Frequência de verrugas virais em pacientes transplantados renais

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL
FREQÜÊNCIA DE VERRUGAS VIRAIS EM PACIENTES
TRANSPLANTADOS RENAIS NO ESTADO DE
PERNAMBUCO
Rosana Maria de Cássia Xavier das Chagas Ferreira
RECIFE-2003
Rosana Maria de Cássia Xavier das Chagas Ferreira
FREQÜÊNCIA DE VERRUGAS VIRAIS EM PACIENTES
TRANSPLANTADOS RENAIS NO ESTADO DE PERNAMBUCO
Dissertação
apresentada
como
exigência parcial para obtenção de título
de Mestre em Medicina Tropical junto
ao programa de Pós-Graduação em
Medicina Tropical da UFPE, sob a
orientação da professora Dra. Maria
Rosângela Cunha Duarte Coêlho.
Orientadora: Maria Rosângela Cunha Duarte Coêlho
RECIFE-2003
ii
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
PRÓ-REITORIA PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL - MESTRADO E DOUTORADO
RELATÓRIO DA BANCA EXAMINADORA DA DISSERTAÇÃO DA MESTRANDA
Rosana Maria de Cássia Xavier das Chagas Ferreira
No dia 30 de abril de 2003, às 14h00, na Sala 1 – 3o andar do NESC – Centro de Pesquisa Aggeu Magalhães
(CPqAM/FIOCRUZ) da Universidade Federal de Pernambuco – UFPE, os Professores: Profa Heloísa
Ramos Lacerda de Melo (Depto Medicina Clínica – CCS/UFPE – Membro Interno), Profa Dra Emília
Pessoa Perez (Depto Materno Infantil – CCS/UFPE – Membro Externo) e Prof Dr Cícero Eduardo
Ramalho Neto (Centro de Ciências Agrárias – UFAL – Membro Externo), componentes da Banca
Examinadora da Dissertação de Mestrado em Medicina Tropical, em sessão pública, argüiram a mestranda
ROSANA MARIA
DE
CÁSSIA XAVIER
DAS
CHAGAS FERREIRA sobre a sua Dissertação intitulada
“Freqüência de verrugas virais em pacientes transplantados renais no estado de Pernambuco”. Ao
final da argüição de cada membro da Banca Examinadora e resposta da mestranda, as seguintes menções
foram publicamente fornecidas.
__________________________________________
Profa Dra Heloísa Ramos Lacerda de Melo
__________________________________________
Profa Dra Emília Pessoa Perez
__________________________________________
Prof. Dr. Cícero Eduardo Ramalho Neto
iii
EPÍGRAFE
Ainda que eu falasse as línguas dos homens e
dos anjos, se não tiver caridade, sou como o bronze que soa,
ou como o címbalo que retine. Mesmo que eu tivesse o dom
da profecia, e conhecesse todos os mistérios e toda a ciência;
mesmo que tivesse toda a fé a ponto de transportar
montanhas, se não tiver caridade, não sou nada.
A caridade é paciente, a caridade é bondosa.
Não tem inveja. Não é orgulhosa. Não busca seus próprios
interesses, não guarda rancor. Não se alegra com a injustiça.
Tudo desculpa, tudo crê, tudo espera, tudo suporta.
Hoje conheço em parte; mas então veremos
face a face. Por ora subsistem a fé, a esperança e a caridade
– as três. Porém a maior delas é a caridade.
Coríntios 13.
iv
DEDICATÓRIA
Aos meus pais amados, Genival e Vanda, que
aprendi muito cedo a respeitar e servir às pessoas. Estão
presentes na minha formação ética e de amor ao próximo. Pelo
seu amor incondicional que incansavelmente ficaram com meus
filhos para que eu pudesse alcançar meus objetivos
Ao meu marido David por muitos momentos
construtivos e com quem aprendi a racionalizar algumas emoções
que dificultam nossa caminhada profissional. Pelo seu amor e
compreensão na minha ausência.
Aos meus filhos David Neto, Daniel e Maria
Eduarda são fonte de toda a renovação de energia para que eu
seja cada dia melhor.
v
AGRADECIMENTOS
A Deus, por tudo que sou e por tudo que aprendi a amar e construir
na vida através de muito esforço.
Neste momento quero agradecer tudo que consegui a todas as
pessoas que de maneira direta ou indiretamente contribuíram para a construção
desta etapa de minha vida. Saibam que esta realização é de todos. Desde as
pessoas mais simples, como meus pacientes do Posto de Saúde Vereador
Romildo Gomes aos catedráticos que pude trocar informações e experiências de
vida valiosas. Pois aprendi que “tudo o que fica pronto na vida foi construído antes
na alma”.
Ao meu irmão Urbano Chagas e minha cunhada Marisa que
apesar de longe dos olhos, encontra-se presente e incentivando em todas as
etapas que passei. Suas palavras servem de apoio e porto seguros nas horas
difíceis.
À Maria, tio Galego e tia Cessa representando todos os meus
familiares, que incontáveis foram às vezes que me apoiaram com palavras de
otimismo e incentivo, acreditando na minha competência e capacidade de vencer.
Aos meus amigos de infância e aos mais recentes, na pessoa de
Jaime e Rosimere, suas palavras serviam como fortaleza nesta caminhada.
À minha orientadora, Profa. Dra. Maria Rosângela Cunha Duarte
Coêlho, pelo profissionalismo, doação, dedicação à pesquisa e ao ensino.
Incentivadora e sempre otimista nos momentos difíceis. Acima de tudo pela
amizade construída durante todo este estudo e de muitos outros.
Aos meus colegas de profissão representados pelo Dr. Márcio
Lobo e Dra. Sarita Martins, minha mestra, que sempre me orientou desde muito
cedo na caminhada profissional. Obrigada pelo aprendizado todos esses anos.
Ao pessoal de enfermagem e todos aqueles que trabalham
comigo nos serviços, representados pela enfermeira Ana Maria Amorim Galindo,
do HC-UFPE, exemplo de profissionalismo e dedicação.
vi
À equipe da Farmácia de Medicamentos Excepcionais da
Secretaria Estadual de Saúde-PE, representada pela farmacêutica Márcia Maria
Vidal Neves, pelo acolhimento e atenção para atender de melhor maneira os
pacientes tão carentes do nosso Estado.
A Dr. Ruy de Lima Cavalcanti Neto, representando a equipe de
Nefrologia do Hospital das Clínicas-UFPE; Dra. Ivailda
Barbosa Fonseca à
equipe do Hospital Português, Dr. José Pacheco Martins Ribeiro Neto à equipe do
IMIP, pelo exemplo de dedicação e competência na assistência aos pacientes
transplantados.
Ulisses Montarroios que de forma paciente e inestimável
colaborou executando e orientando o trabalho estatístico.
A Luciano A. Mello, Ana Cecília Cavalcanti e Andréa Rangel, do
Setor do Virologia do LIKA-UFPE, que ajudaram na arte final deste estudo. Pela
amizade e otimismo.
A todos os meus pacientes representados por Darcy e Florita que
se tornaram além de pacientes, amigos, pois muitas foram às palavras de carinho
e incentivo, durante esta etapa de minha vida.
Aos nomes que não foram escritos nessas linhas, mas que
certamente terão minha gratidão gravada em meu coração.
A todos, muito obrigada.
Rosana Chagas.
vii
SUMÁRIO
LISTA DE FIGURAS, QUADROS, TABELAS E GRÁFICOS............................................................. ix
Figuras :................................................................................................................................................... ix
Quadros : ................................................................................................................................................. ix
Tabelas: .................................................................................................................................................... x
Gráficos: .................................................................................................................................................. xi
RESUMO ................................................................................................................................................... xii
ABSTRACT .............................................................................................................................................. xiii
1- INTRODUÇÃO........................................................................................................................................... 1
I – PAPILOMA VÍRUS HUMANO (HPV)........................................................................................................... 1
1.1 -Histórico............................................................................................................................................ 1
1.2 Características biológicas.................................................................................................................. 2
1.3 Transmissão ....................................................................................................................................... 3
1.4 Patogênese .......................................................................................................................................... 4
1.5 Manifestações clínicas ....................................................................................................................... 6
1.6 Aspectos gerais da imunidade contra HPV ................................................................................... 12
1.7 Epidemiologia .................................................................................................................................. 14
1.8 Diagnóstico ....................................................................................................................................... 16
1.9 Diagnóstico diferencial .................................................................................................................... 17
1.10 Tratamento..................................................................................................................................... 17
II –TRANSPLANTADOS RENAIS, HPV E CÂNCER DE PELE ............................................................................ 20
2- JUSTIFICATIVA...................................................................................................................................... 27
3- OBJETIVOS.............................................................................................................................................. 28
3.1 GERAL .................................................................................................................................................... 28
3.2 ESPECÍFICOS .......................................................................................................................................... 28
4- METODOLOGIA ..................................................................................................................................... 29
4.1 LOCAL DA PESQUISA ............................................................................................................................... 29
4.2 CÁLCULO DA AMOSTRA........................................................................................................................... 30
4.3 POPULAÇÃO DE ESTUDO ......................................................................................................................... 30
4.4 DESENHO DO ESTUDO ............................................................................................................................ 30
4.5 DEFINIÇÃO DOS TERMOS ........................................................................................................................ 31
4.5.1 Fototipo cutâneo ........................................................................................................................... 31
4.5.2 Atopia ............................................................................................................................................ 32
4.6 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO ....................................................................................................................... 33
4.7 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ....................................................................................................................... 33
4.8 DEFINIÇÃO E CATEGORIZAÇÃO DAS VARIÁVEIS DE ESTUDO ................................................................... 34
4.8.1 Variável dependente ..................................................................................................................... 34
4.8.2 Variáveis independentes............................................................................................................... 34
4.9 COLETA DE DADOS ................................................................................................................................. 35
viii
4.10 QUESTIONÁRIO .................................................................................................................................... 36
4.11 EXAME CLÍNICO ................................................................................................................................... 36
4.12 REALIZAÇÃO DA BIÓPSIA ...................................................................................................................... 36
4.13 PROCESSAMENTO E ANÁLISE DOS DADOS ............................................................................................. 37
4.14 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS ...................................................................................................................... 37
5- RESULTADOS.......................................................................................................................................... 39
5.1 PERFIL DA AMOSTRA .............................................................................................................................. 39
5.2 CARACTERIZAÇÃO DA AMOSTRA EM RELAÇÃO AO TEMPO DE TRANSPLANTE .......................................... 41
5.3 ESTUDO DAS VERRUGAS DE TRANSPLANTADOS RENAIS NOS CENTROS DE REFERÊNCIA PARA O
TRANSPLANTE NO ESTADO DE PERNAMBUCO ............................................................................................... 43
5.4 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE VERRUGAS E TEMPO DE TRANSPLANTE ...................................... 43
5.5 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE NÚMERO DE VERRUGAS E TEMPO DE TRANSPLANTE .................. 44
5.6 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE VERRUGAS E FOTOTIPO CUTÃNEO .............................................. 45
57 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE VERRUGAS E ÁREAS DE ACOMETIMENTO ..................................... 46
5.8 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE VERRUGAS ANTES E APÓS O TRANSPLANTE E O TEMPO DE
TRANSPLANTE .............................................................................................................................................. 46
5.9 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE VERRUGAS E O TEMPO DE TRANSPLANTE E SEXO ....................... 47
5.10 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE VERRUGAS E O TEMPO DE TRANSPLANTE E FAIXA ETÁRIA ....... 48
5.11 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE VERRUGAS, FOTOTIPO CUTÂNEO E TEMPO DE TRANSPLANTE ... 49
5.12 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE VERRUGAS, USO DE IMUNOSSUPRESSORES E TEMPO DE
TRANSPLANTE .............................................................................................................................................. 50
5.13 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE VERRUGAS, PRESENÇA DE ATOPIA ANTES E APÓS O TRANSPLANTE
E O TEMPO DE TRANSPLANTE ....................................................................................................................... 51
5.14 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE VERRUGAS, EXPOSIÇÃO SOLAR ANTES E APÓS O TRANSPLANTE E
O TEMPO DE TRANSPLANTE .......................................................................................................................... 53
5.15 ACHADOS HISTOPATOLÓGICOS GERAIS DAS BIÓPSIAS .......................................................................... 55
6- DISCUSSÃO.............................................................................................................................................. 56
6.1 TRANSPLANTADOS RENAIS ..................................................................................................................... 56
6.2 VERRUGAS EM TRANSPLANTADOS RENAIS .............................................................................................. 58
7- CONCLUSÕES ......................................................................................................................................... 64
8- SUGESTÕES............................................................................................................................................. 65
9- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................................................... 66
10- ANEXOS
ix
LISTA DE FIGURAS, QUADROS, TABELAS E GRÁFICOS
Figuras :
Pág.
2
Figura 1
Microfotografia eletrônica do HPV
Figura 2
Verruga vulgar
10
Figura 3
Verruga plana
10
Figura 4
Verrugas intermediárias
10
Figura 5
Verruga periungueal
10
Figura 6
Verruga filiforme
10
Figura 7
Verruga do açougueiro
10
Figura 8
Verruga plantar
11
Figura 9
Verruga plantar-mosaico
11
Figura 10 Verruga endofítica
11
Figura 11 Verruga endofítica
11
Figura 12 Condiloma acuminado
11
Figura 13 Verrugas em transplantados renais
11
Figura 14 Mecanismo proposto para a indução de carcinoma: HPV
associado à RUV
24
Figura 15 Verruga vulgar (HE) (2.5 x 4)
55
Figura 16 Verruga vulgar (HE) (2.5 x 10)
55
Quadros :
Quadro 1 Tipos de HPV, tropismo e doenças associadas
Pág.
6
Quadro 2 Diagnóstico diferencial das verrugas
17
Quadro 3 Principais tratamentos das verrugas
18
Quadro 4 Classificação do fototipo segundo Fitzpatrick
32
x
Tabelas:
Pág.
