a participação das células t helper na

R. Periodontia - Junho 2009 - Volume 19 - Número 02
A PARTICIPAÇÃO DAS CÉLULAS T HELPER NA
PERIODONTITE CRÔNICA
T helper cells participation on chronic periodontitis?
Fabricio Batistin Zanatta1, Raquel Pippi Antoniazzi2, Cassiano Kuchenbecker Rösing3, Letícia Algarves Miranda4
RESUMO
As células T auxiliares ou helper (Th) são classificadas,
baseadas no padrão de citocinas que produzem, em Th1
(IFN-γ), Th2 (IL-4, IL-10 e IL-13) e, mais recentemente, um
novo grupo foi identificado, as células Th17 (IL-1β, IL17,TNF-α). A resposta imune pode exibir uma característica Th1, que consiste principalmente de uma resposta imune celular pró-inflamatória, uma característica Th2, com
aspecto antiinflamatório e de resposta imune humoral, ou
ainda polarização Th17, com ação efetora da imunidade
inata. Têm-se sugerido que a destruição dos tecidos na
periodontite pode ser resultante de um desequilíbrio na
regulação da resposta imune sob controle dos linfócitos
Th. Alguns estudos encontraram uma polarização Th1,
outros uma polarização Th2. Entretanto, há estudos que
não mostraram polarização de resposta Th1 ou Th2. Ainda, evidências recentes têm colocado uma possível polarização de resposta Th17 nas lesões periodontais. Permance
incerto se há uma polarização de resposta T helper na
periodontite crônica, sendo necessária a elaboração de mais
estudos para que se obtenha respostas claras sobre esta
questão.
UNITERMOS: Th1; Th2; Th17; periodontite; citocina.
R Periodontia 2009;19:7-13.
1
Professor da Faculdade de Odontologia, Centro Universitário Franciscano, Santa Maria, Rio Grande do Sul,
Brasil
Mestre em Periodontia (Universidade Luterana do Brasil, Canoas, Brasil)
2
Mestre em Periodontia (Universidade Luterana do Brasil, Canoas, Brasil)
3
Professor de Periodontia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e da Universidade Luterana do
Brasil, Canos, Rio Grande do Sul, Brasil
Doutor em Periodontia (UNESP – Faculdade de Odontologia de Araraquara
4
Doutora em Periodontia (Universidade Estadual do Rio de Janeiro e Karolinska Institutet)
Professora Adjunta, Faculdade de Biociências, Laboratório de Biologia Tecidual, Pontifícia Universidade
Católica do RS, Porto Alegre, Brasil
Recebimento: 07/11/08 - Correção: 29/04/09 - Aceite: 19/06/09
INTRODUÇÃO
As doenças periodontais são causadas pela ação
de microrganismos, e podem ser classificadas genericamente em gengivites e periodontites (Armitage,
1999). A gengivite compreende a inflamação das
estruturas periodontais de proteção enquanto que
a periodontite é um processo inflamatório que se
estende às estruturas periodontais de suporte, provocando perda de tecido conjuntivo e reabsorção
irreversível do tecido ósseo alveolar (Armitage, 1999).
Tanto a gengivite quanto o processo de destruição
das estruturas de suporte envolvem a agressão por
microrganismos dos biofilmes bacterianos supra e
subgengival e mecanismos de defesa do hospedeiro. Os mecanismos de defesa do hospedeiro modulam a gravidade do processo inflamatório
(Offenbacher et al, 1993).
Ensaios histológicos através da análise de
linfócitos encontrados em biópsias do tecido gengival
e no fluido crevicular gengival suportam o conceito
de que o sistema imunológico responde aos microrganismos presentes no biofilme (Aliis et al, 1998). O
infiltrado leucocitário presente num sítio com
periodontite consiste predominantemente de
linfócitos B e T, macrófagos e neutrófilos (Kinane &
Lappin, 2002). Nas gengivites, há predomínio de
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linfócitos T e a proporção de células B e plasmócitos aumenta na medida em que a lesão passa para um estágio mais
avançado (Seymour, 1987; 1991).
