Esclerose Múltipla
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Esclerose Múltipla Drª Filomena Xavier V CONABRAH ORIENTAÇÃO: Prof Dr. Romeu Carillo Junior Drª Maria Solange Gosik ESCLEROSE MÚLTIPLA - EM • Doença desmielinizante inflamatória crônica do SNC, multifatorial, caracterizada pelo acometimento da mielina, com produção de placas de desmielinização disseminadas, lesão axonal e perda neuronal ESCLEROSE MÚLTIPLA - EM • Acomete predominantemente o sexo feminino, geralmente abaixo dos 40 anos (pico de incidência entre 25 – 40) e a raça branca • Alta prevalência nos EUA e Canadá • Baixa prevalência na América do Sul • Prevalência aproximada no Brasil de 30 para 1000 000habitantes E M - ETIOPATOGENIA • Vários fatores ambientais interagindo com fatores predisponentes do indivíduo, são importantes no desencadeamento e na evolução da doença, em seu início e modulação E M - ETIOPATOGENIA • Causa desconhecida • Predisposição genética : doença poligênica ( 5p,17q,19q 13), HLA associada ( HLA-DR2). Os pacientes teriam vários gens de susceptibilidade e poucos gens protetores. E M - ETIOPATOGENIA • “Traço da EM” ( MST): essa condição requer um gatilho para desenvolver a doença. O portador seria assintomático, com ou sem lesões na RNM, bandas oligoclonais no LCR e resposta exacerbada a grande número de antígenos virais E M - ETIOPATOGENIA • Fatores ambientais internos : hormônios e dieta externos : infecções bacterianas ou virais,alergia, parasitoses, exposição solar,solventes orgânicos • Gatilhos : stress, vacinas(hepatite B, anti-rábica, etc...) infecções agudas E M - ETIOPATOGENIA • O papel dos vírus • Poderiam iniciar o processo da EM, sem serem responsáveis pela cronicidade • HSV 1 e 2, HTLV 1 e 2 , CMV , EBV , Herpesvirus 6 e 8 , Enterovirus , Retrovirus E M - ETIOPATOGENIA • Retrovirus endógeno humano: Sincitina: aumentada nas células gliais na EM aguda. Induz a liberação de radicais livres citotóxicos aos oligodendrócitos • Retrovirus associado à EM : MSRV capacidade de alterar os gens humanos. Acredita-se que foram herdados de seus antepassados, que podem ter sofrido um “contágio anterior” E M - ETIOPATOGENIA • Mimetismo molecular- epítopos de agentes infecciosos seriam idênticos a auto- antígenos do SNC, desencadeando resposta cruzada contra a bainha de mielina de indivíduos geneticamente predispostos • Disseminação intermolecular- resposta autoimune inicial contra a mielina, com liberação de novos antígenos, ampliando a resposta imune • Disseminação intramolecular- homologia entre seqüências peptídicas virais e a mielina (sarampo,varicela,rubéola,retrovírus) E M - ETIOPATOGENIA • Mecanismos de lesão mielinica • Padrão linfo citotóxico: linfócitos citotóxicos, microglia e macrófagos liberam citocinas , excitoxinas , óxido nitrico e radicais livres • Padrão humoral : anticorpos anti mielina ativariam complemento e macrófagos • Padrão vascular: a liberação de citocinas levaria à lesão vascular com disfunção mitocondrial e hipóxia local e lesão de oligodendrócitos e axônios E M - ETIOPATOGENIA • Padrão apoptótico degenerativo: seria a fase mais tardia da doença,onde alterações da Apo E e do DNA mitocondrial levariam a uma resistência tecidual geneticamente reduzida, com alteração dos oligodendrócitos e apoptose E M - ETIOPATOGENIA • Alteração da BHE A BHE seria rompida pela ação de enzimas proteolíticas produzidas por linfócitos ativados Dentro do SNC, haveria a secreção de citocinas proinflamatórias como a FNT-α, além de radicais livres, imunoglobulinas , etc..., resultando nas lesões típicas de EM A FNT-α é altamente mielinotóxica e a mais presente nas doenças desmielinizantes. Foram encontrados altos níveis dessa citocina no LCR e no soro de pacientes com EM E M - ETIOPATOGENIA • In vitro, microglia e astrócitos podem sintetizar FNT-α , dando suporte às teorias de que podem mediar o dano ao SNC • Foi encontrado um defeito na regulação de CD4+ CD25 HI em pacientes com EM • Alterações na transcrição de proteínas mitocondriais • Insuficiência energética como um mecanismo na EM (atividade física) Esclerose Múltipla - etiopatogenia INDIVÍDUOS GENETICAMENTE PREDISPOSTOS Vírus, infecções Stress Fatores Ambientais microglia Citocinas Alterações dos Canais iônicos ESTRESSE OXIDATIVO ESCLEROSE MÚLTIPLA Resposta auto Imune anormal ALTERAÇÃO DA BHE ANORMALIDADES MITOCONDRIAIS EM – QUADRO CLINICO • Os sinais e sintomas são diversos podendo decorrer de lesão em qualquer parte do neuroeixo. • São freqüentes as exacerbações e remissões EM – QUADRO CLINICO • As manifestações clinicas podem ser transitórias e algumas até bizarras • A combinação de sinais e sintomas não relacionados anatomicamente, faz parte do diagnóstico de EM • Embora não haja uma forma clássica, por motivos desconhecidos,a doença atinge algumas áreas e sistemas mais do que outros: Nervo óptico, tronco cerebral,cerebelo e medula espinhal, particularmente as colunas laterais e posteriores EM – QUADRO CLINICO • Sintomas visuais Neurite óptica - 3ª forma mais comum de E M Diplopia Alterações de campo visual Irregularidades pupilares Cegueira para cores EM – QUADRO CLINICO • Sintomas de tronco cerebral e cerebelo Neuralgia trigeminal Paralisia facial central Espasmo hemifacial Vertigens por lesões no assoalho do IVº ventriculo Disartria /disfagia por lesão cerebelar ou córtico espinhal Ataxia da marcha , incoordenação de tronco e membros EM – QUADRO CLINICO • Sintomas motores • • • • • • Monoparesias Hemiparesia Tetraparesia Paraparesia assimétrica ( c/s espasticidade) Paraparesia espástica progressiva Ataxia EM – QUADRO CLINICO • Sintomas sensitivos • • • • • • • Parestesias/ formigamentos / dormências Disestesias Sinal de Lermitte Dor / espasmos tônicos dolorosos em membros Dores constritivas em torno de um membro Dores pseudo radiculares Dores lancinantes como a dor tabética EM – QUADRO CLINICO Sintomas urinários Incontinência, urgência, bexiga neurogênica Sintomas intestinais Incontinência , obstipação Sintomas sexuais Disfunção erétil , Perda da libido, Disestesias sensitivas Fadiga Cansaço, astenia , fatigabilidade EM – QUADRO CLINICO Sintomas cognitivos Depressão, euforia,distúrbio bipolar Distúrbios do juízo critico e da memória Alteração da atenção e percepção visuo espacial Ansiedade Afasias Tendência ao suicídio EM – QUADRO CLINICO Não há correlação entre o tempo de doença e a presença das alterações da cognição , que podem ser encontradas já nas fases iniciais da EM. Essas disfunções se assemelham ao padrão das demências subcorticais, sendo devidas possivelmente a lesões nas vias de conexão com o córtex frontal e límbico Há declínio da memória recente, da atenção, alterações nas funções executivas, geralmente com linguagem preservada EM – QUADRO CLINICO • Esclerose Múltipla Cortical Sintomas corticais já ocorrem nos estágios precoces da EM 32% dos pacientes com EM têm queixas psiquiátricas antes do início dos sintomas motores ou sensitivos Há pacientes que têm apenas sintomas neurocomportamentais Há relatos de alexia,afasia,agnosia