Tabela 1
Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo o
tempo de transplante
Tabela 2
40
Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo o
Hospital da pesquisa, a procedência do caso e faixa etária
Tabela 3
41
Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo
renda e escolaridade
Tabela 4
42
. Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo o
tipo de doador e o tempo de transplante
Tabela 5
43
. Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verruga e o tempo de transplante
Tabela 6
44
Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo o
número de verruga e o tempo de transplante
Tabela 7
Distribuição
dos
indivíduos
transplantados
44
renais
que
possuem verruga segundo o tipo de verruga e o tempo de
45
transplante......
Tabela 8
Tabela 9
Tabela 10
Tabela 11
Tabela 12
Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verruga e o fototipo cutâneo
45
Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verruga antes e após do transplante e o tempo
de transplante
47
Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verruga e sexo, estratificados de 1 a menos de 5
anos e de 5 anos ou mais de tempo de transplante
48
Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verruga e faixa etária, estratificados de 1 a
menos de 5 anos e de 5 anos ou mais de tempo de
transplante
Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verruga e fototipo cutâneo, estratificados de 1 a
menos de 5 anos e de 5 anos ou mais de tempo de
transplante
49
50
xi
Tabela 13
Tabela 14
Tabela 15
Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verruga e uso de imunossupressores
estratificados de 1 a menos de 5 anos e de 5 anos ou mais de
tempo de transplante
51
Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verruga e a presença de atopia antes do
transplante, estratificados de 1 a menos de 5 anos e de 5
anos ou mais de tempo de transplante
52
Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verruga e a presença de atopia após o
transplante, estratificados de 1 a menos de 5 anos e de 5
anos ou mais de tempo de transplante
52
Tabela 16
Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verruga e exposição solar antes do transplante,
estratificados de 1 a menos de 5 anos e de 5 anos ou mais de
tempo de transplante
Tabela 17 Distribuição dos indivíduos submetidos ao transplante renal
segundo a presença de verruga e exposição solar após do
transplante, estratificados de 1 a menos de 5 anos e de 5
anos ou mais de tempo de transplante
53
54
Gráficos:
Pág.
40
Gráfico 1
Distribuição dos indivíduos portadores de verrugas
Gráfico 2
Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo o
estado civil
Distribuição dos indivíduos retransplantados renais
42
43
Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verrugas e área de acometimento
46
Gráfico 3
Gráfico 4
xii
RESUMO
Verrugas são dermatoses causadas por vírus denominados genericamente
Papilomavírus Humanos (HPV). A freqüência de verrugas virais na população
geral é em torno de 10%. Pacientes transplantados renais, submetidos à
imunossupressão prolongada apresentam risco de desenvolverem verrugas que
varia em função do tempo de transplante. O objetivo da pesquisa foi determinar a
freqüência de verrugas extragenitais em pacientes transplantados renais no
Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco, Real Hospital
Português e Instituto Materno Infantil de Pernambuco, e sua associação com
fatores clínicos, biológicos, socioeconômicos e demográficos. Foi realizado um
estudo epidemiológico do tipo transversal, no qual, foram examinados 208
pacientes transplantados renais, de ambos os sexos e todas as idades, no
período de outubro de 2001 a maio de 2002. Realizou-se análise estatística para
verificar possíveis associações com as variáveis estimadas, utilizando o teste quiquadrado e o valor de “p”. As informações foram obtidas a partir da anamnese, do
exame clínico da pele desses indivíduos, assim como, por coleta de dados em
prontuários específicos. Realizou-se biópsias das verrugas em alguns pacientes.
As verrugas virais foram encontradas em 47,6% de transplantados renais, sendo
localizadas principalmente em áreas fotoexpostas. Esta freqüência é alta em
relação à população geral. Quando se relacionou o tempo de transplante com a
presença de verrugas foi observado um aumento significativo no grupo com mais
de 5 anos de transplante (p=0,001). Desta forma, fica evidenciado a importância
do acompanhamento dermatológico periódico desses pacientes, devido ao estado
de imunossuspressão, à infecção pelo HPV e a fatores ambientais como as
radiações solares, que juntos poderão favorecer a possível transformação
maligna das lesões.
xiii
ABSTRACT
Warts are dermatosis caused by a virus named Human Papillomavirus (HPV). The
frequency of viral warts in the population is around ten percent. Renal transplanted
patients, submited to prolonged immunossupression, present the risk to develop
warts and it changes with the transplant’s time. The aim of this work was to
determine the frequency of extra-genital warts in patients with Renal transplant at,
Clinicas Hospital of Pernambuco’s Federal University, Portuguese Hospital and
Pernambuco’s Materno-Infantil Institute
and its association with clinical,
biological, economical social and demographic factors. It was carried out a
transversal epidemiological study analyzing 208 renal transplanted patients, of
both sex and ages, from October 2001 to May 2002. The statistic investigation
was accomplished to very possible associations with the variables, using chisquare test and “p” value. The information was obtained from anamnesis, skin
clinical examination by collecting. Warts biopsy was also performed in some
patients. The viral warts were found in 47,6% of the patient with renal transplant,
being located mainly in sun exposed areas. It is a high frequency considering the
whole population when was related the transplant’s time with the presence of the
warts, a significant increase in the group with more than five years of transplant
was observed (p=0,001). In this way the importance of the patient’s periodical
dermatological following, because of the imunossupresion status, HPV infection
and environmental factors as solar radiation, that togheter collaborate for the
possible malignancy transformation of the lesion.
1- INTRODUÇÃO
I – PAPILOMA VÍRUS HUMANO (HPV)
1.1 -Histórico
As verrugas em humanos são conhecidas há milhares de anos
pelos ancestrais gregos e romanos. A natureza viral foi descrita por Ciuffo há mais
de 90 anos atrás utilizando filtrados de células a partir de verrugas vulgares. E o
primeiro papillomavírus foi descrito por Richard Shope em 1933 apud (Rowson &
Mahy, 1967; Laurent & Kienzler, 1985; Lowy & Howley, 2001; Howley & Lowy,
2001).
Durante muito tempo, admitiu-se que todos os tipos de verrugas
em humanos eram causados por um único vírus, o HPV, e todas as diferenças
observadas na morfologia e na evolução clínica das verrugas eram determinadas
pelas condições teciduais locais (Gross et al. 1999).
Há aproximadamente 30 anos atrás, pouco se conhecia sobre os
HPVs, por não ser esse tipo de vírus convencionalmente cultivável em células. A
falta de sistema de cultura ou de um modelo animal, para se entender a
replicação do HPV, dificultou muito o estudo sobre a infectividade das verrugas
(Laurent & Kienzler, 1985). Entretanto, a aplicação da biologia molecular para
investigação das papilomaviroses tem resultado num avanço significativo dos
estudos clínicos e epidemiológicos sobre os papilomavírus (Shah, 2000;
Villa,1997).
2
1.2 Características biológicas
Os HPVs são classificados como sendo membros da família
Papovaviridae, que historicamente foi formada pela união das duas primeiras
letras dos vírus: papilomavírus do coelho, poliomavírus do camundongo e vírus
vacuolizante de macacos (SV40) (Rowson & Mahy, 1967; Arnold et al. 1994 ;
Howley & Lowy, 2001)
Possuem um genoma DNA dupla hélice, circular, formado por
8.000 pares de bases circundado por capsídios icosaédricos, medindo cerca de
55nm e não apresentam envelope (Lowy & Androphy, 1993; Zur Hausen, 1994;
De Villiers, 1997; Shah, 2000) (Figura 1).
Fonte: Orth, 1976.
Sua replicação é lenta e ocorre exclusivamente no núcleo de
células infectadas. Eles, então, não se disseminam para outros sítios através do
sangue, isto é, não há fase virêmica no curso da infecção pelos HPVs (Shah,
2000). São vírus dispersos na natureza e infectam muitos vertebrados, incluindo
3
cães, gatos, coelhos entre outros animais. Os HPVs apresentam importantes
parâmetros biológicos: epiteliotropismo, capacidade de estimular o crescimento
anormal das células e estabelecer infecção crônica. Em geral, é espécieespecífica, ou seja, até o momento não foi detectado um tipo viral causador de
infecção em duas espécies diferentes (Shah, 2000; Howley & Lowy, 2001).
Os tipos de HPVs são definidos pela análise da seqüência de
DNA, e foram identificados mais de 120 tipos do vírus (De Viliers et al. 1997),
podendo existir muitos outros que ainda não foram descritos. Para ser
considerado novo, é necessário que cada tipo de HPV possua mais de 10% de
diferença do genoma de HPV pré-existente (Lowy & Androphy, 1993; De Villiers,
1994; Wieland, & Pfister 1999; Lowy & Howley, 2001).
A árvore filogenética dos HPVs mostra que eles são divididos em
supergrupos, e estão correlacionados com um tropismo anatômico, levando ao
aparecimento de diversas manifestações clínicas características, demonstrando
preferências para sítios diferentes do corpo (Chow & Broker, 1986; Lowy &
Howley, 2001; Romanos et al. 2002) (Quadro1).
1.3 Transmissão
A falta de sistema de cultura de células adequados ao
crescimento do HPV e o longo período de latência entre a exposição e o
aparecimento das manifestações clínicas dificultam o estudo
da infecção
causada pelo HPV (Kirby, 1992). No entanto, acredita-se que essa transmissão
dependa de vários fatores, incluindo a localização das lesões, quantidade de vírus
presente na infecção, grau e natureza do contato (Lowy & Androphy, 1993). Além
4
disso, várias são as vias através das quais a transmissão do HPV poderá ocorrer
(Laurent & Kienzler, 1985; Kirby, 1992; Alencar & Rotta, 2000):
•
Via sexual – a infecção genital ocorre por contato direto com o epitélio
infectado, cervical, vaginal, vulvar, peniano ou anal.
•
Via perinatal – através do canal de parto, a infecção pode induzir a
papilomatose respiratória recorrente, verrugas anogenitais e infecção
ascendente intra-útero (verrugas em recém-nascidos de parto cirúrgico).
• Via cutânea - as verrugas cutâneas são freqüentemente adquiridas
através de microtraumas que criam uma pequena abrasão, permitindo a
penetração do vírus na epiderme. Essa pode ser de forma direta
(indivíduos infectados, por auto-inoculação e irritação da pele) e indireta
(fômites contendo partículas virais).
1.4 Patogênese
O desenvolvimento da doença vai depender entre outros fatores
do estado imunológico do indivíduo, quantidade de vírus presente na infecção e
localização das lesões (Lowy & Androphy,1993). O papel da suscetibilidade
genética e imunológica para desenvolvimento dessas infecções não está bem
esclarecido (Kirchner, 1986; Lowy & Androphy, 1993). Entretanto, indivíduos com
deficiência na imunidade celular são suscetíveis à infecção pelo HPV (Morison,
1975).
A patologia da infecção causada pelo HPV está confinada aos
sítios onde ocorreram as infecções iniciais (Shah, 2000). Assim, dependendo do
local afetado, pode levar ao aparecimento de uma variedade de lesões no corpo,
incluindo a pele, a mucosa oral, genital, respiratória, ocular e anal (Kirby, 1985;
Romanos et al. 2002).
Estudos
realizados
com
partículas
virais
marcadas
com
radioisótopos revelaram que o HPV pode se ligar a vários tipos celulares, porém
5
os receptores específicos para o vírus ainda não foram identificados (Romanos et
al. 2002).
O primeiro passo na patogênese viral é à entrada do vírus no
hospedeiro suscetível, usando qualquer uma das portas de entrada que estejam
disponíveis: pele ou mucosas (Zur Hausen,1986).
Quando ocorrem microtraumas, o HPV infecta as células da
camada basal, o genoma viral é mantido na forma epissomal. Com a multiplicação
das células basais, as células epiteliais se movem continuamente para a
superfície da pele. Os genes precoces são expressos, estimulando a proliferação
de células basais, produzindo acantose e papilomatose (Romanos et al. 2002).
Quando o vírus infecta a célula, poderão ocorrer 3 possíveis
mecanismos de evolução desta infecção:
•
Eliminação do vírus pelo organismo. A maioria das infecções por HPV é
eliminada pelo organismo, contudo apenas cerca de 10% vão apresentar
lesões clínicas (Lowy & Androphy, 1993; Gross et al. 1999; Wieland & Pfister,
1999; Romanos et al. 2002).
•
Produção de Infecção latente. Isso ocorre quando o DNA do vírus é
encontrado no interior do núcleo da célula, e a replicação viral fica na
dependência do ciclo celular. Neste estado,
as células infectadas não
apresentam mudanças estruturais e só poderão ser detectadas por métodos
de biologia molecular (Lowy & Androphy, 1993). Por mecanismos ainda não
conhecidos, esse tipo de infecção poderá se tornar ativa ( Morrison, 1975;
Abel, 1989 ).
•
Promoção do aparecimento de lesões clínica, que são as verrugas virais
propriamente dita. Estados de imunodepressão podem ser um dos fatores
desencadeantes para o aparecimento das lesões (Morrison, 1975; Abel, 1989).
6
1.5 Manifestações clínicas
As manifestações clínicas das verrugas variam segundo os tipos
de HPV e dependem da interação entre tipos de vírus e tecidos específicos
(Gross et al. 1999) (Quadro 1).
Quadro 1: Tipos de HPV, tropismo e doenças associadas
Tipos
1,2,3,4,6,60
1,2,4,26,27,29,41,57,
65,77
3,10,28
5,8,9,12,14,15,17,
Pele
19,20,21,22,23,24,25,36,46,47
Doenças
Verruga plantar
Verruga vulgar
Verruga plana
Epidermodisplasia verruciforme
Epidermodisplasia verruciforme
(carcinoma de célula escamosa)
Verruga do açougueiro
Verruga vulgar (pacientes
imunossuprimidos)
Carcinoma de célula escamosa
cutânea
5,8,20
7
26,27
41
6,11
6,11
6,11
6,11(baixo grau)
Mucosa 16,18,31,33,35,39,45,51,52
13,32
16,18,30,31,33,34,35,39,40
42,43,44,45,51,52,56,57,58
61,62
Condiloma acuminado
Papilomama conjuntival
Papilomatose respiratória
recorrente
Neoplasia intra-epitelial
inespecífica
Carcinoma cervical
Hiperplasia intra-epitelia focal
Neoplasia intra-epitelial cervical
Fonte: Romanos et al., 2002
A maioria dos livros dermatológicos classificam as verrugas
cutâneas de acordo com sua distribuição anatômica e clínica. Deste modo,
segundo o consenso de HPV 2000, são classificadas em vulgares (típicas,
endofíticas, do açougueiro, filiformes e periungueais), plantares (mimerciais, em
7
mosaico e endofíticas), planas, intermediárias, anogenitais e epidermodisplasia
verruciforme (Alencar & Rotta, 2000).
