Parecer Técnico-Científico

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CENTRO DE ESTUDOS E PESQUISA
EM SAÚDE COLETIVA
Parecer Técnico-Científico
USO DA TOMOGRAFIA POR EMISSÃO DE PÓSITRONS
(PET) NO DIAGNÓSTICO, ESTADIAMENTO E
RE-ESTADIAMENTO DO CÂNCER DE ESÔFAGO
Responsável Técnica:
Rosângela Caetano
Equipe:
Cesar Augusto Orazem Favoreto
Clarisse Pereira Dias Drumond Fortes
Cláudia Regina Garcia Bastos
Frances Valéria Costa e Silva
Ione Ayala Gualandi de Oliveira
Ricardo Justen Moreira da Costa
Rodolfo Rego Deusdará Rodrigues
Rondineli Mendes da Silva
Estudo financiado no âmbito do Termo de Cooperação 47 entre DECIT/SCTIE/MS – OPAS
2009
1
Siglário
ACE – Análise de Custo Efetividade
AJCC — American Joint Committee on Cancer
AMB — Associação Médica Brasileira
ANS — Agência Nacional de Saúde Suplementar
ANVISA — Agência Nacional de Vigilância Sanitária
ASCO — American Society of Clinical Oncology
ATS — Avaliação de Tecnologias em Saúde
CFM — Conselho Federal de Medicina
CNEN — Comissão Nacional de Energia Nuclear
CNES — Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de Saúde
CRD — Center of Review and Dissemination
curva SROC — curva do tipo summary receiver operating characteristic (SROC)
DARE — Database of Abstracts of Reviews of Effects
DATASUS — Departamento de Informática do SUS
DECIT — Departamento de Ciência e Tecnologia
DOR — odds ratio diagnóstica
DP — desvio padrão
ECNR - estudo controlado não randomizado
ECR – estudo controlado randomizado
Esp — Especificidade
FDG — Fluordesoxiglicose
FN — falso negativo
FP — falso positivo
HTA — Health Technology Assessment Database
IC 95% — Intervalo de Confiança 95%
IEN — Instituto de Engenharia Nuclear
INAHTA — International Network of Agencies for Health Technology Assessment
INCA — Instituto Nacional de Câncer
INCor — Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
IPEN — Instituto de Pesquisa em Energia Nuclear
LH+ — Likelihood ratio positiva
LR — Likelihood ratio
LR- — Likelihood ratio negativa
MA — Meta-análise
MRI — Magnetic Resonance Imaging ou Ressonância Magnética Nuclear
MSAC - Medical Services Advisory Committee
NCCHTA - National Coordinating Centre for Health Technology Assessment
NHI - National Institute of Health
NHS EED — NHS Economic Evaluation Database
NICE - National Institute for Clinical Excellence
OCEBM — Oxford Centre for Evidence-Based Medicine
PET — Tomografia por emissão de pósitrons
PET-TC — PET associada com Tomografia Computadorizada
PTC — Parecer Técnico Científico
QMT — Quimioterapia
QUADAS — Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy
REFORSUS — Reforço à Reorganização do Sistema Único de Saúde
ROC - Receiver Operating Characteristic
RS — Revisão sistemática
RT — Radioterapia
RX — Raios –X de tórax
SCTIE — Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Sens — Sensibibilidade
STARD — Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy
TC — Tomografia computadorizada
UK — United Kingdom
EUS — Ultrasonografia endoscópica
US — Ultrasonografia
VN — verdadeiro negativo
VP — verdadeiro positivo
VPN — valor preditivo negativo
VPP — valor preditivo positivo
2
Índice
Sumário Executivo .......................................................................................................................................... 3
1.
Apresentação ........................................................................................................................................... 4
2.
Questões Norteadoras ........................................................................................................................... 4
3.
Introdução................................................................................................................................................. 4
Cãncer de esôfago – aspectos clínicos e epidemiológicos .................................................................. 4
Tecnologia sob Avaliação: Tomografia de Emissão de Pósitrons ...................................................... 6
Tecnologias Concorrentes ou Complementares .................................................................................... 7
Papel Potencial da PET no Câncer de Esôfago .................................................................................... 8
Situação da Tecnologia PET no país ....................................................................................................... 9
4.
Metodologia ............................................................................................................................................ 10
5.
Principais Resultados ........................................................................................................................... 12
Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica. .............................. 12
Guidelines e Protocolos de prática......................................................................................................... 14
Revisões Sistemáticas e Meta-análises ................................................................................................ 14
6.
Conclusões e Recomendações .......................................................................................................... 15
7.
Referências Bibliográficas ................................................................................................................... 17
1.
Anexos .................................................................................................................................................... 20
Anexo 1 - Agências de Avaliação Tecnológica pesquisadas ............................................................. 20
Anexo 2 - Estratégias de busca utilizadas nas pesquisas das bases bibliográficas ...................... 21
Anexo 3 – Resultados por Tipo de Busca bibliográfica....................................................................... 23
Anexo 4 - Parâmetros utilizados na avaliação da qualidade da evidência de revisões
sistemáticas ............................................................................................................................................... 26
Anexo 5 – Resultados das Avaliações sobre Uso da PET no Câncer de Esôfago produzidas por
Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica em Saúde ......................................................... 27
Anexo 6 – Resultados dos Guidelines e Protocolos sobre Uso da PET no Câncer de Esôfago . 32
Anexo 7 – Avaliação da qualidade das evidências das revisões sistemáticas sobre Uso da PET
no Câncer de Esôfago .............................................................................................................................. 34
Anexo 8 – Resultados das Revisões Sistemáticas/Meta-análises sobre Uso da PET no Câncer
de Esôfago ................................................................................................................................................. 35
Anexo 9 – Estudos incluídos nas Revisões Sistemáticas e Meta-análises pesquisadas.............. 41
3
Sumário Executivo
Este parecer tem por foco o uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) — uma
tecnologia da área de medicina nuclear, complexa e de alto custo, e de difusão recente no país —
no estadiamento e re-estadiamento do câncer de esôfago, um dos dez cânceres mais incidentes
no país. Seu uso vem sendo proposto, de forma complementar à ultra-sonografia endoscópica e
as técnicas de imagem anatômica como a tomografia computadorizada (TC) e ressonância
magnética (MRI), mas não há consenso sobre seu papel e potencais benefícios no manuseio da
neoplasia esofagiana.
A PET não faz parte das tabelas de reembolso do SUS ou do rol de procedimentos da ANS. A
liberação recente da produção de radiofármacos já está levando a um movimento de multiplicação
de projetos de instalação de ciclotrons em diversas regiões e estados. Aumentando a
disponibilidade do radiofármaco, hoje um “gargalo” na difusão da tecnologia de imagem, devem
proliferar as compras e instalações dos tomógrafos PET e possivelmente elevar a demanda por
sua incorporação ao SUS.
O trabalho buscou avaliar as evidências disponíveis quanto à acurácia e ao valor clínico da PET
no estadiamento do câncer de esôfago em relação às seguintes indicações clínicas: (1) detecção
de metástases ganglionares e à distância no estadiamento inicial pré-tratamento; (2) avaliação de
resposta ao tratamento neoadjuvante; e (3) detecção de doença recorrente. Foram ainda
investigadas as evidências acerca da influência de seu uso nas decisões de manuseio clínicoterapêutico e seu impacto nos desfechos em saúde.
A metodologia utilizada foi a das revisões rápidas de avaliação tecnológica em saúde (ATS),
congregando de forma complementar: (1) pesquisa de avaliações produzidas por agências de
ATS, a partir da base de dados da INAHTA; (2) levantamento de protocolos de prática relativos ao
uso da PET no câncer de esôfago, a partir das fontes: National Guideline Clearinghouse; National
Library of Guidelines e projeto Diretrizes da AMB/CFM; e (3) pesquisa bibliográfica de revisões
sistemáticas e metanálises nas bases MEDLINE, Cochrane, LILACS e SCIELO.
Foram identificadas 12 revisões produzidas por 10 diferentes agências de ATS (60% publicadas
nos últimos 5 anos); 7 protocolos publicados entre 2002-2009; e 6 revisões sistemáticas (83%
delas metanálises), 67% das quais a partir de 2005. Problemas metodológicos diversos definem
um nível de evidências ainda imperfeito, o que confere às recomendações grau B.
A análise do conjunto de documentos aponta que a PET possui utilidade clínica no câncer de
esôfago, destacando-se sua acurácia diagnóstica para avaliação de metástases sistêmicas no
estadiamento e re-estadiamento, com desempenho na maioria dos casos superior ao uso da TC.
Sua adição ao arsenal diagnóstico utilizado nesta neoplasia poderia, potencialmente, impactar na
escolha do tratamento, visto que a presença de comprometimento metastático à distância
impossibilita o tratamento curativo.
Impacto da PET no manuseio clínico-terapêutico foi desfecho pouco avaliado, tanto nas revisões
das agências internacionais de ATS, quanto nas revisões sistemáticas levantadas para a
elaboração deste PTC. Os dados disponíveis, que partilham de diversos problemas
metodológicos, apontam que, pela sua maior capacidade de diagnosticar lesões à distância, a
PET poderia contribuir para uma melhor seleção de pacientes para o tratamento cirúrgico, porque
apenas um número limitado de pacientes pode se beneficiar de resecção em estadios mais
avançados da doença, evitando-se assim procedimentos cirugicos desnecessários.
Há uma absoluta carência de evidências quanto ao impacto da PET nos desfechos em saúde.
O número de trabalhos avaliando a PET-TC foi bastante reduzido, mas eles tendem a sinalizar
para um melhor desempenho da tecnologia combinada em relação a PET isolada.
Considerando o exposto e a necessidade de otimizar o uso dos recursos sanitários, frente a uma
tecnologia custosa e complexa como é a PET, este PTC recomenda que a eventual incorporação
às tabelas brasileiras de reembolso de procedimentos médicos seja feita com foco em indicações
específicas e bem claras, como por exemplo na avaliação da terapia neoadjuvante ou no exame
de metástases distantes do câncer de esôfafo. Incorporações em bases abrangentes ou genéricas
poderão vir a favorecer um uso não racional e sem vantagens clínicas para os pacientes, se a
tecniologia for empregada para indicações não definidas.
4
1. Apresentação
Este parecer técnico-científico (PTC) tem como foco o uso da Tomografia por Emissão de
Pósitrons (PET) no estadiamento e re-estadiamento do câncer de esôfago, visando subsidiar as
discussões e decisões referentes à incorporação e uso dessa tecnologia para esse problema
específico de saúde.
A PET não se encontra ainda presente na tabela de reembolso do sistema público de saúde ou no
rol de procedimentos da ANS e as pressões para essa incorporação vêm se intensificando. Por
outro lado, sua utilidade clínica nas neoplasias de esôfago — onde vem sendo porposta de forma
complementar ao uso da ultrasonografia endoscópica e da tomografia computadorizada — não
está ainda plenamente definida. Da mesma forma, desconhece-se o impacto deste uso nas
decisões de manuseio clínico-terapêutico e nos resultados em saúde destes pacientes.
2. Questões Norteadoras
Buscou-se avaliar as evidências acumuladas quanto à acurácia e ao valor clínico da PET no
estadiamento do câncer de esôfago em relação a três indicações clínicas específicas: (1)
detecção de metástases ganglionares e à distância no estadiamento inicial pré-tratamento; (2)
avaliação de resposta ao tratamento neoadjuvante; e (3) detecção de doença recorrente.
