6ccsdmimt10 - PRAC

UFPB – PRG _____________________________________________________________X ENCONTRO DE INICIAÇÃO À DOCÊNCIA 6CCSDMIMT10 ANÁLISE CLÍNICO­LABORATORIAL DE PACIENTES PORTADORES DE SÍNDROME DO ANTICORPO ANTIFOSFOLÍPIDE Aurenita de Assis Formiga¹, André Cunha Pereira de Oliveira², Bianca Coutinho Pina Ferreira², Ivanna Beserra Santos², José Cleiber de Andrade Junior², Yanna Kelly Formiga da Silva², 4 Flávia Cristina Fernandes Pimenta Alexandre Magno Pimentel de Oliveira³, Centro de Ciências da Saúde / Departamento de Medicina Interna / MONITORIA RESUMO Foram analisados 14 pacientes com Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide, levando­se em consideração a queixa clínica e as comorbidades apresentadas, bem como os anticorpos antifosfolípides presentes no plasma dos pacientes e suas titulações. Adicionalmente, foi realizada uma análise comparativa dos dados obtidos em nossa casuística com os apresentados na literatura específica. Os pacientes apresentaram como principais manifestações: púrpura trombocitopênica, alterações visuais, problemas articulares, tromboembolismo e perdas gestacionais. Palavras­chave: SAF, tromboembolismo, plaquetopenia. INTRODUÇÃO A síndrome do anticorpo antifosfolipíde (SAF) caracteriza­se principalmente por manifestações clínicas e laboratoriais de trombose arterial e/ou venosa recorrentes, morbidade durante a gestação, como abortamentos de repetição e pré­eclâmpsia, e trombocitopenia, além 3,4,5 de anemia hemolítica auto­imune, alterações cardíacas, neurológicas e cutâneas . A SAF classifica­se em primária ou idiopática quando os anticorpos contra os fosfolipídeos da membrana surgem sem nenhuma doença adjacente, e em secundária quando ocorre associação com uma doença previamente existente, sendo comum a associação com lúpus eritematoso sistêmico (LES), outras colagenoses, neoplasias, como linfomas e leucemias, doenças infecciosas e uso de drogas, a exemplo de clorpromazina, hidralazina, 4,5 fenitóína, procainamida e cocaína . Observa­se elevada freqüência, cerca de 70%, de anticorpos antifosfolípideos em indivíduos portadores do vírus da imunodeficiência humana (HIV). Nestes pacientes esses anticorpos estão associados com trombocitopenia e não com eventos trombóticos, então, em indivíduos com ambas as apresentações, deve­se pesquisar o HIV. Em infecções como rubéola, sarampo, caxumba, adenoviroses, hanseníase e micoplasmoses também se podem 5 observar a presença de anticorpos de caráter transitório e não relacionados com trombose . Existem dois tipos principais de anticorpos antifosfolipídeos denominados de anticorpo anticardiolipina (ACA) e anticoagulante lúpico (AL). O ACA pode ser um IgG e se relacionar às tromboses venosas recorrentes ou um IgM e se relacionar com abortamentos de repetição e a tromboses arteriais recorrentes. O AL, relacionada ao LES, provoca anticoagulação in vitro e está relacionada às tromboses arteriais recorrentes. Na SAF primária encontra­se quase que exclusivamente o ACA e, na SAF secundária ao LES, o ACA pode estar presente 5 conjuntamente com o AL . Evidenciou­se, ainda, a existência de um terceiro anticorpo denominado anti­β2­glicoproteína I (β2GPI) que ainda não está incluído nos critérios diagnósticos, mas poderá ser incorporado futuramente. A relevância clínica do anti­β2GPI ainda é incerta, apesar de haver evidências que esse anticorpo esteja envolvido na perda fetal, através da promoção da agregação plaquetária e da inibição da liberação da gonadotrofina coriônica humana, afetando a diferenciação trofoblástica e, conseqüentemente, diminuindo seu potencial invasivo 1,4,5,7 . O diagnóstico da SAF baseia­se em critérios clínicos, como trombose arterial, trombose venosa, abortamento de repetição e outras comorbidades gestacionais, e laboratoriais, como presença de anticoagulante lúpico positivo, detectado pelo teste de coagulação (tempo de tromboplastina parcial ativada e tempo de veneno de cobra), e presença de anticorpo __________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ (1) Monit or(a) Bolsista(a); (2) (3) Monitor(a) Volunt ário(a) Pr of(a) Ori entador(a)/Coordenador(a).