As verrugas vulgares típicas são lesões mais comuns, sobretudo
em crianças. São tumorações arredondadas, únicas ou múltiplas, agrupadas ou
isoladas, têm superfície áspera bastante característica. Elas podem ser
encontradas em qualquer lugar da pele, especialmente em locais de traumas
(Sampaio & Riviti, 1998; Gross et al., 1999) (Figura 2).
As verrugas planas, também conhecidas como juvenis, localizamse em áreas expostas, como face, nuca, dorso das mãos, punhos e joelhos.
Geralmente são múltiplas, podendo ser encontradas em pequeno grupo ou
apresentam-se em arranjo linear, denominado fenômeno de Koebner (Kirchner,
1986; Sampaio & Riviti, 1998 ) (Figura 3 ).
As verrugas intermediárias são lesões cuja importância clínica se
refere à associação com indivíduos imunossuprimidos. São lesões mais elevadas
e hiperceratósicas do que as verrugas planas (Gross et al.,1999; Alencar & Rotta,
2000) (Figura 4).
As verrugas periungueais são manifestações das verrugas planas.
Podem acometer tanto a área ao redor da unha como o hiponíquio e o leito
ungueal, causando distrofia local com sintomatologia proeminente. São
extremamente dolorosas (Gross et al., 1999) (Figura 5).
As verrugas filiformes são encontradas geralmente na superfície
das pálpebras, no couro cabeludo, sobre a boca e mento. São lesões únicas,
amolecidas, delgadas, em forma de fio e ocorrem principalmente em jovens
(Sampaio & Rivitti, 1998; Alencar & Rotta, 2000) (Figura 6).
8
As verrugas do açougueiro são lesões tipo couve-flor e ocorrem
freqüentemente nas mãos, face dorsal e palmas. Acometem cortadores de carne,
avicultores e peixeiros (Alencar & Rotta, 2000) (Figura 7).
A variedade plantar geralmente forma-se em pontos de pressão
nas partes do pé, porém poderá ser encontrada também em áreas que não
recebem pressões. Sobre a sua superfície, podem ser vistos pontos enegrecidos
e pequenos. Eles representam alças capilares dilatadas dentro das papilas
dérmicas. (Gross et al., 1999) (Figura 8)
Das três variedades de verrugas plantares, encontram-se as
verrugas mimerciais, geralmente são únicas e têm um padrão de crescimento
endofítico profundo. Essas apresentam lesões satélites, com grossa superfície
córnea e podem ser circundadas por um colar córneo. Por serem profundas,
causam dor se estiverem localizadas em pontos de pressão (Sampaio & Riviti,
1998; Gross et al., 1999) (Figura 9).
As verrugas em mosaico são lesões numerosas, vegetantes
hiperceratósicas
com
limites
poligonais,
podendo
ocorrer
coalescência.
Desenvolvem-se mais superficialmente e são menos dolorosas para a
deambulação (Sampaio & Riviti ,1998; Gross et al., 1999) (Figura 10).
As verrugas endofíticas se localizam nas regiões palmo-plantares.
São pequenas, pontilhadas, com depressão central, circundada por uma parede
córnea (Figura 11).
As
verrugas
anogenitais
são
infecções
sexualmente
transmissíveis, conhecidas como condiloma acuminado. Localiza-se tanto em
área de mucosa como em pele ceratinizada. São lesões exofíticas, podem
9
coalescer, assumindo um aspecto de couve-flor. Freqüentemente atingem os
órgãos genitais e a região anal, de ambos os sexos (Alencar & Rotta, 2000)
(Figura 12).
A epidermodisplasia verruciforme é uma doença genética rara que
predispõe o indivíduo à infecção por alguns tipos específicos de HPV. Essa
afecção persiste ao longo da vida dos indivíduos acometidos e se caracteriza pelo
aparecimento de múltiplas verrugas planas disseminadas (Briggman & Wheeler,
1979; Sampaio & Riviti, 1998; Gross et al., 1999). A transformação de lesões para
carcinoma de células escamosas ocorre em cerca de 25% dos pacientes
(Briggman & Wheeler, 1979).
As verrugas mostram um comportamento biológico peculiar,
podendo crescer rapidamente ou permanecer numa fase estática por anos. Sua
involução é inconstante, ou seja, pode acontecer de semanas a várias décadas.
Algumas verrugas recidivam após vários anos de tratamentos e
inexplicavelmente desaparecem espontaneamente (Kirchner,1986). O surgimento
das verrugas pode depender de deficiência imunológica, fatores hormonais e da
exposição ao vírus.
Fatores hormonais, bem como imunossupressão relativa, podem
levar ao aumento da expressão do HPV. Schneider et al. (1997), em um estudo
de caso controle, avaliou a presença do HPV, no trato genital de mulheres
grávidas e não grávidas, demonstrando um aumento da prevalência do vírus no
grupo de pacientes grávidas.
10
Figura 6: Verruga Filiforme
Figura 7: Verruga do Açougueiro
11
Figura 8: Verruga Plantar
Figura 10: Verruga Plantar- mosaico
Figura 12: Condiloma Acuminado
Figura 9: Verruga Plantar- mimercia
Figura 11: Verruga endofítica
12
1.6 Aspectos gerais da imunidade contra HPV
A natureza da resposta imune contra o HPV tem sido bastante
estudada nos últimos 20 anos. A imunidade celular tem provavelmente
participação na regressão das verrugas (Briggman et al. 1979; Berman &
Wilkeman, 1980; Koutsky et al. 1988; Rogozinski et al. 1988). Coleman et al
(1994), demonstraram que verrugas que sofrem regressão apresentam maior
quantidade de linfócitos T e macrófagos quando comparadas às verrugas que não
regridem.
Em pacientes imunodeprimidos, a infecção apresenta resistência
ao tratamento assim como pode haver desenvolvimento de lesões exuberantes e
extensas (Boyle et al., 1984). Por outro lado, em pessoas imunocompetentes,
algumas lesões podem sofrer involução espontânea (Kirchner, 1986). Porém, os
mecanismos imunológicos através dos quais o organismo promove a erradicação
espontânea das verrugas,que envolvem a imunidade humoral ou
celular, ainda não estão bem estabelecidos (Brondersen & Genner, 1973).
Existe uma série de evidências que apontam o papel do sistema
imunológico na defesa contra o HPV:
• A regressão espontânea de verrugas foi observada quando ocorre um trauma
em uma verruga, levando à regressão das outras. Isto sugere que o trauma
poderia causar a disseminação de antígenos da verruga e conseqüentemente,
haveria um estímulo da imunidade humoral, causando resolução das demais
lesões (Kirchner, 1986).
13
• A involução de algumas verrugas em pacientes que tinham múltiplas lesões foi
analisada através de estudos histopatológicos que demonstraram a presença
de infiltrado de células mononucleares, sugerindo a participação da imunidade
celular no processo de rejeição das verrugas( Berman & Wilkeman,1977).
• A incidência de verrugas em indivíduos com deficiência da imunidade celular foi
consideravelmente maior do que em indivíduos com deficiência humoral e, na
maioria dos casos, as verrugas precediam os sintomas da doença (Morrison,
1974).
O estudo realizado por Morrison, em 1974, categorizou algumas
doenças em função do tipo de imunidade envolvida. Essas afecções foram: A
doença de Hodgkin, como exemplo de deficiência de imunidade celular, o
mieloma múltiplo na qual a imunidade envolvida seria a humoral e a leucemia
mielóide crônica como sendo deficiência das duas imunidades. Foi observado um
aumento de verrugas nos pacientes com doença de Hodgkin, quando comparado
ao grupo do mieloma, sugerindo que a resposta imune celular é um fator
importante tanto na prevenção de verrugas como na sua resolução e que os
anticorpos humorais não são importantes na prevenção da infecção pelo HPV.
• Pacientes com epidermodisplasia verruciforme apresentam comprometimento
da imunidade celular decorrente de fatores genéticos, levando à inabilidade
para rejeição das lesões induzidas pelo HPV, podendo essasprogredir em
câncer de pele (Briggman & Wheeler, 1979; Gross et al., 1999).
Todos esses estudos mostram o papel do sistema imunológico na
participação da susceptibilidade à infecção pelo HPV. Conseqüentemente, todos
os fatores que levam à alteração da resposta imune, sejam eles exógenos ou
14
endógenos, poderão predispor os indivíduos à infecção pelo HPV, como ocorre
nos indivíduos receptores de transplante.
1.7 Epidemiologia
As verrugas cutâneas são amplamente disseminadas pelo mundo
e acredita-se que 10% da população global apresente alguma forma de verruga
durante a vida (Kirby, 1992; Alencar & Rotta, 2000). Estudos demonstram que há
um aumento na incidência de verrugas na faixa etária de 5 a 20 anos em torno de
20%, com um pico entre 12 e 16 anos, havendo uma diminuição após os 20 anos
(Larsson & Linden, 1980; Laurent & Kienzler, 1985; Wieeland & Pfister, 1999).
Segundo Chuang et al. (1984), a maior incidência de verrugas
genitais, encontra-se entre 20-24 anos de idade, independente do tipo de HPV.
Ao passar dos anos, sua prevalência declina devido à resposta imune celular e
mudanças hormonais. Nos países desenvolvidos, menos de 10% das mulheres,
aos 40 anos, são HPV positivas ( Wieland & Pfister,1999 ).
As verrugas vulgares são encontradas na infância, apresentando
uma maior incidência na vida escolar e declínio durante a vida adulta (Rowson &
Mahy, 1967; Kirby,1992; Wieland & Pfister, 1999).
Verrugas planas são menos comuns e mais prevalentes na
infância,
porém
em
adultos
são
mais
comuns
em
mulheres
e
em
imunossuprimidos. Em imunocompetentes elas podem involuir espontaneamente
(Kirby, 1992; Gross et al., 1999).
15
Pfister & Zur Hausen (1978) demonstraram em estudos
sorológicos, que 50% da população estudada apresentam anticorpos anti-HPV1,
sugerindo uma exposição da população a esse tipo viral.
A incidência e prevalência das verrugas genitais têm aumentado
muitas a partir da década de 70. Segundo dados do CDC 2001, aproximadamente
20 milhões de pessoas estão infectadas com HPV nos Estados Unidos. Cerca de
50-75% de homens e mulheres com atividade sexual adquirem esse tipo de
infecção genital em alguma época de suas vidas. Aproximadamente 5,5 milhões
de americanos têm infecção por HPV a cada ano.
A infecção genital em crianças pode ocorrer devido ao abuso
sexual ou por inoculação do vírus durante o nascimento. Em recém-nascidos e
crianças, acredita-se que 50% das infecções localizadas na laringe sejam por
aspiração, durante o parto (Mounts & Shah, 1984).
Vários estudos demonstram um aumento da prevalência e
incidência de verrugas em transplantados renais que apontam um aumento
significativo das lesões com o passar do tempo (Rüdlinger et al., 1986; Seçkin et
al., 1998; Blohmé & Larkö, 1990).
Assim, estudos realizados em diversos centros apontam para um
aumento na prevalência de lesões pré-malignas e cânceres de pele associadas
ao HPV em pacientes transplantados renais (Jong-Tieben et al., 1995; JongTieben et al., 2000; Arends et al., 1997).
16
1.8 Diagnóstico
O diagnóstico das lesões associadas ao HPV, se existirem lesões
visíveis, é fundamentalmente clínico e não apresenta dificuldades, sendo baseado
nas características morfológicas e topográficas das lesões (Watt, 1985; Kirby,
1992; Alencar & Rotta, 2000). Por outro lado, em contraste com as lesões
anogenitais, a biópsia das lesões de pele geralmente não é necessária para o
diagnóstico clínico (Gross et al., 1999).
Os procedimentos diagnósticos clássicos, tais como os métodos
imunológicos, microscopia eletrônica e cultura de células, são inadequados para a
determinação do tipo de HPV. (Laurent & Kienzler, 1985; Phelps & Alexander,
1995).
Os exames histopatológicos permitem identificar as lesões
associadas ao HPV, porém não identificam o tipo viral, não permitem identificar as
lesões latentes nem as lesões mínimas associadas ao vírus.(Zahm et al., 1999).
Existem diferentes métodos de biologia molecular que são
realizados para a detecção do HPV. Esses permitem a identificação e tipagem do
vírus, demonstrando a presença de infecção, mesmo na ausência de alterações
morfológicas (Zahm et al., 1999). O emprego de técnicas de biologia molecular
para detecção de DNA do HPV não está incorporado à rotina de diagnóstico das
verrugas tegumentares. (Alencar & Rotta, 2000).
17
1.9 Diagnóstico diferencial
As verrugas vulgares devem ser diferenciadas de diversas lesões
benignas e malignas. Os principais diagnósticos diferenciais são demonstrados no
Quadro 2 de acordo com os sítios preferenciais das verrugas.
Quadro 2: Diagnóstico diferencial das verrugas
Verrugas seborréicas, cornificação cutânea/ceratose
actínica,
ceratoacantoma,
carcinoma
de
células
escamosas,
melanoma
maligno
hiperceratótico,
angioceratoma, doença de Bowen, carcinoma de Bowen,
tuberculose cutânea verrucosa, acantose nigricans,
doença de Darier, apêndices cutâneos (pólipos
fibroepiteliais),
líquen
plano
verrucoso,
molusco
contagioso, nervo verrucoso, eczema crônico.