Adicionalmente, foi ainda investigada a existência de evidências acerca da influência de seu uso
nas decisões de manuseio clínico-terapêutico e seu impacto nos desfechos em saúde.
3. Introdução
Cãncer de esôfago – aspectos clínicos e epidemiológicos
As neoplasias de esôfago correspondem à sétima causa de morte por câncer no mundo,
apresentando marcantes variações geográficas na incidência e tipo histológico. Países como
China, Japão, Cingapura, Rússia e Porto Rico apresentam alta incidência, que pode chegar a
valores tão altos como 30-800 casos/100.000 em certas áreas do Irã, Rússia e China. O sudeste
da América Latina e Caribe são considerados como zonas de incidência intermediária – 5 a 15
casos por 100.000 habitantes (QUEIROGA e PERNAMBUCO, 2006)
No Brasil, consta entre os dez cânceres mais incidentes. De acordo com as Estimativas de
Incidência e Mortalidade por Câncer no Brasil, publicadas anualmente por este Instituto, o câncer
de esôfago deverá atingir cerca de 10.550 pessoas — 7.900 homens e 2.650 mulheres— em
2009, correspondendo a taxas brutas de incidência de 8,35/100.000 e 2,72/100.000,
respectivamente (INCA, 2007). Dentro do país, há marcadas diferenças regionais, com as taxas
de incidência nas regiões sul e sudeste correspondendo a 16,64 e 5,79 casos/100.000 e a 10,16 e
2,93/100.000hab, respectivamente para os sexos masculino e feminino. Os estados do Rio
Grande do Sul e Paraná apresentam as maiores taxas de casos novos, para homens e mulheres
– respectivamente, 19,73 e 7,58/100.000 e 14,65 e 5,31/100.000hab. As taxas médias de
mortalidade por esta neoplasia foram estimadas, para o triênio 2002-2004, como se situando em
torno de 5,34/100.000 para homens e 1,54/100.000 para mulheres, também com marcadas
variações regionais — na região sul, respectivamente 10,48 e 3,12/100.000 (BOING et al, 2007).
A doença acomete mais homens do que mulheres (relação entre os sexos é de 3 homens:1
mulher), surge com maior freqüência depois dos 50 anos de idade (pico de incidência ao redor
dos 65 anos) e parece estar associado a níveis sócio-econômicos mais baixos.
O principal tipo de câncer de esôfago é o de carcinoma de célula escamosa (também chamado de
epidermóide, é derivado do epitélio estratificado não-queratinizado, característico da mucosa
normal do esôfago e responde por mais de 80% dos casos) e o adenocarcinoma, com o
carcinoma anaplásico, adenoescamoso e carcinosarcoma sendo variantes histológicas incomuns
(ENZINGE e MAYER, 2003). Coincidentemente com o aumento de incidência nas últimas
décadas, tem ocorrido uma mudança no tipo histológico do tumor e na sua localização primária
(BLOT e MCLAUGHLIN, 1999). Em diversos países, enquanto a incidência do carcinoma de
celulas escamosas tem permanecido relativamente constante no tempo, a de adenocarcinoma
5
tem se elevado, principalmente em homens. A razão para este aumento não é clara. Não há
informações sobre se isso também vem ocorrendo em nosso meio.
O esôfago é anatomicamente dividido em três porções e a proporção de tumores de células
escamosas nas diferentes localizações são: 10-15% no terço proximal; 50-60% no terço médio e
30-35% no terço distal (ENZINGE e MAYER, 2003; HEITMILLER et al, 2000). Para os
adenocarcinomas cerca de 4% ocorrem no terço proximal, 18% no terço médio e 67% no distal
(HEITMILLER et AL, 2000).
As grandes diferenças epidemiológicas entre países e regiões sugerem o envolvimento de fatores
ambientais e alimentares, com uma predisposição genética pouco definida. Este tipo de câncer
está associado ao alto consumo de bebidas alcoólicas e ao tabagismo. O consumo excessivo do
álcool e o hábito de fumar isoladamente aumentam o risco de desenvolver o câncer de esôfago e,
quando associados, multiplicam-no (CASTELLSAGUÉ et al, 1999). Alguns estudos apontam o
consumo de tabaco, de álcool e de mate como importantes e independentes fatores de risco para
o câncer do trato aerodigestivo superior nos países da América Latina (GOLDENBERG, 2002;
SCHLECHT et al, 2001; CASTELLSAGUÉ et al, 2000) levando-se em consideração a presença de
interação e fatores de confusão, tais como a temperatura da bebida - em algumas áreas, o mate é
consumido muito quente - e os hábitos alimentares como o churrasco, muito comuns na região Sul
do Brasil. Dieta pobre em vitaminas, assim como a ingestão de compostos ricos em nitrato,
contribui para esse estímulo. Outras condições predisponentes para uma maior incidência deste
tumor são: acalasia, megaesôfago, esôfago de Barrett, lesões cáusticas no esôfago, injúria
cáustica, divertículos, síndromes de Plummer-Vinson e Paterson-Kelly (deficiência de ferro,
glossite, queilose, esplenomegalia e varizes esofagianas), agentes infecciosos diversos
(principalmente, papilomavírus) e história familiar deste tipo de câncer (QUEIROGA e
PERNAMBUCO, 2006).
Uma das características do câncer de esôfago é sua relação de incidência/mortalidade ser muito
próxima da unidade, em ambos os sexos, o que se decorre principalmente de dois fatores: o
diagnóstico tardio e a característica do câncer de esôfago superficial (comprometimento até
submucosa) apresentar freqüentemente comportamento semelhante ao câncer invasivo.
O rastreamento precoce em pacientes assintomáticos não apresenta relação custo-benefício
satisfatória, ficando reservado para os casos que apresentem fatores predisponentes associados
à ingestão exacerbada de álcool e/ou fumo.
Raramente, pacientes com câncer esofagiano são diagnosticados em um estágio precoce da
doença, porque a doença tem curso insidioso. Cerca de 90% dos casos apresentam-se com
disfagia ou perda de peso e usualmente já com doença localmente avançada ou metastática. A
disfagia surge quando o tumor interrompe a deglutição devido à obstrução mecânica; estes
tumores também podem causar constricção circunferencial da luz do esôfago.
A esofagoscopia, complementada pela biópsia e citologia, constitui o melhor método diagnóstico
do câncer do esôfago. À visão endoscópica, a neoplasia pode apresentar-se de aspecto
vegetante, ulcerado ou infiltrante. O exame radiológico deve incluir o duplo contraste para estudo
do relevo mucoso, o que permite diagnosticar 70 % dos tumores superficiais e mais de 90 % do
total de casos de carcinoma do esôfago (DEHDASHTI e SIEGEL, 2004).
A disseminação deste câncer pode ocorrer por contigüidade, via linfática, hematogênica e
intramural. Aparecimento de linfonodos endurecidos, palpáveis na fossa supraclavicular e na axila,
geralmente significa doença metastática. Os tumores do terço superior ou médio drenam para
linfonodos cervicais profundos, paraesofágicos, mediastínicos posteriores e traqueobrônquicos,
enquanto os terço distal, para os linfonodos para-esofágicos, celíacos e do hilo esplênico. As
metástases à distância mais importantes são fígado e pulmão. A principal causa de morte em
pacientes com câncer de esôfago, ao contrário de outros tumores do trato gastrointestinal, não é a
metástase hematogênica distante, e sim a recorrência local, em quase 80% dos pacientes
(ISONO et al, 1982).
Cirurgia é o tratamento inicial padrão para o estádio precoce (I e II) da doença e pode ser curativa.
Doença localmente avançada (estádio III) pode também ser tratada com radio e quimioterapia
combinadas. Aproximadamente 50% dos pacientes apresentam-se no estádio IV, onde a cirurgia
6
com finalidade curativa não mais se aplica; radioterapia paliativa é a opção de tratamento mais
apropriada nessa situação.
Embora a taxa de sobrevida total em 5 anos deste câncer oscile em torno de 5%, o manuseio dos
pacientes pode ser bastante melhorado por técnicas diagnósticas que indiquem a extensão da
doença, selecionando aqueles com doença limitada ao órgão e potencialmente ressecável e,
portanto, candidatos à cirurgia. Falta de acurácia no estadiamento torna as recorrências, tanto
locais como à distância, relativamente comuns, mesmo após tratamento agressivo e utilizando
combinações de cirurgia, quimio e radioterapia. É, principalmente, com essa finalidade —
melhorar o estadiamento — que o uso da PET vem sendo proposto.
Tecnologia sob Avaliação: Tomografia de Emissão de Pósitrons
A PET (do inglês Pósitron Emission Tomography) é uma técnica de diagnóstico por imagens do
campo da medicina nuclear desenvolvida no início dos anos 70, logo após a tomografia
computadorizada. Ela utiliza traçadores radioativos e o princípio da detecção coincidente para
medir processos bioquímicos dentro dos tecidos. Diferentemente de outras tecnologias de imagem
voltadas predominantemente para definições anatômicas de doença — como os raios-X, a
tomografia computadorizada (TC) e a imagem por ressonância nuclear magnética (MRI) — a PET
avalia a perfusão e a atividade metabólica tissulares, podendo ser utilizada de forma
complementar ou mesmo substituta a estas modalidades. Porque as mudanças na fisiologia
tumoral precedem as alterações anatômicas e porque a PET fornece imagens da função e da
bioquímica corporais, a tecnologia é capaz de demonstrar as alterações bioquímicas mesmo onde
não existe (ainda) uma anormalidade estrutural evidente, permitindo o diagnóstico mais precoce
(JONES, 1996; BLUE CROSS e BLUE SHIELD, 2002).
A tecnologia utiliza derivados de compostos biologicamente ativos ou fármacos, marcados com
emissores de pósitrons e que são processados internamente de uma maneira virtualmente
idêntica às suas contrapartidas não-radioativas, fornecendo o mecanismo para registrar a
atividade metabólica in vivo. A distribuição desses compostos pode ser medida com um tomógrafo
PET, que produz imagens e índices quantitativos dos tecidos e órgãos corporais.
Em estudos na área de oncologia, um aumento na utilização da glicose pelas células cancerosas
é a racionalidade subjacente ao uso comum do 18F-fluoro-2-deoxiglicose (FDG), um análogo da
glicose, como um radiotraçador (ROHREN et al, 2004) As diferenças de metabolismo entre o
tecido normal e neoplásico conduzem a um grande contraste na captação do radiofármaco e a
estabilidade in vitro e meia vida prolongada do FDG (cerca de 110 min) permitem seu transporte
de centros com cíclotron, onde são produzidos, a outros com o tomógrafo PET.
A interpretação das imagens pode ser feita de forma qualitativa ou visual ou semiquantitativa,
usando índices de captação como o SUV (Standardized Uptake Value), que se define como o
quociente entre a captação do FDG na lesão e a captação média no resto do organismo. Seu
cálculo é influenciado por diversos fatores: dose injetada, peso do paciente, distribuição do FDG
no organismo, níveis endógenos de glicose, momento de aquisição do estudo, tamanho da lesão,
tamanho e localização da região de interesse, etc. O uso desse índice facilita a comparação entre
estudos evolutivos; é útil para avaliar a resposta terapêutica em um paciente individual e ajuda na
diferenciação entre lesões benignas e malignas (valor de corte usual em torno de 2,5-3,0);
entretanto, a forma mais frequentemente utilizada de avaliação das imagens é a comparação
qualitativa — e, portanto, mais subjetiva — entre as áreas (FONT, 2007).
