Há dois tipos de tecido adiposo nos mamíferos: o tecido adiposo

Captação de gordura marrom em F18FDG PET/CT
Uptake brown fat tissue in F18FDG PET/CT
Andréia Vicente
Biomédica pós-graduada do curso de especialização em Tomografia Computadorizada e
Medicina Nuclear do Instituto Cimas de Ensino, São Paulo, Brasil.
Endereço para correspondência:
Rua Jorge Jones, 45 – São Miguel Paulista
08030-720 – São Paulo – SP
Tel.: (11) 2035-5762 Cel.: (11) 9374-3604
E-mail: [email protected]
Orientação: Prof. Marcelo Muscionico
São Paulo, 2012
RESUMO
Nos últimos anos a gordura marrom tem recebido considerável atenção no campo de
imagens de medicina nuclear através da Tomografia por Emissão de Positron (PET).
A presença desta gordura em regiões supraclaviculares, cervicais, axilares,
paravertebrais, mediastinais, pericárdicas e perirrenais e sua captação em regiões
frequentemente visualizadas como supraclaviculares, cervicais e axilares mesmo após o advento
da Tomografia por Emissão de Pósitron associada a Tomografia Computadorizada (PET/CT)
que possibilita a fusão das imagens de PET com as imagens da tomografia permitindo uma
análise mais precisa das regiões anatômicas possibilitando calcular a densidade da área com
hipercaptação e compará-la com a densidade da gordura, tornou-se um artefato de grande
importância durante a análise das imagens, principalmente em tumores de cabeça e pescoço e
mama, porque mesmo apresentando, algumas vezes, aspecto típico, a gordura marrom pode ser
difícil de identifica-la e diferencia-la do tecido neoplásico nas imagens de PET isoladas.
Neste artigo, comentaremos sobre o metabolismo da gordura, as causas da captação da
gordura marrom com F18FDG e alguns protocolos adotados para evitar esta captação.
O objetivo deste trabalho é revisar e ilustrar a interferência da captação de gordura
marrom na análise do laudo de F18FDG PET/CT.
Unitermos: Gordura Marrom; Artefatos; F18FDG PET/CT; Protocolos
ABSTRACT
In recent years, brown fat has received considerable attention in the field of nuclear
medicine images by Positron Emission Tomography (PET).
The presence of fat in the supraclavicular regions, cervical, axillary, paravertebral,
mediastinal, pericardial and perirenal and its uptake in regions which are often viewed as
supraclavicular, cervical and axillary even after coming of Positron Emission Tomography
combined with Computed Tomography (PET / CT ) which enables the fusion of the PET images
with topographic image allowing a more precise analysis of anatomical regions, allowing to
calculate the density of the hyper area and compare it with the density of the fat, has become an
artifact of great importance when image analysis, especially in tumors of head and neck and
breast, because it was in some cases, the typical appearance, the brown fat can be difficult to be
identified and differentiated from the neoplastic tissue on PET images alone.
In this paper we fat metabolism, the causes of brown fat uptake with 18F-FDG and
some protocols adopted to prevent this capture.
The aim of this paper is to review and illustrate the interference of uptake in brown fat
analysis of the report of 18F-FDG PET / CT.
Keywords: Brown Fat Tissue; F18FDG PET/CT; Pitfalls; Protocols.