UFPB – PRG _____________________________________________________________X ENCONTRO DE INICIAÇÃO À DOCÊNCIA anticardiolipina IgG ou IgM maior que 10UI, identificados por testes imunoenzimáticos (ELISA). Pacientes que possuem pelo menos um critério clínico e um laboratorial são considerados portadores de SAF e estes critérios não precisam estar presentes continuamente. O anticoagulante lúpico e/ou o anticorpo anticardiolipina devem ser positivos em mais de uma 4,5 determinação, realizadas em um período mínimo de seis a oito semanas . Os mecanismos pelos quais os anticorpos circulantes reagem contra os fosfolipídeos intracelulares permanecem incertos. A maioria dos componentes do sistema de coagulação parece estar envolvido na patogênese da SAF, incluindo a cascata de coagulação e a ativação e agregação plaquetária. A interferência de qualquer um desses elementos pode ser um 1,5,7 possível mecanismo de alteração hemostática . A SAF pode apresentar­se clinicamente por tromboses venosas, principalmente em membros inferiores; tromboses arteriais coronarianas, retinianas, carótidas, aórtica e artérias periféricas; abortamentos de repetição, complicações obstétricas e pós­natais, como pré­ eclâmpsia, sofrimento fetal, retardo do crescimento intra­uterino, parto prematuro e eventos trombóticos maternos no puerpério 5,6,7 ; trombocitopenia, em 70% dos pacientes com LES, e anemia hemolítica auto­imune, em 30% dos pacientes com SAF 5 , pode­se observar em alguns casos alterações neurológicas como doença cerebrovascular (acidentes transitórios, isquêmicos, encefalopatia isquêmica e tromboses cerebrais venosas), cefaléias, perda auditiva neurossensorial, síndromes oculares, coréia, epilepsia, disfunção cognitiva, mielite transversa, 5,8 demência e desordens psiquiátricas (depressão e psicoses) ; e manifestações renais, devido a oclusões vasculares, como hipertensão arterial, perda insidiosa da função renal e dor abdominal por infarto renal ou trombose de veia renal; lesões dermatológicas como livedo reticularis, e, em casos secundários ao LES, observa­se ainda tromboflebites superficiais, úlceras cutâneas de membros inferiores, piodermites, gangrena digital, cianose distal dos 3,5 dedos e necrose cutânea generalizada . Nos indivíduos em que foram evidenciados anticorpos antifosfolípideos em exames laboratoriais, porém não apresentam queixas clínicas, faz­se o seguimento dos mesmos e pode­se utilizar ácido acetilsalicílico em baixas doses para inibir a agregação plaquetária, ou mesmo iniciar terapia anticoagulante, com intuito de prevenir possíveis manifestações 4,5 trombóticas . Pacientes com história de trombose e níveis significantes de anticorpo antifosfolipídeo possuem risco elevado para a recorrência de trombose. A prevenção dos eventos trombóticos é feita através de terapia anticoagulante por longos períodos. Considerando os riscos de tal tratamento, a decisão de anticoagulação deve ser individualizada e inúmeros fatores devem ser considerados, incluindo o nível do anticorpo, o tipo e a precocidade do evento trombótico e a idade do paciente. Há uma diferenciação do tipo de anticoagulante a ser utilizado de acordo com o local da trombose. Se ela ocorrer no sistema venoso dos membros inferiores, com ou sem embolismo pulmonar, ou no sistema arterial periférico opta­se pelo uso de heparina subcutânea 5000 UI de 12/12 horas ou de heparina de baixo peso molecular 40mg/dia subcutânea. Frequentemente esses pacientes não respondem ao tratamento com antagonistas da vitamina K. Já nos pacientes onde a trombose ocorreu nas artérias retinianas ou cerebrovasculares, os anticoagulantes, preferencialmente, utilizados