A PET é uma tecnologia de imagem complexa, custosa e multicomponente. Diferentemente do TC
e da MRI, em que a tecnologia de imagem é constituída apenas pelo equipamento de imagem per
si (o tomógrafo ou scanner), no caso da PET os sistemas envolvem não apenas os aparelhos que
detectam a radiação resultante do decaimento do pósitron (que dará origem à imagem
reconstruída), mas ainda o conjunto de equipamentos relacionados à produção dos radionuclídeos
e sua posterior combinação a elementos biológicos (ciclotrons e geradores, e unidades de
síntese), para que venham a funcionar como um radiotraçador1.
1
Para descrição mais detalhada da base técnica da PET e dos componentes da tecnologia, ver CAETANO et al, 2005.
7
O scanner PET é um equipamento similar, em aparência, ao tomógrafo computadorizado, que
detecta a radiação resultante da aniquilação do pósitron e do elétron combinados. Os vários tipos
de tomógrafos existentes diferenciam-se, fundamentalmente, em relação a duas variáveis  o
material e número dos detectores, e os diversos arranjos geométricos desses detectores nos
sistemas PET  que respondem por diferenças na resolução espacial, na sensibilidade e na
qualidade final das imagens obtidas. Na atualidade, existem quatro designs dominantes no
mercado: (1) tomográfos PET com anel completo, operando em duas ou três dimensões; (2)
tomógrafos PET com anel rotatório parcial; (3) gama-câmaras modificadas para imagem
coincidente; e (4) gama-câmaras modificadas com colimador de alta-energia para fótons de 511
keV. Cada um desses sistemas possui uma relação custo/performance diferente, relação esta que
precisa ser levada em conta nos estudos de acurácia diagnóstica desta tecnologia de imagem.
Aapenas os dois primeiros tipos de design são chamados de sistemas PET dedicados.
A tomógrafo PET melhorou significativamente seu desempenho desde o início do seu
desenvolvimento2, com as unidades PET mais recentes apresentando resolução de 4 a 5mm.
FDG-PET e TC fornecem, respectivamente, informação funcional e anatômica; ainda que a PET
tenha uma grande resolução de contraste, sua resolução espacial é baixa, enquanto a TC possui
alta resolução espacial, permitindo um melhor reconhecimento anatômico e, quando utilizada com
contraste injetável, fornecendo informações sobre o fluxo vascular e permeabilidade tissular.
Mais recentemente, na tentativa de suprir as carências de uma tecnologia com os benefícios da
outra, surgiu o PET-TC. Integração das duas modalidades pode tomar três formas: (1) fusão visual
das imagens, com as imagens feitas pelas duas tecnologias sendo examinadas e comparadas
próximas umas das outras e a fusão tomando lugar na mente do examinador; (2) integração de
imagens obtidas em separado, realizada com um software de fusão de imagens; entretanto,
diferenças nas velocidades do leito e na posição do paciente e o movimento dos órgãos internos
apresentam-se com problemas e desafios a sua utilização; (3) equipamentos híbridos, tomógrafos
PET-TC, que registram simultaneamente as imagens anatômica e funcional em um único exame;
os dados da TC são empregados para corrigir a atenuação fotônica da dispersão da radiação e os
erros de volume parcial da imagem PET, se mostrando com maior acurácia de interpretação (von
SCHULTHESS et al, 2006; BLODGETT et al, 2007). Os primeiros protótipos destes equipamentos
híbridos datam de 1998 e os primeiros aparelhos começaram a ser comercializados em 2001;
todos os PET-TC atualmente comercializados usam tecnologia TC multi-slice.
A tecnologia é usualmente utilizada em base ambulatorial. Pelo fato de usar radioatividade de
meia-vida muito curta, a exposição à radiação é baixa e muito menor que nos procedimentos que
utilizam raios-X. Em termos de contra-indicações e riscos, a gravidez é citada como uma contraindicação ao uso porque a imagem de pósitrons requer a administração de um radiofármaco que
libera raios gama, expondo o feto à radiação. Mulheres em lactância devem suspender a
amamentação dos recém-nascidos 24h antes do procedimento, para reduzir concentração no
tecido mamário. Outras contra-indicações relativas incluem claustrofobia, incapacidade de
suportar a posição supina por pelo menos 1h ou de cooperação durante o exame. A PET pode ser
menos acurada nos diabéticos porque o FDG é um análogo da glicose; em pacientes com
glicemias elevadas (≥160-180mg/dL), devem ser tomadas as medidas necessárias para que haja
normalização da normoglicemia antes da realização do exame; nos demais, recomenda-se jejum
de 4 horas precedendo o procedimento. Ainda como parte da preparação para o exame, se
recomenda evitar exercícios físicos prévios à exploração, indica-se período de repouso mínimo de
60 minutos, e alguns ainda recomendam a administração, 15 minutos antes da injeção do
radiofármaco, de um miorelaxante para diminuir a captação muscular fisiológica. Ingestão de
líquidos, de modo a prover adequada hidratação e eliminação do FDG, e esvaziamento vesical
complementam os procedimentos de preparação. Em crianças, pode ser necessário sedação ou
uso de anestésicos, devido à dificuldade de cooperação e imobilização. Não tem sido descritos
fenômenos de intolerância nem reações anafiláticas ao FDG (SCHELBERT et al, 1998;
BOMBARDIERI et al, 2003; DELBEKE et al, 2006).
Tecnologias Concorrentes ou Complementares
2
Para maiores detalhes, ver CAETANO, 2002; CAETANO et al, 2005.
8
Como em outros tipos de cânceres, o acurado estadiamento dos cânceres esofágicos é essencial
para guiar o tratamento — permitindo a seleção de pacientes que possa potencialmente se
beneficiar de intervenção cirúrgica, enquanto poupam pacientes com doença metástica de
sofrerem terapia intensiva com múltiplas modalidades de tratamento — e predizer o prognóstico,
auxliando as decisões de tratamento dos profissionais e pacientes (YANG et al, 2008).
Técnicas de imagem convencionais usadas para este estadiamento incluem ultra-som
endoscópico, TC de tórax e abdome, cintigrafia óssea, e, algumas vezes, MRI. Embora estas
técnicas combinadas identifiquem acuradamente doença metastática em 70 a 80% dos pacientes,
doença avançada é encontrada na cirurgia em um número substancial de pacientes.
A ultrasonografia endoscópica (EUS) tem seu papel bem estabelecido na diferenciação de
tumores em estadios precoces de lesões mais avançadas (KELLY et al, 2001) e, combinada à
biopsia de aspiração com agulha fina, se revela bastante util na avaliação dos linfonodos
regionais. Sua acurácia em avaliar a profundidade de penetração do tumor primário (estadio T) e o
estado dos linfonodos (estadio N) é, respectivamente, de 85% e 75%, com uma sensibilidade para
o tumor primário de 85-95% e de 70-80% na avaliação ganglionar (ROMAGNUOLO et al, 2002). A
presença de obstrução esofagiana, impedindo a passagem do endoscópio para além do tumor e
estreitando o campo de avaliação pode ser uma limitação para uso da tecnologia. Ela também não
é útil na detecção de doença metastática à distância (DEHDASHTI e SIEGEL, 2004).
A TC toraco-abdominal permite a avaliação de invasão tumoral local e traz informações sobre
doença disseminada à distância (estadio M), prinipalmente para fígado e pulmões. Sua utilidade
local, entretanto, é limitada, com a sensibilidade para estadiamento do tumor primário e doença
ganglionar sendo relatadas como de 50% e 60-87%, respectivamente (WREN et al, 2002).
A seriografia é bastante sensível para detectar estreitamento e massas intra-luminais, mas de
pouco auxilio no estadiamento. Broncoscopia é indicada para cânceres de terço médio e superior,
para ajudar a excluir invasão brônquica e de traquéia. Cintigrafia óssea está indicada apenas em
pacientes com queixas sugestivas de matástases para essa localidade.
Papel Potencial da PET no Câncer de Esôfago
O uso da PET no estadiamento do câncer de esôfago foi primeiramente descrito em 1995
(YASUDA et al, 1995). Desde então, as indicações da tecnologia se apliaram para incluir
estadiamento inicial, re-estadiamento da neoplasia, avaliação da resposta ao tratamento
neoadjuvante, e detecção de doença recorrente.
Para o estadiamento, a PET vem sendo utilizada na avaliação tanto de tumores primários
epidermóide e de adenocarcinomas, mas com desempenho diferenciado. Para os cânceres de
células escamosas, os estudos têm encontrado um significativo acúmulo de FDG nos tumores,
com a maioria dos falso-negativos decorrentes de tumores muito pequenos (FLAMEM, 2004),
abaixo da resolução espacial da maioria dos equipamentos (5-8mm). Na avaliação dos
adenocarcinomas, acumulação ausente ou insuficiente de FDG é mais frequentemente
encontrada, estando relacionado ao tipo de crescimento tumoral, grau de diferenciação e
conteúdo mucoso; tumore pouco ávidos pelo radiofármaco são geralmente pobremente
diferenciados, mostram um crescimento difuso e contém grande quantidade de muco, inerte e que
não acumula FDG. Embora a detecção do tumor primário seja um uso potencial para a PET,
ultrasonografia endoscópica permanece como a tecnologia padrão para a avaliação local dos
tumores.
Metástases para linfonodos regionais é um fator importante no prognóstico do câncer esofagiano:
pacientes sem envolvimento ganglionar tem uma sobrevida significativamente maior que aqueles
que apresentam comprometimento, com a redução da sobrevida guardando relação direta com o
número de linfonodos envolvidos por metástases (LERUT et al, 2001). TC e EUS são as
tecnologias de imagem mais comumente utilizadas na avaliação desse comprometimento, com a
acurácia das duas técnicas combinadas sendo maior que a de cada modalidade isolada (KELLY
et al, 2001). Limitações das imagens anatômicas na avaliação ganglionar incluem incapacidade de
detectar o envolvimento tumoral em gânglios de tamanho normal, bem como dificuldades de
diferenciar doença metastática de processo inflamatório, naqueles aumentados de tamanho. Além
9
disso, a captação dentro do tumor primário pode obscurecer a avaliação dos linfonodos
adjacentes. Como decorrência dessas limitações, procedimentos invasivos como
mediastinoscopia — com potencial morbidade e agregador de custos — são frequentemente
necessários para avaliar adequadamente o envolvimento ganglionar e permitir a escolha da
terapia mais indicada a cada paciente. A PET tem sido utilizada nesta situação como uma técnica
diagnóstica não invasiva adicional para estagiar pacientes para doença regional e potencialmente
limitar a necessidade de estadiamento invasivo.
A FDG-PET tem se mostrado de grande valor na detecção de metástases à distância. Os locais
mais comuns de matastases no câncer esofagiano são os pulmões, fígado e linfonodos distantes,
todos sítios avaliáveis pela tecnologia em tela.