INTRODUÇÃO
A tomografia por emissão de pósitrons (Pósitron Emission Tomography - PET) é um
método diagnóstico metabólico que se baseia na detecção de dois fótons gama diametralmente
opostos originados da desintegração de isótopos radiativos produzidos em um acelerador de
partículas ou cíclotron. Os isótopos assim produzidos têm meia vida curta, destacando-se F18,
110 minutos. Dada a meia vida curta dos isótopos, eles obrigatoriamente devem ser produzidos
em locais próximos dos equipamentos em que serão utilizados. As imagens obtidas em
equipamentos de PET são pouco nítidas. Para uma melhor definição anatômica o equipamento
de PET é acoplado a um tomógrafo computadorizado (Computer Tomography - CT),
permitindo a obtenção tanto das imagens metabólicas como das anatômicas acopladas e com
maior resolução (PET/CT) (Figura 1). A fusão das imagens de PET com a CT é uma tecnologia
que permite a correlação dos resultados a partir de duas concomitantes modalidades de imagem
em um exame completo. A CT demonstra detalhes anatômicos precisos, mais não fornece
informações funcionais, considerando que o F18FDG PET/CT revela aspectos da função do
tumor e permite medições metabólicas (1).
Figura 1. Tomografia por Emissão de Pósitron (PET) tomografia computadorizada
(CT) scanner (Gemini, Philips) esquema do equipamento aberto para visualização (1).
Pequenos achados de F18FDG PET/CT que poderiam ser ignorados ou interpretados
como variantes fisiológicas podem levar a detecção de um processo maligno depois de serem
correlacionados com achados simultaneamente adquiridos com a CT. Alternativamente achados
equívocos de CT que poderiam representar tumores malignos, alterações reativas ou fibroses,
podem ser esclarecidas com o auxílio de informações adicionais fornecidas por metabolismos
concomitantes ao PET (2).
A precisão ao interpretar exames de PET/CT necessita de grande conhecimento da
distribuição fisiológica normal que pode reduzir a acurácia do exame, afetando
significativamente o tratamento do paciente (1).
Existem vários sítios de acumulo normal de FDG, sendo mais intenso, no córtex
cerebral, núcleos da base, tálamo e cerebelo, uma vez que o cérebro é exclusivamente
dependente do metabolismo da glicose (Figura 2) (3).
O miocárdio expressa transportadores sensíveis a glicose que facilitam o transporte da
glicose no músculo. Devido ao FDG aparecer no filtrado glomerular e, ao contrário da glicose,
não é absorvido nos túbulos, a intensa atividade de FDG é vista no sistema coletor, intra-renal,
ureteres e bexiga. Atividade menos intensa do radiofármaco está presente no fígado, baço,
medula óssea e córtex renal (4).
A captação no tecido linfático e glândulas salivares podem ser visto como variantes
normais. A absorção no trato gastrointestinal é variável, captação normal no estomago, intestino
delgado e colón podem demonstrar captação devido a uma combinação de fatores, incluindo a
contração do músculo liso (8).
Figura 2. Imagem Coronal F18FDG PET com captação fisiológica normal em cérebro, coração,
fígado, baço, sistema coletor urinário (34).
CARACTERÍSTICAS DA MOLÉCULA F18 FDG
A 18F-fluoro-deoxi-D-Glicose (F18FDG) é uma molécula análoga da glicose marcada
com flúor-18, que atravessa a membrana celular por meio de um mecanismo de difusão com
transportadores de glicose. Sob condições estáveis, F18FDG é captado pelas células em
competição com outros açucares (1).
Uma vez dentro das células, F18FDG é fosforilada pela hexoquinase. O produto pode ser
desfosforilado pela glicose 6-fosfatase, mas a desfosforilação ocorre lentamente. A quantidade
que se acumula nos tecidos ao longo de um período de tempo específico permite o cálculo da
taxa de absorção de glicose pelo tecido. A glicólise acelerada e a diminuição da capacidade de
fazer energia aerobicamente são características de células malignas e células cerebrais
epileptogênicas. Estas características causam taxas de captação de glicose elevada, necessárias
para manter as células. Alta captação em uma imagem é geralmente associada a um elevado
número de células tumorais viáveis, alta expressão de GLUT1, GLUT3 ou GLUT5 (proteínas
transportadoras de glicose) e um aumento na atividade de várias enzimas glicolíticas tais como a
hexoquinase, fosfofructoquinase e piruvato desidrogenase (Figura 3) (1).
