custo-efetividade, tendo como desfecho de interesse a detecção de 18 casos adicionais de recorrência no CDT, considerando a potencialidade da FDG-PET em detectar metástases locorregionais e à distância previamente não suspeitadas pelas técnicas convencionais. Modelo Para auxiliar no desenho da modelagem a ser utilizada, foi realizada uma busca específica por avaliações econômicas prévias com foco no uso proposto nas bases de referência MEDLINE (via 103 Pubmed), EMBASE e na base da INAHTA . Diferentemente de outras neoplasias e aplicações, a busca na literatura não permitiu a identificação de nenhum estudo de custo-efetividade relacionado a PET no câncer de tireoide, em nenhum tipo 104 histológico , ainda que tenha ficado evidente o número crescente de trabalhos voltados a examinar a acurácia e valor da tecnologia nos cânceres tireoidianos diferenciado, em particular nos últimos cinco anos. População de referência Optou-se pelo desenho de um modelo de decisão analítico, representando uma coorte hipotética de pacientes adultos, de ambos os sexos, classificados pela estratificação inicial como de alto risco, submetidos à tireoidectomia total seguida de ablação com iodo radioativo, que iniciam seguimento com vistas à detecção de possível recorrência metastática. A opção por uma coorte constituída de pacientes considerada de alto risco se deu em função da prevalência de recorrência reconhecidamente alta e bastante restrita a este grupo, que congrega a grande maioria dos pacientes que recorrem. Além disso, a PET-TC, tecnologia objeto deste estudo, não tem comumente indicação de uso nos pacientes de risco baixo/intermediário, exceto em situações isoladas, em nenhum dos guidelines consultados. 102 Para maiores aprofundamentos, ver British Thyroid Association, Royal College of Physicians , 2007; ATA et al, 2009; Pacini et al, 2010; AMB/CFM, 2011(b); Pacini et al, 2012. 103 Foram usados os descritores e termos relativos à tecnologia e a doença empregados na revisão sistemática que fez parte do projeto mãe a que este estudo se vincula, agregados de unitermos e palavras chaves específicas relacionadas a avaliações econômicas. 104 O número de análises econômicas relacionadas à neoplasia tireoidiana como um todo é muito pequeno e em sua maioria restringe-se a estudos de tecnologias aplicadas à detecção e diagnóstico de nódulos de tireoide (KHALID et al, 2006; KHALID et al, 2008; CAN, 2009). 282 As árvores de decisão ilustraram as opções alternativas de detecção da doença metastática e suas possíveis consequências em termos de diagnóstico. O desenvolvimento e análise das árvores de decisão foram feitas utilizando-se os softwares TreeAge Pro Suite® (TreeAge Software Inc., Williamstown, MA, EUA) e Excel®. Estratégias de detecção A estratégia convencional de detecção de recorrência do CDT pós-tireoidectomia e ablação com Iodo 18 radioativo foi comparada ao estadiamento convencional adicionado com a FDG-PET-TC, aplicada 131 aos indivíduos da coorte hipotética que se mostrassem negativos à cintigrafia com I . A opção pela adição a este subgrupo se ancorou no que é proposto nas condutas recomendadas nos guidelines, que não consideram a PET como exame inicial ou de uso geral no processo de seguimento do CDT, estando seu emprego usualmente na dependência da presença de marcadores séricos que levam a alta suspeição da doença, com exames de imagem (US, Cintigrafia, TC) negativos. Medida de efetividade O modelo teve por foco detecção de casos de pacientes com recorrência de CDT e a medida de efetividade utilizada foi o número adicional de casos diagnosticados pela adição da PET ao algoritmo diagnóstico. Detecção do caso de recorrência define a conduta terapêutica possível de ser tomada em sequencia, que repercutirá em ultima instância nos resultados finalísticos como a ocorrência de mortalidade. Essas condutas, contudo, são diversas e a escolha da(s) terapia(s) subsequente(s) depende de diversos fatores, inclusive do sítio da recorrência e da situação clínica do paciente. Não foram encontrados dados na literatura que permitissem derivar, com segurança, as probabilidades de ocorrência ou a frequência de uso das diversas possibilidades terapêuticas possíveis. Isto e mais o tempo para a consecução do fim do projeto determinou que estas não fossem levadas em consideração neste modelo simplificado. Erros decorrentes de inacurácia da avaliação pelas estratégias diagnósticas poderiam determinar que casos com recorrência não fossem diagnosticados em um dado ciclo do modelo, sendo mantidos em situação de monitoramento com possibilidade de diagnóstico no ciclo subsequente, até o término do horizonte temporal definido para o estudo. Horizonte temporal O horizonte temporal da avaliação econômica compreendeu um período total de 10 anos, dividido em ciclos anuais. Dez anos não apenas compreende o período sugerido de seguimento mínimo recomendado no documento sob consulta pública do MS, como corresponde a faixa onde se concentram a grande maioria das recorrências do CDT (MAZZAFERRI e tal, 1994; HAY et al, 2002; JOHNSON e TUBLIN, 2008). Estrutura do modelo Quando este estudo foi elaborado, foram identificadas algumas diretrizes clínicas nacionais sobre o manuseio do CDT. O INCA possuía uma conduta clínica de 2002, mas de caráter muito geral (BRASIL/INCA, 2002). O Consenso brasileiro sobre Nódulo de Tireoide e Câncer Diferenciado de Tireoide (MAIA et al, 2007) traz uma seção sobre o follow up dos pacientes. O Projeto Diretrizes, da Associação Médica Brasileira (AMB) / Conselho Federal de Medicina (CFM) publicou, em janeiro de 2011, uma diretriz sobre o assunto, que também se baseia em estratificação de risco, feita ao diagnóstico, após a cirurgia e a cada reavaliação do paciente, de forma dinâmica e 283 baseada em exames sensíveis, como a Tg e o exame ultrassonográfico da região cervical (AMB/CFM, 2011a). Por fim, em 4 de junho deste ano, quando este estudo já tinha parcialmente sido desenvolvido, foi 105 colocado em consulta pública , pelo Ministério da Saúde, o documento “Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para Carcinoma Diferenciado da Tireoide”, com prazo de 30 dias para que sejam enviadas contribuições. O Protocolo objetiva atualizar parâmetros sobre o carcinoma diferenciado da tireoide no Brasil e estabelecer diretrizes nacionais para diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos indivíduos com a doença. O modelo desenvolvido foi revisto, na medida do possível e da disponibilidade de informações existentes, com vistas a que seus resultados possam a vir a ser apropriados se forem mantidas as recomendações após a consulta em apreço. Optou-se, então, por modelar as condutas clínicas e a sequência de testes diagnósticos considerando o disposto nos guidelines da Associação Europeia de Tireoide (PACINI et al, 2012) e Associação Americana de Tireoide (ATA, 2009) e na proposta de PDCT do Ministério da Saúde. Uma característica já mencionada das diretrizes em questão e do documento de consulta citados se refere ao fato de que as recomendações levam em conta, entre outros