151 Case Report Estado de Mal Epiléptico Refratário: Tratamento Cirúrgico Refractory Status Epilepticus: Surgical Treatment Adrielle Araújo Dias1 Catarine Ottobeli1 Ledismar José da Silva2 RESUMO Objetivo: O estado de mal epiléptico (EME) é uma emergência neurológica caracterizada por crises epilépticas prolongadas, com duração maior do que 30 minutos. O EME que não responde a doses adequadas de dois anticonvulsivantes iniciais é caracterizado como refratário, quadro com elevada morbimortalidade. Nos casos em que a terapia medicamentosa se mostra ineficaz e nos quais há alto grau de concordância entre a semiologia, os exames de imagem e o eletroencefalograma, a abordagem cirúrgica deve ser considerada. Com base no exposto, este artigo teve como objetivo relatar o caso de um paciente submetido a tratamento cirúrgico do EME refratário. Métodos: Relato de caso com base na análise retrospectiva do prontuário e dos exames complementares. Resultados: Paciente com EME refratário foi submetido a tratamento cirúrgico com ressecção focal após 14 dias do início do quadro. As crises cessaram imediatamente. Conclusão: Houve completa resolução do EME refratário com boa evolução após o tratamento cirúrgico. Portanto, nos pacientes refratários ao tratamento clínico, a abordagem cirúrgica deve ser considerada. Palavras-chave: Estado de mal epiléptico; Estado de mal epiléptico refratário; Tratamento cirúrgico; Crises epilépticas refratárias ABSTRACT Objective: Status epilepticus (SE) is a neurological emergency characterized by prolonged seizures that last more than 30 minutes. SE that is unresponsive to appropriate doses of two anticonvulsants is characterized as refractory, a condition with high morbidity and mortality. In cases the drug therapy proves ineffective and a high degree of correlation is found between symptomatology, imaging tests, and electroencephalogram, the surgical approach should be considered. Based onthis fact, the study aimed to report the case of a patient who underwent surgical treatment for refractory SE. Methods: A case report based on retrospective analysis of medical records and additional tests was concluded. Results: A patient with refractory SE underwent surgical treatment with focal resection after 14 days of onset. The seizures ceased immediately. Conclusion: Complete resolution of refractory SE with good outcome was achieved after the surgical treatment. Therefore, in patients refractory to the medical treatment the surgical approach should be taken into consideration. Key words: Status epilepticus; Refractory status epilepticus; Surgical treatment; Refractory seizures Introdução O estado de mal epiléptico (EME) é uma emergência neurológica30. Alguns autores o caracterizam por crises epilépticas prolongadas, com duração maior do que 30 minutos39, enquanto outros se baseiam no tempo mínimo de 5 minutos, pois a partir deste período é improvável a resolução da crise sem intervenção1,38,41. O EME que não responde a doses adequadas de dois ou três anticonvulsivantes iniciais é caracterizado como refratário1,38,44. A incidência do EME varia de 8 a 40 por 100 mil habitantes/ ano dependendo do país estudado, dos critérios utilizados e das variáveis demográficas consideradas8,26. O estado refratário 1 2 ocorre em 10–70% dos adultos e crianças com EME, com mortalidade de 22%1,16,39. O tratamento é feito com drogas de primeira e segunda linhas. Entretanto, para os casos refratários, podem ser empregadas drogas indutoras de coma e o tratamento cirúrgico deve ser considerado19. O EME refratário é uma emergência neurológica que pode deixar sequelas importantes ou mesmo levar a óbito. A instituição precoce do tratamento diminui a morbimortalidade, e o tratamento cirúrgico em casos selecionados melhora seu prognóstico. Com base no exposto, o presente artigo tem como objetivo apresentar o relato de caso de um paciente submetido a tratamento cirúrgico do EME refratário. Acadêmica de Medicina da Pontifícia Universidade Católica de Goiás, Goiânia, GO, Brasil MD, Neurocirurgião, Instituto de Neurologia de Goiânia, Professor da Pontifícia Universidade Católica de Goiás, Goiânia, GO, Brasil Received Jun 11, 2016. Corrected Jun 24, 2016. Accepted Jun 25, 2016 Dias AA, Ottobeli C, da Silva LJ. - Estado de Mal Epiléptico Refratário: Tratamento Cirúrgico J Bras Neurocirurg 26 (2): 151 - 158, 2015 152 Case Report Relato de Caso Paciente do sexo masculino, de 24 anos, deu entrada no pronto socorro em novembro de 2013 com quadro de crise convulsiva focal fácio-braquial à direita e afasia de expressão há dois dias. Apresentava antecedente de cirurgia para epilepsia do lobo temporal esquerdo