Odontologia HIPERPLASIA GENGIVAL

HIPERPLASIA GENGIVAL MEDICAMENTOSA: UMA REVISÃO DA LITERATURA
Fernandes ADS, Oliveira DC, Castro GG
Universidade do Vale do Paraíba, Faculdade de Ciências da Saúde, Curso de Odontologia, Avenida:
Shishima Hifumi, 2911, Urbanova, São José dos Campos – SP – Brasil.
[email protected], [email protected], [email protected]
Resumo- A hiperplasia gengival medicamentosa é uma condição em que a gengiva apresenta um aumento
de volume, devido ao uso frequente de determinados fármacos, sendo eles representados por três grupos:
os antiepilépticos (fenitoína), os bloqueadores de canais de cálcio (nifedipina) e os imunossupressores
(ciclosporina). O objetivo deste estudo foi relatar as principais indicações e efeitos colaterais de medicações
que podem levar ao aumento gengival. Além disso, foi investigado o impacto destas medicações na saúde
gengival. Foram selecionados alguns artigos do Pubmed, Bireme e Scielo, publicados entre 1999 a 2012
que relataram o efeito destas medicações na saúde gengival. Dentro das limitações desta revisão
observamos que em alguns estudos a hiperplasia gengival medicamentosa estava associada a parâmetros
clínicos periodontais tais como índice de placa e gengival. Em outros, esta associação não foi significativa.
O tipo de medicação, população avaliada, índices utilizados e tempo de tratamento podem explicar a
divergência de achados.
Palavras-chave: Hiperplasia gengival, Fenitoína, Ciclosporina, Nifedipina
Área do Conhecimento: Odontologia
Introdução
A hiperplasia gengival medicamentosa é uma
condição em que a gengiva apresenta um
aumento de volume, devido ao uso frequente de
determinados fármacos, sendo eles representados
por três grupos principais: os antiepilépticos
(fenitoína), os bloqueadores de canais de cálcio
(nifedipina) e os imunossupressores (ciclosporina).
A hiperplasia se desenvolve durante os primeiros
meses após a administração da droga (DAHLOF
et al. 1984 apud VIEIRA et al., 2001), causando
alterações na forma e na consistência das papilas
(VIEIRA et al., 2001). Pode atingir todas as faces
dos dentes, porém, a mais afetada parece ser a
face
vestibular
dos
dentes
anteriores
(ANGELOPOULU, GOAZ et al., 1972 apud VIEIRA
et al., 2001).
A presença do crescimento gengival torna difícil
o controle da placa bacteriana, que resulta num
processo inflamatório, complicando a hiperplasia
causada pela droga (MARAKOGLU et al. 2004).
O crescimento gengival quando tratado tende a
apresentar recidiva, por não haver a possibilidade
de interromper o uso do fármaco. A gengivectomia
é uma técnica comumente usada para corrigir a
alteração, desde que não haja bolsas periodontais
verdadeiras, e o controle da placa bacteriana seja
satisfatório (SANTOS et al. 2001).
O objetivo deste estudo foi relatar as principais
indicações e efeitos colaterais de medicações que
podem levar ao aumento gengival. Além disso, foi
investigado o impacto destas medicações na
saúde gengival.
Metodologia
Foram selecionados alguns artigos científicos
do Pubmed, Bireme e Scielo, publicados entre
1999 a 2012 que relatarm o impacto destas
medicações na saúde gengival.
Revisão da Literatura
(1) Mecanismo de ação, efeitos colaterais e
indicações clínicas
1.1. Fenitoína
Existem três mecanismos que são importantes
na ação dos antiepilépticos, que são a inibição da
função dos canais de cálcio, a inibição das
funções dos canais de sódio e a potencialização
da ação do GABA (MELDRUM, 1996; ROGAWSKI
& LOSCHER, 2004 apud RANG & DALE 2008).
O antiepilético mais comum causador do
crescimento gengival, é a fenitoína, que foi
relatada pela primeira vez por KIMBALL em 1939.
Esta condição pode afetar cerca de 50% dos
pacientes que fazem uso deste fármaco (KAMALI
et al. 1999). A fenitoína é a droga de primeira
escolha tanto para as crises parciais, quanto às
generalizadas e ela é um potente indutor
enzimático e não tem
efeito sedativo.