aspectos, não apenas a avaliação de risco inicial dos pacientes, mas sua resposta ao tratamento e sua evolução posterior, propondo-se um seguimento que é bastante personalizado, paciente a paciente. Embora a tomada de decisão em medicina seja sempre complexa e individualizada, esse processo refinado e evolutivo agregou dificuldades significativas para a modelagem, mesmo se considerando que todo modelo analítico é sempre uma simplificação da realidade. Ademais, existem lacunas informacionais bastante significativas na literatura, sobretudo em relação a algumas prevalências de doença e à acurácia de algumas tecnologias de emprego mais especifico no processo de seguimento diagnóstico do CDT, como é o próprio caso da PET. Todos esses fatores foram levados em conta quando do desenvolvimento do modelo proposto. A árvore de decisão foi projetada usando o status real de doença antes de aplicação das estimativas de acurácia dos testes diagnósticos. A população de referência foi subdividida de acordo com a ausência ou presença de recorrência metastática. Embora existam menções a proporções de casos de recorrência com distribuição pelo tipo de envolvimento (locorregional, à distância ou ambos), os dados disponíveis são muito variados, ainda mais que decorrem de estudos com desenhos diversos, que cobrem longos períodos de tempo (onde é razoável supor que tenham existido mudanças de conduta diagnóstica e terapêutica), e com tempos de seguimento também muito variados. Além disso, as medidas de acurácia das tecnologias envolvidas na detecção dos casos nem sempre estão disponíveis segundo o sitio do envolvimento. Desse modo, utilizaram-se dados relativos à prevalência geral de recorrência em 10 anos de doença obtida da literatura, com a população de estudo se dividindo em função desta em duas categorias: (1) pacientes sem recorrência de CDT; e (2) pacientes com recorrência do CDT, independente de sua localização (locorregional ou à distância). As técnicas examinadas nas estratégias comparadas podiam identificar (teste positivo) ou não (teste negativo) metástases. Assim, cada um dos ramos se dividia dependendo se o teste foi positivo (acuradamente identificou recorrência do CDT) ou negativo (recorrência presente erroneamente não identificada pelo método de imagem). Valores de sensibilidade e especificidade das técnicas, obtidos da literatura, alimentaram a árvore de acordo com o status de doença definido em cada ramo. Em ambos os braços (estadiamento convencional e estadiamento convencional + PET), os pacientes iniciavam o seguimento pela realização de Tg suprimida e US cervical, realizado 9 meses após o tratamento com tireoidectomia total e ablação. Casos com dosagem sérica de tireoglobulina em uso de Levotiroxina (ie, Tg suprimida) indetectável ou inferior a 1ng/ml eram submetidos à suspensão do hormônio exógeno e, após dosagem de TSH que se mostrasse superior a 30 UI, repetiam a dosagem do marcador sérico (Tg estimulada). Considerou-se que todos os pacientes eram testados para a presença de anticorpos anti-Tg, em cada dosagem de Tg sérica suprimida ou estimulada e mostravam pesquisa negativa. O não encontro de medidas de acurácia desse teste, que se mostram muito variáveis na literatura de acordo com o método utilizado (ROSÁRIO et al, 2004; SPENCER et al, 2011), impossibilitou a inclusão da pesquisa de anticorpos como mais um teste na árvore e originou o pressuposto acima colocado. 105 Disponível in: http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/cpSAS_n12.pdf, acessado em 24/06/2013. 284 Pacientes com Tg suprimida ou estimulada que possuíam US mostrando alterações estruturais sugestivas de recorrência em região eram encaminhados para punção aspirativa com agulha fina e citologia. Caso estes exames não confirmassem a recorrência, o paciente era monitorado no espaço de um ano, com a repetição das dosagens laboratoriais e do exame de imagem. Na situação do US não mostrar evidências de recorrência em região cervical, com níveis séricos acima dos pontos definidos, o paciente era submetido a PCI diagnóstica. Casos detectados dessa maneira eram posteriormente submetidos ao tratamento indicado em função da localização da recorrência. 131 Os braços diferem na situação dos resultados do exame cintigráfico com I se mostrarem negativos. No braço da detecção convencional, estes casos podiam ser tratados empiricamente com iodoterapia ou permanecer em seguimento e realizar nova sequência de testes no espaço de um ciclo do modelo. 131 Como não se conhece com precisão o número de casos que procedem diretamente à terapia com I radioativo nessas condições e esta utilização empírica é objeto de discussão na literatura disponível (CARBALLO e QUIROS, 2012), foi feito o pressuposto de que apenas 30% dos pacientes, no caso 131 base, seriam submetidos ao procedimento terapêutico com I . Já na comparação que incluía PET-TC, foi estabelecido que, no caso de referência, metade dos pacientes com resultados negativos receberiam o procedimento de imagem com esta tecnologia. Casos que se mostrassem positivos à PET-TC foram considerados casos detectados, se o status da doença definido ao início da árvore fosse correspondente à recorrência. Os guidelines recomendam que todos os casos positivos à PET sejam submetidos a exame cito ou histológico de confirmação dos achados, mas para fins de simplificação do modelo e porque não se conseguiu obter dados de acurácia ou frequência de uso desses exames confirmatórios, eles não foram incluídos nas árvores de decisão. Casos que se mostravam negativos à PET (verdadeiros negativos ou falso-negativos) podiam ser submetidos à iodoterapia empírica (nos casos verdadeiro-negativos, desnecessariamente) ou a monitoramento, como já acima descrito. Fez-se ainda o pressuposto que nenhum paciente da coorte sairia do modelo por óbito, fosse pela doença específica ou por outras causas. A grande dificuldade de obter dados de mortalidade ajustados por faixa etária e por situação de recorrência (dado que as taxas são diversas nos estudos e variam conforme o local em que o CDT recorre), no espaço de tempo disponível para terminar o estudo em questão, estão na raiz dessa opção. As árvores correspondentes as duas estratégias comparadas encontram-se dispostas no anexo 1 (figuras 1 e 2) ao final do relatório desse estudo específico. Parâmetros do Modelo Parâmetros clínico-epidemiológicos Informações sobre a prevalência de doença recorrente pós-tratamento do CDT (probabilidade préteste da doença) não foram identificadas em estudos nacionais e são bastante variáveis na literatura internacional, em função dentre outros dos tempos de seguimento. Fez a opção por se utilizar a prevalência relatada por Mazzaferri e colaboradores (1995; 2001), que resulta do acompanhamento de coorte grande (1.335 pacientes), de mais de 30 anos de seguimento (mediana de 16,7 anos), com dados de recorrência dispostos a cada período de cinco anos. A probabilidade de um indivíduo vir a fazer PET-TC após o resultado negativo da cintigrafia foi assumida como de 50% no caso de referência. A tecnologia possui custo elevado e ainda baixa disponibilidade no país e hoje não se encontra na tabela do SUS. Considerando que alguns pacientes possam conseguir acesso ao procedimento por pagamento direto ou via judicial, se estabeleceu como limite inferior da faixa utilizada 20% e como superior 100%, na tentativa de se estimar o beneficio máximo em termos de casos adicionais de recorrência que pudessem ser detectados com a incorporação da tecnologia aos protocolos de manuseio, no horizonte temporal máximo de 10 anos definido para o estudo. 