Quanto ao uso no re-estadiamento, é importante destacar que, em muitas situações, o tratamento
do câncer de esôfago localizado repousa em várias modalidades, particularmente nos casos
localmente mais avançados, onde é relativamente comum o uso neoadjuvante de uma
combinação de quimio e radioterapia, com o objetivo de melhorar o controle tanto da doença local
como à distância, permitindo uma ressecção mais completa e o planejamento dos tratamentos
posteriores. Em pacientes com doença localmente avançada que são submetidos a
esofagectomia, apenas aqueles com margens cirúrgicas negativas tem alguma chance de
sobrevida a longo prazo (LERUT et al, 2001). Além disso, existem muitos pacientes com doença
localmente avançada ou com comorbidades para quem a quimioradioterapia combinadas é o
tratamento definitivo. Resposta tumoral a esse esquema combinado é altamente variável e não
responsividade associa-se a um pior prognóstico, sendo importante identificar precocemente
aqueles pacientes que não respondem, de modo a poupá-los dos custos e da toxicidade de um
tratamento evitável. TC, MRI e EUS têm sido empregadas para avaliar a resposta a
quimioradioterapia, com sucesso variável, mas estas técnicas frequentemente são incapazes de
diferenciar entre doença residual e mudanças pós-terapia e exigem um intervalo de várias
semanas para que a resposta possa ser adequadamente avaliada (KELLY et al, 2001). Essas
limitações tem sugerido o uso da PET na avaliação da resposta à terapia neoadjuvante.
No que se refere a avaliação de recorrência da doença, o diagnóstico por técnicas de imagem
anatômica podem ser relativamente pouco acurado, em decorrência de mudanças na anatomia
associadas a cirurgia e/ou radio e quimoterapia (FLAMEM, 2004). Essas limitações das imagens
convencionais e a importância do seguimento para omanuseio terapêutico tem promovido o uso
da PET para este tipo de avaliação, considerando sua sensibilidade para o diagnóstico de doença
recoreewnte, local e à distância.
Por fim, a PET tem sido também proposta como de auxílio na definição do planejamento
radioterápico, fornecendo informação adicional a TC e EUS sobre a extensão do tumor primário e
sobre metástases ganglionares regionais indeterminadas, que impactos nos volumes tissulares a
serem atingidos (VRIEZE et al, 2004).
Deve ser mencionado ainda que o uso da PET-TC tem permitido suplantar eventuais limitações do
da PET isolada, que fornece informação fisiológica, mas com poucos dados anatômicos, o que
pode potencialmente melhorar a acurácia no câncer esofagiano. Particularmente em pacientes
com metástases ganglionares questionáveis em estreita proximidade com o tumor primário e no
re-estadiamento, o uso da tecnologia combinada pode ser mais elucidativa que a PET ou TC
utilizadas de modo isolado.
Situação da Tecnologia PET no país
O equipamento PET de imagem é registrado como produto para a saúde pela ANVISA, havendo
cinco produtos registrados, de três empresas diferentes: Philips Medical Systems Ltda (Sistema
de Imagem C-PET PLUS e Sistema PET/CT GEMINI); Siemens Ltda (Equipamento de Tomografia
por Emissão de Pósitrons (PET) BIOGRAPH e Scanner de Tomografia por Emissão de Pósitrons
(PET) ECAT, marca CTI PET Systems, modelos ECAT EXACT e ECAT EXACT HR+) e GE
Medical Systems Ltda (Sistema de Diagnóstico PET ADVANCE).
Em relação ao radiofármaco, até recentemente, a produção e a comercialização de radionuclídeos
eram exclusividade da Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN), com duas instituições
10
produzindo o 18F-FDG no Brasil: o Instituto de Pesquisa em Energia Nuclear (IPEN/CNEN), em
São Paulo (desde 1998), e o Instituto de Engenharia Nuclear (IEN/CNEN) no Rio de Janeiro
(desde 2004), limitando a difusão dessa modalidade de imagem a outras regiões do país. Em
8/2/2006, foi promulgada pelo Congresso Nacional a Emenda Constitucional n. 49 (BRASIL,
2006), que excluiu do monopólio da União a produção, a comercialização e a utilização de
radioisótopos de meia-vida curta, para usos médicos, agrícolas e industriais, tornando possível a
produção de nuclídeos como o flúor18, o carbono11 e o oxigênio15 por instalações não
subordinadas à CNEN, mas dentro das normas por ela estabelecidas.
Quanto a sua distribuição no país, em final de 2002, com recursos do projeto REFORSUS, foi
instalado o primeiro tomógrafo PET-dedicado no Serviço de Radioisótopos do InCor, substituindo
o sistema PET/SPECT existente. Até o início de 2004, outros três sistemas, do tipo PET/TC
combinados, foram instalados na cidade de São Paulo, todos em hospitais privados. O número
preciso de equipamentos PET-dedicados e de PET/TC atualmente em atividade no país é
desconhecido. Não existem dados disponíveis no Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de
Saúde (CNES). Robillota (2006), em estudo em que discute a introdução desta modalidade de
imagem no país, menciona a existência de 12 equipamentos PET-dedicados naquela época,
concentrados basicamente nos estados do Sudeste por conta da disponibilidade do radiofármaco
ser dependente de dois centros localizados nessa área do país. Estima-se, contudo, que eles
tenderão a aumentar em um futuro próximo, com a possibilidade de instalação de cíclotrons para
a produção de FDG marcada com flúor-18 possibilitada pela quebra do monopólio acima
mencionada.
Procedimentos com a tecnologia PET não fazem parte ainda das tabelas de reembolso do SUS,
nem se encontram incorporados ao rol de procedimentos da ANS. Eles já se encontram, contudo,
presentes na tabela de Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos, da
Associação Médica Brasileira (AMB, 2005), desde a 4ª edição de setembro de 2005 (Capítulo 4 Procedimentos Diagnósticos e Terapêuticos, PET dedicado oncológico e TC para PET dedicado
oncológico, respectivamente códigos 40708128 e 41001222).
4. Metodologia
Este parecer examinou o papel da PET no câncer de esôfago tomando por base três estratégias
complementares: (1) pesquisa de relatórios de avaliação produzidos por agências de avaliação
tecnológica em saúde (ATS) pertencentes à International Network of Agencies for Health
Technology Assessment (INAHTA); e (2) guidelines e protocolos de prática relacionados as
indicações da PET na neoplasia esofagina; (3) busca de evidência na literatura científica,
publicada sob a forma de revisões sistemática e meta-análises.
As agências de ATS consultadas, com seus respectivos nomes e endereços, encontram-se no
anexo 1. Para a pesquisa da base de dados da INAHTA, utilizou-se a ferramenta de pesquisa
disponibilizada pela mesma na página do Centre for Reviews and Dissemination, do National
Institute for Health Research (http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/). Essa ferramenta permite acesso
simultâneo a três conjuntos de base: (1) DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effects), de
revisões sistemáticas, incluindo revisões e protocolos da Colaboração Cochrane; (2) NHS EED
(NHS Economic Evaluation Database), de estudos de avaliação econômica; (3) HTA (Health
Technology Assessment Database), que inclui resumos e relatórios de avaliações de tecnologias
realizados ou em processo por membros da INAHTA em diversos países. Para a busca, foram
utilizados como unitermos: positron emission tomography; PET; FDG-PET e PET-CT, sem
especificação de período de publicação ou idioma em um primeiro momento. Todos os registros
obtidos foram examinados, utilizando-se como critério de seleção para exame de texto completo:
(1) publicações com foco no tema deste PTC (qual seja câncer de esofago, seja como objeto
único, seja como parte do exame da PET em diversas aplicações oncológicas); (2) textos
disponíveis nos seguintes idiomas: português, inglês, espanhol e francês, publicados a partir de
1999; (3) sistemas PET dedicados ou PET-TC; (4) uso de FDG como radiofármaco.
No caso da pesquisa bibliográfica das evidências, foi realizada busca nas bases MEDLINE,
LILACS e SCIELO, usando uma combinação das chaves de busca, devidamente adaptadas para
cada base.
11
No caso do MEDLINE e pré-MEDLINE, utilizou-se a interface de pesquisa OVID (acesso a partir
dos Periódicos CAPES) e o emprego de estratégia de busca adaptada de estudo feito pelo Health
Technology Assessment Programme (FACEY et al, 2007), que investigou a efetividade clínica da
PET em oito neoplasias selecionadas. Como limites, restringiu-se a busca a trabalhos publicados
a partir de 1985 e aos idiomas já mencionados. A pesquisa concentrou-se na busca de evidências
baseadas em revisões sistemáticas (RS) e meta-análises (MA), que correspondem a
metodologias de síntese da literatura que utilizam métodos explícitos e reprodutíveis para
responder a questões clínicas específicas e fornecem o mais alto nível de evidência para guiar
decisões clínicas e informar protocolos de prática (BLETTNER et al, 1999). Revisões tradicionais
separadas e tiveram suas referências bibliográficas verificadas com vistas a recuperar eventuais
trabalhos de RS e MA que pudessem ter escapado às buscas.
Utilizou-se dois conjuntos de unitermos para PET (um mais básico e outro tomando por base
estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT (2000) e MIJNHOUT et
al (2004); um conjunto de unitermos para câncer de esôfago e um filtro específico para revisões
sistemáticas baseado em JADAD et al (1998), dispostos no anexo 2, combinados em duas
estratégias: (1) unitermos básicos para FDG-PET+ unitermos para câncer de esôfago, aplicação
dos limites + filtro para revisões sistemáticas/meta-análises; (2) unitermos de Mijnhout para FDGPET + unitermos para câncer de esôfago, aplicação dos limites + filtro para revisões
sistemáticas/meta-análises. Os resultados das buscas, por cada tipo de estratégia utilizada,
encontra-se no anexo 3.
A seleção inicial dos trabalhos baseou-se nos abstracts, excluindo-se referências duplicadas e
revisões de trabalhos que estudavam outros cânceres diferentes de câncer de esôfago ou de
estudos que não empregavam FDG-PET. Critérios de inclusão para a seleção das revisões
sistemáticas foram: revisões sistemáticas, com ou sem síntese quantitativa (meta-análises);
estudos com equipamentos PET dedicados, usando FDG como radiofármaco; evidência
relacionada à acurácia no estadiamento e re-estadiamento; mudança no manuseio diagnósticoterapêutico e impacto nos resultados clínicos finalísticos.
A avaliação da qualidade das revisões sistemáticas utilizou como parâmetros o disposto na
segunda versão das diretrizes para PTC do Ministério da Saúde (BRASIL, 2008), os quais se
encontram sumarizados no anexo 4.
Para as bases LILACS e SCIELO, utilizou-se a interface de pesquisa disponível na página da
BIREME (www.bireme.br), aplicando-se os seguintes unitermos: Positron emission tomography,
Tomografia por Emissão de Pósitrons, Tomografia Computadorizada de Emissão, PET,
Fluordesoxiglucose F18. Como o número de publicações era muito pequeno, optou-se pelo exame
de todas as referências obtidas, sem aplicação em um primeiro momento de outros filtros e sem
restringir-se apenas a câncer de esôfago. As referências obtidas foram examinadas de forma
individual, buscando-se identificar revisões sistemáticas ou tradicionais de literatura e estudos
primários com foco em aplicações oncológicas da PET, oriundos do Brasil e países latinoamericanos. Foram excluídos desse exame relatos de casos, séries de casos, editoriais, cartas e
comentários. A única revisão sistemática obtida na busca dessas bases referia-se a aplicação da
PET no câncer de tireóide, fora portanto do escopo deste parecer. Os poucos trabalhos brasileiros
existentes correspondiam a revisões narrativas da literatura, séries de casos ou posicionamentos
autorais, na forma de editoriais.