XVII Encontro Latino Americano de Iniciação Científica, XIII Encontro Latino Americano de PósGraduação e III Encontro de Iniciação à Docência – Universidade do Vale do Paraíba
1
(DELORENZO et al, 1995 apud SILVA et al,
2008). Seu mecanismo de ação baseia-se na
inibição das funções dos canais de sódio
dependentes
de
voltagem,
afetando
a
excitabilidade da membrana. (RANG & DALE
2008). Seu maior efeito está na capacidade de
bloquear o recrutamento de células neuronais,
evitando
a
propagação
das
descargas.
(DELORENZO et al, 1995 apud SILVA et al,
2008).
Além da hiperplasia gengival, podem ocorrer
anomalias congênitas em crianças, cujas mães
fizeram uso de anticonvulsivos durante a gravidez.
Essas anomalias incluem lábio leporino, fenda
palatina, má formações cardíacas e síndrome fetal
por hidantoína, caracterizada por deficiência no
crescimento pré-natal. As hidantoínas podem
também produzir deficiência de vitamina K na
mãe, o que acarreta um aumento da
hemorragia durante o parto.
A fenitoína é indicada principalmente no
tratamento da epilepsia, na supressão e no
controle das crises parciais simples e complexas,
também é utilizada no tratamento das crises
convulsivas que ocorrem durante e após as
neurocirurgias. Além dessas indicações, a
fenitoína é prescrita no tratamento pós-infarto do
miocárdio, e em arritmias cardíacas. (BULA MED,
CENTRALX, ©2013).
avaliados os fatores demográficos, hábitos de
higiene bucal, tempo de tratamento com fenitoína.
Além disso, foram coletadas amostras de sangue
e avaliação dos índices de placa, gengival e de
crescimento gengival. A amostra final foi
constituída por 134 pacientes, sendo 111 do sexo
masculino. Os principais fatores relacionados ao
crescimento gengival foram: placa bacteriana,
idade (indivíduos jovens) e níveis de fenitoína
séricos muito baixos. O fator determinante mais
importante da associação foi a placa bacteriana e
os autores salientaram a importância de medidas
preventivas especialmente em indivíduos jovens.
BRUNET et al. (2001) investigaram a
prevalência, severidade e fatores de risco
relacionados ao crescimento gengival em
pacientes que utilizaram fenitoína, fenitoína
associada a outras drogas antiepiléticas ou outros
anticonvulsivantes. A população foi composta por
157 pacientes, 59 casos tratados com
anticonvulsivantes e 98 controles. Os resultados
mostraram que os pacientes que tomavam
fenitoína apresentaram um maior índice gengival e
um maior risco de apresentar crescimento
gengival. Os autores concluíram que nesta
amostra a inflamação gengival foi um fator de risco
significante para o crescimento gengival.
1.1.1 Estudos
A ciclosporina é um composto que foi
encontrado em fungos em 1972, é um
imunossupressor, mas sem afeito sobre a reação
inflamatória aguda. Foi de grande importância
para as cirurgias de transplantes, esta droga tem
numerosas ações sobre as células como, a
diminuição da proliferação clonal de linfócitos T,
por inibição da síntese de IL – 2, e também pela
diminuição da expressão dos receptores para IL –
2 (RANG & DALE 2008).
As reações adversas mais frequentes,
observadas em pacientes com transplante de
órgão são: tremores, insuficiência renal e hepática,
hiperplasia gengival e distúrbios gastrintestinais,
além de hipertensão, parestesia, fadiga e diarréia.
A ciclosporina é indicada como prevenção, nos
casos que ocorrem rejeição de enxerto em
transplantes
alogênicos
e
também
nos
transplantados que já
receberam
outros
imunossupressores. Também é indicado para
doenças auto-imunes, uveíte endógena, uveíte
intermediária, uveíte de Behçet, psoríase. (BULA
MED, CENTRALX, ©2013).
KAMALI et al. (1999) avaliaram um grupo de 36
pessoas adultas epilépticas que faziam o uso da
fenitoína. Treze doentes utilizavam terapia
simultânea
com
outros
anticonvulsivantes;
carbamazepina (9 pacientes), fenobarbital (3
pacientes) ou primidona (1 paciente). Foram
avaliados a higiene oral, o número de superfícies
com placa e o sangramento à sondagem. Além
disso, foram feitas moldagens com alginato para
obter o modelo de estudo e avaliar a extensão do
crescimento gengival utilizando método de
Seymour et al. (1985). Os resultados mostraram
que não houve diferenças significativas entre os
pacientes que receberam somente fenitoína e
aqueles que receberam fenetoína associada ao
fenobarbital, primidona ou carbamazepina. Os
autores concluíram que a fenitoína associada a
outros anticonvulsivantes pode não aumentar a
manifestação do crescimento gengival.