285 Sabe-se que terapia empírica com iodo radioativo é muitas vezes utilizada em pacientes com forte suspeição de recorrência de CDT e técnicas de imagem negativas, mas não existe consenso a este respeito. As diretrizes da ATA (2009) sugerem que terapia empírica (com atividades radioativas de 100–200mCi) pode ser considerada em pacientes com níveis elevados (Tg estimulada por retirada de T4 retirada ≥ 10ng/ml ou ≥ 5ng/ml após estimulação com TSH rh) ou crescentes onde as técnicas de imagem não tenham sido capazes de revelar uma fonte potencial de tumor. Sua indicação é frequentemente decidida caso a caso, já que não existem ensaios clínicos randomizados ou prospectivos controlados avaliando efetivamente que os ganhos com seu emprego superem as desvantagens (CHAO et al, 2010; NCCN, 2013). A frequência deste uso na atualidade não foi identificada na literatura e assumiu-se como pressuposto que 30% dos pacientes de alto risco com elevado grau de suspeição por Tg estimulada elevada (>10ng/ml) ou crescentes poderiam vir a fazer uso da iodoterapia no caso de referência, com essa probabilidade de uso variada na análise de sensibilidade entre 10% e 50%. Parâmetros de acurácia dos testes Os parâmetros de acurácia das tecnologias diagnósticas foram baseados em evidências da literatura, utilizando buscas especificamente empreendida com essa finalidade e sempre tendo por foco a detecção de recorrência do CDT. Sempre que possível, foram utilizadas medidas resultantes de metanálises, que se classificam como as melhores evidências disponíveis em termos dos resultados de uma dada tecnologia. Desse modo, as medidas de acurácia utilizadas para a tireoglobulina suprimida e estimulada foram obtidas da metanálise de Eustatia-Rutten e colaboradores (2004), selecionando para a Tg estimulada os valores obtidos com suspensão de T4 e não com uso de TSH recombinante, que não faz parte na atualidade das tabelas de procedimento do SUS. Foram selecionados valores que correspondiam aos pontos de corte de 1ng/ml e 10ng/ml, respectivamente, para os dois tipos de tireoglobulina. Também no caso do US cervical, optou-se pelo emprego dos dados de acurácia procedentes da única metanálise identificada (Wu, 2012). Não foram identificadas metanálises ou revisões sistemáticas sobre a acurácia diagnóstica da PCI. Nessa situação, optou-se pelo emprego de dados obtidos de estudos prospectivos que envolviam populações grandes e que realizaram o procedimento com TSH estimulado pela suspensão do hormônio tireoidiano exogenamente administrado, que é a forma de preparo utilizada no SUS, que não cobre o TSH recombinante (LUBIN, 1994; RONGA, 1990; GALLOWITSCH, 1998; GRUNWALD, 1999). No caso da imagem PET, as medidas de acurácia utilizadas derivaram de metanálise (estudo nº 6), empreendida com essa finalidade especifica para subsidiar a realização desse estudo econômico. Das várias análises realizadas, optou-se pela escolha das medidas sumárias de sensibilidade e especificidade estimadas a partir do uso de PET-TC em pacientes com resultados cintigráficos negativos, tendo em vista o nicho de uso abordado para a PET nesta avaliação. Por outro lado, equipamentos híbridos se constituem nos representantes de ponta da tecnologia disponível no mercado e agregam informações de caráter anatômico e funcional, com melhor desempenho diagnóstico potencial que os sistemas não híbridos. Considerando a trajetória de desenvolvimento e vendas da tecnologia, são os mais prováveis de serem adquiridos e utilizados doravante nos serviços de imagem das unidades públicas do país, dado que faria pouco sentido a difusão da tecnologia vá se dar com uma tecnologia que vem sendo progressivamente considerada como “ultrapassada”. As estimativas de acurácia utilizadas e os intervalos aplicados na análise de sensibilidade estão detalhados na tabela 1 na sequencia. 286 Tabela 1: Parâmetros clínicos e de acurácia dos testes diagnósticos utilizados na análise de custoefetividade Variável Valor de Base Intervalo Referência Probabilidade de recorrência de CDT 0,2 0,07 - 0,24 Probabilidade de realização da 18FDG- PET/TC Probabilidade de fazer iodoterapia empírica 0,5 0,2 - 1,0 Brassard, 2011; Mazzaferri, 1995; Mazzaferri, 2001; Rouxel, 2004 Pressuposto 0,3 0,1 - 0,5 Pressuposto Sensibilidade Tg Suprimida 0,78 0,3 - 0,83 Eustatia-Rutten, 2004 ; Dadpavar, 1993; Ronga, 1990 Especificidade Tg Suprimida 0,98 0,96 - 1,0 Eustatia-Rutten, 2004 ; Dadpavar, 1993 Sensibilidade Tg Estimulada 0,961 0,84 -0,97 Eustatia-Rutten, 2004; Gallowitsch, 1998 Especificidade Tg Estimulada 0,947 0,88 - 1,0 Eustatia-Rutten, 2004 Sensibilidade US 0,72 0,46 - 0,90 Frasoldati, 2003, Wu, 2012 Especificidade US 0,98 0,84 - 1,0 Wu, 2012 Sensibilidade PAAF 0,73 0,67 - 0,95 Frasoldati, 1999; Cunha, 2007; Jeon, 2009; Baldini, 2013 Especificidade PAAF 0,823 0,55 - 0,96 Frasoldati, 1999; Cunha, 2007; Jeon, 2009; Baldini, 2013 Sensibilidade PCI 0,55 0,43 - 0,77 Especificidade PCI 0,98 0,96 - 1,0 Sensibilidade 18FDG-PET/TC 0,93 0,84 - 0,97 Lubin, 1994; Ronga, 1990; Gallowitsch, 1998; Grunwald, 1999 Lubin, 1994; Ronga, 1990; Gallowitsch, 1998; Grunwald, 1999 Metanálise (estudo 6 do projeto de pesquisa) 0,81 0,69 - 0,9 Metanálise (estudo 6 do projeto de pesquisa) Parâmetros clínicos Parâmetros de acurácia dos testes 18 Especificidade FDG-PET/TC Legenda: Tg — Tireoglobulina sérica; PAAF — Punção aspirativa com agulha fina; PCI — Pesquisa de corpo inteiro; 18FDG-PET/TC — Tomografia de emissão de pósitrons híbrida com Tomografia computadorizada, utilizando radiofármaco 18FDG; US — Ultrassonografia Custos A perspectiva adotada foi a do SUS como financiador público da assistência à saúde, tendo sido considerados todos os custos médicos associados à utilização dos métodos convencionais e com a 18 FDG-PET/TC, estabelecidos conforme o desfecho em tela. Em virtude da perspectiva escolhida, não foram considerados custos diretos e indiretos para os pacientes e acompanhantes nem os custos decorrentes da perda de produtividade. Todos os custos foram expressos em reais de 2013. Os custos diretos incluíram apenas os custos do diagnóstico da recorrência metastática do CDT, em função do desfecho em tela. Nos casos de seguimento com reavaliação diagnóstica após um ano, foram considerados os custos correspondentes a, no máximo, mais 9 ciclos de reavaliação, em função do horizonte temporal de 10 anos estabelecido para o estudo. Os custos das dosagens séricas de Tg suprimida e estimulada representaram um somatório do valo 106 pago pelo teste e pela pesquisa de anticorpos antitireoglobulina , visto que todos os protocolos recomendam que esta seja sempre realizada em concomitância, com vistas a detectar possível interferência nos níveis séricos medidos decorrentes da presença dos anticorpos. No caso da dosagem sérica de tireoglobulina estimulada, foi considerado ainda que o exame era precedido da suspensão da levotiroxina por quatro semanas (dado que TSH recombinante não se encontra presente nas tabelas de pagamento de procedimentos do SUS) e incluía ainda a verificação 106 Código SUS 02.02.03.062-8. 