Face, membros
Palma, plantas do pé Clavos
Sítios periumgueais
Exostose subungueal, tumor de glomo, melanoma
maligno
Fonte – Gross et al., 1999
1.10 Tratamento
O desaparecimento espontâneo das verrugas virais poderá
ocorrer em alguns pacientes (Briggman & Wheeler, 1979; Laurent & Kienzler,
1985). Enquanto outros apresentam lesões por tempo prolongado. O tratamento
precoce de verrugas reduz o risco de auto-inoculação e do indivíduo servir como
reservatório do vírus (Laurent & Kienzler, 1985).
Em
geral,
as
diversas
modalidades
de
tratamentos
são
direcionadas para erradicar as lesões. Para isso, é importante a escolha da
terapia adequada segundo cada tipo de pele e características das lesões,
salientando a importância dos cuidados para evitar possíveis seqüelas produzidas
por algumas técnicas, bem como efeitos colaterais.
18
Existem diversas opções para o tratamento das verrugas, mas
não existe uma terapia ideal. A escolha dessa vai depender de diversos fatores
como, por exemplo, sua extensão, duração, tamanho e número de lesões,
tratamentos prévios, localização da pele afetada e também de fatores inerentes
ao hospedeiro, como é o caso da idade, sexo, ocupação, sensibilidade dolorosa e
imunidade celular (Gross et al., 1999; Watt, 1985; Arnold et al., 1994).
Outros fatores que influenciam a seleção da terapia e o
prognóstico são: gravidez, hiperidrose, atopia e pacientes transplantados (Watt,
1985). O quadro três resume os principais tratamentos para verrugas.
Quadro 3: Principais tratamentos das verrugas
PRINCIPAIS AGENTES UTILIZADOS
Terapia Química: Ácido Nítrico;
MECANISMO DE AÇÃO
Destruição Química da Lesão
Ác. Tricloroacético (50-70%)
(Sampaio & Riviti, 1998)
Ác.Salicílico, Ác.Lático, Ác.Retinóico,
Ação Queratolítica (Kirby, 1992; Arnold
Formalina 4%,Ác.Monocloroacético,
et al., 1994; Sampaio & Riviti, 1998;
Ác. Salpétrico
Gross et al., 1999)
5-Fluorouracil,
Bleomicina
0,1%, Antimitótico,
Cantaridina 0,7%.
Anti-metabólito
e
citotóxico(Calabresi & Chabner, 1996;
Kirby, 1992; Sampaio & Riviti, 1998;
Gross et al., 1999)
Terapia Cirúrgica: Curetagem, excisão Remoção cirúrgica da lesão (Arnold et
por bisturi e sutura, eletrodessecação
Crioterapia(Nitrogênio
líquido
al., 1994; Sampaio & Riviti, 1998)
ou Necrose epidérmica por congelamento
dióxido de carbono sólido)
(Arnold et al., 1994)
Laser de CO2
Fotocoagulação (Arnold et al., 1994)
Interferon
Antiviral(Calabresi & Chabner, 1996;
Arnold et al., 1994 )
19
O tratamento de verrugas nos pacientes transplantados segue
também os tratamentos acima descritos, porém alguns deles não são indicados
nesses pacientes.
20
II –TRANSPLANTADOS RENAIS, HPV E CÂNCER DE PELE
Os transplantes de órgãos vêm crescendo segundo a Associação
Brasileira de Transplantes de Órgãos (ABTO). No Brasil o número total de
transplantes renais realizados no ano em 1995 foi de 1811 e em 2000 passou
para 2907(ABTO, 2003). Até o terceiro trimestre do ano de 2002, tinham sido
realizados 2.225, correspondendo a 70,1% de todos os transplantes de órgãos
neste ano (ABTO, 2003).
Os pacientes transplantados renais fazem uso de drogas que
levam à imunossupressão, aumentando a predisposição ao aparecimento de
diversas afecções tanto infecciosas quanto tumorais (Wolfson, 1985; Abel, 1989;
Hepburg et al., 1994). Essas drogas têm a finalidade de aumentar a tolerância ao
enxerto e evitar sua rejeição. O ideal seria produzir uma imunossupressão que
evitasse a rejeição do enxerto sem interferir com a defesa imunológica do
paciente contra as infecções.
Vários estudos mostram o aumento na incidência de verrugas,
lesões de pele pré-malignas e carcinomas não melanoma nos indivíduos
receptores de transplante renal (Merion et al., 1984; Ramsay et al.,
2000).Comprova-se essa afirmação através dos estudos de Euvrard et al (1993)
que demonstraram que a maioria das lesões pré-cancerosas e cancerosas de
pacientes transplantados tinham sinais histológicos sugestivos da infecção pelo
HPV.
Verrugas em pacientes transplantados causam problemas em
relação à terapia, à história natural da infecção e a complicações. Elas são mais
comuns e extensas que aquelas observadas em pacientes imunocompetentes,
21
sendo mais encontradas em áreas expostas ao sol (Boyle et al., 1984) (Figura
13).
Fatores envolvidos no desenvolvimento de câncer de pele nesses
pacientes incluem a duração da terapia imunossupressiva, exposição às
radiações ultravioleta (UV), tipo de pele(Purdie et al.,
1993), fatores
genéticos(Leigh & Glover, 1995),além da infecção causada pelo HPV.Vários
autores sugerem a relação desse vírus com os cânceres de pele, mais
especificamente com o carcinoma espinocelular (Lutzner et al., 1980; Lutzner et
al., 1983; Ostrow et al., 1989; Ramsay et al., 2000).
A incidência de carcinoma espinocelular, então, foi demonstrada
ser muito maior nesses indivíduos que na população normal (Hoxtel et al., 1977;
Barr et al., 1989; Harttevelt et al., 1990; Shamanin et al., 1996).
Nos pacientes transplantados renais, o risco de desenvolver
verrugas causadas pelo HPV, varia em função do tempo de transplante (Spencer
& Anderson, 1979). A incidência é de 42% com um ano após o transplante
(Spencer & Anderson, 1970), passando a 87% em cinco ou mais anos (Rüdlinger
et al., 1986).
Muitas hipóteses têm sido propostas para explicar o aumento de
malignidades cutâneas e não-cutâneas nesses indivíduos. Essas incluem
estimulação antigênica crônica do enxerto, depressão do sistema imunológico por
drogas citotóxicas, exposição às radiações ultra-violeta, infecção por possíveis
papilomavírus oncogênicos (Penn, 1981; Barr et al.,
1992).
1989; Taylor & Shuster,
22
Os efeitos cutâneos da exposição solar estão diretamente
relacionados ao comprimento de onda e a dose total de RUV. Os efeitos
biológicos são influenciados pela intensidade, duração e freqüência das
exposições solares. Esses são atenuados pela refração e reflexão do extrato
córneo, absorção pela melanina e uso de fotoproteção (Charles et al., 1990).
As RUV produzem uma série de alterações celulares, resultando
em supressão imunológica que podem induzir alterações locais e sistêmicas, em
áreas fotoexpostas e não expostas (Gibson et al., 1998).
A radiação ultravioleta B (RUV-B) induz ao desaparecimento de
marcadores de células de Langerhans e estudos têm demonstrado que há
diminuição da sua função (Krueger & Emen, 1984). Essa supressão imunológica
pode levar à diminuição da sensibilidade a antígenos ambientais e tumorais
(Whitmore & Morison, 1995).
As células que mais sofrem alterações estruturais e funcionais
são as células de Langerhans, as quais são importantes no desempenho da
elicitação da resposta imune. Essas são encontradas entre os queratinócitos da
camada espinhosa, sendo responsáveis pela captura do antígeno, pelo seu
processamento e pela migração para os linfonodos regionais para ser realizada a
apresentação desse antígeno (Simon et al., 1994; Bergfelt et al 1993; Sampaio &
Riviti,
1998).
Além
disso,
encontram-se
alteradas
tanto
pela
terapia
imunossupressiva (Pukes et al 1986; Euvrard et al., 1993), quanto pelas RUV que
alteram sua estrutura e função (Kelly et al., 1987; Servitje et al., 1991).
Contudo, o estudo de Bergfelt et al (1993) demonstrou que o
número das células de Langerhans não deve ser usado como fator preditivo para
23
o desenvolvimento de tumores de pele em indivíduos que fazem uso de drogas
imunossupressoras.
Os efeitos danosos que as RUV causam na pele levam a
alterações da vigilância imunológica, repercutindo no aparecimento de várias
afecções cutâneas, dentre estas, os tumores e as infecções.
Smith & Varigos (1985) propõem no Quadro 4, que a exposição
as RUV causa mutagênese epidérmica por interromper o DNA celular, pois tem
um efeito imunossupressor manifestado no desenvolvimento de malignidades
cutâneas em pacientes transplantados renais.
24
Figura 14: Mecanismo proposto para a indução de carcinoma: HPV associado à
RUV.
INFECÇÃO PELO PAPILOMA
↑ TAXA DE REPLICAÇÃO
DNA
ROMPIMENTO
DNA VIRAL
RADIAÇÃO
ROMPIMENTO DO
DNA CELULAR
MUTAÇÃO
AMPLIFICAÇÃO
DISFUNÇÃO DAS
INDUÇÃO CELS. T
CEL. DE.LANGERHANS
AMBIENTE IMUNE PERMISSIVO
TRANSFORMAÇÃO
DA MUTAÇÃO
CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS
Fonte: Smith & Varigos, 1985.
ULTRAVIOLETA
25
Esses pacientes têm um aumento tanto de malignidades cutâneas
como de linfomas, pois tanto a pele como os vasos próximos são expostos ao
efeito imunossupressor e mutagênico da UVB (Boyle et al., 1984).
O mecanismo de indução do tumor não está claro, pois não há
evidências de que partículas virais se integrem ao promotor de oncogenes
celulares (Ostrow et al., 1982). Porém, o mecanismo proposto de indução de
carcinoma pelo HPV em conjunto com a (RUV) poderia ser explicado através do
rompimento do DNA celular e viral. Estes, quando não são reparados
eficientemente, promoveria ponto de mutação, permitindo a expressão de uma
proteína viral levando a divisão celular descontrolada com transformação e
progressão para carcinoma de células escamosas (Smith & Varigos, 1985).
Noel et al. (1994) e Euvrard et al. (1991) relatam o caso de
paciente transplantado renal e paciente receptor de transplante cardíaco,
respectivamente, que apresentavam verrugas vulgares. Apenas nos locais de
fotoexposição (mãos e face), houve o desenvolvimento de displasia dentro da
verruga e a transformação de algumas delas em carcinoma de células
escamosas. O HPV isolado foi o tipo 1, tanto nas verrugas como no carcinoma de
células escamosas, o qual, sozinho, não tem potencial oncogênico (Van der Leest
et al., 1986). Isto sugere que as clássicas verrugas podem progredir para lesões
com transformação maligna, associada a outros fatores como, por exemplo, as
RUV e o estado de imunossupressão.
Estudos mostram que transplantados renais, residentes em áreas
com alta exposição a RUV, apresentam um maior risco de desenvolver câncer de
26
pele do que os indivíduos normais, residindo na mesma área (Liddington et al.,
1989; Penn, 1981; Blohmé & Larkö, 1990).
Penn
(1981)
demonstrou
que
o
risco
desses
pacientes
desenvolverem câncer de pele é de 21 vezes mais que a população normal. Por
outro lado, em locais de baixa exposição solar, o risco do câncer cutâneo reduz
para 4-7 vezes.
A média de tempo entre o transplante e o desenvolvimento de
malignidade cutânea varia também com o aumento da idade e diminuição da
latitude dos países (Euvrard et al., 1989; Euvrard et al., 1993). Na Austrália, a
média é de três anos; na Inglaterra, sete anos; e em Israel mais de nove anos
(Hardier et al., 1980; Liddington et al., 1989; Euvrard et al., 1993).
No Brasil, não se encontram dados sobre a freqüência de câncer
de pele em pacientes transplantados renais, associada a locais de alta insolação.
Por outro lado, o Estado de Pernambuco possui uma elevada
insolação anual e os graus de latitude são bem menores (Andrade, 1977) do que
os países onde provém a maioria dos trabalhos publicados em relação à
freqüência do HPV, RUVs e sua relação com carcinomas na pele em pacientes
transplantados renais.
27
2- JUSTIFICATIVA
Pacientes
transplantados
renais,
utilizando
drogas
imunossupressoras têm uma predisposição aumentada ao aparecimento de
diversas afecções tanto infecciosas quanto tumorais.
A freqüência da infecção pelo HPV é aumentada nesses
indivíduos, sobretudo em relação ao tempo de transplante. Além disso, o HPV sob
ação de fatores como a RUV e do uso de imunossupressores, poderá predispor o
paciente ao desenvolvimento de carcinomas na pele.
O Estado de Pernambuco, por se situar geograficamente em
áreas de baixas latitudes, possui alta insolação, favorecendo o aparecimento de
doenças na pele relacionadas com a radiação ultravioleta.
Tendo em vista que o aumento do número de transplantes no país
é considerável e pelo fato de não se conhecer a freqüência do HPV em pacientes
transplantados renais no Estado, realizou-se o presente estudo.
28
3- OBJETIVOS
3.1 GERAL
Determinar a freqüência de verrugas virais extra-genitais em
pacientes transplantados renais no Hospital das Clínicas da Universidade Federal
de Pernambuco (HC-UFPE), Real Hospital Português de Beneficência (RHP) e
Instituto Materno Infantil de Pernambuco (IMIP) e sua associação com fatores
clínicos, biológicos, sócioeconômicos e demográficos.
3.2 ESPECÍFICOS
¾ Determinar a freqüência de verrugas extragenitais em transplantados
renais, relacionada com o tempo de transplante;
¾ Classificar as lesões segundo o tipo (vulgar, filiforme, plana, plantar e
outros) e o local de aparecimento (fotoexpostas, não expostas e ambas);
¾ Verificar a existência de associação de verrugas e fatores clínicos (uso de
imunossupressores, presença de atopia, área de acometimento, fatores
biológicos (sexo, idade, fototipo cutâneo)).