e implante de estimulador do nervo vago. Fazia uso de lamotrigina (400 mg/dia), topiramato (200 mg/dia), flunarizina (20 mg/dia) e clonazepam (4 mg/dia). Em decorrência da refratariedade das convulsões ao uso de diazepam e fenitoína, decidiu-se pela internação do paciente. As medicações de uso crônico foram mantidas e foi adicionado valproato de sódio (2 g/dia). Figura 1. Disposição dos eletrodos para a realização de eletrocorticografia. Os eletrodos em destaque correspondem a F2-F3, onde houve o início das crises. Durante o período de internação, houve aumento progressivo da frequência e duração das convulsões, de forma que, no sétimo dia de internação, o paciente foi transferido para a unidade de terapia intensiva (UTI), com diagnóstico de estado de mal epiléptico refratário, tendo sido necessária a realização de coma induzido com fentanil e midazolam. As crises continuaram e foi adicionado fenobarbital ao esquema terapêutico. Após 6 dias em ventilação mecânica, o paciente desenvolveu febre associada a secreção purulenta orotraqueal. Foi diagnosticada pneumonia e instituído tratamento com moxifloxacino. No 21º dia de internação, por causa da refratariedade ao tratamento clínico, foi indicado tratamento cirúrgico. A eletrocorticografia (Figura 1) permitiu a localização do foco epileptogênico (Figura 2), verificando-se seu ritmo recrutante (Figura 3) e a propagação rápida para F2 e F3 (Figura 4). Figura 2. Evento ictal: alteração rítmica de ondas agudas iniciando na região de eletrodo anterior F2-F3. Foi realizada ressecção focal na região do opérculo frontoparietal esquerdo (área 43 de Brodmann), com resolução do EME refratário (Figura 5). O exame anatomopatológico evidenciou gliose. O paciente recebeu alta da UTI no segundo dia do pós-operatório e alta hospitalar no quarto dia. Figura 3. Evolução para ritmo recrutante. Dias AA, Ottobeli C, da Silva LJ. - Estado de Mal Epiléptico Refratário: Tratamento Cirúrgico J Bras Neurocirurg 26 (2): 151 - 158, 2015 153 Case Report sugerem que a fármaco-resistência6,22,31 e o dano neuronal instalam-se antes do período usual de 30 minutos33. Esses dados são explicados pelo “tráfego de receptores”, que ocorre com a persistência da crise, uma vez que há diminuição dos receptores GABA na membrana sináptica, pela internalização em vesículas endoplasmáticas, ao passo que receptores NMDA são mobilizados para a membrana. Consequentemente, há fármaco-resistência a determinadas drogas (benzodiazepínicos, barbitúricos, propofol), estímulo excitatório sustentado e indução de apoptose celular1,2,36. Figura 4. Propagação rápida para os eletrodos envolvendo F2-F3 mais posterior e F1-F2 anterior. A prevalência do EME é duas vezes maior no sexo masculino e três vezes maior em negros. Quanto à idade, há picos de incidência em crianças e idosos8,42. Em mais da metade dos casos, não havia história prévia de epilepsia. As causas mais comuns de ocorrência do EME em adultos são uso irregular de anticonvulsivantes, retirada do álcool e infecções do sistema nervoso central (SNC)14. Por outro lado, as causas mais frequentes em crianças são doença febril, encefalopatia aguda hipóxico-isquêmica e infecções do SNC46. A suspeição do EME para propósito de tratamento devese iniciar aos 5 minutos do episódio e seus objetivos são estabilizar o paciente (via aérea, respiração e circulação), cessar a crise e impedir a sua recorrência. Simultaneamente, deve-se investigar a causa e realizar tratamento imediato das condições que ameacem a vida do paciente5,19. Figura 5. Ressecção focal da região do opérculo frontoparietal à esquerda (área 43 de Brodmann). Discussão Embora o EME seja definido classicamente por crises com duração superior a 30 minutos, alguns autores sugerem que este tempo deva ser alterado para 5 minutos6,23,27,28,32. Tal mudança fundamenta-se em três constatações. A primeira é que, a partir desse período, apenas uma pequena parcela das crises, clínicas ou eletroencefalográficas, cessará espontaneamente21,28,47. As duas outras advêm de estudos com animais, cujos resultados Dias AA, Ottobeli C, da Silva LJ. - Estado de Mal Epiléptico Refratário: Tratamento Cirúrgico Os exames laboratoriais solicitados devem incluir hemograma completo (infecção), glicemia, eletrólitos (especialmente sódio, potássio, magnésio e cálcio), provas de função hepática e renal e outros, a critério médico19,46. Se o paciente estiver em uso de drogas antiepilépticas, seus níveis séricos devem ser dosados. Quando não houver etiologia clara para o EME, deve ser realizado exame toxicológico completo. Quando o exame físico ou a história clínica sugerirem algum agente tóxico específico, este