287 prévia dos níveis séricos de TSH desse hormônio. 107 , com uma consulta clínica agregada para exame dos resultados No caso de realização de PAAF, foram agregados os custos relativos à biopsia percutânea orientada 108 109 por ultrassonografia , acrescidos dos valores correspondentes à citologia oncótica e avaliação 110 pré-operatória mínima . Não foram considerados os custos com tratamentos, porque estes desfechos não se encontravam incluídos na modelagem desenvolvida. A única exceção ocorreu para pacientes que “saíam” da corte hipotética por conta do tratamento empírico com iodoterapia, já que esta situação correspondia a um nó terminal. Nessa situação, foram adicionados os custos do tratamento com Iodo radioativo 111 empregando 200mCi , pelo fato desta ser a dose mínima recomendada no documento de consulta pública do MS. A este valor foram agregados os correspondentes aos exames sugeridos, no documento acima citado, para o preparo para o tratamento (consulta clínica especializada, hemograma, cálcio, fósforo e dosagem de TSH) e a realização de PCI diagnóstica, a ser efetuada em torno de 17 a 10 dias após tratamento. Informações sobre valores dos procedimentos diagnósticos e terapêuticos presentes nas tabelas de pagamento do SUS foram obtidos do Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, 112 Medicamentos e OPM do SUS (SIGTAP) , considerando as tabelas vigentes em junho de 2013. Os custos dos procedimentos de PET-TC, ainda não presentes nas tabelas de reembolso do SUS, foram estimados em estudo anterior pela técnica de microcustos (estudo 3 deste projeto de pesquisa), tomando por base a perspectiva de um provedor público de saúde e tendo o INCA como 113 lócus de estudo . Para esta análise de custo-efetividade, foram empregados os valores referentes às estimativas considerando os recursos humanos vinculados à carreira do Ministério da Saúde, com os custos do procedimento PET relativos à carreira de C&T sendo utilizados na análise de sensibilidade. Os parâmetros de custo utilizados no caso de referência estão dispostos na tabela 2. 107 Código SUS 02.02.06.025-0, dosagem de hormônio tireoestimulante (TSH). 108 Código SUS 02.01.01.054-2, correspondente à biópsia percutânea orientada por imagem. 109 Código SUS, exame de citologia oncótica (exceto cervico-vaginal). 110 No caso, hemograma completo com plaquetas; tempo de atividade da protrombina (TAP), determinação de tempo de tromboplastina parcial ativada (TTP ativada), tipagem sanguínea ABO/Rh, urinálise simples, parasitológico de fezes, eletrocardiograma de repouso, Raios X tórax PA e perfil, e consulta clínica para avaliação do risco cirúrgico. 111 Código SUS 03.04.09.003-4, que corresponde a iodoterapia de carcinoma diferenciado da tireoide com atividade radioativa de 200 mCi. 112 Acesso às tabelas do SIGTAP foi obtido no endereço http://sigtap.datasus.gov.br/tabela-unificada/app/sec/inicio.jsp, acesso em 20-06-2013. 113 No estudo citado, as estimativas de custo levaram em consideração a observação de exames de 85 pacientes, durante o período de março a julho de 2012, correspondendo a 27 dias de coleta efetiva. O caso de referência do estudo considerou pacientes oncológicos adultos, um volume de produção de 5 exames/dia e o uso de uma dose de 18FDG por paciente, com produção total anual foi estimada com base em 240 dias úteis de funcionamento no ano. Os profissionais do INCA são servidores do Ministério da Saúde (MS), mas recebem remuneração diferenciada em relação a outros funcionários do MS, segundo a tabela de remuneração para a carreira de Gestão, Planejamento e Infraestrutura em Ciência e Tecnologia (carreira C&T). Foram, então, feitas duas estimativas dos custos total anual e médio do procedimento, considerando, os valores de rendimento vigentes em novembro de 2012 das carreiras de C&T e MS, respectivamente. Para maiores detalhes, ver relatório estudo nº 3. 288 Tabela 2: Parâmetros de custos utilizados na análise de custo-efetividade Valor de Base (em R$) Faixa (em R$) Custo Tg Suprimida 32,51 32,51 - 39,01 SIGTAP Custo Tg Estimulada 51,47 34,31 - 68,62 SIGTAP Variável Referência Custo US cervical 24,20 24,20 - 29,04 SIGTAP Custo PAAF guiado US 158,46 107,65 - 173,81 SIGTAP 338,70 338,70 - 406,44 SIGTAP 1.843,90 1.666,20 - 2.182,90 SIGTAP 2927,20 1.657,20 - 3.150,30 Estudo microcustos 5% 0 – 10% Custo PCI Custo tratamento empírico com I 131 18 Custo da FDG-PET/TC Taxa de desconto BRASIL, 2009 Legenda: Tg — Tireoglobulina sérica; I131 — Iodo131; PAAF — Punção aspirativa com agulha fina; PCI — Pesquisa de corpo inteiro; 18FDGPET/TC — Tomografia de emissão de pósitrons híbrida com Tomografia computadorizada, utilizando radiofármaco 18FDG; US — Ultrassonografia Razão de custo-efetividade A análise foi realizada considerando o estadiamento convencional como a estratégia de base contra a qual se avaliou a adição da imagem PET no algoritmo diagnóstico. A eficiência comparativa das estratégias alternativas de detecção foram medidas pela razão de custoefetividade incremental (RCEI), definida como o custo adicional da detecção dividido pelo benefício adicional em saúde, medido pelo número de casos a mais identificados pela PET-TC, conforme abaixo. A estratégia mais custo-efetiva foi definida como aquela com menor RCEI. Taxa de desconto A taxa de desconto utilizada para custos e resultados foi de 5%, conforme as recomendações das Diretrizes Metodológicas para Estudos de Avaliação Econômica de Tecnologias para o Ministério da Saúde (BRASIL/MS, 2009), variada na analise de sensibilidade entre 0% e 10%, para se determinar em que extensão a seleção arbitrária da taxa afetava as conclusões do estudo. Também foram estimados os resultados da RCEI descontando apenas os custos, em função do desfecho intermediário escolhido nesta analise de custo-efetividade. Análises de sensibilidade Análises de sensibilidade (AS) determinística univariada e probabilística foram realizadas para avaliar a robustez das razões de custo-efetividade a variações nos parâmetros clínicos e econômicos. Para as análises de sensibilidade determinísticas, foram construídos diagramas de Tornado, que permitem comparar a importância relativa dos parâmetros e trazem as dez variáveis que representam os itens que mais contribuem para variabilidade no resultado, possibilitando que os decisores se concentrem nos elementos de maior impacto. Cada variável incerta foi modelada como um valor que flutuava dentro dos limites estabelecidos, enquanto todas as demais eram mantidas em seus valores de base. Variações nos prevalências de doença, dados clínicos e de acurácia utilizadas nas análises de sensibilidade foram baseadas em estimativas publicadas na literatura e estão presentes nas tabelas de parâmetros já referidas anteriormente. 