Neste contexto, as citocinas tanto da imunidade inata
quanto da imunidade adquirida exercem uma importante
função. Estas são produzidas em resposta aos fatores de
virulência microbianos ou a outros antígenos, e exercem uma
função regulatória em diversas reações imunológicas
(Gemmell & Seymour, 1998; Genco & Slots, 1994). Na fase
de ativação das respostas imunes, estimulam o crescimento
e a diferenciação dos linfócitos; na fase efetora da imunidade inata e da adquirida, ativam diferentes células fagocíticas
para eliminar microrganismos e outros antígenos. As células
T e os macrófagos são as maiores fontes de citocinas, contudo estas também são produzidas por outros tipos celulares, como células epiteliais e fibroblastos, entre outros. Estes
mediadores estão envolvidos em estágios iniciais e efetores
da inflamação e imunidade, regulando a amplitude e duração da resposta imune, inata e específica (Balkwill & Burke,
1989).
Têm-se sugerido que a destruição dos tecidos
periodontais pode ser resultante de um desequilíbrio na
regulação da resposta imune. Esta disfunção pode envolver
e afetar de modo diferente os linfócitos T e B. Como a resposta imune é regulada principalmente pelos linfócitos T
helper (Th) ou auxiliares, estes podem estar envolvidos diretamente na patogênese das doenças periodontais (Marthur
& Michalowicz, 1997). Estas duas subpopulações distintas
têm mecanismos antagônicos. Assim, uma resposta predominantemente Th1 implicaria principalmente de uma resposta imune celular pró-inflamatória, enquanto uma resposta
Th2, uma resposta imune humoral antiinflamatória. Portanto, parece que um desequilíbrio na sua produção com conseqüente polarização de resposta Th1, Th2 ou Th17 pode
estar intimamente ligada ao estabelecimento de lesões
periodontais estáveis ou progressivas.
Assim, o objetivo desta revisão não sistemática de literatura foi analisar os aspectos imunológicos dos linfócitos Th,
bem como a participação destas células na etiopatogenia
da periodontite crônica.
REVISÃO DE LITERATURA
Desenvolvimento e funções efetoras das
subpopulações dos linfócitos T helper (Th)
As células T CD4+ participam da resposta imune específica, sendo comumente classificadas de acordo com o padrão de citocinas que secretam em Th1 (IL-2 e IFN-γ) e Th2
(IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13) e Th17 (IL-1β, IL-6, IL17, IL-22 e
TNF-α) (Mosmann et al, 1986; Mosmann et al, 1996; Abbas
et al, 1996; Gemmell et al, 2002; Takahashi et al 2005, Lester
et al, 2007; Beklen et al, 2007). Estas citocinas são produzidas em resposta aos antígenos bacterianos (Genco & Slots,
1994), principalmente pelas células T com a função de regular a amplitude e duração das respostas imune inata e adquirida, participando, dessa forma, nos estágios iniciais e
efetores da imunidade e da inflamação (Balkwill & Burke,
1989).
A resposta imune celular mediada por linfócitos T ocorre
após os antígenos bacterianos entrarem em contato com o
hospedeiro e serem endocitados pelas células apresentadoras de antígenos, processados e expressos em sua superfície, sendo posteriormente reconhecidos pelos linfócitos T
helper. Estes, por sua vez, são ativados, proliferam-se e se
diferenciam em células efetoras que sintetizam citocinas. A
natureza, a quantidade de antígenos e os mediadores inflamatórios presentes no meio extracelular determinarão qual
a subpopulação de linfócitos T helper que será gerada
(Seymour et al, 1993; Dong & Flavell, 2000; Gemmell et al,
2001).
As diferenças na população celular podem estar associadas a diversos fatores como alterações genéticas individuais, presença de patógenos específicos e a quantidade de
antígenos liberados pelos microrganismos, gravidade da
agressão inicial e duração da doença. Na fase de combate
aos antígenos, as células T efetoras deixam o órgão linfóide
secundário, caem na circulação sanguínea e migram para o
local inflamado, geralmente onde os antígenos foram introduzidos (Mosmann, 1994). A diferenciação das células T
CD4+ em linfócitos Th1 é dependente da IL-12 e se dá em
resposta às bactérias intracelulares, vesiculares ou não, alguns parasitas e vírus (Abbas et al, 2002). Estas bactérias
podem infectar macrófagos e ativá-los, ou ativar diretamente as células natural killer. A diferenciação das células T CD4+
em Th2 ocorre em resposta a helmintos, alérgenos e bactérias extracelulares, e é dependente da IL-4 (Dong & Flavell,
2000; Zhang et al, 2000).