são os antagonistas da vitamina K (warfarin), mantendo o valor no INR entre 3,0 e 4,0, associado ao uso de ácido 4,5 acetilsalicílico em baixas doses . O uso de imunossupressores e corticosteróides somente é feito para o tratamento da doença de base. O uso de anticoagulação não deve ser descontinuado pelo risco da repetição da trombose ou perda fetal 4,5,7 . O manejo de mulheres grávidas com SAF é feito com heparina não fracionada e ácido acetilsalicílico em baixas doses que reduz o risco de aborto espontâneo em 54%, resultando numa taxa de nascidos vivos de 70­80%. Gestantes portadoras dos anticorpos antifosfolipídeos maiores que 10 UI e em uso de anticoagulantes para proteção fetal devem continuar o tratamento até os três primeiros meses de puerpério. Em mulheres que eram tratadas anteriormente à gestação com warfarina, deve­se ter o cuidado na utlilização de tal medicamento, substituindo­se o cumarínico pela heparina face ao potencial teratogênico daquela medicação. Geralmente, a substituição é feita pela HNF nas doses acima especificadas ou a enoxaparina, 1mg/kg de peso, duas vezes ao dia, no primeiro ciclo amenorréico ou no tempo em que o procedimento para reprodução assistida for realizado. A 4,5,6,7 terapia imunossupressora com prednisona só é realizada em gestantes com LES ativo .
UFPB – PRG _____________________________________________________________X ENCONTRO DE INICIAÇÃO À DOCÊNCIA Em gestantes, a trombocitopenia pode ser causada por diversos fatores como pré­ eclâmpsia, síndrome HELLP, insuficiência placentária, SAF materna, LES ativo e púrpura trombocitopênica idiopática. Porém a trombocitopenia de instalação tardia é um fenômeno comum em gestações normais, ocorre frequentemente em grávidas com SAF e podem assinalar um risco aumentado de injúria fetal. Em contraste, a trombocitopenia induzida por heparina é rara e outras causas são suficientemente comuns, então, a ocorrência de trombocitopenia em pacientes tratadas com heparina indica a necessidade de uma maior investigação, mas a terapêutica só será suspensa se forem demonstrados anticorpos 4,5,6,7 associados com a trombocitopenia induzida pela heparina . Trombocitopenia moderada (plaquetometria >70.000/mm³) usualmente não requer tratamento. Níveis mais reduzidos podem necessitar de tratamento com corticosteróides e, caso não ocorra resposta, é administrada imunoglobulina humana intravenosa 2,0g/kg/mês 5,7 durante um período mínimo de seis meses . METODOLOGIA Realizou­se uma pesquisa documental, utilizando os registros dos prontuários de pacientes com diagnóstico de SAF, com posterior análise quantitativa e qualitativa dos 8 resultados obtidos . Foram avaliados a sintomatologia apresentada, os anticorpos antifosfolipídeos quanto ao seu tipo e titulação, presença ou ausência de comorbidades associadas, a evolução do paciente, a idade e o sexo. Foram considerados portadores de SAF os pacientes com sintomatologia sugestiva que apresentaram anticoagulante lúpico positivo e/ou anticorpo anticardiolipina IgG ou IgM maior que 10UI. No tocante à faixa etária, não houve idade mínima ou máxima como critério de exclusão. O critério de exclusão foi a ausência de anticorpos antifosfolipídeos. RESULTADOS Nesse trabalho, foram estudados os quadros clínico e laboratorial de 14 pacientes com diagnóstico de Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide. Entre eles, 93% eram do sexo feminino e 7% do sexo masculino, com idade variando de 14 a 64 anos, com média de 35 anos. Dentre as pacientes, 14% eram gestantes. Considerando como positividade para anticorpos anticardiolipina os valores superiores a 10U/L, o diagnóstico da