MAJOLA et al. (2000) verificaram a prevalência
e a severidade do crescimento gengival induzido
por fenitoína em pacientes ambulatoriais que
procuraram a clínica de epilepsia do Hospital
Memorial Prince Mshiyeni e relacionaram os
fatores locais e sistêmicos que poderiam
influenciar o crescimento gengival. Foram
1.2 Ciclosporina
XVII Encontro Latino Americano de Iniciação Científica, XIII Encontro Latino Americano de PósGraduação e III Encontro de Iniciação à Docência – Universidade do Vale do Paraíba
2
1.2.1 Estudos
SPOLIDORIO et al. (2000) avaliaram
morfometricamente e estereologicamente a ação
da fenitoína e da ciclosporina em tecidos gengivais
de ratos. Foram 30 ratos, machos jovens, pesando
aproximadamente 50g, foram divididos em 2
grupos. Um grupo de 10 ratos recebia a fenitoína
por via intraperitonial na dose inicial de 2mg/kg de
peso corporal/dia, aumentando 2mg a cada 2
semanas, durante 60 dias. E o outro grupo
recebeu ciclosporina por via subcutânea, 10mg/kg
de peso corporal/ dia, durante o mesmo período.
Foi concluído que a ciclosporina faz com que se
desenvolva mais o crescimento gengival, podendo
estar atuando na proliferação de fibroblastos e no
desequilíbrio fisiológico da síntese de fibras
colágenas.
SEMPREBOM et al. (2004) avaliaram o
aumento gengival em pacientes que faziam o uso
da ciclosporina e ciclosporina/nifedipina e as
possíveis relações entre crescimento gengival,
idade, sexo, dose, concentração plasmática,
tempo de uso da droga e o grau de crescimento
gengival. Foram avaliados 37 pacientes de ambos
os sexos, com idades entre16 a 79 anos, tratados
com ciclosporina e ciclosporina/nifedipina. Não
houve relação entre o crescimento gengival, as
variáveis farmacocinéticas, duração da terapia e
concentração plasmática da ciclosporina. Os
pacientes que faziam o uso da ciclosporina e
ciclosporina/nifedipina apresentaram grau de
crescimento gengival silmilares. A idade e gênero
não influenciaram o crescimento gengival.
THOMASON et al. (2005) investigaram o efeito
dos fatores de risco na gravidade do crescimento
gengival em pacientes transplantados medicados
com ciclosporina na ausência de todos os
bloqueadores dos canais de cálcio. Cem pacientes
transplantados,
dentados,
medicados
com
ciclosporina (mas sem bloqueadores de canais de
cálcio ou fenitoína) foram recrutados para o
estudo. Os dados demográficos, farmacológicos e
periodontais foram anotados e o crescimento
gengival avaliado a partir de modelos. A análise
multivariada identificou que a duração do
transplante, índice de sangramento papilar,
concentração de creatinina sérica, dosagens de
azatioprina e prednisolona seriam fatores de risco
para a severidade do crescimento gengival. A
dosagem de cada um dos três agentes
imunossupressores foi identificada como um fator
de risco para a gravidade da alteração gengival.
ROSING et al. (2012) investigaram a
prevalência e a gravidade do crescimento gengival
(CG) em pacientes que receberam transplante de
rim e tratamento com ciclosporina (CSA), bem
como as associações com fatores farmacológicos
e clínicos. Este estudo incluiu 63 pacientes
transplantados renais que foram tratados com CsA
em um hospital universitário. No geral, 40% dos
pacientes apresentavam algum grau de CG. A
prevalência do CG e as taxas de gravidade foram
inferiores aos relatados em estudos anteriores e
parecia
ser
independente
de
interações
medicamentosas. Não houve associação entre o
índice de placa e o índice gengival com o
crescimento gengival.
1.3 Nifedipina
Os bloqueadores de canais de cálcio atuam
sobre os canais tipo L, produzindo vasodilatação e
estão divididos em três classes quimicamente
diferentes:
fenilalquilaminas
(Verapamil),
diidropiridinas (nifedipina) e benzotiazepinas
(diltiazem) (RANG, DALE 2008).