Por fim, ainda com o objetivo de contextualizar as evidências e o uso já recomendado da PET nos
cânceres de esôfago, foram buscados guidelines e protocolos de prática relativos a esta
tecnologia que expressamente se relacionassem com seu uso na patologia sob exame. Foram
excluídos documentos que tratassem apenas de questões técnicas, como parâmetros e
normatizações na realização do procedimento ou com a obtenção das imagens, sem utilidade face
ao escopo deste PTC. Em complemento a identificação deste tipo de documento nas bases
bibliográficas já mencionadas, realizou-se uma busca assistemática contemplando ainda as
seguintes bases: (1) National Guideline Clearinghouse, uma fonte bastante abrangente de
guidelines baseados em evidências; (2) National Library of Guidelines, vinculada ao National
12
Health System inglês3; que possui uma área especifica em oncologia, (3) Projeto Diretrizes, da
AMB/CFM4, iniciativa que se pretende a um processo de construção de protocolos baseado em
evidências, em parceria com as sociedades profissionais e de especialidades médicas; (4) busca
manual específica nas páginas eletrônicas das seguintes sociedades profissionais e de
especialidades nacionais relacionadas com a temática tratada: Colégio Brasileiro de Radiologia;
Sociedade Brasileira de Cancerologia; Sociedade Brasileira de Oncologia; e Sociedade Brasileira
de Gastroenterologia.
5. Principais Resultados
Os resultados encontram-se sintetizados abaixo, obedecendo às três estratégias escolhidas para
levantamento das evidências. Um conjunto de tabelas, dispostas como anexos ao final desse
PTC, detalham os estudos incluídos em cada estratégia, trazendo informações mais minuciosas
sobre cada um dos estudos e documentos utilizados, metodologia empregada em cada um deles,
resultado e avaliação do tipo de evidência encontrado.
Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica.
Foram identificadas 12 revisões produzidas por 10 diferentes agências de ATS, localizada em sete
países diversos, publicadas a partir de 1999 e selecionadas obedecendo aos critérios já
explicitados na metodologia. Algumas agências apresentam mais de um produto no intervalo de
tempo sob exame, seja por atualizarem revisões prévias ao longo do tempo, seja por abordarem
novas indicações da PET no câncer de esôfago, não tratadas em documentos precedentes
(Medicare Services Advisory Committee, da Austrália, e a agência espanhola Agencia de
Evaluación de Tecnologías Sanitarias, por exemplo)
Perto de 60% das revisões foram publicadas nos últimos cinco anos, revelando, por um lado, que
a tecnologia para essa indicação ainda é foco de preocupação por parte destes organismos e, por
outro, garantindo a relativa atualidade das informações aqui trazidas. Uma parcela bastante
significativa das avaliações das agências se amparou em revisões sistemáticas (75%); destas, um
terço (25% do total) envolveram também síntese quantitativa/meta-análise, o que aponta para
procedimentos metodológicos de maior qualidade amparando as conclusões presentes em seus
relatórios.
Uma síntese dos resultados detalhado por revisão encontra-se disposto no anexo 5. De modo
geral, observa-se que as principais indicações investigadas no câncer de esôfago referem-se a
avaliação da acurácia da FDG-PET no estadiamento inicial e avaliação de resposta a terapia
neoadjuvante; em ambos os casos, foi investigada a acurácia da PET em termos de sua
capacidade de detecção de metástases ganglionares regionais e à distância.
No estadiamento inicial, a PET possui um comportamento distinto, em termos da sua acurácia, de
acordo com a localização das metástases. Na localização de metástases para linfonodos
regionais, sua sensibilidade é extremamante variável (10-100%). Meta-análise realizada pela
Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETSA, 2006), com 15 estudos, mostrou
desempenho da PET, em relação a TC, superior: sensibilidade agregada da PET de 55% (IC 95%,
50-60%) e especificidade agregada de 91% (IC 95%, 89-93%), com OR agregada de 12,1 (IC
95%, 7,11-20,57) e área embaixo da curva SROC de 80% (DP= 5), Q*=73% (DP=5), enquanto os
mesmos valores para a TC foram de sensibilidade de 43% (IC 95%, 38-49%), Esp agregada=84%
(IC 95%, 80-87%, OR agregada= 3,93 (IC 95% 2,22-6,96), área embaixo da curva SROC=61%
(DP= 7), Q*=58% (DP=5). Outra metanálise, da agência que atende a Blue Cross e Blue Shield
americanas, com 7 estudos (BCBS, 2002) mostrou padrão semelhante: PET - sensibilidade de
51% (IC 95%, 31-70%) e especificidade de 89% (IC 95%, 81-94%); TC -sensibilidade de 42% (IC
95%, 25-61%) e especificidade de 87% (IC 95%, 67-96%). Padrão semelhante se repete para a
3
Disponível em: http://www.library.nhs.uk/GuidelinesFinder/
4
Disponível em: http://www.projetodiretrizes.org.br/index.php
13
agência australiana MSAC. Ambas as tecnologias mostraram baixa sensibilidade para detecção
de doença linfonodal de baixo volume (MSAC, 2008).
No tocante a avaliação da resposta ao tratamento adjuvante prévio à ressecção cirúrgica, com o
objetivo de reduzir o estadio de tumores localmente avançados, a abordagem das agências
concentrou-se no exame da acurácia da PET; estudos com o objetivo de predizer a recorrência
local e a sobrevida global estiveram ausentes ou foram considerados metodologicamente tão
precários que impediram qualquer tentativa de sistematização. Os relatórios das agências
mostraram, de forma bastante sistemática, que a PET era superior a TC e a ultrassom
endoscópico, atingindo nas avaliações que utilizaram revisão sistemática valores de sensibilidade
em torno de 80-85%, comparados a sensibilidade da TC de 27-54%, e com especificidades boas e
semelhantes entre as duas técnicas. A mais recente dessas revisões, realizada pela AETSA e
publicada agora em 2009, incluiu sete artigos (248 pacientes, maioria nos estadios IIa e III), os
resultados, na avaliação de resposta no tumor primário, mostraram sensibilidade da PET variando
de 27,3-93,3% e especificidade entre 41,7-95,2%, com VPP de 70,8-93,3% e VPN de 71,4-93,5%;
já na avaliação de resposta ganglionar, a sensibilidade e especificidade da tecnologia foram,
respectivamente, de 16,0-67,5% e 85,7-100%, com VPP de 33-100% e VPN=91,7-93,3%. O
documento chama atenção, contudo, para a grande variabilidade, nos estudos primários incluídos,
dos protocolos de preparação dos pacientes, das características técnicas dos equipamentos, das
doses de FDG utilizadas, dos critérios de análise e de interpretação dos resultados anormais.
Também variadas foram as estratégias terapêuticas (quimioradioterapia em diferentes esquemas,
a maioria dos quais continha cisplatina, e doses de radioterapia entre 36 e 59Gy).
O desempenho da PET sofre considerável variação em função da localização das lesões
metástáticas, com os valores de acurácia da PET sendo piores na avaliação das metástases
ganglionares loco-regionais (51-67%), ainda que melhores que a TC (acurácia global de 42-54%).
Nas metástases à distância, a PET possui desempenho significativamente melhor que a TC;
valores obtidos na análise de curvas sROC apontam valores máximos de sensibilidade e
especificidades de 85% para a PET e de 54% para a TC.
Avaliação do impacto no manuseio clínico-terapêutico foi desfecho avaliado em número
significativamente menor de relatórios das agências e nem sempre esse impacto foi mensurado
em termos quantitativos, ainda que seja usual a afirmação de que a PET forneceu informações
adicionais a TC tradicionalmente utilizada. Pela sua maior acurácia na detecção de lesões
ssittêmicas, é referido que o uso da PET pode conduzir a mudanças do tratamento de curativo
para palativo (MSAC, 2001).
Da mesma agência australiana e bem mais detalhada, a revisão sistemática publicada em 2008
mensurou esse impacto, de forma separada, para o estadiamento pós-diagnóstico e para a
avaliação de doença residual pós-tratamento. No estadiamento inicial, estudo prospectivo com
133 pacientes com câncer provado por biópsia e sem metástases sistêmicas no estadiamento
convencional, a PET detectou metástases distantes em 24% (IC 95% 17-32%), levando a
mudança dos planos de manuseio em 38% (IC 95% 30-46%) dos pacientes. Cirurgia foi evitada
em 19% (IC 95% 12-26%) do total de pacientes e em 26% (IC 95% 17-36%) daqueles que tinham
o procedimento planejado antes da PET. Resultado PET positivo mudou o tratamento de curativo
para paliativo em 20% (IC 95% 14-38%) dos pacientes. Dois outros pequenos estudos adicionais
relatavam que cirurgia foi evitada em 2 a 6% dos pacientes. Por fim, outro estudo de coorte
retrospectiva com controles históricos mostrou que pacientes estadiados com TC e USE (em
1997) ou com TC+USE+PET (1998-2002) sofreram procedimentos de exploração desnecessários
(incluindo laparotomia e toracotomia) em, respectivamente, 50% (18/36) e 21% (13/61) dos casos.
Já na mudança de manuseio relativa ao uso da tecnologia sob exame para avaliação de doença
residual, foi identificado um único estudo, que relatava um impacto da PET na intenção ou
modalidade de tratamento de 36% dos pacientes após quimioradioterapia (QMT+RT). A proporção
de pacientes que recebeu QMT+RT definitiva não era clara e, na ausência de evidência de
acurácia da PET na avaliação da doença residual, a proporção daqueles cuja mudança de
manuseio foi baseada em um achado PET correto não pode ser inferida.
Nenhuma das agências detalha oo impacto da PET nos desfechos em saúde, por absoluta
escassez de evidências disponíveis. No máximo, como no caso da MSAC (2008) infroma-se que
14
especialistas consultados consideram que a maior acurácia e as mudanças de manuseio
produzidas com o uso da PET podem repercutir favoravelmente nos desfechos em saúde, na
medida em que seu uso permitiria evitar esofagectomias desnecessárias, potencialmente
reduzindo os riscos de complicações cirúrgicas e o impacto da cirurgia na qualidade de vida (dor,
permanência hospitalar, recuperação pós-alta) associada a ressecções sem benefícios no longo
prazo. O uso da PET também poderia levar ao emprego de regimes de quimioradioterapia menos
intensivos.
Guidelines e Protocolos de prática
Em termos de guidelines e protocolos de prática relacionados a PET e câncer de esôfago, foram
identificados após busca não sistemática, sete documentos, melhor detalhados no anexo 6.
Atualizações seqüenciadas de guidelines da mesma instituição não foram contabilizadas,
incluindo-se apenas o protocolo mais atualizado.
Estes protocolos foram produzidos no período entre 2002 e 2009, sendo 71% deles publicados de
2005 em diante. Os protocolos foram oriundos de cinco países – Estados Unidos, Canadá,
Escócia, França, e Reino Unido — e um deles tinha por abrangência toda a Europa (European
Society for Medical Oncology). Uma gama bastante diversa de instituições esteve envolvida na
elaboração destes guidelines de prática, em especial entidades ligadas à oncologia (57%).
Exceto pelo guideline da National Comprehensive Cancer Network, todos os demais não
recomendam o uso rotineiro da PET no estadiamento e avaliação da resposta ao tratamento do
câncer esofágico. A Scottish Intercollegiate Guidelines Network (2006) justifica sua não
recomendação pela fraqueza das evidências disponíveis, que se assenta principalmente em uma
meta-análise de estudos diagnósticos com número muito pequeno de estudos e de populações, e
que não identificou melhorias na acurácia, em comparação às outras técnicas convencionalmente
utilizadas no estadiamento. A European Society for Medical Oncology (STAHL e OLIVEIRA, 2008)
considera que as tecnologias de uso padrão para o estdiamento da neoplasia são a endoscopia
transabdominal, ultra-som endoscópico com biópsia e TC de tórax e abdomem, e que a PET pode
ser útil, quando disponível, na detecção de metástases distantes e no diagnóstico de recorrências.
A Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (BOURGUET et al, 2006) considera
que a PET está indicada apenas como complemento da TC e/ou do ultrassom endoscópico, para
avaliação pré-terapêutica do estadio linfonodal e metastático nas doenças potencialmente
operáveis, ressecáveis e sem metástases pelos demais métodos diagnósticos.
Em sentido contrário a estas recomendações, a National Comprehensive Cancer Network (AJANI
et al, 2009), cujo guideline que por foco específico a avaliação da PET no estadiamento,
prognóstico e resposta ao tratamento da neoplasia em tela, considera que a tecnologia é indicada
na avaliação da ressecabilidade cirúrgica — melhorando a seleção de candidatos a
esofagectomia, pela detecção de metástases ganglionares e à distância — e também como
preditor da resposta a terapia neoadjuvante pré-operatória. Considera ainda que a aplicação da
PET-TC apresenta vantagens em relação a PET isolada, pela maior acurácia e melhor definição
espacial.
Revisões Sistemáticas e Meta-análises
Foi identificado nas bases bibliográficas mencionadas, complementada pelo exame das
referências presentes nas avaliações das Agências de ATS e protocolos, um total de 6 revisões
sistemáticas (RS), 5 das quais eram, também, meta-análises (83%). O período de publicação
estendeu-se de 2002 a 2008, 67% das quais a partir de 2005, inclusive. Apenas uma revisão
trazia resultados em separado para a PET-TC.
A avaliação de qualidade das evidências destes estudos, obedecendo ao preconizado no
documento de Diretrizes de Pareceres Técnico-Científicos do Ministério da Saúde, encontra-se
detalhada no anexo 7. Maior detalhamento acerca dos principais elementos relacionados à
validade interna e externa dos estudos incluídos em cada uma das revisões sistemáticas também
está presente na tabela de resultados (anexo 8).
15
Modo geral, todas as revisões foram conduzidas tomando por base uma pergunta clara e bem
definida e a busca bibliográfica realizada abrangente, exceto pelo fato de que duas delas
utilizaram apenas o Medline e usaram idioma da spublicações restrita ao inglês. Histopatologia,
associada em alguns casos ao seguimento clínico-radiológico, foram os principais testes de
referência utilizados. TC e ultrassom endoscópico foram empregados como comparadores em
quatro das revisões (67%). Principais problemas metodológicos a serem apontados incluem
pequeno número de estudos incluídos nas revisões, estudos primários com populações reduzidas,
proporção de estudos retrospectivos (chegando a 40% em algumas RS), viés de seleção dos
pacientes (alta freqüência de pacientes não consecutivos), ausência de informação sobre viés de
verificação (avaliação pelo teste de referência independente do conhecimento dos resultados
PET), e probelmas relacionados ao cegamento, seja da PET em relação ao teste de refência, seja
deste em relação ao teste índice e a seus comparadores.
Em termos dos focos abordados, cinco revisões (83%), relacionavam-se ao uso da PET no
estadiamento (Blue Cross, 2002; Westreenen et , 2004; AETS, 2006; Agency for Health
Technology Assessment In Poland, 2006; van Vilet, 2008); três (50%) referiam-se ao uso na
avaliação da resposta ao tratamento (Blue Cross, 2002; AETS, 2006; Agency for Health
Technology Assessment In Poland, 2006)e uma preocupava-se especificamente com a resposta
a terapia neoadjuvante (Westerterp et al, 2005).
Podem ser identificadas como tendências, em termos da acurácia diagnóstica da PET: (1)
Diferenças significativas de performance entre os testes para detecção de métastases
ganglionares locorregionais, com as sensibilidades da TC e da PET significativamente menores
que a do ultrassom endoscópico, embora especificidades mais elevadas; desse modo, o USE,
com biópsia por agulha fina, é a tecnologia mais útil para excluir lesões metastáticas para essa
localização. (2) Na detecção de metástases ganglionares distantes, EUS também possui melhor
performance e deve ser preferida para determinar comprometimento de gânglios celíacas e
abdominais; entretanto, nem todos os gânglios abdominais podem ser determinados por USE
(profundidade de penetração limitada a cerca de 5cm) e a PET, embora possua sensibilidade e
especificidade apenas razoáveis, pode ser útil nessa situação; (3) TC e PET podem ser usadas na
detecção de metástases sistêmicas distantes, mas a acurácia diagnóstica da FDG-PET mostrouse significativamente mais alta nas curvas sROC; a despeito disso, o uso combinado pode ser de
maior valor clínico, com a PET detectando possíveis focos e a TC confirmando-os e determinando
de forma mais precisa suas localizações; (4) a acurácia da PET na avaliação da resposta a terapia
neoadjuvante, avaliada na revisão sistemática com meta-analise realizada por Westerterp et al
(2005), mostrou baixa acurácia da TC (valor máximo agregado de sensibilidade e especificidade
de 54%, com IC 95%, 31-77%), provavelmente em decorrência da baixa capacidade da tecnologia
em diferenciar tecido tumoral viável de mudanças reativas. US endoscópica e PET apresentaram
acurácia boa e equivalente: respectivamente, 86% (IC 95%, 80-93%) e 85% (IC 95%, 77-93%),
mas o US endoscópico nem sempre é aplicável aos pacientes no curto prazo após quimioradioterapia em virtude de esofagite pós-radiação, estenose luminal, compressão tumoral pelo
endoscópio (com a PET esse problema em menos de 1%, versus 6% com USE); (5) Resultados,
tanto para o estadiamento quanto para o re-estadiamento um pouco melhores com a utilização da
PET-TC, mas evidências procedentes de poucos estudos, com pequeno número de participantes).
Impacto no manuseio clinico-terapêutico foi avaliado em apenas uma das revisões (Westreenen
et, 2004), mostrando mudanças decorrentes da adição da pET à avaliação pré-operatória variando
entre 3-20%, mas número de estudos pequeno (6 estudos primários) e com populações
pequenas.
As evidências não permitem derivar conclusões sobre o valor da PET como preditor da sobrevida
(apenas 2 estudos) Não pode ser estabelecido se a PET melhora os desfechos em saúde.
6. Conclusões e Recomendações
O levantamento e análise realizados apontam que a tecnologia PET possui utilidade clínica no
câncer de esôfago, destacando-se sua acurácia diagnóstica para avaliação de metástases
sistêmicas no estadiamento e re-estadiamento. Seu desempenho para essa aplicação revela-se,
na maioria dos casos, superior ao uso da TC. Além disso, biópsia direcionada pela PET em
16
pacientes com sítios suspeitos de metástases, não detectados pela TC ou ultrassom endoscópio,
pode melhorar o estadiamento dos pacientes. Desse modo, sua adição ao arsenal diagnóstico
poderia, potencialmente, impactar na escolha do tratamento, visto que a presença de
comprometimento metastático à distância a impossibilidade de tratamento curativo nas neoplasias
de esôfago.
As evidências também apontam que a PETapresenta valor limitado na avaliação das metástases
ganglionares locoregionais, em virtude da sua baixa sensibilidade. Ultrassom endoscópico com
biópsia por agulha fina é a modalidade de primeira escolha para avaliar envolvimento nessa
localidade.
Impacto da PET no manuseio clínico-terapêutico foi desfecho pouco avaliado, tanto nas revisões
das agências internacionais de ATS, quanto nas revisões sistemáticas levantadas para a
elaboração deste PTC. Os dados disponíveis, que partilham de diversos problemas
metodológicos, apontam que, pela sua maior capacidade de diagnosticar lesões à distância, a
PET poderia contribuir para uma melhor seleção de pacientes para o tratamento cirúrgico, porque
apenas um número limitado de pacientes pode se beneficiar de resecção em estadios mais
avançados da doença, evitando-se assim procedimentos cirugicos desnecessários.
Há que se ter em mente, na valorização dos resultados aqui apresentados, os diversos problemas
metodológicos encontrados nos estudos, que determinam um grau de recomendação B (níveis de
evidência dos estudos variando principalmente entre 2b e 3b), de acordo com o esquema
desenvolvido pelo Oxford Centre Evidence-based Medicine.
A destacar também a absoluta carência de evidências quanto ao impacto da PET nos desfechos
em saúde. Melhorar os resultados em saúde de pacientes com câncer de esôfago parece
depender muito mais do desenvolvimento de terapias sistêmicas mais efetivas e de melhores
estratégias para a obtenção de um diagnóstico mais precoce.
O número de trabalhos avaliando a PET-TC foi bastante reduzido, mas eles tendem a sinalizar
para um melhor desempenho da tecnologia combinada em relação a PET isolada. É recomendado
a realização de trabalhos futuros, que comparem os potenciais diferenciais de acurácia e de
benefício entre a PET e PET-TC.
A recente liberação da produção de radiofármacos no país produzida a partir da Emenda
Constitucional n. 49 (BRASIL, 2006) vem levando a um movimento de multiplicação de projetos de
instalação de ciclotrons em diversas regiões e estados e deve servir como um estímulo adiconal a
compra e instalação de tomógrafos PET. Equipamentos instalados tendem, por si só, a gerar
demanda de procedimentos, até como forma de garantir o ressarcimento do capital empregado e
seus custos de manutenção. Isso pode estimular um uso não racional da tecnologia e elevar as
pressões para sua incoporação no sistema de saúde, mormente no SUS.
Considerando o exposto e a necessidade de otimizar o uso dos recursos sanitários, frente a uma
tecnologia custosa e complexa como é a PET, este PTC recomenda que a eventual incorporação
às tabelas brasileiras de reembolso de procedimentos médicos seja feita com foco em indicações
específicas e bem claras, como por exemplo na avaliação da terapia neoadjuvante ou no exame
de metástases distantes do câncer de esôfafo. Incorporações em bases abrangentes ou genéricas
poderão vir a favorecer um uso não racional e sem vantagens clínicas para os pacientes, se a
tecniologia for empregada para indicações não definidas.
Considerando ainda o impacto para a organização dos serviços de saúde, sugere-se que
eventuais políticas de incorporação envolvam uma protocolização do acesso dos pacientes ao
procedimento (definição de indicações, profissionais aptos a solicitar o procedimento, necessidade
de exames prévios).
A disponibilidade de estudos de custo-efetividade e custo-utilidade é escassa na literatura
internacional e não podem ter seus resultados transladados para nossa realidade, em virtude das
diferenças para com nosso sistema de saúde, com estrutura diversa de custos. Recomenda-se,
assim, como subsidios às decisões sobre a incorporação da tecnologia na condição patológica e
nas indicações pretendidas, o desenvolvimento de estudos de custo-efetividade de base local, que
17
examinem tanto os benefícios clínicos como os custos relacionados ao uso da PET e que
considerem as especificidades brasileiras.
