Câncer e Sistema Imune

Câncer e Sistema Imune
Causas de morte no ocidente


Doenças cardiovasculares
Câncer
Tumores (neoplasias)

Tumores benignos: incapazes de crescer
indefinidamente, não invadem tecidos
vizinhos saudáveis

Tumores malignos (cânceres): crescem
indefinidamente, invadem tecidos vizinhos 
metástases (tumores secundários)
Tumores de células do
sistema imune

Leucemias: proliferam como células únicas no sangue
ou linfa

Linfomas: tumores sólidos nos tecidos linfoides
(medula óssea, timo, linfonodos)

Mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldestron
Resposta imune contra os
tumores (Vigilância Imunológica)

Macfarlane Burnet – década de 1950

“É função do sistema imune reconhecer e
destruir clones de células transformadas
antes que eles se transformem em tumores e
destruir os tumores depois que eles já estão
formados”.
Aspectos gerais da imunidade
tumoral

Tumores expressam Ag que são reconhecidos
como estranhos pelo sistema imune

As respostas imunológicas frequentemente falham
na prevenção do crescimento de tumores

A maioria dos tumores expressa poucos Ag que poderiam
ser reconhecidos como não próprios (tumores fracamente
imunogênicos).

O crescimento de um tumor pode superar a capacidade
do sistema imune de erradicar as células tumorais

Muitos tumores têm mecanismos de escape do sistema
imune

O sistema imune tem um papel muito
importante na resposta ao câncer

Aumento da incidência de câncer em pacientes
HIV positivo e transplantados
Identificação de antígenos
tumorais

Que Ag presentes nos tumores são capazes
de gerar resposta do sistema imune?

Por que é importante conhecer os Ag
expressos pelos tumores?
Antígenos tumorais
Segundo o padrão de expressão:

Ag específicos de tumores: só são encontrados
em células tumorais; normalmente decorrentes de
mutações celulares

Ag associados a tumores: são encontrados em
várias células do organismo.
Categorias de antígenos
tumorais

I- Produtos de genes mutados:

São formados por mutações, translocações ou
deleções de proto-oncogenes ou genes
supressores de tumor.
Oncogenes e indução do
câncer

Proto-oncogene: gene que codifica um fator
que regula a proliferação, sobrevivência ou
morte celular.


Proto- oncogene
mutação
oncogene
Genes supressores de tumor
Antígenos tumorais
⇦
Retinoblastoma

Inativação do gene p53 (gene supressor de
tumor)
II- Antígenos de vírus
oncogênicos

Vírus de DNA em tumores humanos: tumores
induzidos por estes vírus estão entre os mais
imunogênicos



EBV: carcinoma de nasofaringe, linfoma de células B
HPV: carcinoma cervical
Vírus de RNA em tumores humanos:


HTLV-1: agente da leucemia/linfoma de células T em adultos
HHV-8: sarcoma de Kaposi
Linfoma de Burkitt


O vírus Epstein-Barr (EBV) produz gene com
homologia com o bcl-2  supressão da
apoptose
Linfoma de Burkitt: câncer de células B maduras
Sarcoma de Kaposi
III- Antígenos oncofetais


Expressos em fetos em desenvolvimento mas não
em tecido de adultos
Expressos em altos níveis em células cancerosas

Antígeno carcinoembriônico (CEA):  em carcinomas de
cólon, pâncreas, estômago e mama e em doenças não
neoplásicas (condições inflamatórias)
IV- Antígenos de diferenciação
tecido-específicos

Estão presentes em determinadas linhagens
ou estágios de diferenciação de linhagens
celulares

Alvos potenciais para imunoterapia e
identificação do tecido de origem do tumor

Linfomas:
Imunoterapia de linfomas

Uso de anticorpo monoclonal anti-CD10 (Rituximab
ou MabThera)
Mab: monoclonal antibody
Respostas imunológicas contra
os tumores

Imunidade inata

Células Natural Killer:
 Alguns tumores perdem a expressão de
moléculas do MHC de classe I.
 Alguns tumores expressam ligantes
para o receptor ativador de NK
Papel das células NK na resposta aos
tumores
Macrófagos

Os macrófagos podem inibir ou promover o
crescimento tumoral
Macrófagos M1 x M2
Imunidade inata
•
Macrófagos M1 (atividade antitumoral):
 Produção de enzimas, EROs e NO

•
Produção de TNF-a: trombose de vasos
sanguíneos tumorais
Macrófagos M2 (contribuem para a progressão
do tumor): promoção da angiogênese tumoral
Imunidade adaptativa

Linfócitos T citotóxicos
Anticorpos

Ativação do complemento

ADCC por macrófagos ou células NK
Como as células tumorais escapam
da ação do sistema imune?