As alterações cardiovasculares que podem
ocorrer pelo uso da nifedipina são ondas de calor,
inchaços nas pernas, palpitação e queda rápida da
pressão, já as alterações neurológicas são tontura,
dores de cabeça, nervoso, cansaço e alterações
no sono. Também podem ocorrer, lesões
vermelhas na pele, coceiras, diarréia, prisão de
ventre, gazes, além de hiperplasia gengival,
náusea e queimação (FS-UNB).
A nifedipina é indicada para hipertensão arterial
como coadjuvante no tratamento da crise
hipertensiva, também na hipertensão arterial
essencial, estágios 1 a 4 (leve, moderada e grave)
além de, hipertensão arterial secundária, doença
arterial coronariana, como angina do peito crônica
estável e angina do peito vasoespástica. (Bula
Med, Centralx, ©2013).
1.3.1 Estudos
GUNCU et al. (2007) determinaram a relação
de concentrações de nifedipina e o grau de
crescimento gengival, entre o plasma e o fluido do
sulco gengival em pacientes tratados com
nifedipina, e analisaram as relações entre as
variáveis clinicas e farmacológicas. Foram
atendidos dezoito pacientes que faziam uso da
nifedipina em doses regulares por pelo menos seis
meses. O crescimento gengival foi avaliado por
dois índices: crescimento gengival vertical e
horizontal. O índice gengival (IG), índice de placa
(IP), índice de sangramento gengival (ISG),
profundidade de sondagem (PS) e o nível clínico
de inserção (NCI), também foram registrados. O
fluido do sulco gengival e as concentrações de
nifedipina no plasma foram determinados por meio
de cromatografia liquida de alta eficiência. A
concentração média de nifedipina no fluido foi
significativamente superior do que a concentração
XVII Encontro Latino Americano de Iniciação Científica, XIII Encontro Latino Americano de PósGraduação e III Encontro de Iniciação à Docência – Universidade do Vale do Paraíba
3
no plasma. O estudo mostrou que as
concentrações no fluido e os níveis plasmáticos de
nifedipina não são um fator de risco para o
crescimento gengival. Foi observado que a
melhora da higiene bucal pode ajudar a controlar o
grau de hiperplasia gengival.
FERNANDES et al. (2010) avaliaram o efeito
da nifedipina sobre o crescimento gengival e a
destruição periodontal, usando uma ligadura
induzindo a periodontite em ratos. Em comparação
com os animais com ligaduras, o grupo que
recebeu ligaduras e nifedipina mostrou maiores
níveis de inflamação. Não foram observadas
diferenças significativas de perda óssea entre os
grupos experimentais. A nifedipina isoladamente
não levou a hiperplasia gengival em ratos. Na
presença de acúmulo de biofilme, a nifedipina
apresentou maior crescimento gengival e
inflamação, mas não foi observada uma maior
destruição periodontal.
SOUSA.
NAVARRO,
SPOSTO
(2011)
verificaram o crescimento gengival em pacientes
brasileiros que usavam a nifedipina. O estudo foi
conduzido em 70 pacientes, 35 casos (usavam a
medicação) e 35 controles.Foram avaliadas as
seguintes variáveis: profundidade de sondagem,
índice de placa, índice gengival, sangramento à
sondagem e nível de clínico de inserção. Não
houve correlação entre as variáveis demográficas
(idade e gênero) e as variáveis farmacológicas
(dose e tempo de tratamento) com o crescimento
gengival. O crescimento gengival foi associado à
inflamação gengival.
(2) Dosagem e nome comercial
Tabela 1 – Dosagem e nome comercial das
drogas que causam hiperplasia gengival.
Medicação
Nome
Comercial
Fenitoína
Hidantal®
Cicloporina
Nifedipina
Sandimmum®
Adalat®
Posologia
40 – 100 µmol/L,
Via Oral
10-15 mg/kg/dia,
Via Oral.
20-60 mg/kg/dia,
Via Oral
Fonte: Fenitoína, Rang & Dale 2008;
Ciclosporina, Bulas Med, Centralx 2013; Nifedipa,
Anvisa, Novartis, Bula 2013.
Discussão
Nesta revisão foram avaliados os mecanismos
de ação, efeitos colaterais e indicações clínicas de
fármacos que levam ao crescimento gengival.