deve ser dosado5. Elementos da história clínica do paciente, que incluem epilepsia, medicamentos em uso, infecções recentes, uso de álcool, traumas, cirurgias cranianas e qualquer anormalidade cerebral, associados a exame físico direcionado auxiliarão o profissional no manejo adequado do paciente46. O eletroencefalograma (EEG) deve ser realizado o mais rápido possível, desde que o paciente esteja estável, pois nos casos de EME não-convulsivo, este exame é necessário para a confirmação diagnóstica. Além disso, em até 70–80% dos casos J Bras Neurocirurg 26 (2): 151 - 158, 2015 154 Case Report com apresentação clínica de crises convulsivas generalizadas, o EEG mostra características focais46. O tratamento de primeira linha do EME deve ser feito para todos os pacientes, sendo os benzodiazepínicos as drogas de escolha5,46. Ao comparar as terapias com lorazepam, diazepam associado a fenitoína, fenobarbital e fenitoína, foi constatado que o lorazepam é a droga mais eficaz e rápida para cessar as crises, com taxa de sucesso de 64,9%49. A terapia de segunda linha tem como objetivo cessar as crises quando a primeira falha, mas também deve ser empregada como terapia de manutenção naqueles pacientes que não estão mais em crise. As drogas que podem ser empregadas são fenitoína/fosfofenitoína, valproato de sódio, fenobarbital e levetiracetam, além de midazolam em infusão contínua5. A droga de escolha é a fenitoína/fosfofenitoína5,46. A resposta agregada a uma segunda droga é de 7% e a uma terceira droga é de 2,3%49. A persistência das crises após a utilização das terapias de primeira e segunda linhas caracteriza o EME refratário38. Nesses casos, a conduta a ser realizada é a infusão intravenosa contínua de drogas antiepilépticas, levando à necessidade de monitoração cardiovascular, ventilação assistida e EEG contínuo5,43,46. A terapia deve ser guiada pelos achados eletroencefalográficos e, assim que houver a supressão das crises, a conduta terapêutica deve ser mantida por mais 24 a 48 horas, seguida da retirada gradual das drogas em infusão contínua5. EEG, indicando uma zona epileptogênica única26,50. Além da refratariedade e da investigação multimodal concordante, também podem ser considerados critérios para a escolha do tratamento cirúrgico o envolvimento progressivo de maiores áreas corticais e as morbidades acumuladas pelo tratamento9. Outros fatores podem ser levados em conta no processo de decisão, devendo cada caso ser analisado individualmente. As características que indicaram a cirurgia no paciente do caso relatado foram a refratariedade medicamentosa, as complicações advindas da internação prolongada e a eletrocorticografia concordante com a manifestação clínica. Embora o tempo de crise até a indicação cirúrgica ainda seja um tópico controverso, sabe-se que influencia diretamente o desfecho no que diz respeito ao sucesso na resolução das crises e à morbimortalidade. Alguns autores aconselham a neurocirurgia após três tentativas de terapia medicamentosa durante um curso de duas semanas26,30. Em um trabalho de revisão, ficou demonstrado que 90% dos pacientes operados com menos de 4 semanas do início do EME ficaram livres das crises, porém naqueles operados com tempo superior houve resolução em 60% dos casos50. A justificativa apresentada pelos autores é que, durante crises prolongadas, surgem focos epileptogênicos secundários que podem se tornar independentes, o que diminuiria o sucesso da abordagem cirúrgica50. No presente caso, houve intervalo de 14 dias para a realização da cirurgia e o EME refratário foi resolvido no pósoperatório imediato. A adição de topiramato no manejo do EME após falha das terapias convencionais é sugerida por alguns autores15,51. Sendo este medicamento um anticonvulsivante com mecanismos de ação diversos, envolvendo canais iônicos e receptores, sua eficácia seria maior do que a de outras drogas antiepilépticas nos casos refratários15. As doses utilizadas em adultos variam de 300 a 1600 mg por dia e, em crianças, de 2 a 25 mg/kg/ dia, administradas por via entérica15,51. As taxas de sucesso no controle do EME variam de 62% a 100%20,45,48. Em média, 71% dos pacientes têm as crises interrompidas em até 72 horas após o início da administração20. As variáveis relacionadas com pior prognóstico são idade avançada e etiologias agudas. Entretanto, alguns estudos demonstraram que a duração prolongada das crises também está associada com prognóstico desfavorável e com queda da efetividade do tratamento medicamentoso8,25,29,35,44. Em um estudo, observou-se que a persistência do EME por mais de 1 hora leva a maior mortalidade. Nos estados convulsivos generalizados, a