Figura 3. Captação de FDG em células de gordura marrom. Análogo da glicose, sendo
transportado por enzimas transportadoras de glicose, mais provável GLUT1 e GLUT4 (10).
Nestas células, que apresentam ausência ou níveis relativamente baixos de glicose 6fosfatase, a desfosforilação da espécie polar ocorre de forma relativamente lenta em comparação
as células cancerígenas. Além disso, a hipoxia freqüente nos tecidos tumorais estimula o
transporte e posterior fosforilação de F18FDG, um esforço por potencializar o metabolismo
glicolítico em especial o anaeróbico, em detrimento de outros substratos mais consumidores de
oxigênio. O uso de F18FDG PET em oncologia é baseado nas taxas diferenciais de metabolismo
glicolítico nos tecidos benignos e malignos (15).
No entanto, a absorção de F18FDG também é acelerada durante processos inflamatórios,
assim como nas infecções, granulomas, abscessos e outros processos, o que conduz a resultados
falsos positivos e de menor especificidade. Além disso, a absorção de F18FDG é muito variável
para diferentes tipos de tumores (17).
METABOLISMO DA GORDURA
Para garantir a sobrevivência de todas as espécies, mesmo em condições de escassez de
nutrientes no meio ambiente, os mamíferos são capazes de estocar o excesso de calorias
consumidas e não requisitadas para suprir suas necessidades metabólicas imediatas, como
lipídios (triacilgliceróis), proteínas e carboidratos (glicogênio) (22).
O tecido adiposo é o principal reservatório energético do organismo. Os adipócitos são
as únicas células especializadas no armazenamento de lipídios na forma de triacilglicerol (TAG)
em seu citoplasma, sem que isto seja nocivo para sua integridade funcional. Essas células
possuem todas as enzimas e proteínas reguladoras necessárias para sintetizar ácidos graxos
(lipogênese) e estocar triacilgliceróis em períodos em que a oferta de energia é abundante, e
para mobilizá-los pela lipólise quando há déficit calórico. A regulação desses processos ocorre
por meio de nutrientes e sinais aferentes dos tradicionais sistemas neurais e hormonais, e
depende das necessidades energéticas do indivíduo (14).
O sistema nervoso autônomo tem controle direto sobre o tecido adiposo através de seus
componentes simpáticos e parassimpáticos. A inervação simpática relaciona-se principalmente
com as ações catabólicas, tais como a lipólise mediada pelos receptores ß-adrenérgicos e
dependentes da atividade da enzima lipase hormônio-sensível. Por outro lado, o sistema nervoso
parassimpático está envolvido na execução de efeitos anabólicos sobre os depósitos adiposos,
como a captação de glicose e de ácidos graxos estimulada pela insulina (22).
Nos mamíferos existem dois tipos de tecido adiposo: o tecido adiposo branco e o
marrom. O adipócito branco maduro armazena os triacilgliceróis. O tecido adiposo marrom
(gordura marrom) é especializado na produção de calor (termogênese) e, portanto, participa
ativamente na regulação da temperatura corporal. Os depósitos de gordura marrom estão
reduzidos em humanos adultos, mas são encontrados em fetos e recém-nascidos. É uma célula
caracterizada pela presença de várias gotículas lipídicas citoplasmáticas de diferentes tamanhos,
citoplasma relativamente abundante e núcleo esférico e ligeiramente excêntrico. Apresenta um
grande número de mitocôndrias que, por não possuírem o complexo enzimático necessário para
a síntese de ATP, utilizam a energia liberada pela oxidação de metabólitos, principalmente
ácidos graxos, para gerar calor (11).