289 18 No caso dos custos do procedimento FDG-PET-TC, foram utilizados como limite superior na análise de sensibilidade, os valores estimados tomando por base os recursos humanos remunerados na perspectiva salarial da carreira de C&T e, para o inferior, os custos do procedimento considerando o 114 melhor cenário evidenciado no estudo em questão . Os custos das tecnologias diagnósticas convencionais foram simuladas na AS considerando acréscimo de 20% nos valores de tabelas de pagamento do SUS, de modo a contemplar eventuais reajustes que possam vir a ocorrer. No caso do PAAF, o limite inferior do intervalo considerou apenas os valores da biopsia percutânea orientada por US e da citologia oncótica, sem incluir a avaliação pré-operatória, e o superior incluía 115 todos estes e a dosagem de tireoglobulina no aspirado da agulha . 131 Em relação à terapia empírica com I , foram empregados os valores de pagamento correspondentes 116 a iodoterapia com 150mCi e 250mCi , já que estas faixas de atividade radioativa são recomendadas nas condutas clínicas do INCA (2002) e, no caso, do limite superior, também pelo documento em consulta, mantendo-se adicionalmente e de forma inalterada os custos relativos aos exames de preparo e à PCI diagnóstica pós-dose terapêutica. No caso da análise de sensibilidade probabilística, foi atribuída uma distribuição normal aos parâmetros clínicos e epidemiológicos e de custos, sendo rodadas 10.000 simulações. Curva de aceitabilidade foi construída para identificar a probabilidade da intervenção ser custo-efetiva de acordo com a disponibilidade a pagar. Aspectos Éticos O estudo repousa em modelagem e simulação matemáticas. Foi desenvolvido com dados secundários e não envolveu qualquer dado nominal ou experimentos em seres humanos. 8.4. Resultados Caso de Referência A tabela 3 detalha os custos e desfechos esperados em termos de casos adicionais de recorrência detectados com as duas estratégias de manuseio, considerando a coorte de 10.000 indivíduos e o intervalo temporal explorado, ambos descontados em 5%. Com a estratégia convencional foram detectados 1.875 casos de recorrência ao final de 10 anos de 18 seguimento. O uso da FDG-PET/TC permitiu a detecção adicional de 13 casos (1.888 casos no total), representando um aumento de menos de 1%, mas a um custo bastante significativo. Como resultado, o custo por cada caso adicional de recorrência detectado pela adição da tecnologia de imagem PET ao manuseio convencional situou-se na faixa de mais de quatrocentos e setenta mil reais, em valores descontados (tabela 3). 114 Qual seja, custos estimados considerando cenário ideal de eficiência no uso dos recursos, que incluía 10 procedimentos/dia, exame realizado com 0,6 dose por paciente (tendo em vista as características técnicas ótimas do equipamento disponível, que permitia tempo reduzido de aquisição da imagem) e remuneração dos recursos humanos pela carreira MS. 115 116 Paga pelo mesmo valor da Tg sérica (Código SUS 02.02.06.036-5). Respectivamente, códigos 03.04.09.001-8 (150 mCi) e 03.04.09.004-2 (250 mCi), nos valores de R$ 1.289,90 e R$ 1.810,32. 290 Tabela 3: Custo-efetividade das estratégias de detecção de CDT recorrente Custos (em R$) ∆ custo (em R$) Casos detectados ∆ efeito (casos adicionais detectados) RCEI (custo em R$ por caso adicional detectado) Convencional 11.715.016,35 — 1.875 — — Convencional + PET-TC 18.145.108,27 6.430.091,91 1.888 13 477.633,05 Estratégia de Detecção Legenda: 18 FDG-PET/TC — Tomografia de emissão de pósitrons híbrida com Tomografia computadorizada, utilizando radiofármaco 18 FDG. Análises de Sensibilidade Na análise de sensibilidade determinística, foram explorados os impactos de parâmetros chaves sobre a medida de efetividade escolhida no estudo e sobre a razão de custo-efetividade incremental da opção com adição da PET-TC em relação à estratégia convencional de detecção do CDT, com os resultados ilustrados em diagramas de Tornado. Nestes diagramas, cada barra representa o impacto da incerteza de um parâmetro individual nos resultados, com cada barra horizontal sendo gerada pela variação no intervalo presente nas tabelas 1 e 2 de parâmetros dispostas anteriormente. As barras maiores representam as variáveis com maior efeito no custo por caso adicional detectado com a adição da PET. Os parâmetros que produziram maior redução na razão de custo-efetividade incremental, estimada para o caso de referência em R$ 477.633,05, foram os aumentos da especificidade da Tg estimulada e da taxa de desconto e as reduções na sensibilidade do US e do custo do PET-TC. Por outro lado, reduções na taxa de desconto ou na probabilidade de recorrência metastática do CDT, bem como elevação nas sensibilidades do US e da PCI produziriam aumento no custo por caso adicional detectado pela adição da PET-TC, como pode ser visualizado no gráfico 1 a seguir. Legenda: Tg — Tireoglobulina sérica; PAAF — Punção aspirativa com agulha fina; PCI — Pesquisa de corpo inteiro; 18FDG-PET/TC — Tomografia de emissão de pósitrons híbrida com Tomografia computadorizada, utilizando radiofármaco 18FDG; US — Ultrassonografia Gráfico 1: Diagrama de Tornado representando a análise de sensibilidade univariada das variáveis com impacto no custo por caso adicional de recorrência de CDT detectado pela adição da PET-TC ao manuseio convencional Dada à relevância dos da taxa de desconto empregada nos resultados da razão de custo-efetividade incremental e as controvérsias entre os autores sobre a decisão entre aplicar ou não aplicar o desconto nos resultados em saúde (e, em aplicando, sobre a melhor taxa a usar) (GAFNI, 1991; 291 BRASIL/MS, 2009), foi realizada uma análise adicional, em que se estimou as razões de custo efetividade, com a taxa de desconto aplicada tão somente aos custos (tabela 4). Pode-se verificar que a aplicação do desconto restrito apenas aos custos, elevaria os valores por caso adicional detectado pela adição da PET-TC à estratégia convencional a mais de um e meio milhão de reais. Tabela 4: Estimativas da razão de custo efetividade em função da aplicação da taxa de desconto ∆ Custo (em R$) ∆ Efetividade (casos adicionais detectados) RCEI (custo em R$ por caso adicional detectado) Custos e resultados em saúde (5%) 6.430.091,91 13 477.633,05 Apenas a custos (5%) 6.430.091,91 4 1.627.436,88 Desconto Análises de sensibilidade probabilística envolvendo 1.000 simulações utilizando os dados e parâmetros originais foram executadas com vistas a examinar a distribuição da medida de interesse, com a reposição do resultado gerando uma distribuição empírica da custo-efetividade (O'BRIEN e BRIGGS, 2002) corroborando os resultados apresentados. O gráfico 2, disposto a seguir, permite visualizar que considerável incerteza ronda custos e potenciais benefícios da adição da PET-TC ao manuseio convencional do seguimento do CDT, tanto sobre a extensão e existência de custos incrementais (mostrados no plano vertical) quanto sobre os resultados, em termos de casos adicionais detectados (plano horizontal), em particular sobre estes últimos. Gráfico 2: Plano de custo-efetividade da estratégia de adição da PET-TC aos métodos convencionais na detecção de recorrência de CDT Foi construída, ainda, curva de aceitabilidade, com o objetivo de sumarizar a incerteza relativa às estimativas de custo-efetividade e mostrar a probabilidade com que os resultados da opção utilizando 18 FDG-PET/TC se mostrariam custo-efetivos. Considerando o valor de três vezes o PIB per capita, a probabilidade de que esta estratégia seja custo-efetiva é de apenas pouco mais de 40% (gráfico 3). 