mortalidade geral em adultos foi de 20%; no entanto, foi reduzida para 2,6% quando a crise cessou em menos de 30 minutos46. Em outro trabalho, foram encontrados resultados semelhantes, com mortalidade de 35% e de 3,7%, respectivamente14. Nos casos de manejo prolongado, quando a terapia medicamentosa provou ser ineficaz, a abordagem cirúrgica está indicada9. O tratamento cirúrgico é indicado principalmente quando o EME é refratário às medicações e há alto grau de concordância entre a semiologia, os exames de imagem e o Outros preditores relacionados a desfecho negativo no EME refratário foram múltiplas comorbidades e apresentação inicial em coma. Esses resultados foram obtidos ao se comparar dois grupos de pacientes com SE prolongado, com duração média Dias AA, Ottobeli C, da Silva LJ. - Estado de Mal Epiléptico Refratário: Tratamento Cirúrgico J Bras Neurocirurg 26 (2): 151 - 158, 2015 155 Case Report das crises de 4 e 5 dias, respectivamente, o primeiro tratado com sucesso e o segundo, com desfecho fatal12. O paciente do presente caso apresentava preditores de bom prognóstico, como idade, nível de consciência preservado na admissão e ausência de patologias médicas gerais, exceto pela história prévia de epilepsia. Esses dados podem ter influenciado de forma positiva o desfecho pós-cirúrgico. A literatura disponível acerca do tratamento cirúrgico do EME refratário está sistematizada nas Tabelas 1 e 2, com 16 publicações totalizando 49 pacientes. Destes, 83,7% foram operados com técnicas ressectivas, sendo a displasia cortical a patologia mais frequente com 55% dos casos. A idade média na qual os pacientes foram submetidos a tratamento cirúrgico foi de 9,5 anos. Os procedimentos cirúrgicos para tratamento do EME englobam técnicas ressectivas e desconectivas: ressecção focal, lobectomia, hemisferectomia, calosotomia e transecções subpiais múltiplas21,30,39. Os procedimentos mais realizados são a ressecção cortical e a hemisferectomia. Há resolução imediata do EME em 96,8% dos casos e, após o seguimento, 77% dos pacientes permanecem livres de crises50. Em nosso paciente, foi realizada ressecção focal do opérculo frontoparietal esquerdo com base nos achados clínicos e eletroencefalográficos. As crises cessaram imediatamente, concordando com as taxas de resolução mostradas na literatura50. Houve desenvolvimento de disartria transitória, com resolução em uma semana. Observa-se na Tabela 1 que os pacientes com crises focais e patologias estruturais bem definidas, como displasia cortical, são candidatos a ressecções focais e apresentam altas taxas de resolução do EME17,24,40. Além disso, o tempo de crise até a realização da cirurgia foi menor nesses casos. Os pacientes submetidos a cirurgias ressectivas permaneceram em crise, em média, 23 dias até a intervenção, em comparação aos 157 dias de pacientes submetidos a cirurgias desconectivas. Tais dados corroboram as características supracitadas que tornam o paciente candidato ideal para o tratamento cirúrgico. Tabela 1. Tratamento cirúrgico do estado de mal epiléptico (EME) com técnicas ressectivas. Dias AA, Ottobeli C, da Silva LJ. - Estado de Mal Epiléptico Refratário: Tratamento Cirúrgico J Bras Neurocirurg 26 (2): 151 - 158, 2015 156 Case Report Tabela 2. Tratamento cirúrgico do estado de mal epiléptico (EME) com técnicas desconectivas. Conclusão 7. Cherian KA, Weidenheim K, Legatt AD, Shifteh K, Abbott IR, Moshé SL. Extensive apoptosis in a case of intractable infantile status epilepticus. Epilepsy Res. 2009;85(2–3):305–310. O EME refratário causa importante morbimortalidade, tanto pela lesão neuronal quanto pelas complicações adquiridas durante a internação. No caso relatado, evidenciou-se completa resolução do EME refratário com boa evolução após o tratamento cirúrgico. Portanto, nos pacientes refratários ao tratamento clínico, a abordagem cirúrgica deve ser considerada. 8. Chin RF, Neville BG, Scott RC. A systematic review of the epidemiology of status epilepticus. Eur J Neurol. 2004;11(12):800–810. Referências 11. D’Giano CH, Del C García M, Pomata H, Rabinowicz AL. Treatment of refractory partial status epilepticus with multiple subpial transection: case report. Seizure. 2001;10(5):382–385. 9. Costello DJ, Simon MV, Eskandar EN, Frosch MP, Henninger HL, Chiappa KH, et al. 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Universitária, 1440, Setor Universitário 74605-010 - Goiânia - GO, Brasil e-mail: [email protected] Trabalho realizado no Instituto de Neurologia de Goiânia, Goiânia, GO, Brasil Dias AA, Ottobeli C, da Silva LJ. - Estado de Mal Epiléptico Refratário: Tratamento Cirúrgico J Bras Neurocirurg 26 (2): 151 - 158, 2015