Esse processo ocorre porque a proteína desacopladora (UCP -1 termogenina), uma
proteína da membrana mitocondrial interna do adipócito marrom, atua como um canal de próton
que descarrega a energia gerada pelo acúmulo de prótons no espaço inter-membranoso das
mitocôndrias durante as reações oxidativas do ciclo de Krebs, desviando esses prótons do
complexo F1F0 (ATP síntese) e impedindo a síntese de ATP, permitindo que se dissipe em
calor a energia estocada na mitocôndria. A alta concentração de citocromo oxidase dessas
mitocôndrias contribui para a colocação mais escurecida das células e do tecido
(14)
. Além dos
adipócitos, o tecido adiposo contém uma matriz de tecido conjuntivo (fibras colágenas e
reticulares), tecido nervoso, células do estroma vascular, nódulos linfáticos, células imunes
(leucócitos, macrófagos), fibroblastos e pré-adipócitos (células adiposas indiferenciadas) (7).
A GORDURA MARROM E A CAPTAÇÃO EM ESTUDOS DE F18FDG PET/CT
A primeira descrição de gordura marrom foi atribuída ao médico e naturalista suíço
Konrad Gessner, que detectou gordura marrom em marmotas que hibernavam a mais de 450
anos atrás. Porém a função deste tecido permaneceu desconhecido até a segunda metade do
século 20. Nessa altura tornou-se evidente que a gordura marrom é um termogênico altamente
especializado, que desempenha um importante papel na regulação da temperatura do corpo em
recém-nascidos e mamífieros que hibernam (8).
A cor marrom é atribuída à elevada vascularização e à alta densidade mitocondrial desse
tecido. Essas mitocôndrias, por sua vez, têm a propriedade única de expressar uma proteína
termogênica responsável por desacoplar a síntese de ATP da respiração celular, gerando calor
(7)
.
A gordura marrom é mais abundante em fetos e neonatos. Sua quantidade se reduz com
a idade, sendo mais frequentemente visualizada em estudos com F18FDG de crianças do que de
adultos. Em adultos é comumente identificada em mulheres que em homens, alguns autores
referem ser mais comum em indivíduos magros, porém outros não detectaram correlação com o
peso ou com o índice de massa corporal (20).
Estudos divulgaram a descoberta de gordura marrom em adultos, estes conseguiram
percebê-la quando as pessoas eram colocadas em salas geladas, usando apenas finas roupas de
hospital. As avaliações conseguiram detectar a gordura porque ela absorve a glicose. A gordura
marrom requer glicose, não como fonte direta de produção de calor mais como uma fonte de
trifosfato de adenosina (20).
O trifosfato de adenosina resultante da glicólise é necessário para a oxidação de ácidos
graxos contínuo nas proteínas de desacoplamento mitocondrial em tecido adiposo marrom, que
é um mecanismo principal para a produção de calor. A gordura marrom é inervada pelo sistema
nervoso simpático β1-, β2- e β3- adrenérgico, entre os quais o β3 –adrenérgico é predominante. A
gordura marrom é conhecida por exibir a captação de glicose aumentada quando o sistema
nervoso simpático é ativado por estimulação (24).
Fatores descritos em literatura tentam explicar a captação de F18FDG em gordura
marrom. Relatos sugerem que uma baixa temperatura exterior esta relacionada com maior
captação, outros sugerem que indivíduos obesos têm menos gordura marrom que os magros,
homens têm menos gordura marrom que as mulheres, idosos têm menos gordura marrom que os
jovens e pessoas com excesso de açúcar no sangue têm menos gordura marrom. (24).
Outros estudos indicam que a presença de gordura marrom é comum em exames de
PET/CT de crianças e adolescentes, mesmo quando vivem em climas quentes (Figura 4). Estes
estudos foram inesperados porque a atividade em gordura marrom é maior em climas mais frios
(21)
.
Dados de estudos anteriores sugerem que quase todos os exames de PET/CT realizado
em homens jovens descrevem a presença de gordura marrom obtidos em temperatura de 16 ° C,
enquanto exames obtidos em condições mais quentes não apresentaram esta captação (20).