síndrome foi confirmado pela detecção de anticorpo anticardiolipina do tipo IgM e/ou IgG, com títulos de IgM variando entre 17,5mpl e 93mpl em 49% dos pacientes e IgG presente com títulos entre 10,4gpl e 82,4gpl, encontrados em 63% dos pacientes. Os pacientes que apresentaram somente o anticorpo anticardiolipina tipo IgG positivo (42,8%) apresentaram uma ou mais das seguintes manifestações: abortamentos de repetição (34%), púrpura (34%), lesões urticariformes (17%), dores articulares (17%), sangramento (17%), redução da visão unilateralmente (17%), dormência em um lado do corpo (17%), vasculite de membros inferiores (17%), livedo (17%). Os dados relacionados ao anticorpo anticardiolipina são conflituosos quanto ao predomínio da anticardiolipina tipos IgM ou IgG na presença de abortamentos de repetição, uma vez que já foram relatados casos de perdas gestacionais com presença de anticardiolipina IgM e IgG. Já a alteração visual sugere trombose venosa retiniana, o que é compatível pela presença da anticardiolipina IgG, segundo a literatura. Os pacientes que apresentaram anticardiolipina IgM isoladamente (28,5%) referiram como manifestação púrpura (45%), sangramento (25%), alopecia (25%), hemiplegia (25%), e 25% não apresentavam sintomas, confirmando­se pela literatura que alterações hematológicas e tromboembólicas por trombose arterial são predominantemente associadas à anticardiolipina IgM. Da mesma forma, a hemiplegia, resultante de trombose arterial (AVC), provavelmente relacionou­se à presença do mesmo tipo de anticorpo. Constatou­se que 21% dos pacientes apresentaram anticardiolipina IgM e IgG concomitantemente, com manifestações de alopecia (27%), VDRL positivo (16%), anemia hemolítica auto­imune (11%), dores articulares (11%) e perda da visão por trombose arterial
UFPB – PRG _____________________________________________________________X ENCONTRO DE INICIAÇÃO À DOCÊNCIA retiniana (33%). Na paciente que apresentou trombose arterial retiniana, foi verificado um predomínio da anticardiolipina IgM, o que é compatível com a literatura. De todos os pacientes, 21% (3 pacientes) apresentaram anticoagulante lúpico positivo com títulos acima de 1,3. Destes, 33% (1 paciente) era portador de Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), com titulação normal para anticorpos anticardiolipina. Foram encontrados como manifestações nos pacientes com positividade para o anticoagulante lúpico: alopecia (33%), sangramento de mucosas (33%), petéquias (33%), artrite (33%), trombose arterial (33%). Na literatura, também tem sido descrita a associação do anticorpo antifosfolípide com o LES, tornando­se clinicamente relevante, na medida em que o anticoagulante lúpico é responsável pelas manifestações de tromboembolismo, este de importância médica no que se refere a uma conduta mais agressiva e precoce. Com relação ao quadro clínico apresentado pelos pacientes de forma geral, 35% referiram manifestações de púrpura trombocitopênica, 14% apresentaram alterações visuais, 14% relataram problemas articulares (artralgia, artrite) e 21% referiram perdas gestacionais, com 23% relacionados a outras queixas (lesões urticariformes, VDRL positivo) ou à ausência delas. Quanto à presença de comorbidades anteriormente ao diagnóstico, 28% dos pacientes apresentaram manifestações tromboembólicas, incluindo hemiplegia, dormência unilateral no corpo, epilepsia, vasculite de membros inferiores e trombose retiniana, 21% apresentavam alopecia e 21% manifestações de plaquetopenia (petéquias, sangramento de mucosas). Dentre as pacientes, 21% referiram abortamentos, e apenas uma paciente apresentava diagnóstico de Lúpus