Pacientes com câncer podem ter mais células T
reguladoras

Tumores podem perder a expressão de Ag que
provocam resposta do sistema imune (variantes com
perda de antígeno)

Macrófagos associados a tumor podem promover o
crescimento tumoral e invasão dos tecidos
Como as células tumorais escapam
da ação do sistema imune?

Tumores podem não induzir resposta de linfócitos T
citotóxicos


Síntese diminuída de moléculas do MHC de classe I ou de
componentes envolvidos no processamento de Ag
Produtos de células tumorais podem suprimir
respostas antitumorais


Alguns tumores expressam FasL ⇨ morte de leucócitos
Tumores podem secretar citocinas supressoras (TGF-b)
Evasão
tumoral
Ausência de moléculas do MHC de
classe I em células tumorais 
prognóstico ruim
Imunoterapia para tumores

O sistema imunológico pode ser ativado
por estímulos externos para destruir
células tumorais e erradicar tumores

Respostas são específicas e com menos
danos para as células sadias
Imunoterapia para tumores

Imunidade ativa: aumenta a resposta
do sistema imune aos tumores

Imunidade passiva: administração de
Ac ou células T específicos para o tumor
Estimulação da resposta imune
contra tumores (imunidade ativa)

Imunização com antígenos tumorais (ou genes
que codificam os Ag)
Imunoterapia passiva para
tumores

Terapia celular adotiva
Imunoterapia passiva para
tumores

Efeito “enxerto versus leucemia”: observado
no transplante de células troncohematopoéticas (TCTH)

Células T presentes no TCTH destroem
células leucêmicas
Imunoterapia passiva para
tumores

Uso de anticorpos monoclonais (MAbs)

Os MAbs podem ser “nude” (não
modificados) ou conjugados a toxinas,
agentes químicos ou substâncias radioativas
Anticorpos monoclonais para tratamento de câncer

Algumas vacinas virais reduzem a incidência
de alguns tipos de câncer
Vacina na prevenção do
câncer de colo uterino



Papilomavírus humano (HPV): implicado em
99% dos cânceres cervicais
Infecção persistente  neoplasia intraepitelial  Câncer
Vacina em uso: 4 sorotipos do HPV
Mieloma múltiplo

Proliferação maligna de um clone de
plasmócitos, na maioria das vezes
produzindo uma Ig monoclonal (chamada
de paraproteína ou banda M)

Provoca aumento de plasmócitos na
medula óssea (podem ser detectados por
mielograma)
Estrutura dos anticorpos
Características clínicas do
mieloma múltiplo

mais comum acima de 65 anos

incidência igual em homens e mulheres

Sinais e sintomas: dor óssea, ocorrência
frequente de fraturas, osteoporose, anemia
normocrômica e normocítica, insuficiência
renal
Características clínicas do
mieloma múltiplo

Insuficiência renal:




Relacionado à deposição de cadeias leves de imunoglobulina
nos rins
Cerca de 10% dos pacientes têm fazer hemodiálise
deficiência secundária de Ac  grande propensão a
infecções bacterianas
sobrevida média de 3 anos após diagnóstico
Locais mais afetados por
lesões líticas e fraturas

Vértebras, crânio, caixa torácica, pélvis, extremidades
superiores do fêmur e úmero
Achados laboratoriais

Aumento de plasmócitos na medula óssea
(plasmócitos constituem mais de 10% das células nucleadas)

Hipercalcemia

aumento das globulinas séricas  roleaux


alguns pacientes têm hipogamaglobulinemia
Anemia normocrômica e normocitica
Eletroforese de proteínas do soro
 presença de banda isolada, densamente corada na
região b ou g
 Paraproteína: IgG (60% dos pacientes)
 Em alguns pacientes observa-se ausência de paraproteína e
aumento somente de cadeia leve de Ig na urina.
 Pode ser biclonal
Identificação da paraproteína
(Ig monoclonal)
Eletroforese
de proteínas do
soro
Imunofixação
Achados Laboratoriais


Aumento da creatinina: alteração da função renal
 b2-microglobulina : é um dos mais importantes fatores
prognósticos.

em altos níveis no soro  indica deterioração da função renal
Achados laboratoriais

proteinúria: presença de cadeias leves em concentrado
de urina em 80% dos pacientes (Proteína de Bence
Jones)

No caso de lesão renal  presença de albumina e de moléculas
de imunoglobulina na urina
Tratamento

agentes alquilantes (melfalano, ciclofosfamida), corticosteróide
(prednisolona)

pacientes jovens: quimioterapia de combinação: vincristina,
adriamicina, metilprednisolona

transplante de medula óssea (receptores com menos de 50
anos, irmão HLA-compatível)

infecções bacterianas: antibiótico, imunoglobulina endovenosa
(IVIG)