Figura 4. Criança de seis anos, sexo feminino, apresenta captação de gordura marrom em
região supraclavicular (33).
A localização do tecido adiposo marrom está associada ao aquecimento do sangue que
supre órgãos vitais: na região supraclavicular (localização mais típica em Pet), cervical e axilar.
A gordura marrom paravertebral protege a medula espinhal, a mediastinal e pericárdica
protegem os grandes vasos e coração, a perirrenal protege os rins (Figura 5) (4).
Figura 5. Imagem de PET que apresenta as áreas comumente visualizadas de captação de
gordura marrom, conforme esquema (36; 10).
A gordura marrom ativada, hipermetabólica, capta F18FDG com intensidade variável,
que pode ser acentuada. Provavelmente, o principal estímulo que pode promover a ativação
desse tecido em um estudo PET é a exposição ao frio. Quase todas as pessoas com peso normal
ou abaixo do normal apresentam essa gordura quando estão com frio, apesar da quantidade
variar muito de indivíduo para indivíduo (2) (Figura 6).
Figura 6 Imagens de PET comparativo: Paciente em três situações diferentes, em temperatura
ambiente, exposto ao frio e paciente com sobrepeso exposto ao frio (35).
A gordura marrom pode levar a interpretações falso-positivas para imagem de PET/CT,
como pode diminuir a sensibilidade da captação do tumor através da diminuição da reserva de
FDG disponível (8).
Apesar de algumas vezes apresentar aspecto típico, a gordura marrom pode ser muito
difícil de ser identificada e diferenciada de tecido neoplásico nas imagens de PET isoladas
(Figura 7). De fato, antes do advento do PET/CT a captação em gordura marrom era
erroneamente interpretada como captação muscular. No mediastino, em particular, a gordura
marrom hipermetabólica apresenta-se como uma área focal, globosa, com hipercaptação
acentuada que só pode ser diferenciada de neoplasia em imagens de PET/CT com F18FDG, nas
quais se observa que a hipercaptação corresponde a um tecido hipoatenuante, com densidade de
gordura (9).
Quando há duvida diagnóstica, a captação na gordura marrom pode ser reduzida ou
suprimida
com
beta-bloqueadores
ou
benzodiazepínicos,
propranolol,
diazepam
ou
simplesmente mantendo-se o paciente aquecido no dia do exame, principalmente durante o
período de absorção, após a administração do radiofármaco ou, se possível, durante as 48 horas
que precedem o estudo (2).
Figura 7. Paciente sexo feminino, 34 anos, câncer de mama esquerda, apresenta captação em
gordura marrom na região supraclavicular. Imagens obtidas do arquivo de PET/CT do setor de
medicina nuclear do hospital Sírio Libanês.
PROTOCOLOS ADOTADOS PARA EVITAR A CAPTAÇÃO DE F18FDG EM
GORDURA MARROM
Em busca de reduzir a captação de F18FDG em gordura marrom nas imagens de PET
alguns estudos foram realizados com objetivo de criar protocolos eficazes.
Protocolos que utilizam beta-bloqueadores como propranolol 40 miligramas ou
benzodiazepínicos como diazepam 20 miligramas administrados por via oral 60 minutos antes
da injeção de F18FDG reduzem a captação de flúor em gordura marrom (17).
O propranolol é um agente beta bloqueador não seletivo, rapidamente absorvido pelo
trato gastrointestinal e sofre eliminação de primeira passagem devido a sua depuração hepática
elevada. O objetivo básico do beta bloqueador é diminuir a estimulação simpática adversa mais
a um grau que não prejudique o sistema simpático (17).
Os benzodiazepínicos como o diazepam são utilizados como relaxantes musculares ou
para diminuir a ansiedade ou a tensão do paciente oncológico antes da realização do exame.
Porém estudos de PET têm mostrado que a absorção de F18FDG não se restringe à musculatura
mais também ao tecido adiposo marrom e a eficácia do tratamento com benzodiazepínicos para
reduzir a absorção em gordura marrom não foi bem estabelecida (5).