visual, negligência e convulsões EM - EVOLUÇÃO Forma recidivante remitente Forma secundária progressiva: em 85% dos casos , a EM R-R progride lentamente Forma primária progressiva: 10% dos casos, mais comum em homens. Progressiva desde o início,geralmente com acometimento medular e IIº par EM - EVOLUÇÃO Não se dispõe de indicadores fidedignos, mas após 10 anos de doença, 70% dos pacientes não apresenta mais capacidade laborativa plena EM - DIAGNÓSTICO • O diagnóstico de EM ainda pode ser considerado como de exclusão • Anamnese • Critérios de enquadramento EM clinicamente definida EM provável EM possivel EM - EXAMES COMPLEMENTARES Nenhum exame é específico de EM A RNM mostra múltiplas lesões em 90% dos pacientes PET mostrou hipofunção hipocampal, córtex prefrontal e parietal nos casos de EM cortical Potenciais evocados podem ser de ajuda no diagnóstico da EM EM - EXAMES COMPLEMENTARES • LCR Hipergamaglobulinorraquia Banda monoclonal de IgG Na EM, há produção intratecal de IgG, que se mantém aumentada mesmo nos períodos de remissão da doença EM - EXAMES COMPLEMENTARES Hipergamaglobulinorraquia Processos inflamatórios subagudos e crônicos do SNC e/ou meninges : Neurossiflis ,EM, PEESA Bandas oligoclonais de IgG Algumas meningoencefalites virais, EM, Sífilis EM - NEUROPATOLOGIA • Infiltrado perivascular linfoplasmocitário • A lesão inicial da EM mostra edema , inflamação, desmielinização focal com graus variáveis de lesão da mielina, axônios e oligodendrócitos, podendo haver desde edema até destruição tissular • A lesão crônica da EM mostra predominio de macrófagos com destruição tecidual e perda da mielina , oligodendrócitos e axônios, com gliose importante EM - NEUROPATOLOGIA • Macroscopicamente o cérebro dos pacientes com duração prolongada da EM mostra atrofia e alargamento dos sulcos corticais, com dilatação ventricular • Ao corte,há lesões antigas e recentes , principalmente na substância branca e regiões periventriculares. O ângulo lateral superior do VL é caracteristicamente acometido • Pequenas lesões são vistas na transição entre s. branca e s. cinzenta • Também no cerebelo, pedúnculos cerebelares, tronco cerebral, corpo caloso,nervos e vias ópticas EM - NEUROPATOLOGIA • A medula espinhal pode ter diminuição volumétrica ou espessamento meníngeo • Há placas difusas que podem acometer funículos posteriores ou laterais SÍFILIS CEREBRAL A sintomatologia da sífilis cerebral é muito variável, dependendo da diversidade dos processos inflamatórios , proliferativos e destrutivos SÍFILIS CEREBRAL É característico que nas meningites de base os sintomas orgânicos apareçam e desapareçam. Seu curso nem sempre é crônico progressivo, mas remitente O processo geralmente se expande à medula espinhal SÍFILIS CEREBRAL Os quadros clínicos são complexos , com grande diversidade,mesclando sintomas motores e sensitivos, de irritação e déficit, que podem estar associados a alterações mentais importantes, como a própria demência. Não é possível descrever um quadro clínico característico SÍFILIS CEREBRAL • • • • Sintomas que podem ocorrer Vertigens, Nistagmo , Neurite óptica Neuralgia do trigêmeo Sintomas de nervos cranianos com monoplegias, hemiplegias Amaurose fugaz ,hemianopsia de intensidade variável, estase papilar recidivante , alterações pupilares SÍFILIS CEREBRAL R. Gaupp 1915 • Quando amplas regiões da convexidade são afetadas, há comprometimento das faculdades intelectivas • Podem aparecer quadros de mania, depressão, delírio e estados semelhantes aos da