29
4- METODOLOGIA
4.1 LOCAL DA PESQUISA
Este estudo foi realizado em três centros de referência para o
transplante no Estado de Pernambuco no HC-UFPE, no RHP e no IMIP.
O HC-UFPE é uma instituição vinculada ao Ministério da
Educação e do Desporto, com função básica de apoiar o ensino de graduação e
pós-graduação dos Centros de Ensino da Universidade Federal de Pernambuco,
em particular o Centro de Ciências da Saúde (CCS). Atua como hospital-escola e
centro de pesquisa científica em todas as áreas médicas(www.ufpe.br).
Quanto ao RHP é um complexo hospitalar das regiões Norte e
Nordeste, destacou-se pelo seu pioneirismo em transplantes. No ano de 1976, foi
realizado o primeiro transplante renal com doador vivo da Região Nordeste. Os
pacientes transplantados renais são acompanhados no ambulatório Luis de
Camões, que presta atendimento médico-hospitalar vinculado ao SUS-PE(www.
rhp.com.br)
O IMIP é uma entidade não governamental, sem fins lucrativos e
de utilidade pública, que desenvolve ações em assistência médico-social, ensino,
pesquisa e extensão comunitária. É credenciado pelo Ministério da Saúde como
Centro Nacional de Referência para Programas de Assistência Integrada à Saúde
da Mulher e da Criança e pelo Ministério da Educação como Hospital de Ensino.
O Serviço de Nefrologia Pediátrica foi uma das primeiras especialidades do IMIP,
surgindo conjuntamente com o início das atividades assistenciais da Instituição
(www. imip.org.br)
30
4.2 CÁLCULO DA AMOSTRA
Os parâmetros para o cálculo da amostra foram baseados em
estudos de prevalência encontrados na literatura pesquisada, que apontam 42% e
87% de verrugas em indivíduos de 1 ano e 5 ou mais anos de transplante
respectivamente (Spencer & Anderson, 1970; Rudlinger et al, 1986).
A amostra calculada foi de 208 pacientes, com 108 do Grupo 1 e
100 para o Grupo 2, baseados numa prevalência de 70%, com erro beta igual a
80%, precisão de 4% e nível de significância de 95%.
4.3 POPULAÇÃO DE ESTUDO
A
população
de
estudo
foi
constituída
pelos
indivíduos
transplantados renais que freqüentavam os hospitais referidos, num total de 208,
sendo 139 do HC, 59 do RHP e 10 pacientes do IMIP, procedentes dos
ambulatórios de transplantados renais dos respectivos serviços, com tempo de
transplante acima de um ano. O estudo foi realizado no período de outubro de
2001 a maio de 2002.
4.4 DESENHO DO ESTUDO
O trabalho realizado foi do tipo transversal, visando delinear o
perfil da infecção viral causada pelo HPV em pacientes transplantados renais no
estado de Pernambuco. Através da anamnese, exame clínico para identificação
de verrugas virais extragenitais e realização do estudo histopatológico
suplementar das verrugas, identificadas a partir da coleta de amostras da lesão
indicada, desses indivíduos. Todos os dados e informações obtidas foram
registrados em formulário específico (Anexo1).
31
4.5 DEFINIÇÃO DOS TERMOS
Todos os indivíduos que comparecessem ao Ambulatório de
Nefrologia para o acompanhamento pós-transplante, durante o período do estudo
no HC, RHP e IMIP.
Foram divididos em dois grupos: Grupo 1 - indivíduos que tinham
mais de 1 ano e até 4 anos e 11 meses de transplante e Grupo 2: indivíduos com
5 ou mais anos.
Verrugas extragenitais: caracteriza-se pela presença de pápulas
ou tumorações arredondadas ou lesões planas com superfície ásperas únicas ou
múltiplas, agrupadas ou isoladas, bem delimitadas e localizadas em áreas
expostas ou não ao sol.
4.5.1 Fototipo cutâneo
A classificação do fototipo seguiu os critérios descritos por
Fitzpatrick (Bandin et al, 1998), tendo sido os indivíduos classificados em fototipos
de 0 a VI (Quadro 4), baseando-se no fenótipo (cor da pele, cor dos olhos e cor
dos cabelos), na sensibilidade a queimaduras e na capacidade de bronzeamento
após a exposição aos primeiros 45 a 60 minutos ao sol do meio-dia, no verão.
32
Quadro 4. Classificação do fototipo segundo Fitzpatrick...
FOTOTIPO
CARACTERÍSTICA
Albino
QUEIMADURA
Cabelo ruivo, pele branca com
sardas
Pele branca, cabelo louro ou
castanho claro, olhos claros ou não
Pele branca, cabelo castanho ou
preto, olhos castanho-escuros ou
pretos
Pele cor de jambo, cabelo preto
Olhos castanho-escuros ou pretos
Queima facilmente,
nunca bronzeia
Dificilmente bronzeia,
usualmente queima
Queimadura moderada,
bronzeamento médio
0
I
II
III
IV
REAÇÃO AO SOL
V
mulato
VI
negro
Raramente queima,
bronzeia com facilidade
Queima raramente,
Bronzeia facilmente
Não queima
Bronzeia muito
Fonte: Bandim et al, 1998.
4.5.2 Atopia
Os critérios de diagnóstico para atopia foram propostos por
Hanifin e Lobitz e adotados pela Academia Americana de Alergia, Asma e
Imunologia. Os casos devem ter pelo menos, uma das características maiores e
duas ou mais menores (Arnold et al, 1994; Sampaio & Riviti, 1998).
As características maiores incluem:
• Prurido;
• Morfologia e distribuição típicas (liquenificação flexural e linearidade em
adultos, envolvimento facial e extensor em lactentes e pré-escolares);
• Dermatite crônica ou cronicamente recidivante;
33
As características menores são as seguintes:
• Antecedentes pessoais ou familiares de atopia (asma, rinoconjuntivite alérgica,
dermatite atópica).
• Xerose cutânea; •Ictiose,hiperlinearidade, queratose pilar; •Dermatite da mão
ou do pé; •Queilite; •Eczema do mamilo; • Sensibilidade a Infecções cutâneas (
Staphylococcus aureus , Vírus Herpes Simples[HSV], outros vírus, verrugas
molusco, dermatófitos ); • Eritrodermia; • Acentuação perifolicular; • Pitiríase
alba; • Idade de início baixa; • Comprometimento da Imunidade Celular; •
Conjuntivite recorrente; • Escurecimento orbitário; • Prega infra-orbitária (
dobra de Dennie, prega de Morgan ); • Pregas anteriores do pescoço; •
Ceratocone; • Catarata subcapsular anterior; • Sensibilidade a fatores
emocionais; • Intolerância alimentar; • Prurido com a sudorese; • Intolerância à
lã; • Dermografismo branco; • Resposta imediata tipo I a testes na pele, IgE
total elevada no sangue; • Eosinofilia no sangue periférico.
4.6 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
•
Pacientes transplantados renais com um ano ou mais de transplante.
4.7 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
•
Foram excluídas do estudo todas as gestantes, independente do
período gestacional e os indivíduos provenientes de outros Estados.
34
4.8 DEFINIÇÃO E CATEGORIZAÇÃO DAS VARIÁVEIS DE ESTUDO
4.8.1 Variável dependente
Presença de verruga extragenital - pacientes portadores de
verrugas, cujo diagnóstico foi feito pelo exame clínico.
4.8.2 Variáveis independentes
•
TEMPO DE TRANSPLANTE - > 1 ano e < 5 anos
> 5 anos
•
SEXO: Masculino/Feminino
•
FAIXA ETÁRIA:
menor de 20 anos
20-30 anos
31-40 anos
41-50 anos
>50 anos
•
ESTADO CIVIL: Solteiro, Casado, Divorciado ou Separado, Viúvo, Outros
•
.ESCOLARIDADE: Saber ler (sim com facilidade/ sim com dificuldade/
não sabe ler)
Última série cursada
•
RENDA FAMILIAR: < 1 salário/ 1-5 salários/ 5-10 salários/ > 10 salários
•
PROCEDÊNCIA: Recife/ Região Metropolitana/ Zona da Mata/ Agreste/ Sertão
•
TIPOS DE VERRUGAS: Vulgar/ Plantar/ Plana/ Outras
•
NÚMERO DE VERRUGAS: < 5 Lesões/ > 5 Lesões
35
•
PRESENÇA DE VERRUGAS ANTES E DEPOIS DO TRANSPLANTE:
-
Antes: Sim/Não
-
Depois: Sim/Não
•
FOTOTIPOS CUTÂNEOS: 0 - I - II - III - IV - V - VI
•
ÁREA DE ACOMETIMENTO: Fotoexposta/ Não exposta/ ambas
•
USO DE IMUNOSUPRESSORES: Predinosona+ Azatioprina+Ciclosporina
Predinosona+ Azatioprina
Predinosona+ ciclosporina
Outros
•
RETRANSPLANTE: Sim/ Não
•
TIPO DE DOADOR: Vivo (grau de parentesco/ outros)/ Cadáver
4.9 COLETA DE DADOS
A coleta de dados ocorreu através de entrevistas realizadas nos
respectivos serviços. Cada paciente que comparecia aos ambulatórios póstransplante, após a leitura e assinatura do termo de consentimento livre e
esclarecido,
foi
entrevistado
pessoalmente
pela
pesquisadora
para
o
preenchimento do questionário (Anexo 1).
Alguns dados importantes sobre a anamnese foram coletados a
partir dos prontuários específicos, que se encontravam na enfermaria de
transplantes no 50 andar do HC-UFPE, no ambulatório de transplantados do RHP
e enfermaria de nefrologia do IMIP.
As entrevistas eram realizadas tanto no período da manhã quanto
da tarde, durante os dias da semana, de acordo com a disponibilidade do local a
ser visitado.
36
4.10 QUESTIONÁRIO
O instrumento da coleta foi o questionário (Anexo1), sendo o
formulário para coleta de material elaborado especificamente para essa pesquisa.
A coleta de dados foi realizada pela pesquisadora de acordo com os objetivos
pré-estabelecidos.
4.11 EXAME CLÍNICO
Em cada paciente transplantado, após a entrevista foi realizado um
exame clínico minucioso de todo o tegumento. O diagnóstico clínico das verrugas
extragenitais foi estabelecido pela presença de pápulas ou tumorações
arredondadas ou lesões planas com superfície ásperas únicas ou múltiplas,
agrupadas ou isoladas, bem delimitadas e localizadas em áreas expostas ou não
ao sol.
Todos os transplantados eram encaminhados quanto ao tratamento
clínico, e quando ocorria indicação cirúrgica, eram encaminhados ao serviço de
cirurgia dos respectivos hospitais.Em alguns portadores de verrugas, foi solicitada
à realização de biópsia
4.12 REALIZAÇÃO DA BIÓPSIA
Todos os portadores de verrugas foram convocados através de
carta para a realização da biópsia. Destes, foram coletadas 20 amostras e 10
foram submetidas ao exame histopatológico, utilizando-se a técnica para
coloração hematoxilina-eosina (HE).
37
4.13 PROCESSAMENTO E ANÁLISE DOS DADOS
Os dados foram codificados e digitados em dupla entrada e
processados em microcomputador, utilizando o “software” EPI-INFO, versão 6.0,
com a finalidade de validar a sua consistência. Para entrada dos dados através do
programa, foi utilizado um questionário padronizado elaborado através do
programa “data-entry”.
Ao final das duas entradas dos dados, foi utilizado o programa
“VALIDATE”, com o propósito de comparar os dados dos dois arquivos,
evidenciando as diferenças de informações entre eles e possibilitando que
fossem corrigidos, tendo-se os questionários originais
como parâmetro de
correção. A partir dessa etapa, obteve-se um arquivo com dados definitivos,
sendo transferido para o programa “ANALYSIS”, no qual se realizaram todas as
análises estatísticas.
Inicialmente foram feitas distribuições de freqüências para todas
as variáveis estudadas. Em seguida, construíram-se tabelas da variável
dependente relacionada a algumas das variáveis independentes, de acordo com o
objetivo proposto. Para comparação das proporções, utilizou-se o teste quiquadrado, adotando o nível crítico de significância de 0,05 ou 5%.
4.14 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS
O estudo foi submetido ao Comitê de Ética do HC-UFPE e IMIP,
sendo aprovado conforme parecer dos respectivos serviços.
Todos os participantes e acompanhantes foram esclarecidos
previamente pela pesquisadora sobre o trabalho, seus objetivos e exames aos
quais seriam submetidos. Só fizeram, então, parte da amostra os que
38
concederam a permissão, assinando um termo de consentimento para a
execução desses exames. Em caso de menores de 21 anos, a autorização foi
dada pelos seus pais (Anexo 2).
39
5- RESULTADOS
Serão apresentados os resultados dos pacientes transplantados
com relação ao perfil da amostra, tempo de transplante e freqüência de lesões na
população estudada. Em seguida, serão demonstrados os dados referentes à
presença de verrugas relacionadas com o tempo de transplante e as demais
variáveis
independentes.Posteriormente,
será
demonstrado,
os
achados
histopatológicos gerais das biópsias.
5.1 PERFIL DA AMOSTRA
De acordo com a tabela 1, a maioria dos pacientes transplantados
eram do HC-UFPE (66,8%) enquanto que 28,4% do RHP e apenas 4,8% do IMIP.
Em relação à procedência, 72,6% dos casos residem em Recife e na região
Metropolitana, enquanto que 13,9% são procedentes da Zona da Mata, 8,2% do
Agreste e 5,3% do Sertão de Pernambuco.
O maior número de casos de transplante renal encontra-se na
faixa dos 31 a 40 anos (32,7%), com baixas proporções de casos em
adolescentes (9,1%) e em indivíduos maiores de 50 anos. Nos adultos jovens (de
20 a 30 anos), esse percentual é de 21,2%, semelhante ao percentual observado
na faixa dos 41 a 50 anos, que foi de 22,6% dos casos.