292 Gráfico 3: Curva de aceitabilidade da custo-efetividade da adição da convencional de detecção de recorrência do CDT 18 FDG-PET/TC à estratégia 8.5. Discussão A despeito da natureza indolente e da história natural favorável de uma grande maioria de casos de CDT, a vigilância após o tratamento inicial é fundamental para a detecção de recorrência e delineamento de estratégias terapêuticas que reduzam o risco de morte pela doença. O seguimento desses pacientes tem se alterado nos últimos anos, com um uso mais intensivo do US, o reconhecimento das limitações diagnósticas da PCI e o surgimento de tratamentos alternativos para casos mais avançados da neoplasia. A PET-TC é advogada como sendo útil nesse acompanhamento, particularmente nos casos de tumores recorrentes sem avidez por iodo. Entretanto, como já exposto, o nicho de oportunidade para seu uso é bastante seletivo e seus custos elevados dificultam o acesso dos pacientes que possam porventura se beneficiar de sua acurácia nessa condição. As demandas crescentes em nosso meio pela incorporação da imagem PET às tabelas de pagamento de procedimentos do SUS cria a necessidade de, a par avaliações do desempenho diagnóstico dessa tecnologia, buscar compreender o balanço entre os acréscimos de custo advindos de seu uso, frente a potenciais benefícios a serem obtidos. Preocupações com o uso de recursos sempre escassos na saúde não é uma prerrogativa nacional. A esse respeito, chama atenção a total ausência, na literatura pesquisada, de estudos de avaliação econômica relativos ao uso da imagem PET no câncer de tireoide, independente de indicação ou tipo histológico. Publicações de Buck (2010) e de Saif e colaboradores (2010), que revisaram estudos econômicos relativos à PET e PET-TC em aplicações oncológicas diversas, também não fazem menção a qualquer avaliação desse tipo na neoplasia. É possível que esta lacuna verificada decorra da frequência relativamente baixa do câncer tireoidiano e do espaço de uso clínico, bastante restrito e específico, que é reservado à imagem PET nos algoritmos diagnósticos, como mencionado na contextualização desse estudo. Por outro lado, este vazio informacional reforça a importância dos resultados desse estudo em prover informação potencialmente relevante para os tomadores de decisão. 18 O trabalho evidenciou que a adição da FDG-PET/TC no seguimento do CDT é efetiva em comparação à estratégia convencionalmente utilizada. Isto se faz, contudo, a custos muito elevados, 293 superior a 475 mil reais por caso adicional detectado. Estes valores dificultam (e, quiçá, inviabilizam) seu emprego em maior escala, especialmente no SUS. Fica evidente também, a partir da análise de sensibilidade probabilística realizada, que existe elevado grau de incerteza em relação tanto aos diferenciais de custo como de efetividade relacionados com a adição da tecnologia, vis-à-vis a estratégia convencional. A nuvem de pontos obtida na análise apresenta-se muito dispersa pelos quadrantes do plano de custo-efetividade; não há predomínio de sua distribuição em relação a uma maior efetividade, mas modo geral existe tendência marcada de um custo mais elevado com esta adição. As análises determinísticas assinalam para um conjunto de parâmetros com potencial de responder por essas incertezas. Assim, se a prevalência da doença for mais baixa que o estimado no caso de referência, o custo por caso detectado se eleva, chegando a R$ 1.623.264,76 para prevalência da recorrência do CDT em 10 anos de cerca de 7%. A literatura cita percentuais de recorrência que variam de 5 a 30% dos casos (MAZZAFERRI et al, 1995; JOHNSON e TUBLIN, 2008; MAZZAFERRI et al, 2001; JUKKOLA et al, 2004). Foi utilizada uma taxa de prevalência em 10 anos de 20%, oriunda de trabalhos que acompanharam grandes coortes, por longo tempo, mas cujo acompanhamento se iniciou muitas vezes nos anos 60 e 70. Desde então, as práticas de detecção e de tratamento tem se alterado significativamente. A incidência de CDT tem se elevado significativamente em alguns países nos últimos 30 anos, embora o tamanho do tumor ao diagnóstico venha diminuindo de forma constante, o que pode decorrer de possíveis melhorias na detecção pelo uso mais frequente de imagem de maior qualidade (DAVIES e WELCH, 2006). Sabe-se também que a terapêutica cirúrgica e clínica inicial do CDT têm efeitos no longo prazo que independem de outros fatores de risco como idade do paciente e diagnóstico histológico (MAZZAFERRI e JHIANG, 1994). Assim, se mais casos são detectados em estadios mais precoces, com melhor chance de intervenção terapêutica eficaz, o risco posterior de recorrência pode ser alterado, produzindo cenário ainda menos favoráveis à adição da PET. Outro elemento de impacto significativo nos resultados apresentados é a performance diagnóstica do 18 US, que tanto pode elevar quanto reduzir os custos por caso adicional detectado pela FDG-PET/TC. Nos últimos anos, esta técnica de baixo custo e acesso fácil (e o uso da PAAF guiado pela mesma) tem emergido como a modalidade de imagem dominante tanto para o diagnóstico quanto, posteriormente, para o seguimento dos casos. Progressos técnicos, como melhor resolução de imagem e US doppler colorido, vêm permitindo avanços na identificação e localização de lesões cervicais em lesões progressivamente menores e facilitado amostras tissulares para confirmação (STULAK et al, 2006; KOUVARAK et al, 2003). Aumento na sensibilidade do US eleva a possibilidade de casos detectados pela estratégia convencional de seguimento e penaliza os valores de RCEI relacionados com a adição da PET ao algoritmo diagnóstico (chegando a R$ 1.829.563,73, com sensibilidade do US de 90%), na medida que reduz o número de casos adicionais potencialmente detectados por esta última. Por outro lado, é reconhecida a grande variabilidade na sensibilidade da tecnologia dependente da expertise do operador (WU et al, 2012). Além disso, seu uso limitado à região cervical não permite detecção de lesões recorrentes à distância, mantendo a necessidade de utilização de outras técnicas de imagem, nos casos de marcadores séricos positivos com exame ultrassonográfico negativo. 