Síndrome de Korsakow SÍFILIS CEREBRAL • As alterações mentais podem apresentar-se como depressão melancólica, com tendência à demência. Podem ocorrer euforia , delírio e alucinações. O quadro pode ser acrescido de monoplegias,alterações da fala ou de nervos cranianos SÍFILIS ESPINHAL Church and Peterson 1899 • Comumente, sífilis espinhal é multiforme, com quadros clínicos variados • Dores caracteristicamente intensas, com exacerbação marcadamente noturna, usualmente em MMII SÍFILIS ESPINHAL • Sensação de fraqueza nas pernas, às vezes assimétrica • Distúrbios esfincterianos, tendência a espasticidade em MMII • Geralmente há várias remissões e pioras até que a paraplegia espasmódica se estabeleça • Sintomas de mielite aguda SÍFILIS ESPINHAL • Paraplegia , que geralmente tem início insidioso, podendo desenvolver-se em semanas, meses ou anos : sensação de peso em MMII, parestesias, espasticidade, perda de força, acometimento em menor grau dos MMSS • Paraplegia atáxica • Esclerose combinada SÍFILIS ESPINHAL • Dores abdominais e em MMII são o resultado do envolvimento das raízes sensitivas , incluindo fibras autônomas, levando a alterações de bexiga NEUROPATOLOGIA SÍFILIS • Envolvimento das leptomeninges cerebrais e/ou medulares, com infiltrado perivascular linfoplasmocitário • Espessamento meníngeo , mais comum na medula • Acometimento de nervos cranianos, principalmente o nervo óptico • Atrofia óptica NEUROPATOLOGIA SÍFILIS Tabes Dorsalis • Há espessamento meníngeo posterior • A substância branca do cordão posterior é atrófica, há perda da mielina e todos os níveis medulares podem ser acometidos • A desmielinização se acompanha de aumento dos astrócitos e fibrose NEUROPATOLOGIA SÍFILIS Geralmente o cérebro é atrófico, principalmente as circunvoluções frontais,e lobos temporais, com alargamento dos sulcos e dilatação ventricular A superfície cortical apresenta áreas endurecidas, a substância branca é atrófica Cerebelo, insula e gânglios basais podem ser atróficos NEUROPATOLOGIA SÍFILIS • A substância branca subcortical e o tronco cerebral também são acometidos • Áreas de desmielinização como aquelas vistas na esclerose múltipla podem ser observadas na substância branca NEUROPATOLOGIA SÍFILIS William Brooks 1954 • O processo inflamatório, tal como o da esclerose múltipla, pode aparecer e continuar com intensidade variável, em diferentes locais,podendo mostrar inúmeras lesões, de idades diversas PARALISIA GERAL PROGRESSIVA PGP • Inicia-se geralmente entre os 35 e 50 anos • É possível que um esgotamento intelectual e grandes emoções possam facilitar o caminho da enfermidade • O principal sintoma é a diminuição lentamente progressiva da capacidade intelectual. Geralmente é precedido por irritabilidade e fadiga fácil PARALISIA GERAL PROGRESSIVA PGP • • • • • Perda do interesse pelo trabalho Euforia demencial Perda da memória , diminuição da atenção Suicídio Diminuição da força muscular ,perda do controle muscular,marcha se torna pesada • Ataxia e paresia • Atrofia do nervo óptico PARALISIA GERAL PROGRESSIVA PGP • Perda da potência sexual • Transtornos vesicais, incontinência urinária • Hemiplegia, monoplegia de breve duração • Hemianopsias • Se tem observado freqüentemente um curso com remissões passageiras PARALISIA GERAL PROGRESSIVA PGP • Espessamento meníngeo • Atrofia principalmente das circunvoluções frontais com alargamento dos sulcos • Diminuição do peso cerebral • A arquitetura celular cortical é destruída e há proliferação neuroglial MICROGLIA • São células