7. Referências Bibliográficas
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20
1. Anexos
Anexo 1 - Agências de Avaliação Tecnológica pesquisadas
AETMIS - Agence d´Évaluation des Technologies et des Modes d´Intervention en Santé - http://www.aetmis.gouv.qc.ca
AETS - Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (Instituto de Salud Carlos III) - http://www.isciii.es/aets/
AETSA - Andalusian Agency for Health Technology Assessment- http://www.juntadeandalucia.es/salud/aetsa
AHRQ - Agency for Healthcare Research and Quality - http://www.ahrq.gov/
Blue Cross and Blue Shield Association's Technology Evaluation Center (TEC) - http://www.bcbs.com/blueresources/tec/
CADTH - Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health – http://www.cadth.ca
CENETEC - Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud - http://www.cenetec.gob.mx
CRD - Centre for Reviews and Dissemination - http://www.york.ac.uk/inst/crd/
CTAF - California Technology Assessment Fórum - http://www.ctaf.org/
DACEHTA – Danish Centre for Evaluation and Health Technology Assessment - http://www.dacehta.dk
ECRI - ECRI Institute - https://www.ecri.org
ETESA - Department of Quality and Patient Safety of the Ministry Health of Chile http://www.redsalud.gov.cl/portal/url/page/minsalcl/g_conozcanos/g_subs_redes_asist/g_gabinete/calidadyseguridad.ht
m
FCLCC - Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer - http://www.fnclcc.fr
HTBS - Health Technology Board for Scotland
ICES – Institute for Clinical Evaluative Sciences - http://www.ices.on.ca/webpage.cfm
IECS - Institute for Clinical Effectiveness and Health Policy - http://www.iecs.org.ar
INAHTA - International Network of Agencies for Health Technology Assessment - http://www.inahta.org/
KCE - Belgian Federal Health Care Knowledge Centre - http://kce.fgov.be
MSAC - Medical Service Advisory Committee - http://www.msac.gov.au/
NHS QIS - Quality Improvement Scotland - ttp://www.nhshealthquality.org
NOKC - Norwegian Knowledge Centre for the Health Services - http://www.nokc.no
SBU - Swedish Council on Technology Assessment in Health Care - http://www.sbu.se
SMM - Norwegian Centre for Health Technology Assessment - http://www.kunnskapssenteret.no/
UETS - Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de la Agencia Laín Entralgo de Madrid http://www.madrid.org/cs/Satellite?c=CM_Actuaciones_FA&cid=1132046802845&idConsejeria=1109266187266&idListC
onsj=1109265444710&idOrganismo=1109266228196&language=es&pagename=ComunidadMadrid%2FEstructura&pid
=1109265444699&pv=1142497201090&sm=1109266100977#informes
VATAP - VA's Technology Assessment Program - http://www.va.gov/vatap/
21
Anexo 2 - Estratégias de busca utilizadas nas pesquisas das bases bibliográficas
MEDLINE
1. Para os unitermos relacionados a PET:
1.1 Unitermos básicos
Tomography, Emission-Computed/
(positron adj emission adj tomography).ti,ab.
PET.ti,ab.
PET-FDG.ti,ab.
1 or 2 or 3 or 4
Fluorodeoxyglucose F18/
18f fluorodeoxyglucose.ti,ab.
18fdg.ti,ab.
2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab.
2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab.
18f-fdg.ti,ab.
fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab.
1.2 – Unitermos alternativos (baseados em estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT (2000) e
MIJNHOUT et al (2004).
DEOXYGLUCOSE/
deoxyglucose.ti,ab.
desoxyglucose.ti,ab.
desoxy-glucose.ti,ab.
deoxy-d-glucose.ti,ab.
desoxy-d-glucose.ti,ab.
2deoxyglucose.ti,ab.
2deoxy-d-glucose.ti,ab.
fluorodeoxyglucose.ti,ab.
fluorodesoxyglucose.ti,ab.
fludeoxyglucose.ti,ab.
fluordeoxyglucose.ti,ab.
fluordesoxyglucose.ti,ab.
18fluorodeoxyglucose.ti,ab.
18fluorodesoxyglucose.ti,ab.
18fluordeoxyglucose.ti,ab.
fdg$.ti,ab.
18fdg$.ti,ab.
18f-dg$.ti,ab.
fluor.ti,ab.
2fluor$.ti,ab.
fluoro.ti,ab.
fluorodeoxy.ti,ab.
fludeoxy.ti,ab.
fluorine.ti,ab.
18f.ti,ab.
18flu$.ti,ab.
glucose.ti,ab.
pet.ti,ab.
petscan$.ti,ab.
Tomography, Emission-Computed/
pet ct.ti,ab.
emission.ti,ab.
tomograph.ti,ab.
tomographs.ti,ab.
tomographic$.ti,ab.
tomography.ti,ab.
tomographies.ti,ab.
2. Filtro para revisões sistemáticas
(integrative research review$ or research integration).ti,ab.
((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab.
((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab.
((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab.
(metaanal$ or meta anal$).ti,ab.
meta-analysis/
meta analysis.pt.
(pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab.
(peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab.
22
LILACS
Utilizou-se como unitermos <PET>, <tomografia de emissão de pósitrons>, <câncer de esôfago> conjugados aos aspectos clínicos
<diagnóstico>, <estadiamento>, <tratamento> e <predição> e usando como limites <pesquisa em humanos>
BVS - Literatura Científico-Técnica: +id:(\"lil-366375\" OR \"lil-442335\" OR \"lil-457095\" OR \"lil-418594\" OR \"lil-434594\" OR \"lil461328\" OR \"lil-410619\" OR \"lil-408995\" OR \"lil-448907\" OR \"lil-464289\" OR \"lil-441028\" OR \"lil-458645\" OR \"lil-484493\" OR
\"lil-456625\" OR \"lil-348563\")
BIREME – PORTAL DE EVIDÊNCIAS
Usando o portal da Bireme, foram ainda investigadas as bases constituintes do Portal de Evidências em Saúde, usando os unitermos
<PET>, <positron emission tomography>, <Fluordesoxiglucose F18> e <câncer de eôfago>, a partir de:
http://evidences.bvsalud.org/php/index.php?lang=pt
23
Anexo 3 – Resultados por Tipo de Busca bibliográfica
Estratégia 1
Database: Ovid MEDLINE(R) <1950 to March Week 4 2009>
Search Strategy:
-------------------------------------------------------------------------------1 Tomography, Emission-Computed/ (23725)
2 (positron adj emission adj tomography).ti,ab. (20284)
3 PET.ti,ab. (29688)
4 PET-FDG.ti,ab. (231)
5 PET-CT.ti,ab. (2410)
6 4 or 1 or 3 or 2 or 5 (44693)
7 Fluorodeoxyglucose F18/ (10559)
8 18f fluorodeoxyglucose.ti,ab. (1609)
9 18fdg.ti,ab. (494)
10 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab. (453)
11 2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab. (109)
12 18f-fdg.ti,ab. (1723)
13 fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab. (653)
14 8 or 11 or 7 or 13 or 10 or 9 or 12 (11373)
15 6 or 14 (45736)
16 exp Neoplasms/ (2000086)
17 Neoplasm Staging/ (82175)
18 cancer$.ti,ab. (684661)
19 tumor$.ti,ab. (680987)
20 tumour$.ti,ab. (152138)
21 carcinoma$.ti,ab. (349767)
22 neoplasm$.ti,ab. (74684)
23 esophagus cancer.ti,ab. (151)
24 esophag$.ti,ab. (76928)
25 ESOPHAGEAL NEOPLASMS.ti,ab. (205)
26 ESOPHAG$ CARCINOMA.ti,ab. (3452)
27 ESOPHAGEAL cancer.ti,ab. (7514)
28 staging.ti,ab. (34345)
29 metastas$.ti,ab. (149527)
30 metastatic.ti,ab. (96533)
31 exp Neoplasm Metastasis/ (122135)
32 exp neoplastic processes/ (255176)
33 neoplastic process$.ti,ab. (1868)
34 33 or 32 or 21 or 26 or 17 or 22 or 18 or 30 or 16 or 23 or 29 or 25 or 27 or 28 or 20 or 24 or 19 or 31 (2300384)
35 34 and 15 (14114)
36 limit 35 to (humans and yr="1988 -Current") (12571)
37 limit 36 to (clinical conference or clinical trial, all or clinical trial or consensus development conference or consensus
development conference, nih or controlled clinical trial or evaluation studies or government publications or guideline or
meta analysis or multicenter study or practice guideline or randomized controlled trial or "review") (4456)
38 (integrative research review$ or research integration).ti,ab. (58)
39 ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab. (3562)
40 ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab. (4490)
41 ((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab. (18909)
42 (metaanal$ or meta anal$).ti,ab. (24133)
43 meta-analysis/ (20524)
44 meta analysis.pt. (20524)
45 42 or 38 or 39 or 40 or 43 or 44 or 41 (50903)
46 (review-tutorial or review-academic or review).pt. (1430325)
47 (peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab. (3467)
48 (pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab. (8161)
49 45 or 48 or 47 (58930)
50 49 and 46 (27029)
51 50 and 37 (74)
52 from 51 keep 1-74 (74)
Estratégia 2
Database: Ovid MEDLINE(R) <1950 to April Week 1 2009>
Search Strategy:
-------------------------------------------------------------------------------1 DEOXYGLUCOSE/ (9749)
2 deoxyglucose.ti,ab. (6859)
3 desoxyglucose.ti,ab. (31)
4 desoxy-glucose.ti,ab. (19)
24
5 deoxy-d-glucose.ti,ab. (4799)
6 desoxy-d-glucose.ti,ab. (47)
7 2deoxyglucose.ti,ab. (4)
8 2deoxy-d-glucose.ti,ab. (8)
9 fluorodeoxyglucose.ti,ab. (4586)
10 fluorodesoxyglucose.ti,ab. (19)
11 fludeoxyglucose.ti,ab. (78)
12 fluordeoxyglucose.ti,ab. (31)
13 fluordesoxyglucose.ti,ab. (3)
14 18fluorodeoxyglucose.ti,ab. (72)
15 18fluorodesoxyglucose.ti,ab. (2)
16 18fluordeoxyglucose.ti,ab. (1)
17 fdg$.ti,ab. (8926)
18 18fdg$.ti,ab. (497)
19 18f-dg$.ti,ab. (9)
20 11 or 7 or 17 or 2 or 1 or 18 or 16 or 13 or 6 or 3 or 9 or 12 or 14 or 15 or 8 or 4 or 19 or 10 or 5 (23515)
21 fluor.ti,ab. (884)
22 2fluor$.ti,ab. (18)
23 fluoro.ti,ab. (11652)
24 fluorodeoxy.ti,ab. (105)
25 fludeoxy.ti,ab. (3)
26 fluorine.ti,ab. (5934)
27 18f.ti,ab. (6948)
28 18flu$.ti,ab. (136)
29 27 or 25 or 28 or 21 or 26 or 22 or 24 or 23 (22142)
30 glucose.ti,ab. (235271)
31 pet.ti,ab. (29811)
32 petscan$.ti,ab. (5)
33 Tomography, Emission-Computed/ (23729)
34 pet ct.ti,ab. (2436)
35 emission.ti,ab. (59788)
36 tomograph.ti,ab. (1247)
37 tomographs.ti,ab. (348)
38 tomographic$.ti,ab. (24932)
39 tomography.ti,ab. (137131)
40 tomographies.ti,ab. (238)
41 38 or 39 or 40 or 36 or 37 (156448)
42 35 and 41 (30974)
43 42 or 33 or 32 or 34 or 31 (53313)
44 30 and 29 (4025)
45 44 or 20 (23883)
46 45 and 43 (11453)
47 exp Neoplasms/ (2002491)
48 Neoplasm Staging/ (82453)
49 cancer$.ti,ab. (687356)
50 tumor$.ti,ab. (682906)
51 tumour$.ti,ab. (152765)
52 carcinoma$.ti,ab. (350683)
53 neoplasm$.ti,ab. (74851)
54 esophagus cancer.ti,ab. (152)
55 esophag$.ti,ab. (77080)
56 ESOPHAGEAL NEOPLASMS.ti,ab. (205)
57 ESOPHAG$ CARCINOMA.ti,ab. (3459)
58 ESOPHAGEAL cancer.ti,ab. (7549)
59 staging.ti,ab. (34437)
60 metastas$.ti,ab. (150015)
61 metastatic.ti,ab. (96836)
62 exp Neoplasm Metastasis/ (122435)
63 exp neoplastic processes/ (255482)
64 neoplastic process$.ti,ab. (1872)
65 63 or 53 or 48 or 55 or 50 or 64 or 57 or 61 or 51 or 58 or 47 or 52 or 59 or 60 or 49 or 56 or 62 or 54 (2305657)
66 46 and 65 (6833)
67 limit 66 to (humans and yr="1990 -Current") (6514)
68 limit 67 to (clinical trial, all or clinical trial or consensus development conference or consensus development
conference, nih or controlled clinical trial or evaluation studies or guideline or meta analysis or multicenter study or
practice guideline or randomized controlled trial or "review") (2167)
69 (integrative research review$ or research integration).ti,ab. (58)
70 ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab. (3595)
71 ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab. (4522)
25
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab. (19187)
(metaanal$ or meta anal$).ti,ab. (24382)
meta-analysis/ (20728)
meta analysis.pt. (20728)
74 or 69 or 75 or 72 or 71 or 70 or 73 (51418)
(peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab. (3506)
(pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab. (8210)
77 or 76 or 78 (59496)
(review-tutorial or review-academic or review).pt. (1435168)
80 and 79 (27371)
81 and 68 (51)
from 82 keep 1-51 (51)
26
Anexo 4 - Parâmetros utilizados na avaliação da qualidade da evidência de revisões