40
Tabela 1. Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo o
Hospital da pesquisa, a procedência do caso e faixa etária
Hospital da pesquisa
Hospital das clínicas
Hospital Português
IMIP
Procedência
Recife
Região Metropolitana
Zona da Mata
Agreste
Sertão
Faixa etária (em anos)
Menor de 20
De 20 a 30
De 31 a 40
De 41 a 50
Maior de 50
Total
N
%
139
59
10
66,8
28,4
4,8
81
70
29
17
11
38,9
33,7
13,9
8,2
5,3
19
44
68
47
30
208
9,1
21,2
32,7
22,6
14,4
100,0
O gráfico 1 mostra, a distribuição dos indivíduos transplantados
em relação ao sexo.
46,6%
Masculino
Feminino
53,4%
Gráfico 1. Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo o sexo
A maioria dos transplantados, portanto, foi do sexo masculino
(53,4%), sendo 48,1% casados, 44,7% solteiros, apenas 5,3% de separados ou
divorciados e 1,9% de viúvos.
41
Tabela 2. Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo renda
e escolaridade.
Renda (em salários mínimos)
MENOS DE 1
De 1 a 5
De 5 a 10
Mais de 10
Sabe Ler
Sim, com facilidade
Sim, com dificuldade
Não
Grau de instrução
Analfabetos
1º grau menor
1º grau maior
2º grau
3º grau
Total
n
%
10
169
22
07
4,8
81,2
10,6
3,4
170
36
02
81,7
17,3
1,0
02
48
35
62
61
208
1,0
23,3
17,0
30,1
29,6
100,0
Observa-se que, 81,6% dos pacientes têm renda entre 1 e 5
salários mínimos, com apenas 4,4% de indivíduos com menos de 1 salário
mínimo. Em relação à escolaridade, 81,7% sabem ler com facilidade e 1% dos
pesquisados não sabem ler. Dos que sabem ler, 40,3% cursaram o primeiro grau
maior ou menor, 30,1% terminaram ou ainda estão finalizando o segundo grau e
29,6% têm curso superior (Tabela 2).
5.2 CARACTERIZAÇÃO DA AMOSTRA EM RELAÇÃO AO TEMPO DE TRANSPLANTE
A amostra foi constituída de 208 indivíduos submetidos ao
transplante renal, distribuídos em dois grupos, segundo o tempo que foi realizado
o transplante; assim, 108 (51,9%) indivíduos foram transplantados no tempo de 1
a menos de 5 anos, enquanto que 100 indivíduos (48,1%) tiveram tempo de
transplante maior ou igual a 5 anos (Tabela3 )
42
Tabela 3. Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo o
tempo de transplante.
Tempo de Transplante( em anos)
N
%
De 1 a menos 5 anos
108
51,9
Maior ou igual que 5
100
48,1
Total
208
100,0
Em relação à variável retransplante, observa-se que 97,6% da
população estudada não sofreu retransplante (Gráfico 2).
Gráfico 2. Distribuição dos indivíduos retransplantados renais
2,4%
Sim
Não
97,6%
A tabela 4 mostra que os transplantes com mais de 5 anos (64%)
foram realizados a partir de doadores vivos, enquanto que, com menos de 5 anos,
há um equilíbrio entre doadores vivos e cadáveres de 49,1% e 50,9%,
respectivamente. Dos doadores vivos, em 64 casos (52%) o irmão foi doador, em
31 casos (21,6%) pai ou mãe (mãe = 16 casos e pai = 15 casos) e em 22 casos
(26,4%) outros doadores foram citados.
43
Tabela 4 . Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo o tipo
de doador e o tempo de transplante.
Tempo de transplante
Tipo de
Doador
Vivo
Cadáver
Total
χ2 = 4,70
5.3 ESTUDO
De 1 a < 5 anos
n
%
53
49,1
55
50,9
108
100,0
> 5 anos
N
%
64
64,0
36
36,0
100
100,0
n
117
91
208
Total
%
56,3
43,7
100,0
p = 0,030
DAS VERRUGAS DE TRANSPLANTADOS RENAIS NOS CENTROS DE
REFERÊNCIA PARA O TRANSPLANTE NO ESTADO DE PERNAMBUCO
Dos 208 pacientes transplantados renais examinados, encontrouse a freqüência de verrugas em 47,6% (Gráfico 3).
47,6%
Sim
Não
52,4%
Gráfico 3. Distribuição dos indivíduos portadores de verrugas.
5.4 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE VERRUGAS E TEMPO DE TRANSPLANTE
Em relação ao tempo de transplante, os grupos diferem
estatisticamente (p < 0,001) quanto à presença de verruga, tendo no grupo de 1 a
menos de 5 anos uma freqüência de 36,1% dos casos, enquanto que nos
indivíduos com 5 ou mais anos foi de 60% (Tabela 5).
44
Tabela 5. Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verruga e o tempo de transplante.
Tempo de transplante
Presença de
Verruga
Sim
Não
Total
χ2 = 11,880
De 1 a 5
n
%
39
36,1
69
63,9
108
100,0
> 5 anos
n
%
60
60,0
40
40,0
100
100,0
n
99
109
208
Total
%
47,6
52,4
100,0
p = 0,001
5.5 VERIFICAÇÃO
DA ASSOCIAÇÃO ENTRE NÚMERO DE VERRUGAS E TEMPO DE
TRANSPLANTE
Em relação ao número de verrugas, não houve diferença
significativa (p = 0,059) entre os grupos (Tabela 6). Observa-se que, no grupo
com menos de 5 anos de transplante, 60% têm menos verrugas e que, no grupo
com 5 ou mais anos, 59,3% apresentam mais de 5 verrugas.
Tabela 6. Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo o
número de verruga e o tempo de transplante.
Número de
Verrugas
< de 5 lesões
5 ou mais
Total
χ2 = 3,563
p = 0,059
Tempo de transplante
De 1 a 5
> 5 anos
n
%
n
%
24
60,0
24
40,7
16
40,0
35
59,3
40
100,0 59 100,0
Total
n
48
51
99
%
48,5
51,5
100,0
RR = 1,59 (0,97; 2,61)
Na tabela 7, encontra-se a distribuição do tipos de verrugas no
dois grupos estudados. No grupo dos indivíduos com mais de 5 anos de
transplante, 90,3% apresentaram verrugas do tipo vulgar e 30,5% do tipo plana.
Porém, não houve diferença significativa (p > 0,05) entre grupos para os tipos de
verruga encontrados.
45
Tabela 7. Distribuição dos indivíduos transplantados renais que possuem
verruga segundo o tipo de verruga e o tempo de transplante
Tempo de transplante
De 1 a 5
> 5 anos
Tipo de
Verruga
Vulgar
Plantar*
Plana
Outro*
Com verrugas
•
n
30
01
11
00
39
%
76,9
2,6
28,2
0,0
-
n
56
03
18
05
62
%
90,3
5,1
30,5
8,5
-
Total
χ2
valor de
p
86
04
29
05
1,23
0,04
-
0,267
0,837
-
teste qui-quadrado não válido ● Alguns pacientes tinham mais de um tipo de verrugas
5.6 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE VERRUGAS E FOTOTIPO CUTÃNEO
Na análise da variável fototipo, para maior estabilidade estatística,
agruparam-se os estratos dos diferentes níveis. Assim, os fototipos I, II e III
passaram a formar uma categoria que incluiu todos os indivíduos brancos. Os
fototipos IV, V e VI formaram uma outra categoria de todos os indivíduos negros.
Não houve indivíduo do fototipo 0. De acordo com o fototipo cutâneo, os grupos
não diferiram estatisticamente (p = 0,176)(Tabela 8).
Tabela 8. Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verruga e o fototipo cutâneo.
Fototipo
I a III
IV a VI
Total
χ2 = 1,708
Presença de Verruga
Sim
Não
n
%
N
%
58
51,8
41
42,7
n
99
%
47,6
54
112
109
208
52,4
100,0
p = 0,191
48,2
100,0
55
96
57,3
100,0
Total
46
57 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE VERRUGAS E ÁREAS DE ACOMETIMENTO
Em relação à área de acometimento, em 92,2% dos casos, as
verrugas estavam localizadas em áreas fotoexpostas, enquanto que 1,1% dos
casos encontravam-se em áreas não expostas ao sol e 6,7% apresentavam as
duas situações(Gráfico 4).
1,1%
6,7%
Fotoexpostas
Não exposta ao sol
Ambas
92,2%
Gráfico 4. Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a presença
de verrugas e área de acometimento.
5.8 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE VERRUGAS ANTES E APÓS O TRANSPLANTE
E O TEMPO DE TRANSPLANTE
Em relação à presença de verrugas antes do transplante, não
houve diferença entre os grupos: 45,5%, no grupo de 1 a menos de 5 anos,
enquanto que, no grupo com 5 ou mais anos, a presença de verruga foi de 51,7%.
Quando analisados os grupos após do transplante, houve uma
associação significativa (p = 0,000), ou seja, dos indivíduos com mais de 5 anos
de transplante, 53,8% tiveram verrugas quando comparados com 25% do grupo
de 1 a menos de 5 anos de transplante(Tabela 9).
47
Tabela 9. Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verruga antes e após o transplante e o tempo de transplante.
Presença de
Verruga
Antes*
Sim
Não
Total
Após**
Sim
Não
Total
*
Tempo de transplante
De 1 a 5
> 5 anos
Total
χ2
valor de
p
n
%
n
%
45
54
99
45,5
54,5
100,0
45
42
89
51,7
48,3
100,0
90
96
186
0,609
0,435
25
75
100
25,0
75,0
100,0
50
43
93
53,8
46,2
100,0
75
118
193
16,78
0,000
22 casos não souberam responder
** 15 casos não souberam responder
5.9 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO
ENTRE VERRUGAS E O TEMPO DE TRANSPLANTE E
SEXO
No estrato com menos de 5 anos de transplante, houve diferença
estatisticamente significativa em relação ao sexo e à presença de verruga, pois
66,7% dos portadores de verruga são homens, enquanto as mulheres são a
maioria (62,3%) no grupo sem a presença de verruga(Tabela 10).
Ao se analisar a razão de riscos, os homens têm 2,15 vezes mais
chances de ter verruga nos primeiros 5 anos de transplante. Enquanto que, nos
indivíduos com mais de 5 anos de transplante, essa diferença não foi significativa
porque, apesar da maioria daqueles que têm presença de verruga serem do sexo
masculino (61,7%), o percentual de homens sem a presença de verruga foi de
55%, não havendo, assim, associação entre o sexo e a presença de verruga nos
transplantados após os 5 anos.
48
Tabela 10. Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verruga, sexo e tempo de transplante
Tempo de transplante /
Sexo
Presença de verruga
SIM
De 1 a < 5 anos*
Masculino
Feminino
Total
> 5 anos ou mais
Masculino
Feminino
Total
χ2
valor de
p
Não
n
%
n
%
26
13
39
66,7
33,3
100,0
26
43
69
37,7
62,3
100,0
8,39
0,003
37
23
60
61,7
38,3
100,0
22
18
40
55,0
45,0
100,0
0,44
0,506
* RR = 2,15 (1,24; 3,73)
5.10 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE VERRUGAS E O TEMPO DE TRANSPLANTE E
FAIXA ETÁRIA
Divididos por faixas etárias em ambos os estratos, a distribuição
é bem semelhante, tendo na faixa dos 31 a 40 anos uma maior freqüência de
casos. No estudo da associação com a presença de verrugas, não houve
diferença estatística, ou seja, o grupo de indivíduos com verruga e o grupo sem
verrugas, se distribuíram de forma semelhante em suas respectivas faixas etárias
(Tabela 11).
49
Tabela 11. Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verruga, faixa etária e tempo de transplante
Presença de verruga
Tempo de transplante /
Faixa etária
De 1 < 5 anos
Menor de 20
De 20 a 30
De 31 a 40
De 41 a 50
Maior de 50
Total
> 5 anos
Menor de 20
De 20 a 30
De 31 a 40
De 41 a 50
Maior de 50
Total
Sim
χ2
valor de
p
Não
n
%
n
%
04
10
10
07
08
39
10,3
25,6
25,6
17,9
20,5
100,0
09
13
22
19
06
69
13,0
18,8
31,9
27,5
8,7
100,0
4,665
0,323
03
12
20
15
10
60
5,0
20,0
33,3
25,0
16,7
100,0
03
09
16
06
06
40
7,5
22,5
40,0
15,0
15,0
100,0
1,80
0,772
5.11 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE VERRUGAS, FOTOTIPO CUTÂNEO
E TEMPO
DE TRANSPLANTE
Observado o fototipo cutâneo em ambos os grupos, a presença
de verruga não difere significativamente, pois, no grupo de 1 a 5 anos, a maioria
dos que têm verruga são fototipo I a III(%), enquanto, de forma contrária, no
estrato maior de 5 anos, 65% dos casos com verruga são de brancos (Tabela 12).
50
Tabela 12. Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verrugas, fototipo cutâneo e tempo de transplante.
Presença de verruga
Sim
Não
Fototipo
Cultâneo
De 1 a < 5
anos
I a III
IV a VI
Total
> 5 anos
I a III
IV a VI
Total
Total
χ2
valor de
p
n
%
n
%
19
20
39
48,7
51,3
100,0
30
39
69
43,5
56,5
100,0
49
59
108
0,276
0,559
39
21
60
65,0
35,0
100,0
24
16
40
60,0
40,0
100,0
63
37
100
0,26
0,611
5.12 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE VERRUGAS, USO DE IMUNOSSUPRESSORES
E TEMPO DE TRANSPLANTE
Em relação ao uso de imunossupressores, não foi possível aplicar
o teste qui-quadrado, porém observa-se que tanto no grupo com e sem verrugas,
em ambos os estratos,
a grande maioria utilizou os imunossupressores:
Predisona + Azatioprina + Ciclosporina (Tabela 13).