intrínsecas do SN, de origem mesodérmica, que possuem semelhanças morfológicas e antigênicas com fagócitos mononucleares • Estudos ainda sem confirmação definitiva mostram que durante o desenvolvimento fetal, a microglia parece brotar de focos nas interfaces entre as substâncias cinzenta e branca, principalmente nos ângulos dos VL MICROGLIA • É encontrada em todos os níveis do SNC, incluindo medula espinhal • Há áreas com maior concentração de microglia: núcleos da base, cerebelo • Cerca de 1/3 das células satélites dos neurônios corticais, é microglia MICROGLIA • Tem recebido vários nomes em função de seu pleomorfismo, na dependência de sua localização e seu estado funcional • Microglia ramificada há evidências de que se transforma em macrófagos, como pode ser observado em algumas doenças desmielinizantes. Está uniformemente distribuída em arranjo reticular no espaço intercelular do SN MICROGLIA • Microglia amebóide tem propriedades dos macrófagos e é vista durante o desenvolvimento embriológico cerebral , doenças inflamatórias e desmielinizantes • Microglia perivascular constitui a parte externa da BHE • “rod cells”Microglia de aspecto em bastão, considerada forma transicional entre a ramificada e a amebóide, e que é vista na sífilis, em encefalites auto imunes e viroses crônicas MICROGLIA • Estudos mostram que receptores Fc para Ig G têm expressão microglial ,assim como MHC II e HLA-DR • Possui papel importante na manutenção da homeostase do SN, juntamente com os astrócitos • Produz fatores tróficos para neurônios • Talvez tenha função remodeladora das sinapses MICROGLIA • Sob certas condições e em algumas doenças, microglia expressa altos níveis de citocinas : EM, Alzheimer, AIDS • Astrócitos respondem a citocinas microgliais com proliferação • Expressa MHC II, apresenta AG para células T, liberando FNT-α,tóxica para o oligodendrócito e a mielina. Logo, tem , possivelmente, papel de destaque na EM CONCLUSÕES • O sifilinismo , diátese que tem na Sífilis seu protótipo maior, define-se como a insuficiência do metabolismo intermediário preferencialmente dos tecidos ósseo, glandular, ganglionar e nervoso • O MI é indispensável à sobrevivência das células parenquimatosas CONCLUSÕES • No SNC, a microglia é a representante do SMF, distribuindo-se em todos os níveis, de forma reticular no espaço intercelular, como constituinte da BHE, participando da homeostase do SN, produzindo citocinas, fatores tróficos e, possivelmente,remodelando sinapses. • Portanto, desempenhando as funções do MI no SN CONCLUSÕES • As várias teorias propostas para tentar explicar a etiopatogenia da EM, convergem para uma alteração possivelmente local do SN mediante um gatilho, em indivíduo geneticamente predisposto CONCLUSÕES • Pesquisas apontam para um papel de destaque da microglia na etiopatogenia da Esclerose Múltipla, tanto no desencadeamento das alterações imuno metabólicas iniciais, como na cronificação do processo. Esclerose Múltipla = Sifilinismo Inputs internos Citocinas Alterações dos Canais iônicos INDIVÍDUOS GENETICAMENTE PREDISPOSTOS Deficiência dissipativa Alteração do metabolismo intermediário MICROGLIA ESTRESSE OXIDATIVO ANORMALIDADES MITOCONDRIAIS ESCLEROSE MÚLTIPLA Inputs externos Resposta auto Imune anormal ALTERAÇÃO DA BHE CONCLUSÃO • Portanto, podemos sugerir que a Esclerose Múltipla seja incluída na classificação hahnemanianna de doenças como pertencendo ao sifilinismo. Não tenho um caminho novo. O que eu tenho de novo é um jeito de caminhar. THIAGO DE MELO