Eritematoso Sistêmico (7%). Outras comorbidades foram: hipotireoidismo, livedo, anemia hemolítica auto­imune, correspondendo a 23%. As manifestações clínicas apresentadas pelos pacientes são condizentes com a Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide, uma vez que esta tem sido caracterizada pela presença de tromboses arterial e venosa, abortamentos de repetição, além de trombocitopenia, da presença de anticorpos antifosfolípides (anticardiolipina e anticoagulante lúpico). Os pacientes com púrpura trombocitopência foram tratados com prednisona de forma isolada ou pulsoterapia seguida de manutenção de prednisona e associada a imunossupressores (azatioprina) ou imunoglobulina humana. Os que apresentaram manifestações tromboembólicas foram tratados com anticoagulantes orais, dependendo da gravidade. Todas as gestantes foram tratadas com heparina não fracionada (5.000 U a cada 12horas SC) e ácido acetil salicílico (100mg VO) durante todo o período gestacional, incluindo 3 meses do pós­parto. A paciente com VDRL positivo apresentou negatividade para o teste treponêmico (FTA – ABS), confirmando­se a presença de resultado falso – positivo para sífilis. A maioria dos pacientes evoluiu de forma satisfatória com a terapêutica, havendo normalização ou melhora da plaquetopenia. Uma paciente manteve a plaquetopenia a despeito do uso de prednisona e azatioprina. Os pacientes com fenômenos tromboembólicos evoluíram sem novos episódios de trombose. As gestantes atingiram o termo da gestação sem complicações trombóticas. CONCLUSÃO Com esse estudo, tentou­se realçar a importância da atenção frente à abrangência das formas de manifestação da Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide (SAF), mostrando­se os riscos em caso de atraso no diagnóstico, as comorbidades inerentes à SAF, além da possibilidade de efeitos trombóticos, como: TVP, embolismo pulmonar, IAM, AVC tromboembólico, perdas gestacionais, sangramentos, entre outros. Por outro lado, é possível evitar tais efeitos deletérios nos pacientes cujo diagnóstico seja precoce, enfatizando­se, portanto, a importância do reconhecimento da síndrome, bem como a possibilidade de sua associação com o uso de anticoncepcionais orais. REFERÊNCIAS Di Simone N, Raschi E, Testoni C, Castellani R, D’Asta M, Shi T et al. Pathogenic role of anti­β 2­glycoprotein I antibodies in antiphospholipid associated fetal loss:
UFPB – PRG _____________________________________________________________X ENCONTRO DE INICIAÇÃO À DOCÊNCIA characterisation of β 2­glycoprotein I binding to trophoblast cells and functional effects of anti­β 2­glycoprotein I antibodies in vitro. Ann Rheum Dis. 2005 Mar;64(3):462­7. Gil AC. Como elaborar projetos de pesquisa. São Paulo: Editora Atlas, 2002. Fischer MJ, Rauch J, Levine JS. The antiphospholipid syndrome. Semin Nephrol. 2007 Jan;27(1):35­46 Lim W, Crowter MA, Eikelboom JW. Management of antiphospholipid antibody syndrome: a systematic review. JAMA. 2006 Mar 1;295(9):1050­7. Louzada­Jr P, Simon SM, Voltarelli JC, Donadi EA. Síndrome do anticorpo antifosfolípide. Medicina Ribeirão Preto. 31:305­315, abr/jun. 1998. Meroni PL, di Simone N, Testoni C, D'Asta M, Acaia B, Caruso A. Antiphospholipid antibodies as cause of pregnancy loss. Lupus. 2004;13(9):649­52. Salmon JE, Girardi G, Lockshin MD. The antiphospholipid syndrome as a disorder initiated by inflammation: implications for the therapy of pregnant patients. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007 Mar;3(3):140­7. Schmidt L, Burkiewicz CJC, Pastro PC, Silva MB, Skare TL. Síndrome do anticorpo antifosfolípide e endometriose. Rev Bras Reumatol 2006 nov 46 (6).