131 Uma maior sensibilidade da cintigrafia diagnóstica com I também impacta negativamente na RCEI da estratégia com PET, dado sua indicação prioritária para os casos negativos à PCI. A RCEI da adição da PET pode chegar a R$ 1.262.602,98 com sensibilidade da PCI de 77%. A seu favor de emprego da PCI no seguimento das recorrências estão o baixo custo, a ampla disseminação e a facilidade de acesso, não presentes para a PET-TC. Entretanto, o uso mais disseminado das dosagens de Tg e do US, bem como o reconhecimento crescente das limitações de sensibilidade da PCI, tem determinado marcado decréscimo de sua relevância clínica e contribuído para limitar progressivamente sua utilização a situações específicas, como a detecção de metástases distantes em pacientes com o marcador sérico elevado e imagem negativa. Por fim, cabe chamar atenção para o efeito produzido pelos custos da PET-TC na RCEI. A tecnologia ainda não possui grande difusão no país e não é coberta pelo SUS. Os dados utilizados na modelagem derivaram de estudo de microcustos realizado em um provedor público nacional, mas este possui algumas peculiaridades (por exemplo, o perfil de remuneração de seus profissionais e a produtividade do serviço aquém de seu potencial, quando da estimação dos custos à época do trabalho de campo). Nas análises de sensibilidade realizadas como parte do estudo de custeio da 294 PET (estudo 3 desse projeto de pesquisa), se identificou que os custos do radiofármaco FDG eram item muito significativo de despesa e que chegavam a ser 30% acima dos valores de aquisição de empresas privadas de serviços de imagem, as quais, por não estarem restritas contratualmente a um único fornecedor, conseguiam melhores margens de negociação. As possibilidades de redução dos custos do procedimento são, então, concretas e se refletiriam em possível redução da RCEI da estratégia que inclui essa tecnologia. Contudo, ainda que a análise empregando o limite inferior do intervalo utilizado aponte para redução dos custos por caso adicional detectado com a estratégia PET-TC para R$ 273.196,14, esse valor persiste bastante elevado para o cenário brasileiro. As estimativas de custo e de efeito das estratégias exploradas nessa análise estão inevitavelmente associadas à incerteza, devido a informação imperfeita sobre a efetividade e o consumo de recursos a elas associadas. Com vistas a auxiliar os decisores nas suas decisões de incorporação da tecnologia para a aplicação em questão, foi construída curva de aceitabilidade, permitindo a visualização gráfica da probabilidade que a nova tecnologia seria cust-efetiva em comparação às já 18 existente. Seus resultados também não apontam para um cenário favorável à adição da FDG-PET. Considerando o valor de três vezes o PIB per capita brasileiro estimado para 2012 (R$ 68.100,00), a probabilidade de essa estratégia aditiva ser custo-efetiva situa-se em torno de 40%. Chama atenção ainda o fato da curva de aceitabilidade obtida das estimativas do modelo ter um formato pouco usual. Estas curvas podem tomar muitas formas e acabam por ser uma representação gráfica do plano de custo-efetividade, onde a densidade conjunta dos custos e efeitos incrementais (∆C, ∆E) pode “unir” quadrantes descontínuos. Segundo Briggs e colaboradores (2003), quando existe uma probabilidade razoável que a densidade conjunta se estenda além do quadrante nordeste (maior custo, maior efetividade), a curva poderá não possuir sua configuração mais familiar. Segundo esses autores, quando existem evidências que a intervenção pode possuir menor custo (quadrantes sudeste, de menor custo e maior efetividade, ou sudoeste, de menor custo e menor efetividade), a curva pode não cruzar o eixo do Y no zero. Da mesma maneira, se há evidências que a estratégia sob exame possa ser menos efetiva — caindo nos quadrantes sudoeste ou noroeste (maior custo e menor efetividade) — curva pode também não ser assintótica ao 1. No presente caso, a incerteza quanto aos custos e efeitos incrementais está presente, justificando o formato apresentado da curva de aceitabilidade. Os processos de manuseio diagnóstico propostos no seguimento do CDT, nos últimos anos, tem se pautado por uma tentativa de “personalizar” o seguimento segundo riscos estratificados de recorrência (TUTTLE e LEBOEUF, 2008; TUTTLE et al, 2008). Esses riscos são definidos em função não apenas das características iniciais dos tumores tireoidianos e pacientes, mas também da resposta ao tratamento e seus resultados evolutivos (ATA, 2009). A complexidade desses processos agrega significativas dificuldades para as modelagens. Reconhece-se que este trabalho envolveu, portanto, um modelo analítico necessariamente simplificado, ainda que tenha buscado contemplar não apenas guidelines mais atualizadas mas, também, o documento sobre diretrizes clínicas e terapêuticas para CDT ainda em consulta pública pelo Ministério da Saúde. Merece ainda menção a significativa dificuldade informacional encontrada na identificação de alguns parâmetros utilizados na avaliação. Estas dificuldades estão na origem das decisões tomadas de não se incluir algumas tecnologias referidas nos protocolos ou de se trabalhar, em alguns casos, com pressupostos, arbitrados em função das indefinições encontradas na literatura para facilitar os procedimentos de modelagem. Estas limitações impostas pela estrutura de árvore e pelos pressupostos estabelecidos devem ser aludidas. A falta de informações precisa sobre valores de acurácia da pesquisa de auto-anticorpos anti-Tg levou ao pressuposto que todos os pacientes da coorte hipotética tinham sido testados a cada dosagem de Tg, conforme recomendado os protocolos, e eram negativos, permitindo assim a agregação dos custos do procedimento nos braços pertinentes. A mesma dificuldade de dados se aplica a acurácia de biópsias confirmatórias dos resultados PET positivos, que é variável segundo a localização dos achados de imagem. Esta limitação foi manuseada por um desenho analítico que partia do status de doença recorrente, definida a partir das prevalências identificadas na literatura. Se isto permitia separar os resultados positivos da PET-TC em verdadeiro-positivos e falso-positivos independente da biópsia, por outro lado implicou que os custos dos procedimentos de biópsia não tenham sido agregados à estratégia de adição da PET-TC, o que em última instância significa que os valores de custo por caso adicional detectado por esta estratégia seriam ainda mais elevados. Dados confiáveis sobre o desempenho diagnóstico da TC de tórax para detecção de recorrência não foram 295 encontrados, mas a utilização da PET-TC possibilitava a identificação destes casos pelo componente anatômico da tecnologia híbrida. Se considerarmos que uma parcela desses casos poderia ter sido diagnosticado pelo uso prévio apenas da TC torácica, o número de casos que seriam detectados pela imagem seriam ainda menores, com as consequentes repercussões negativas na RCEI da estratégia PET-TC. Foi feito ainda um pressuposto que apenas 50% dos pacientes com resultados de cintigrafia negativa seriam submetidos ao exame PET-TC, com essa probabilidade variada na análise de sensibilidade entre 20 e 100%. Mesmo em países onde a tecnologia encontra-se presente nas tabelas de reembolso, há restrições e regulação ao seu uso para o câncer de tireoide. Nos