Anais do I Simpósio Cearense de Microbiologia e II Encontro

Anais do I Simpósio Cearense de Microbiologia e II Encontro de Microbiologia de Sobral
____________________________________________________________________________
ASSOCIACAO ENTRE FATORES GENETICOS DO HOSPEDEIRO E A
MODULACAO DA SINTOMATOLOGIA CLINICA EM PACIENTES COM DENGUE
UMA REVISAO SISTEMATICA
Thiago Nobre Gomes
Iara Alda de Fontes Góis
Rayssa Kawasaki Braga Freitas
Silveny Meiga Alves Vieira
Naiany Carvalho dos Santos
Gustavo Portela Ferreira
Anna Carolina Toledo da Cunha Pereira
INTRODUÇÃO: O Dengue virus (DENV), membro da família Flaviviridae e do gênero
Flavivirus, é um vírus envelopado, icosaédrico, de fita simples de RNA senso positivo,
classificado em 4 sorotipos antigenicamente distintos capazes de causar doença pela transmissão
por fêmeas de mosquito do gênero Aedes (COFFEY et al., 2009; FANG et al., 2012). Nas
últimas 3 décadas a dengue emergiu como importante arbovirose e se tornou um grave problema
de saúde pública, especialmente em áreas tropicais e subtropicais do mundo (CHATUVERDI,
NAGAR, SHRIVASTAVA, 2006; FANG et al., 2012). Estima-se que cerca de 50 a 100
milhões de infecções por DENV ocorram anualmente no mundo, 2,5 bilhões de pessoas vivem
em regiões endêmicas, e 2/5 da população mundial correm risco de infecção (HARAPAN et al.,
2013). O espectro de manifestações clínicas em indivíduos infectados por DENV varia desde
uma infecção assintomática, autolimitada e não letal, até a febre da dengue (DF) sem
manifestações hemorrágicas, podendo evoluir para formas mais severas com risco de vida,
como a febre hemorrágica da dengue (DHF) e a síndrome do choque da dengue (DSS)
(COFFEY et al., 2009, HARAPAN et al., 2013). A evolução da doença é determinada por
interações entre fatores relacionados ao mosquito vetor (distribuição, dinâmica de transmissão e
capacidade vetorial), ao ambiente (sazonalidade e mudanças climáticas), ao vírus (sorotipos,
genótipos e suas variantes, virulência e carga viral) e também ao hospedeiro humano (ativação
de células de defesa, expressão de citocinas e fatores genéticos) (COFFEY et al., 2009). A
imunidade do hospedeiro desempenha função relevante na modulação da resposta à infecção
pelo DENV, e a heterogeneidade genética das moléculas envolvidas neste processo tem sido
relacionada com a progressão da doença (FANG et al., 2012). Em estudos genômicos de
associação entre casos e controles, vários polimorfismos do hospedeiro foram descritos por
desempenharem papel importante nas variações interindividuais associadas à susceptibilidade,
proteção ou severidade em muitas doenças infecciosas, incluindo a dengue (CHAPMAN &
HILL, 2012). OBJETIVO: O presente trabalho objetivou analisar as publicações científicas
Anais do I Simpósio Cearense de Microbiologia e II Encontro de Microbiologia de Sobral
____________________________________________________________________________
que abordassem a associação entre a prevalência de fatores genéticos do hospedeiro e sua
influência na modulação da sintomatologia clínica em pacientes com dengue. MATERIAL E
MÉTODOS: Trata-se de um estudo retrospectivo, com levantamento bibliográfico de
publicações indexadas em bases de dados como Scientific Electronic Library Online (SciELO),
Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e PubMed. Foram utilizados como descritores os termos:
dengue, host e polymorphism. Como critérios de inclusão, foram consideradas as pesquisas
publicadas entre os anos de 2001 e 2015, nos idiomas inglês, português e espanhol, as quais
expusessem sobre a temática proposta. Como critérios de exclusão, não foram consideradas
publicações relacionadas com fatores genéticos do hospedeiro associados a outros tipos de
patógenos. RESULTADOS E DISCUSSÃO: Após leituras dos títulos, resumos, metodologias
e resultados dos trabalhos encontrados inicialmente e exclusão daqueles que não se
enquadravam aos critérios propostos, foram selecionados 47 artigos científicos. O número de
estudos aumentou a partir de 2008, sendo que em 2015 houve o maior número de publicações
(8). A maioria das pesquisas foi desenvolvida na Ásia (57%) e na América do Sul (19%),
destacando-se os trabalhos desenvolvidos em populações na Índia e no Brasil, respectivamente.