51
Tabela 13. Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verrugas, uso de imunossupressores e tempo de transplante
Presença de verruga
Tempo de transplante /
Uso de
imunossupressores
Sim
De 1 a < 5 anos
Predisona + Azatioprina +
Ciclosporina
Predisona + Azatioprina
Predisona + Ciclosporina
Outros
Total
> 5 anos
Predisona + Azatioprina +
Ciclosporina
Predisona + Azatioprina
Predisona + Ciclosporina
Outros
Total
χ2
valor de
p
Não
n
%
n
%
30
02
00
07
39
76,9
5,1
0,0
17,9
100,0
47
08
01
13
69
68,1
11,6
1,4
18,8
100,0
ñ válido
-
45
05
06
04
60
75,0
8,3
10,0
6,7
100,0
31
04
02
03
40
77,5
10,0
5,0
7,5
100,0
ñ válido
-
5.13 VERIFICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO ENTRE VERRUGAS, PRESENÇA DE ATOPIA ANTES E
APÓS O TRANSPLANTE E O TEMPO DE TRANSPLANTE
Distribuiu-se os portadores de atopia antes e após do transplante,
relacionando com a presença de verruga, dentro dos grupos. Na Tabela 14,
observa-se
que
não
houve
diferença
estatística
entre
indivíduos
que
apresentavam verrugas e atopia antes do transplante . Entretanto, a Tabela 15
mostra que a presença de verrugas na população dos transplantados com mais
de 5 anos está associada à atopia após do transplante (50,9%).
52
Tabela 14. Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verrugas, atopia antes do transplante e tempo de transplante
Tempo de transplante /
Presença de atopia
antes
De 1 a < 5 anos*
Sim
Não
Total
> 5 anos **
Sim
Não
Total
Presença de verruga
Sim
χ2
valor de
p
Não
n
%
n
%
17
13
30
56,7
43,3
100,0
23
33
59
39,0
61,0
100,0
0,092
0,762
25
27
52
48,1
51,9
100,0
12
28
40
30,0
70,0
100,0
3,07
0,079
* 4 não souberam responder
Tabela 15. Distribuição dos indivíduos transplantados renais segundo a
presença de verrugas, atopia após o transplante e tempo de transplante
Tempo de transplante /
Presença de atopia
após
De 1 a < 5 anos
Sim
Não
Total
> 5 anos
Sim
Não
Total
Presença de verruga
Sim
Não
n
%
n
%
χ2
p value
12
19
31
38,7
61,3
100,0
21
38
59
35,6
64,4
100,0
0,085
0,771
28
27
55
50,9
49,1
100,0
11
29
40
27,5
72,5
100,0
5,24
0,022
53
5.14 VERIFICAÇÃO
DA ASSOCIAÇÃO ENTRE VERRUGAS, EXPOSIÇÃO SOLAR ANTES E
APÓS O TRANSPLANTE E O TEMPO DE TRANSPLANTE
No grupo acima de 5 anos de transplante, observa-se que dos
indivíduos que eram expostos ao sol, antes do transplante, 40,7% apresentaram
uma associação significativa com a presença de verrugas (p=0,006) (Tabela16).
Naqueles indivíduos expostos ao sol, após o transplante, 39,0% apresentaram
verrugas
(p=0,038),
verificando-se
também
uma
associação
significativa
(Tabela17).
Tabela 16. Distribuição dos indivíduos
transplantados renais segundo a
presença de verrugas, exposição solar antes do transplante e tempo de
transplante.
Tempo de
transplante/
Exposição
Solar
De 1 a < 5
anos
Ao sol
Calor/sudorese
Outros
Total
> 5 anos
Ao sol
Calor/sudorese
Outros
Total
Presença de verruga
Sim
Não
Total
χ2
valor de
p
n
%
n
%
11
04
24
39
28,2
10,3
61,5
100,0
15
07
45
67
22,4
10,4
67,2
100,0
26
11
69
106
0,461
0,794
24
03
32
59
40,7
5,1
54,2
100,0
06
08
23
37
16,2
21,6
62,2
100,0
30
11
55
96
10,03
0,006
54
Tabela 17. Distribuição dos indivíduos submetidos ao transplante renal
segundo a presença de verrugas, exposição solar após do transplante, e
tempo de transplante.
Tempo de
transplante/
Exposição
Solar
De 1 a < 5
Ao sol
Calor/sudorese
Outros
Total
> 5 anos
Ao sol
Calor/sudorese
Outros
Total
Presença de verruga
Sim
Não
Total
χ2
valor de
p
n
%
n
%
03
03
32
38
7,9
7,9
84,2
100,0
13
03
50
66
19,7
4,5
75,8
100,0
16
06
82
104
2,871
0,238
23
03
33
59
39,0
5,1
55,9
100,0
07
06
26
39
17,9
15,4
66,7
100,0
30
09
59
98
6,555
0,038
55
5.15 ACHADOS HISTOPATOLÓGICOS GERAIS DAS BIÓPSIAS
Nos achados histopatológicos observou-se que as principais
características histológicas de verrugas virais foram: papilomatose, acantose,
hipergranulose e hiperceratose, com paraceratose focal. Nas camadas superiores
do epitélio, foram encontrados grandes células claras, displásicas, núcleos
vacuolizados e citoplasma com proeminentes grânulos de querato-hialina
(coilócitos), que representam o efeito citopático viral (Figura 14 e 15).
Fig 15: Verruga vulgar (HE) (2.5 x 4)
Fig 16: Verruga vulgar (HE) (2.5 x 10)
56
6- DISCUSSÃO
O conhecimento do contexto socioeconômico e demográfico da
população estudada fornece subsídios para melhor compreensão sobre a atual
situação dos transplantes no Estado de Pernambuco. Dessa forma, discutem-se,
inicialmente,
algumas
características
da
amostra
quanto
aos
aspectos
socioeconômicos e demográficos. A seguir, analisa-se a associação das verrugas
virais e tempo de transplante relacionando-os com o sexo, faixa etária, número,
tipo de lesões, fototipo cutâneo, área de acometimento, presença de atopia, uso
de imunossupressores e exposição solar.
6.1 TRANSPLANTADOS RENAIS
O número de transplantes vem crescendo a cada ano e com ele a
esperança e a qualidade de vida. Esse aumento crescente pode ser explicado por
diversos fatores, como o avanço nas técnicas cirúrgicas, cuidados intensivos, uso
de medicações imunossupressoras mais modernas e melhores conhecimentos
imunológicos (Garcia, 2000).
Pernambuco destaca-se em relação a outros Estados da Região
Nordeste quanto ao número de transplantes. No ano de 2002 foram realizados até
o terceiro trimestre, 81 transplantes renais.
Ao traçar o perfil dos pacientes transplantados, nota-se que, do
total da amostra, o maior percentual ocorreu no sexo masculino.
Quanto à faixa etária, verifica-se uma maior concentração de
casos na faixa entre 20-50 anos, com baixas proporções em adolescentes e
57
pacientes acima dos 60 anos de idade. Esses valores estão de acordo com os
dados da ABTO, que demonstram semelhante distribuição dos indivíduos
submetidos ao transplante renal por faixa etária no Brasil, no ano de 2001 (ABTO,
2003).
Quanto à procedência, a maioria dos transplantados renais reside
na cidade do Recife e na Região Metropolitana, representando 72,6% do total da
amostra, explicado talvez pela facilidade de acesso aos serviços localizados na
própria cidade.
Em relação ao nível de instrução, a amostra do estudo,
apresentou-se predominantemente alfabetizada, ou seja, 81,7% sabem ler com
facilidade. Esses resultados refletem o grau de instrução da população do Recife,
que é de 89,8% (IBGE, 2001). Os indivíduos alfabetizados, por terem maior
acesso à informação, acabam por procurar serviços com maior grau de
complexidade, reivindicando assim seus direitos, lutando pela sua saúde.
Em relação à condição de retransplante, são poucos os
indivíduos estudados que se submeteram a mais de um transplante. Isto vem
reforçar a importância do acompanhamento desses pacientes após o transplante,
principalmente no que se refere ao manuseio das drogas imunossupressoras.
Quando se analisa o tipo de doador e tempo de transplante,
observa-se que, acima de cinco anos de transplante, 64% dos doadores eram
vivos. A maioria tinha, como doadores, os parentes de primeiro grau, enquanto
que, abaixo de 5 anos, há um equilíbrio entre os dois grupos: 40,2% para doador
cadáver e 59,8% para doador vivo. Esses percentuais se equivalem aos dados da
ABTO no País nos anos de 2001 e 2002. Acredita-se que as campanhas
58
realizadas pelo governo junto à população tenham modificado o quadro de
doadores que, no passado, era predominantemente de doadores vivos.
6.2 VERRUGAS EM TRANSPLANTADOS RENAIS
Vários são os estudos que demonstram um aumento na
predisposição dos indivíduos transplantados renais para desenvolver infecções
pelo HPV(Rudlinger et al, 1986; Blohomé & Larkö , 1990; Taylor & Shuster 1992;
Ramsay et al, 2000).
Rudlinger et al(1986)ao analisarem 120 pacientes transplantados
renais , observaram uma prevalência total de verrugas virais de 48%. Blohomé &
Larkö (1990), ao investigarem 98 pacientes encontraram 55% de verrugas virais.
Já no estudo de Taylor & Shuster (1992), participaram 167 indivíduos
transplantados renais.
Em 70 (42%), foi encontrada a presença de verrugas,
enquanto Ramsay et al (2000) detectaram um percentual de 53% dessas lesões
numa população de 182 indivíduos receptores de transplante.
Os achados deste estudo apontam uma freqüência de verrugas
virais de 47,6% , corroborando com os achados da literatura. Esses valores são
elevados quando comparados à população geral, a qual apresenta uma incidência
de verrugas em torno 10%(Laurent & Kienzler, 1985; Kirby, 1992; Alencar & Rotta,
2000; Lowy & Howley, 2001).
O aparecimento das verrugas está diretamente relacionado com o
tempo de transplante( Rudlinger et al, 1986; Dyall-Smith et al, 1991) .
Rudlinger et al. (1986) demonstraram que no grupo com 12
meses ou menos de transplante, 15% tinham verrugas, enquanto que a
59
prevalência aumentava para 87% quando passavam para cinco ou mais anos.
Dyall-Smith et al (1991), ao estudarem 189 transplantados renais encontraram
92% de incidência nos transplantados após de 5 anos.
Os pacientes transplantados foram interrogados quanto à
presença de verrugas antes e depois do transplante, pois poderiam ter sido
tratados antes da coleta dos dados. Ressalta-se que algumas informações
fornecidas pelos pacientes foram recordatórias e devem ser interpretadas com
cautela pela desvantagem de serem vulneráveis a “bias” de informação e
memória. No entanto, mesmo considerando esses vieses, a presença de verrugas
foi significativa nos indivíduos questionados com mais de cinco anos de
transplante.
Nesta casuística, quando se estratificou a amostra por tempo de
transplante, quanto ao exame clinico, observou-se que houve aumento de
verrugas no grupo com mais de cinco anos. Apesar desse ser significativo, não
acompanha os valores descritos na literatura. Talvez, isto possa ser explicado
pelo menor tempo de transplante no Estado de Pernambuco, comparado com
trabalhos realizados em outros centros transplantadores.
Estudos mostram que não há relação entre sexo e presença de
verrugas tanto em pacientes transplantados renais como na população geral.
(Massing & Epstein, 1963; Rudlinger et al., 1986). No presente estudo, apesar da
maioria dos que apresentam verrugas serem do sexo masculino também não foi
verificada associação a presença de verrugas e sexo nos indivíduos com mais de
cinco anos de transplante.
60
No entanto, Ramsay et al (2000), estudando os fatores de risco
para o desenvolvimento de carcinomas e sua relação com o HPV na pele de
indivíduos transplantados renais, verificaram uma associação entre o sexo
masculino e câncer de pele.
Quando se analisou a razão de risco para população com menos
de cinco anos de transplante, observou-se que o sexo masculino tem 2,15 vezes
mais chances de ter verruga nos primeiros 5 anos de transplante.
Os dados encontrados, em relação à faixa etária, diferem dos
observado na literatura, na qual há aumento da incidência de casos na vida
escolar com declínio na vida adulta (Kirby, 1992). Alguns estudos explicam esse
fato devido à maturidade do sistema imunológico(Larsson & Linden,1980; Laurent
& Kienzier, 1985; Wieeland & Pfister, 1999).
Por outro lado, os transplantados permanecem imunossuprimidos
devido ao uso de drogas imunossupressoras. Portanto, a faixa etária não irá
influenciar a possível defesa contra a infecção pelo HPV.
A literatura mundial descreve que as verrugas em transplantados
renais são mais numerosas, mais resistentes à terapia em relação à população de
indivíduos sadios e ainda mais freqüentes nos indivíduos com alta exposição solar
(Boyle et al, 1984). No estudo de Dyall-Smith et al(1991), participaram 189
transplantados e em 65% dos indivíduos com mais de 5 anos de transplante,
apresentavam mais de 5 verrugas.
Nesta análise, em relação ao número de verrugas, não houve
diferença significativa(p = 0,059) entre os grupos. Isto pode estar relacionado com
o tamanho da amostra.
61
Em relação aos tipos de lesões encontradas, os dados
corroboram com os achados de Rudlinger, el al(1986) que evidenciaram uma
predominância de verrugas vulgares, seguidas de planas, contrariando os estudos
de Pfister et al, (1979) e Gassenmaier et al(1986) que apontam uma maior
freqüência de verrugas planas em transplantados renais.
No estudo de Taylor & Shuster (1992), foi demonstrado o possível
papel causal da azatioprina na produção de lesões de pele após o transplante. Os
pacientes que recebiam azatioprina desenvolveram verrugas e lesões prémalignas. Já no estudo de Bunney et al (1990), participaram 94 transplantados
renais que faziam uso de ciclosporina e 68 azatioprina. Não houve diferença
significativa em relação ao aparecimento de verrugas e tumores de pele.
Neste estudo, a maioria dos indivíduos é tratada com predinisona,
azatioprina e ciclosporina, não podendo ser feita associação do uso das drogas
isoladamente com o aparecimento de verrugas.
Em relação à variável atopia, há controvérsias na literatura a
respeito da associação entre atopia e presença de verrugas(Kirchner, 1986;
Sampaio & Riviti, 1998).