EUA, por exemplo, a cobertura da PET e PET-TC pelo Medicare/Medicaid para a avaliação de resposta ao tratamento e definição de condutas terapêuticas posteriores está restrita a cânceres de tireoide de origem folicular previamente tratados com tireoidectomia e ablação, que apresentem Tg sérica superior a 10ng/ml e 117 PCI negativa . Todas as demais indicações da PET no seguimento do CDT (tumor de outro tipo 131 histológico, níveis de Tg inferiores a esse ponto de corte, cintigrafia com I não realizada ou positiva) apenas são cobertas se vinculadas a iniciativas do vinculadas do chamado Coverage with Evidence Development (CED), no qual a cobertura é condicionada a coleta de evidências adicionais sobre a efetividade das tecnologia (CENTERS FOR MEDICARE AND MEDICAID SERVICES, 2006) O tratamento dos casos de recorrência tumoral detectados não foi contemplado no estudo, que optou por uma unidade de desfecho mais simples, centrada nos casos detectados por cada uma das estratégias modeladas. A preferência por não incluir os procedimentos subsequentes decorreu da variedade de tratamentos existentes, que são função inclusive da localização da recorrência e das condições individuais de cada paciente. A única exceção foi a inclusão do tratamento empírico com 131 I , como um nó terminal em alguns ramos das árvores de decisão, porque um conjunto de indivíduos, que possuem resultados negativos com a PCI ou a PET-TC (realizada após PCI negativa), saem da coorte por esse caminho. Por fim, deve-se discutir a medida de efetividade selecionada para este estudo: caso detectado pelas estratégias de seguimento do CDT. Este desfecho intermediário escolhido não pode ser facilmente traduzido em resultados finalísticos em saúde, como mortes evitadas ou ganho em sobrevida, ou em acréscimos na qualidade de vida. Entretanto, o conhecimento acurado dos casos de recorrência é condição para o estabelecimento posterior de condutas terapêuticas que impactam na morbimortalidade e também se refletem na qualidade de vida dos pacientes. O modelo desenvolvido é passível de melhorias e adaptações futuras que venham a incorporar estimativas de sobrevida e de preferências dos pacientes e qualidade de vida. Reitera-se, dessa maneira, a importância de realização de investigações econômicas posteriores que utilizem desfechos incorporando estas diversas medidas. 8.6. Considerações Finais O estudo demonstrou que a incorporação do uso da PET-CT na detecção de recorrências metastáticas do CDT, em pacientes negativos à PCI, promove a identificação de casos adicionais em relação à estratégia convencional. No entanto, os custos agregados são significativos e os valores por caso adicional detectado bastante elevados e superiores a R$ 477.000,00. Caso se considere que estes valores incrementais são aceitáveis, a ponto de se justificar a incorporação da tecnologia PET ao SUS, recomendar-se-ia que a explicitação de emprego restrito a pacientes com a situação de 131 negatividade à cintigrafia com I esteja presente nos protocolos clínicos que venham a ser construídos para regular o acesso ao novo recurso diagnóstico. A gama de variáveis e pressupostos testados nas análises de sensibilidade ajuda na compreensão das incertezas e de seus impactos nas medidas obtidas, facilitando a apropriação dos resultados da pesquisa pelos decisores e outros interessados. Frente ao impacto que os custos do procedimento PET-TC têm nos resultados da análise econômica, é importante que os serviços públicos que possuam a tecnologia persigam produtividade elevada e tenham maior liberdade nos processos de aquisição do radiofármaco, já que estes elementos são importantes condutores dos custos do procedimento PET-TC. 117 Para detalhes, ver Centers for Medicare and Medicaid Services. National Coverage Determination (NCD) for FDG PET for Thyroid Cancer (220.6.11). 296 Recomenda-se o desenvolvimento ulterior de outros estudos econômicos explorando os efeitos da adição do procedimento PET-TC em termos de desfechos finalísticos em saúde, de modo a avaliar potenciais custos e ganhos relacionados à sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes com a neoplasia em tela. Finalmente, reforça-se que análises econômicas em saúde são ferramentas úteis nas decisões de alocação de recursos para formuladores de políticas de saúde e financiadores, mas não são capazes de responder a questões específicas de financiamento. Assim, desenvolvimento futuro de estudos de impacto orçamentário no SUS é igualmente necessário de ser realizado como auxílio aos processos decisórios. 8.7. Referências Ahmadieh H, Azar ST. Controversies in the management and follow up of differentiated thyroid cancer: beyond the guidelines. J Thyroid Res. 2012;2012:512401. 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Anexos Anexo 1: Detalhamento dos Modelos de Decisão empregados no Estudo de Custo-efetividade US+ Tg+ PAAF + Caso Detec.MC PAAF- Monitora PCI + Tto Iodo Tto empírico PAAF US US- PCI Caso Detec.MC PCI Recorrência Tg + US Monitora US+ Tg- PAAF + Caso Detec.MC PAAF- Monitora PAAF US TgE+ PCI + Tto Iodo Caso Detec.MC PCI Tto empírico Detecção Estratégia Convencional US- TgE PCI Monitora TgE- US+ Tg+ Não recorrência US- PAAF + Não caso (FP) PAAF- Monitora PCI + Tto Iodo PAAF US Tg + US Monitora Não caso (FP) PCI Tto empírico PCI Monitora US+ PAAF + Não caso (FP) PAAF- Monitora TgE+ PCI PAAF PCI + Tg- US Tto Iodo Não caso (FP) Tto empírico US- TgE PCI Monitora TgE- Monitora Figura 1: Estratégia Convencional de detecção de recorrência de CDT Legenda: FP — Falso-positivo; MC — Métodos Convencionais; PAAF — Punção aspirativa com agulha fina; PCI — Pesquisa de corpo inteiro; Tg — Tireoglobulina sérica suprimida; TgE — Tireoglobulina sérica estimulada; Tto — Tratamento com I131; US — Ultrassonografia 304 US+ Tg+ PAAF + Caso Detect PET PAAF- Monitora PAAF US PCI + US- Recorrência PCI Tg + US Tto Iodo PET-TC PCI - Caso Detect PET PET-TC + Caso Detect PET Tto empírico PET-TC Monitora Tto empírico Monitora US+ Detecção Método Convencional + PET Tg- PAAF + Caso Detect PET PAAF- Monitora PAAF US TgE+ PCI + Tto Iodo Caso Detect PET PCI PET-TC + PET-TC US- TgE PCI - PET-TC Tto empírico TgE- Caso Detect PET Tto empírico Monitora Monitora Monitora US+ Tg+ PAAF + Não caso (FP) PAAF- Monitora PAAF US PCI + Não recorrência Tg + US US- PCI Tto Iodo PET-TC PCI - Não caso (FP) PET-TC + Não caso (FP) Tto empírico PET-TC Monitora Tto empírico Monitora US+ Tg- PAAF + Não caso (FP) PAAF- Monitora TgE+ PCI PAAF US PCI + Tto Iodo Não caso (FP) PET-TC + PET-TC US- TgE PCI - Não caso (FP) Tto empírico PET-TC Monitora Tto empírico TgE- Monitora Monitora Figura 2: Estratégia Convencional de detecção de recorrência de CDT + PET-TC Legenda: 18FDG-PET/TC — Tomografia de emissão de pósitrons híbrida com Tomografia computadorizada, utilizando radiofármaco 18FDG; FP — Falso-positivo; MC — Métodos Convencionais; PAAF — Punção aspirativa com agulha fina; PCI — Pesquisa de corpo inteiro; Tg — Tireoglobulina sérica suprimida; TgE — Tireoglobulina sérica estimulada; Tto — Tratamento com I131; US — Ultrassonografia