Recentemente, uma nova subclasse de células T helper
- as células Th17- foi associada a lesões inflamatórias de natureza crônica (Bi et al, 2007; Kramer & Graffen, 2007). Esta
subpopulação diferencia-se a partir de estímulos da IL-23 e
uma vez formada produzirá uma variedade de citocinas como
a IL-17 e TNF-α que estarão implicadas numa deflagração
da resposta imune inata com o recrutamento de neutrófilos
e macrófagos. A IL-17 é uma citocina inflamatória produzida
por células T, cuja atividade biológica pleiotrópica se dá em
diferentes tipos celulares como fibroblastos, células endoteliais
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Tabela 1
CARACTERÍSTICAS PRINCIPAIS DAS CITOCINAS ASSOCIADAS ÀS CÉLULAS T HELPER
Perfil T h
Citocina
Principais fontes
Principais atividades
Th1
IL-1 (α e β)
Macrófagos ativados, Células B,
Fibroblastos, Neutrófilos,
Células epiteliais,
Ativação das células T helper,
promoção da maturação das células B,
Quimiotaxia de neutrófilos e
macrófagos; Estimula reabsorção óssea
e degranulação neutrofílica; Estimula
fibroblastos a liberarem prostaglandinas
e outras citocinas.
IL- 2
Células T helper e NK
Estimula a atividade macrofáfica
IFN-γ
Linfócitos T, Leucócitos,
Fibroblastos e células NK
Aumenta a atividade dos macrófagos,
atua na reabsorção óssea, atividade
antiviral
IL-12
Células B, macrófagos, células
dendítricas, queratinócitos,
células de Langerhans e
neutrófilos.
Induz a proliferação de células Th1,
Estimula o crescimento e a atividade
citotóxica das células NK e T, Estimula a
produção de IFN-γ pelos linfócitos T
TNF
Células T helper, macrófagos
ativados, células NK
Aumenta a fagocitose e quimiotaxia,
ativação de osteoclastos; O IFN-γ
produzido pelas células T e NK aumenta
a síntese de TNF pelos macrófagos
estimulados por LPS.
IL-17
Fibroblastos, células epiteliais,
células endoteliais
Regula a migração de neutrófilos e
macrófagos para sítios de infecção,
diferenciação de osteoclastos
IL-4
Células T helper, mastócitos e
basófilos
Fator de crescimento para células Th2,
promove reações por IgE, Inibe a
proliferação e a atividade da IL-12, Inibe
a ativação do macrófago
IL-5
Células T helper
Estimula a ação de células B e
eosinófilos, Juntamente com a IL-4
promove a produção da IgE
IL-6
Células T helper, macrófagos,
células endoteliais
Fator de crescimento para as células B,
estimula proliferação clonas de
imunoglobulinas
IL-10
Células T helper, macrófagos
Inibe a ação dos macrófagos, inibe a
produção de IL-12 e TNF pelos
macrófagos ativados
Th2
e epiteliais. Além disso, a IL-17 é um importante regulador
da migração de neutrófilos e macrófagos e subseqüente eliminação de patógenos; age sobre osteoblastos aumentando a expressão de Rankl, induzindo diretamente a diferenciação de progenitores de osteoclastos em osteoclastos maduros; é capaz de estimular a produção de proteína C-reativa.
A IL-17 tem sido considerada uma forma de o sistema
adaptativo se comunicar com o inato, pois é secretada pelo
adaptativo e medeia atividades típicas de efetores do inato,
como TNF-α e IL-1β (Bi et al 2007, Kramer & Gaffen 2007).
Estas células antagonizam as células T regulatórias (Treg),
amplificando respostas pró-inflamatórias e promovendo reações de auto-imunidade.
Perfil dos linfócitos T helper na periodontite crônica
A progressão da doença periodontal parece ser devido a
uma combinação de fatores, incluindo a presença de bactérias periodontopatogênicas, altos níveis de citocinas pró-inflamatórias, metaloproteinases da matriz e prostaglandinas
E2, baixos níveis de citocinas inibidoras da inflamação, incluindo a IL-10, fator de crescimento transformador (TGF-β) e
inibidores tissulares da metaloproteinase (Ishikawa et al, 1997;
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Kinane et al, 2002; Kinane et al, 2007).