Currie et al (1971) demonstram que a síndrome atópica é uma
condição clínica em que há um aumento à predisposição de verrugas. Por outro
lado, Kircher (1986) sugere ser ainda controverso o aumento da susceptibilidade
da infecção pelo HPV em indivíduos atópicos. Sampaio & Rivitti (1998), no
entanto, relata que indivíduos atópicos apresentam grande susceptibilidade a
infecções virais, bacterianas e fúngicas.
62
Nos pacientes transplantados, foi observada uma associação
significativa entre a presença de atopia e verrugas depois do transplante na
população com mais de cinco anos. O aparecimento de verrugas estava
associado à presença de atopia depois do transplante (50,9%).
O fototipo cutâneo foi analisado em relação com a presença
de verrugas e não foi associado à cor da pele. Esse achado não mudou quando a
análise foi feita separando os grupos em relação ao tempo de transplante. Estes
dados também correspondem aos encontrados por Taylor et al (1992).
Diferentemente do que ocorre com outras doenças, nas quais a cor da pele
exerce um efeito protetor em relação à aquisição da afecção. Em alguns
indivíduos de pele clara, contudo, ocorre maior predisposição ao desenvolvimento
do carcinoma de células escamosas(Sampaio & Riviti, 1998).
Tem sido demonstrado que a presença de verrugas virais, em
pacientes imunossuprimidos constitui um fator de risco para o desenvolvimento de
câncer de pele(Euvrard, 1993; Mansat-Krzyzanowska et al, 1997;Kiviat, 1999;
Marshall et al, 2000). Evidências histológicas sugerem o aparecimento de
carcinoma espinocelular a partir de verrugas virais (Euvrard et al, 1991; Noel et al,
1994; Boyle et al, 1984). Adicionalmente, a análise de lesões pré-malignas e
malignas, através de métodos da biologia molecular, tem identificado o DNA do
HPV nesses tipos de lesão com provável associação desse agente na formação
de tais lesões associadas a outros fatores, como as RUVs (Dyall-Smith et al,
1991; Euvrard et al, 1993; O’ Connor, et al,2001; Houfbauer et al, 2001).
Em relação à exposição solar, no grupo com tempo de
transplante maior que 5 anos observou-se que os indivíduos expostos ao sol,
63
tanto antes quanto depois do transplante, apresentavam aumento na freqüência
de lesões em relação ao grupo sem verrugas. Estes resultados aqui apresentados
corroboram com os dados da literatura que mostram maior freqüência de verrugas
em áreas fotoexpostas e em indivíduos com alta exposição solar (Boyle, et al,
1984; Euvrard et al, 1993).
As RUVs desempenham um papel importante no desenvolvimento
de tumores malignos( Blohmé & Larko, 1984) e alguns tipos de HPVs têm papel
importante no desenvolvimento do carcinoma cervical(Lewensohn-Funchs et al,
1993; Shamanin et al, (1996). Por outro lado, a presença de
verrugas em pacientes imunossuprimidos constitui também um fator de risco para
desenvolvimento de carcinoma espinocelular (Boyle et al, 1984; Euvrard et al,
1993; Mcgregor et al, 1997).
Adcionalmente, Boxman et al (1997) levantam a hipótese de que
imunosupressão por drogas e/ou pelas radiações UV podem levar à reativação da
infecção subclínica do HPV. Além disso, o efeito das radiações solares sobre a
pele do indivíduo é cumulativo.
Diante
do
exposto,
torna-se
monitoramento contínuo desses pacientes.
clara
a
necessidade
de
64
7- CONCLUSÕES
• A freqüência de verrugas é elevada nos pacientes transplantados renais
principalmente em função do tempo de transplante, a presença de atopia e a
exposição solar acima de cinco anos.
• A faixa etária e o fototipo cutâneo não estão associados à presença de
verrugas nos transplantados renais.
65
8- SUGESTÕES
• Realização de maiores estudos devem ser realizados para o rastreamento
sistemático de infecções clínicas e subclínicas de HPV, e para avaliar o papel
das RUVs na transformação maligna das verrugas nos transplantados renais
no Estado de Pernambuco.
• Aplicação de medidas preventivas direcionadas aos transplantados renais
como: evitar a exposição solar imediatamente após o transplante, usar
fotoprotetores e realizar o auto-exame para detecção precoce de verrugas
virais, lesões pré-malignas e do câncer de pele.
• Educação de médicos nefrologistas para a identificar pacientes que possuem
alto risco de desenvolver câncer de pele, orientando-os quanto à supervisão
dermatológica mais freqüente.
66
9- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ABEL, E. A. Cutaneous Manifestations of immunosuppression in organ transplant
recipients. J. Am. Acad. Derm., v.21, n.2, p.167-179, 1989.
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Diagnóstico e Tratamento. In: CARVALHO, J. J. M. et al. I Consenso Brasileiro
de HPV Papilomavírus humano. São Paulo: BG Cultural,2000. Cap.5, p.61-73.
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prevalence of human papillomavirus DNA in skin tumours and a greater risk of
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10- ANEXOS
Anexos 1 Questionário
Anexos 2 Termo de consentimento Livre e esclarecido menor de 21 anos
Anexos 3 Termo de consentimento Livre e esclarecido maior de 21 anos
Anexos 4 Freqüência de outras dermatoses apresentadas pelos indivíduos
transplantados renais
ANEXO 1. QUESTIONÁRIO
Título da Pesquisa: Freqüência de verrugas em pacientes transplantados
renais no Estado de Pernambuco .
NOME:
ENDEREÇO:
PROCEDÊNCIA: 1-Recife( ), 2-metropolitana( )
3-Mata( ) , 4-Agreste( ), 5- Sertão( )
PROCED [ ]
HOSPITAL DA PESQUISA: 1-HC ( ) 2- RHP( )
3- IMIP ( )
HOSPI [ ]
[ ][ ][ ]
NÚMERO
NUM
Prontuário
REG [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]
NASC [ ][ ] [ ][ ] [ ][ ]
Data do nascimento
IDADE
Idade em anos
[ ][ ]
Data da entrevista
DATA [ ][ ] [ ][ ] [ ][ ]
Data do transplante
DATATX
Tempo de transplante
1-Entre 1 ano e < 4 a e 11 meses
11 meses
Retransplante1-SIM ( )
10 retransplante data___ __/____/____
_/____/____
2- > 4 a e
2- NÃO ( )
0 retransplante data__
2
Estado civil
1-Solteiro ( ) 2-casado(
divorciado ou separado ( ) 4-viúvo(
)
outros( )
Sexo 1-Masculino ( )
Presença de verruga: Antes -Sim(
RECORDATÓRIA
Depois-Sim(
II (
)
[ ]
RETRAN [ ]
CIVIL
[ ]
SEXO
[ ]
III ( ) FOTO
[ ]
) 35-
2-Feminino ( )
Fototipo cutâneo: 0 ( ) I ( )
IV ( ) V ( )
VI( )
TEMPO
[ ][ ] [ ][ ] [ ][ ]
) 2-Não ( )
) 2-Não ( )
WARTA
WARTD
[ ]
[ ]
Presença de verruga (WART): EXAME DERMATO WART
1-Sim ( )
2-Não (
)
[ ]
Numero de verrugas: 1- < 5 lesões
2- > 5 lesões
Tipo de verrugas: 1-vulgar ( ) 2- filiforme (
3- plantar ( ) 4-plana ( ) 5-outro ( )
NUMERO
[ ]
TIPO
[ ]
AREA
[ ]
Área de acometimento: 1-Fotoexposta
2-Não exposta ao sol
3-Ambas
Local_____________________________
Uso de imunossupressores
1-Predinisona + Azatioprina + Ciclosporina
2-Predinisona + Azatioprina
3-Predinisona + Ciclosporina
4- Outros
QUAL A SUA OCUPAÇÃO ?
)
IMUNO [ ]
OCUPA
[ ]
OCUPD
[ ]
A_______________________
Antes 1. Ao sol
2- Calor/sudorese
3 Outras
D_______________________
Depois 1 Ao sol
2 Calor/sudorese
3 Outras
Tipo de doador 1-Vivo: Parente_________
Outro___________
2-Cadáver
Tipo de diálise 1-Hemodiálise
2-Diálise peritoneal
3-Não dialisou
DOADOR [ ]
DIALIS
[ ]
Renda 1-( ) < 1 salário
RENDA
[ ]
2-( ) 1-5 salários
3-( ) 5-10 salários
4-( ) >10 sal
Você consegue ler uma carta ou jornal ? 1- Sim,
LER
[ ]
com facilidade ( ) 2-Sim, com dificuldade ( ) 3Não ( )
Qual a última série que você cursou com
aprovação ?
0- Nunca foi à escola 0
1- 10 grau menor 1 2 3 4
2- 10 grau maior 1 2 3 4
3- 20 grau
123
4- Universidade 1 2 3 4 5 6
5- Outro
9- Sem informação
ESCOLA [ ]
Presença de atopia: 1- Antes
2-depois
ATOPIA
[ ]
Morbidade clínica associada
1-Diabetes
2-Hipertensão arterial
3-Lúpus eritematoso sistêmico
4-Doença renal primária
5-Diabetes e hipertensão
6-Outras
MORBI
[ ]
ANEXO 2. TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
MENOR DE 21 ANOS
TÍTULO DA PESQUISA:
Freqüência de papilomavirus humano (HPV) em pacientes transplantados renais
no estado de Pernambuco.
PESQUISADORA RESPONSÁVEL:
Rosana Maria de Cássia Xavier das Chagas Ferreira
Conselho Regional de Medicina: 10.879
Eu, abaixo assinado, responsável pelo(a) menor _____________________________________________________________________atendido(a)
no
ambulatório de Nefrologia do : HC-UFPE ( ), RHP ( ), IMIP ( ), concordo que
ele(a) participe voluntariamente desta pesquisa sobre a presença de verrugas em
pacientes transplantados renais.
Admito ter sido esclarecido sobre as perguntas que serão feitas durante o
exame médico.
Fui informado dos benefícios que esta pesquisa poderá trazer. Admito que
todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pela médica responsável por esta
pesquisa.
Fui informado que, quando da apresentação dos resultados da pesquisa,
não serão vinculados dados que possam me identificar como participante da
mesma.
Sei que tenho a liberdade de retirar meu consentimento a qualquer
momento para retirar o menor do estudo, sem que isso traga qualquer prejuízo
para ele(a).
Visto que nada tenho contra a pesquisa, concordo em assinar o presente
termo de consentimento.
Recife,
de
de
______________________________
Assinatura do responsável pelo paciente
menor de 21 anos paciente
__________________________
Testemunha
______________________________
Assinatura do pesquisador
___________________________
Testemunha
ANEXO 3. TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
MAIOR DE 21 ANOS
TÍTULO DA PESQUISA:
Freqüência de papilomavirus humano (HPV) em pacientes transplantados renais
no estado de Pernambuco.
PESQUISADORA RESPONSÁVEL:
Rosana Maria de Cássia Xavier das Chagas Ferreira
Conselho Regional de Medicina: 10.879
Eu, paciente abaixo assinado, atendido(a) no ambulatório de
Nefrologia do: HC-UFPE ( ), RHP ( ), IMIP ( ), concordo em participar
voluntariamente desta pesquisa sobre a presença de verrugas em pacientes
transplantados renais.
Admito ter sido esclarecido sobre as perguntas que serão feitas durante o
exame médico.
Fui informado dos benefícios que esta pesquisa poderá trazer. Admito que
todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pela médica responsável por esta
pesquisa.
Fui informado que, quando da apresentação dos resultados
da pesquisa, não serão vinculados dados que possam me
identificar como participante da mesma.
Sei que tenho a liberdade de retirar meu consentimento a qualquer
momento para retirar o menor do estudo, sem que isso traga qualquer prejuízo
para mim.
Visto que nada tenho contra a pesquisa, concordo em assinar o presente
termo de consentimento.
Recife,
__________________________
Assinatura do Paciente
__________________________
Assinatura do pesquisador
de
de
__________________________
Testemunha
___________________________
Testemunha
ANEXO 4. Freqüência de outras dermatoses apresentadas pelos indivíduos
transplantados renais
Doenças associadas
Sem doenças associadas
P. versicolor
Onicomicose
Acne
Nevus melanocíticos
Hirsutismo
Tinea corporis
Púrpura
Leucodermia gutata idiopática
Xerose cutânea
Ceranose actínica
Melasma
Carcinoma de células escamosas
Dermatose papulosa nigra
Hiperplasia sebácea
Melanose pós-infamatória
Melanose solar
Quelite angular
Acrocordon
Candidíase
Ceranose seborreica
Cicatrizes hipertróficas
Dermatite seborreica
Escabiose
Foliculite
Foliculite queloideana da nuca
Furunculose
Herpes zoster
Lipoma
Molusco contagioso
Quelóide
Calosidade
Carcinoma basocelular
Ceratose colicular
Ceratose marginada
Ceratose plantar
Cicatrizes estelares
Cisto sebáceos
Corno cutâneo
Dermatite de contato
Continuação. . .
n
48
60
32
17
13
11
07
06
05
05
04
04
03
03
03
03
03
03
02
02
02
02
02
02
02
02
02
02
02
02
02
01
01
01
01
01
01
01
01
01
%
23,1
37,5
20,0
10,6
8,1
6,9
4,4
3,8
3,1
3,1
2,5
2,5
1,9
1,9
1,9
1,9
1,9
1,9
1,3
1,3
1,3
1,3
1,3
1,3
1,3
1,3
1,3
1,3
1,3
1,3
1,3
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
Doenças associadas
Estrias
Feo-hifomicose cística
Fotoenvelhecimento
Granuloma piogênico
Eritema pigmentar fixo
Herpes genital
Hipercerotose folicular
Hipercronia pós-inflamatória
Hipertricose auricular
Ictiose vulgar
Lupus
Milium
Hordéolo
Piodermite
Poiquilodermia
Prurigo bipsiante
Rosacea
Tinea nigra palmar
Total de pacientes com doenças
associadas
n
01
01
01
01
01
01
01
01
01
01
01
01
01
01
01
01
01
01
160
%
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
0,6
100,0