Com base em estudos genômicos de associação entre casos e controles, dentre as alterações
genéticas em moléculas envolvidas com a resposta imune que foram avaliadas, destacaram-se os
polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes não relacionados ao antígeno leucocitário
humano (HLA), como os associados à citocina pró-inflamatória fator de necrose tumoral alfa
(TNF-α) e à molécula não-integrina captadora da molécula de adesão intercelular-3 específica
das células dendríticas (DC-SIGN), assim como também as variantes nos genes relacionados ao
HLA de classes I e II do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Em 55% das
publicações lidas foi observada associação estatisticamente significativa dos polimorfismos
encontrados na população com susceptibilidade à infecção por dengue e o possível risco de
progressão da doença para formas clínicas mais graves (DHF/DSS), enquanto em 17% das
pesquisas os polimorfismos foram associados à proteção. Contudo, em 28% dos trabalhos se
verificou a presença de resultados ainda controversos ou sem associação estatisticamente
significativa quanto à existência de tais associações. Diversos SNPs encontrados na região
regulatória, como o -308 G/A (rs1800629) e o -238 G/A (rs361525) influenciam na transcrição
do gene envolvido com TNF-α e com seus níveis de circulação, e, portanto, podem ter
associação com o desenvolvimento de DHF/DSS por diferentes vias (COFFEY et al., 2009;
HARAPAN et al., 2013). DC-SIGN é uma importante lectina de tipo C utilizada como receptor
de entrada pelo DENV para infectar células dendríticas, e alguns SNPs no gene que codifica
este receptor (CD209) já foram descritos, com destaque para o SNP -336 A/G (rs4804803),
porém alguns estudos apresentam resultados contraditórios e sem poder de associação relevante
quanto à modulação da sintomatologia clínica em pacientes com dengue (COFFEY et al., 2009;
FANG et al., 2012; HARAPAN et al., 2013). Polimorfismos em alelos do complexo HLA de
Anais do I Simpósio Cearense de Microbiologia e II Encontro de Microbiologia de Sobral
____________________________________________________________________________
classe I e II podem estar correlacionados com diferentes perfis de diferenciação de células T,
levando a variáveis respostas antivirais que estejam relacionadas à patogênese da DHF/DSS
(COFFEY et al., 2009; FANG et al., 2012). Dentre as limitações observadas no grau de
reprodução entre os diferentes estudos genômicos que possam detectar corretamente uma
verdadeira associação, são destacadas na literatura: os pequenos tamanhos amostrais, que
juntamente com a frequência alélica, a magnitude do efeito e o limiar de significância podem
acarretar em baixo poder de associação; a etnicidade e estratificação das populações estudadas,
onde as diferenças de ancestralidade sistemática entre casos e controles podem levar a
associações falsas ou confusas; e outras variações não identificadas na interação entre patógenohospedeiro ou gene-ambiente (CHAPMAN & HILL, 2012; CHATUVERDI, NAGAR,
SHRIVASTAVA, 2006; COFFEY et al., 2009). CONCLUSÃO: A presença de diferentes
polimorfismos em moléculas envolvidas com a resposta imunológica pode acarretar em efeitos
significativos na modulação da sintomatologia clínica em pacientes com dengue, considerando
o papel da imunidade do hospedeiro no decorrer da patogênese. Apesar dos avanços nas
abordagens metodológicas empregadas, a determinação de fatores genéticos associados à
proteção, susceptibilidade ou severidade da infecção pelo DENV ainda é insuficientemente
definida em termo mundial, e tais achados indicam a necessidade de realização de novos
estudos genômicos de associação em diferentes populações, e com maiores números amostrais.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
CHAPMAN, S. J.; HILL, V. S. Human genetic susceptibility to infectious disease. Nature
Reviews – Genetics, v. 13, n. 1, p. 175-188, 2012.
CHATUVERDI, U. C.; NAGAR, R.; SHRIVASTAVA, R. Dengue and dengue haemorrhagic
fever: implications of host genetics. Immunology & Medical Microbiology, v. 47, n. 1, p.155166, 2006.
COFFEY, L. L.; et al. Human genetic determinants of dengue virus susceptibility. Microbes
and Infection, v. 11, n. 1, p. 143-156, 2009.
FANG, X.; et al. Genetic polymorphisms of molecules involved in host imune response to
dengue virus infection. Immunology & Medical Microbiology, v. 66, n. 1, p. 134-146, 2012.
HARAPAN, H.; et al. Non-HLA gene polymorphysms and their implications on dengue virus
infection. The Egyptian Journal of Medical Humans Genetics, v. 14, n. 1, p. 1-11, 2013.