Figura 8. Imagem de PET em corte coronal projeção (A) mostra extensa captação de gordura
marrom na região cervical, supraclavicular, axilares, mediastinais, paravertebrais e abdominais
em paciente com câncer de mama e metástases axiliares. Segundo estudo (B) de PET da mesma
paciente, realizada uma semana depois, após preparo com administração de diazepam e em
temperatura ambiente controlada mostra que não houve captação em gordura marrom. Nota-se
que a captação de F18FDG inicial em gordura marrom desaparece (C) e apenas a metástase
linfática em axila esquerda é visualizada (D) (12).
O preparo realizado antes da administração do radiofármaco também reduz a presença
de artefatos que interferem na analise das imagens. A gordura marrom pode ser ativada pela
exposição ao frio, portanto faz parte do preparo controlar a temperatura ambiente e manter o
paciente aquecido (16).
De acordo com estudos realizados, geralmente estes protocolos são aplicados a
pacientes do sexo feminino, com idade até 42 anos e peso até 60 quilogramas
(6)
, porém, há
relatos de casos de captação de gordura marrom em pacientes do sexo masculino com peso até
60 quilogramas, pacientes jovens com peso acima de 60 quilogramas e adolescentes com peso
acima de 60 quilogramas que devem ser realizados previamente. (Figura 9) (18).
Estudos de PET em crianças devem ser analisados peso, idade, necessidade de anestesia
que prolonga o período de jejum (34).
Figura 9. Paciente sexo masculino, 46 anos, linfoma de Hodgkin, apresenta captação de
gordura marrom em região supraclavicular. Imagens obtidas do arquivo de PET/CT do setor de
medicina nuclear do hospital Sírio Libanês.
MATERIAIS E MÉTODOS
Foram realizados levantamentos bibliográficos referentes ao tema, utilizando como base
de dados:
§
PubMed
§
NCBI
§
Medline
§
Bireme - Biblioteca da Unifesp
§
Site: http://www.sciencedirect.com/
§
Site: http://bibliotecas.cnen.gov.br/
A pesquisa foi baseada na interferência da captação da gordura marrom nas imagens de
F18FDG PET/CT
CONCLUSÃO
O PET/CT é uma ferramenta muito importante para estadiamento e acompanhamento de
vários tumores e a possibilidade de utilizar a fusão das imagens de PET com a CT permite a
localização de tumores em estadiamento inicial ou possíveis metástases com maior precisão,
porém como todo exame de imagens apresenta alguns artefatos que podem ser reduzidos ou
eliminados. Um artefato que tem recebido grande atenção e a captação em tecido adiposo
marrom (gordura marrom) porque a presença desta captação em regiões comumente
visualizadas como supraclaviculares e axiliares principalmente em pacientes com tumores de
cabeça e pescoço e mama que apresentam grande incidência de metástases nestas regiões,
dificulta analise de focos metastáticos e pequenos tumores.
Todos os estudos revisados neste trabalho não comprovaram as causas da captação de
gordura marrom e quais pacientes apresentarão esta captação, mas vários estudos demonstraram
que sua incidência aumenta em condições de temperaturas baixas, em crianças, mulheres jovens
e pessoas com baixo peso e índice de massa corporal. Baseado nestas informações, vários
estudos foram realizados em busca de protocolos que possam reduzir a presença da gordura
marrom nas imagens de PET.
Conclui-se que estudos realizados com protocolos que utilizam betas bloqueadores ou
benzodiazepínicos administrados viam oral uma hora antes da administração do flúor, associado
a um preparo correto (jejum, controle da glicemia, controle da temperatura ambiente, manter o
paciente aquecido) é comprovadamente eficaz para reduzir a captação de gordura marrom em
pacientes previamente analisados e que se enquadram no grupo de pacientes que possam
apresentar esta captação.
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