A resposta imune polarizada pode exibir uma característica Th1, que consiste principalmente de uma resposta imune celular pró-inflamatória, ou característica Th2, com aspecto antiinflamatório e de resposta imune humoral
(Kelso,1995) Alguns autores verificaram que o padrão de
citocinas detectadas em tecidos periodontais acometidos por
periodontite crônica apresentavam um sutil predomínio Th1,
apresentando níveis mais elevados das citocinas IFN-γ e IL-2
(Fujihashi et al, 1996; Takeichi et al, 2000; Kobayashi et al.
2000). Níveis elevados de citocinas Th1 também já foram
encontrados no fluido crevicular gengival de pacientes
periodontais (Lee et al, 1995; Salvi et al, 1998). Outros grupos constataram um predomínio de citocinas derivadas de
células Th2, como IL-4 e IL-10 em tecidos periodontais doentes (Tokoro et al,1997; Eliis et al, 1998; Fokkema et al,2002;
Gemmel et al, 1998; Lappin et al, 2001). Ainda, há autores
que não encontraram predomínio de uma polarização de
resposta em Th1 ou Th2 em pacientes com periodontite
(Kawai et al; 2000; Petit et al, 2001).
O fato de algumas vezes não ter sido encontrada polarização de resposta Th1 ou Th2 em indivíduos com
periodontite estimulou alguns pesquisadores a investigarem
a participação de outro tipo celular na etiopatogenia da
periodontite. Assim, o papel da IL-17 e das células Th17 na
imunopatogênese da periodontite foi recentemente levantado, apesar de ainda existir pouco esclarecimento sobre sua
participação no processo etiopatogênico (Kramer & Gaffen,
2007). A presença da IL-17 tem sido descrita no fluido
crevicular gengival (Vernal et al, 2005) e tecido gengival acometido por periodontite crônica (Takahashi et al, 2005, Lester
et al, 2007, Beklen et al, 2007). Ainda, os lifócitos Th17 foram expressos quando células T CD4+ e monócitos do sangue periférico de pacientes portadores de periodontite foram estimulados com P. gingivalis. (ITO et al, 2005). Dentro
desta perspectiva, não há consenso de que a periodontite
seja caracterizada por um padrão de citocinas compatíveis
somente com o perfil Th1 ou Th2 e o entendimento do
papel das células Th17 na patogênese da periodontite
crônica, e principalmente na periodontita agressiva, faz-se
necessário.
DISCUSSÃO
A hipótese de que a polarização da resposta imune local
pelos linfócitos T helper pode determinar a estabilização ou
a progressão da doença é sustentada por evidências
associativas que encontraram ora uma polarização Th1 alta
e Th2 baixa, ora uma polarização Th2 alta e Th1 baixa. En-
tretanto, há relatos de não haver polarização de resposta
Th1 ou Th2. Ainda, evidências têm colocado uma possível
polarização de resposta Th17 nas lesões periodontais.
O mecanismo explicativo de como uma polarização de
resposta T helper poderia contribuir para a progressão da
periodontite justifica-se, no caso de uma polarização Th1,
pela principal citocina secretada por estas células, o IFN-γ.
Este estimula os macrófagos a secretarem IL-1, depois de
um segundo contato com o LPS. A IL-1 promove diferenciação de pré-osteoclastos em osteoclastos e depois os ativa
para realizarem a reabsorção óssea contribuindo para a progressão da doença (Taubman et al, 2001).
Por outro lado, o mecanismo que justificaria a
suscetibilidade à periodontite implicada numa polarização
Th2 seria que uma resposta Th2 gera uma resposta rica em
células B/plasmócitos e citocinas que irão ativar as células B
a produzirem anticorpos não-protetores. Somando-se a isto,
as células Th2 produzem citocinas como a IL-4, IL-6, IL-10 e
IL-13. O aumento de IL-4, IL-10 e IL-13 nos tecidos gengivais
pode suprimir as funções das células fagocíticas contra bactérias periodontopatogênicas antagonizando o IFN-γ
(Mangan et al, 1992; 1993; Moore et al, 1993; Laichalk et al,
1996;). Ainda, a IL-6 pode impedir a apoptose de neutrófilos,
resultando em um aumento de sua população e conseqüente aumento da produção de espécies reativas de oxigênio
(Eliis et al, 1998), podendo também desempenhar um importante papel no turnover ósseo (Horowitz, 1993) e na ativação de osteoclastos (Ohasaki et al, 1992).