Somando-se a isso, foram selecionados alguns
estudos que avaliaram o efeito destas drogas
sobre a saúde gengival.
A fenitoína é um anticonvulsivante largamente
utilizado em crises epiléticas. Dois estudos
encontraram associação do crescimento gengival
com parâmetros clínicos periodontais (MAJOLA et
al., 2000, BRUNET et al., 2001). Majola et al.
(2000), afirmaram que os principais fatores
relacionados ao crescimento gengival foram a
placa bacteriana, a idade e níveis séricos de
fenitoína. Brunet et al., (2001), relatam que os
pacientes que ingeriram a fenitoína apresentaram
um maior índice gengival e um maior risco de
apresentar o crescimento gengival. Os dois
estudos contaram com amostras populacionais
significativas
(134
e
157
pacientes,
respectivamente) que geraram evidência científica
adequada. Neste sentido, parece que o controle
de placa e da inflamação gengival, através da
implementação de medidas terapêuticas e
preventivas auxiliaria no controle do crescimento
gengival. É interessante observar que a
associação
da
fenitoína
com
outros
anticonvulsivantes como a primidona, fenobarbital
ou carbamazepina não aumentou a manifestação
do crescimento gengival (KAMALI et al., 1999).
A ciclosporina é um imunossupressor que atua
na inibição dos linfócitos T. Segundo Spolidorio et
al. (2000) a ciclosporina pode atuar na proliferação
de fibroblastos e no desequilíbrio fisiológico da
síntese de fibras colágenas. Isso explicaria o
crescimento gengival nestes pacientes. Dois
estudos
avaliados
encontraram
resultados
diferentes com relação ao índice gengival.
Thomason et al., (2005), verificaram que o índice
de sangramento gengival, a concentração de
creatinina,
dosagens
de
azatioprina
e
prednisolona, são fatores de risco para a
severidade do crescimento gengival. Em
contrapartida, Rosing et al. (2012) não
encontraram associação do crescimento gengival
com maiores níveis de inflamação gengival. A
discrepância dos achados pode ser explicada pela
população avaliada. No estudo de Thomason et
al.,(2005) cem pacientes foram medicados
somente com ciclosporina ( sem bloqueadores de
canais de cálcio ou fenitoína). No estudo de
Rosing et al. (2012) a maioria dos pacientes
utilizou a ciclosporina associada a outro
imunossupressor. Outros autores relataram
também que não houve relação entre o
crescimento
gengival
e
as
variáveis
XVII Encontro Latino Americano de Iniciação Científica, XIII Encontro Latino Americano de PósGraduação e III Encontro de Iniciação à Docência – Universidade do Vale do Paraíba
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farmacocinéticas,
duração
da
terapia
e
concentração
plasmática
da
ciclosporina
(SEMPREBOM et al., 2004).
A nifedipina é um bloqueador de canal de
cálcio que atua sobre os canais tipo L, produzindo
vasodilatação. Um estudo em animais, observou
que a nifedipina isoladamente, sem a presença de
placa bacteriana, não foi suficiente para promover
o crescimento gengival ou a destruição periodontal
(FERNANDES et al., 2010).
GUNCU et al. (2007) verificaram que a
concentração média do fármaco no fluído gengival
não foi considerada um fator de risco para o
crescimento gengival. Entretanto, a melhora da
higiene bucal pode controlar a hiperplasia
gengival. Um estudo na população brasileira, em
pacientes mais velhos e com problemas
sistêmicos, verificou que a nifedipina estaria
associada à inflamação gengival (SOUSA.
NAVARRO, SPOSTO, 2011)
A hiperplasia gengival medicamentosa é
frequentemente observada com a utilização destes
farmacos. Embora alguns estudos não tenham
encontrado associação entre o índice de placa e
inflamação gengival com o crescimento gengival,
talvez seja interessante implementar um programa
de saúde bucal na fase inicial da utilização destas
medicações.
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Conclusão
Dentro
das
limitações
desta
revisão
observamos que em alguns estudos a hiperplasia
gengival medicamentosa estava associada a
parâmetros clínicos periodontais tais como índice
de placa e gengival. Em outros, esta associação
não foi significativa. O tipo de medicação,
população avaliada, índices utilizados e tempo de
tratamento podem explicar a divergência de
achados.
Agradecimentos
Agradecemos a Profa Ana Cristina de Oliveira
Solis por suas sugestões no texto.
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