Ainda, uma polarização de resposta Th17 implicaria numa
amplificação da resposta imune inata, principalmente mediada por macrófagos e neutrófilos e pela reabsorção óssea
através de uma maior estimulação de osteoclastos. (Kramer
et al, 2007).
Infelizmente, ainda existem muitas diferenças
metodológicas entre os autores que estudam o perfil de
linfócitos T helper na doença periodontal. As discordâncias
aqui colocadas podem ser decorrentes de metodologias diferenciadas aplicadas nos trabalhos como, por exemplo, diferentes definições de gengivite e periodontite, presença de
indivíduos com fatores de risco em alguns estudos e em
outros não, análise da expressão dos linfócitos T helper coletando-os ora do tecido gengival, ora do sangue periférico,
utilização de diferentes técnicas laboratoriais para a análise
do perfil do linfócitos T helper e diferentes estágios de atividade/quiescência do processo de destruição periodontal.
Também é importante ressaltar que estes estudos são de
natureza transversal, com observações em diferentes indivíduos, os quais possuem diferentes padrões de respostas inflamatórias. Ainda, alguns estudos não incluem como crité-
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rio de exclusão aspectos relacionados a doenças sistêmicas
e medicamentos usados pelos participantes das amostras,
pois alguma exposição a algum antígeno viral, como, por
exemplo, um resfriado, bem como o uso de medicamentos
como glicocorticóides podem alterar os resultados obtidos,
constituindo assim, um possível viés de confusão e podendo interferir nos resultados obtidos. Portanto, estudos com
metodologias semelhantes, em diferentes populações devem ser realizados para que se possam comparar os resultados e que conclusões mais precisas sobre o tema possam
ser efetivadas. Apesar disso, é extremamente intrigante e interessante que se possa vislumbrar, no perfil de resposta dos
linfócitos T auxiliares uma explicação etiopatogênica mais
clara para as diferenças clínicas encontradas no padrão de
destruição periodontal em indivíduos que, aparentemente,
apresentam características e hábitos semelhantes. Ademais,
o entendimento etiopatogênico mais aprofundado poderá
ser mais uma peça para que estratégias preventivas e de
abordagem clínica possam ser produzidas para indivíduos
suscetíveis às doenças periodontais destrutivas.
CONCLUSÃO
A infecção periodontal suscita uma resposta imune
inata e específica do hospedeiro. Entretanto, as evidências
que buscam verificar o perfil de linfócitos T helper em indivíduos portadores de periodontite crônica são contraditórias.
Portanto, com base nesta revisão, não há evidências sufici-
entes para que se possa atestar uma polarização de linfócitos
T helper na periodontite crônica. Ainda, estudos com
metodologias semelhantes são necessários para uma conclusão mais precisa sobre o tema.
ABSTRACT
T helper cells are classified based on the pattern of
cytokine production in Th1-type (IL-2, IFN-γ) or Th2-type (IL4, IL-10 and IL-13) and, more recently a new group has been
identified, the Th17 cell type (IL-1β, IL17, TNF-α). The immune
response can exhibits a Th1 profile, consisting mainly in a
pro-inflammatory immune cellular response, a Th2-type, with
anti-inflammatory and humoral immune response aspects,
or still a Th17-type polarization, with innate immunity
effectors action. It has been speculated that periodontal
destruction on periodontitis might be the result of an
imbalance in immune regulation under Th lymphocytes
control. Some studies found a Th1 polarization in periodontitis
lesions, others encountered a Th2 polarization. However,
there are studies that have observed neither a Th1 nor a Th2
polarization. Moreover, recent evidence has speculated a
possible Th17 dominance on periodontal tissues. It remains
uncertain if there is any T helper polarization response on
chronic periodontitis, reinforcing the need of more studies
to reach a clearer answer about this issue.
UNITERMS: Th1; Th2; Th17; periodontitis; cytokines
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Endereço para correspondência:
Fabrício B. Zanatta
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