sistemáticas
Parâmetros de avaliação
1. A revisão se baseou numa pergunta estruturada, explícita e sensível?
2. A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa?
3. Os estudos primários apresentavam alta qualidade metodológica?
4. A avaliação dos estudos incluídos pode ser reproduzida?
5. Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo?
6. Qual a precisão dos resultados?
7. Todos os desfechos importantes foram considerados?
Fonte: MS, 2008: 49 (tomando por base adaptação de GUYATT G e RENNIE D. Diretrizes para Utilização de Literatura Médica –
Fundamentos para a Prática Clínica da Medicina Baseada em Evidências. Edit. Artmed, 1ª Ed., Porto Alegre, 2006.
27
Anexo 5 – Resultados das Avaliações sobre Uso da PET no Câncer de Esôfago produzidas por Agências Internacionais de Avaliação
Tecnológica em Saúde
Referência
Autor, data, (País)
Agência
Foco, metodologia básica, principais achados e conclusões, e recomendações
Aguirre et al, 2009
(Espanha)
Agencia de
Evaluación de
Tecnologías
Sanitarias de
Andalucía (AETSA)
MSAC, 2008
Austrália
Medicare Services
Advisory Committee
Objetivo: Avaliar o desempenho da FDG-PET e PET-TC na avaliação da resposta ao tratamento em pacientes com câncer diversos, entre os quais o esofágico, em termos de validade
diagnóstica e utilidade clínica. Especificamente nesta neoplasia, o objetivo da revisão foi determinar a utilidade clínica da pET em predizer a resposta histológica a terapia neoadjuvante ao final do
tratamento ou durante uma fase precoce deste.
Metodologia: Revisão Sistemática (1999 – 08/2006), em bases de dados MEDLINE, EMBASE e CancerGov, complementada por pesquisa de revisões e avaliações tecnológicas em bases de
dados da Biblioteca Cochrane, de outras agências de ATS, DARE, NHSEED, HTA, ClinicalTrials.gov, NCI e CSIC (Conselho Superior de Investigações Científicas da Espanha). A pesquisa foi
complementada por revisão manual das listas de referências de artigos encontrados. Avaliação da qualidade metodológica dos artigos selecionados: QUADAS, do Centro de Revisão e
Disseminação (CRD), adaptado para o espanhol.
Resultados: 7 artigos, totalizando 248 paciente, maioria nos estadios IIa e III. Tipos histológicos mais freqüentes foram adenocarcinomas (59,7%) e carcinomas epidermóides (39,1%). Em
termos as estratégias terapêuticas, os pacientes receberam quimioradioterapia em diferentes esquemas, a maioria dos quais continha cisplatina, e doses de radioterapia entre 36 e 59Gy; 85,9%
dos pacientes foram submetidos a cirurgia após a terapia neoadjuvante.
Estudos apresentam grande variabilidade nos protocolos para a preparação de pacientes, nas características técnicas, na realização de estudos com PET-FDG, nos critérios de análise e
interpretação de estudos FDG-PET. Todos os estudos interpretam resultados com base em análise semiquantitativa (SUV) e em dois também analise visual; há diferenças nos critérios de
resposta e dos valores de corte do SUV utilizados para distinguir entre os pacientes que responderam ou não à terapia com FDG-PET
Avaliação de resposta no tumor primário: PET —- Sens= 27,3-93,3%, Esp=41,7-95,2%, VPP=70,8-93,3%, VPN=71,4-93,5%.
Avaliação de resposta ganglionar: PET —- Sens= 16,0-67,5%, Esp=85,7-100%, VPP=33-100%, VPN=91,7-93,3%.
A comparação com outras técnicas de imagem esteve presente em 3 estudos, mas fazem analises do tipo de re-estadiamento diferenciadas. Tomando pro base o estudo de melhor qualidade
metodológica (Cerfolio, 2005)
Avaliação de resposta completa ao tratamento: PET —- Sens= 87%, Esp=88%, VPP=76%, VPN=94%, Acur=88%; TC — Sens= 27%, Esp=91%, VPP=57%, VPN=73%, Acur=71%; USE — Sens=
20%, Esp=94%, VPP=60%, VPN=67%, Acur=70%;
Avaliação de lesões ganglionares (N1): PET — Sens= 63%, Esp=100%, VPP=100%, VPN=92%, Acur=93%; TC — Sens= 13%, Esp=94%, VPP=33%, VPN=82%, Acur=78%; USE — Sens= 13%,
Esp=94%, VPP=33%, VPN=82%, Acur=78%.
Avaliação de metástases distantes (M1a): PET — Sens= 33%, Esp=98%, VPP=67%, VPN=91%, Acur=90%; TC — Sens= 0%, Esp=100%, VPP=0%, VPN=88%, Acur=88%; USE — Sens= 33%,
Esp=100%, VPP=100%, VPN=91%, Acur=92%.
Conclusões: Alta variabilidade nos resultados de acurácia diagnóstica entre diferentes estudos, tanto na avaliação da resposta do tumor primário, como no envolvimento ganglionar, que impede
conclusões mais afirmativas. Isto poderia ser devido às diferenças observadas, tanto na população dos estudos como nos níveis de medição e quantificação estabelecidos para determinar o grau
de resposta ao tratamento pela FDG-PET.
Recomendações: Não são feitas recomendações expressas para o câncer de esôfago.
Objetivos: Avaliar efetividade clínica da FDG-PET no câncer de esôfago e de junção gastroesofágica (JEC), a partir das seguintes questões norteadoras: (1) Valor adicional da PET-TC na
avaliação de pacientes considerados como candidatos, pelas técnicas de estadiamento convencional, a tratamento curativo; (2) Valor da PET-TC na avaliação de pacientes considerados
candidatos a cirurgia de resgate após quimo e radioterapia nas seguintes situações: (a) como reposição à TC no estadiamento de doença residual comprovada por biópsia; e (b) como adicional à
endoscopia e biópsia, em casos onde doença residual não foi confirmada por biópsia.
Metodologia:
Revisão Sistemática e pesquisa nas agências de ATS de documentos publicados até dezembro de 2007. com foco em: (1) RS publicadas em inglês a partir de maio/2004 (atualizando revisão
rápida prévia do NHS), que cobriu até esse período: (2) RS publicadas em outros idiomas a partir de 1966; (3) novos estudos primários publicados a partir de 2000. Bases: MEDLINE, EMBASE,
Cochrane, DARE e HTA, pesquisadas em agosto de 2005 para revisões sistemáticas; para estudos primários, pesquisa na base de dados da Cochrane, MEDLINE e EMBASE em agosto de 2005.
Avaliação da qualidade utilizando STARD (Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy) e QUADAS (Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy). Avaliação das evidências usando
NHMRC Dimensions of Evidence (NHMRC 2008) e MSAC Diagnostic Test Guidelines (MSAC 2005
Resultados:
Acurácia
Estadiamento Inicial: uma revisão de agência (Facey et al, 2007) e 4 estudos primários avaliando valor incremental da PET em relação a TC. Dados da agência inglesa indicavam que a
sensibilidade da PET em detectar metástases à distância, embora inferiores aqueles vistos para outras neoplasias, era melhor que a da TC. Nenhum dos estudos primários se referia a PET-TC.
Dois tinham n<50 pacientes (Stahl et al., 2005 e Sihvo et al. 2004), com resultados PET positivos em apenas 4 e 6 pacientes. Nos 4 estudos, PET foi positiva (VP ou FP) em 14 a 18% dos
pacientes. Dois estudos de melhor qualidade: o de Meyers et al, 2007. (n=189, PET positiva=34) mostrou um VPP na detecção de metástases adicionais de 57-63%; o de Van Westreenen et al,
2007 (199 pacientes, PET positiva=30), indicava VPP na detecção de metástases de 27%, com neoplasias sincrônicas sendo também detectadas em 23% dos pacientes positivos à PET (3,5% do
total de pacientes).
Doença residual: Nenhum estudo relatando acurácia da PET após quimioterapia definitiva (não neoadjuvante) foi identificado.
Impacto no manuseio
Estadiamento inicial: Um estudo prospectivo (Chatterton 2006), com n=133 pacientes com câncer provado por biópsia e sem metástases sistêmicas no estadiamento convencional. PET detectou
metástases distantes em 24% (IC 95% 17-32%). PET levou à mudança dos planos de manuseio em 38% (IC 95% 30-46%), dos pacientes, 27% (IC 95% 20-36%) dos quais devido a PETpositiva
28
Facey et al, 2007
(Reino Unido)
NHS
AETS, 2006
(Espanha)
AGENCIA DE
EVALUACIÓN DE
TECNOLOGÍAS
SANITARIAS
para lesões regionais ou à distância. Cirurgia foi evitada em 19% (IC 95% 12-26%) do total de pacientes e em 26% (IC 95% 17-36%) daqueles que tinham o procedimento planejado antes da
PET. Resultado PET positivo mudou o tratamento de curativo para paliativo em 20% (IC 95% 14-38%) dos pacientes. Manuseio com 6 meses de follow-up foi concordante com o plano de
manuseio pós-PET em 52% e consistente com os resultados da PET em adicionalmente mais 11%. Dois outros pequenos estudos (Duong et al. 2006a; McDonough et al, 2007) adicionais
relatavam que cirurgia foi evitada em 2 a 6% dos pacientes. Por fim, outro estudo de coorte retrospectiva com controles históricos mostrou que pacientes estadiados com TC e USE (em 1997) ou
com TC+USE+PET (1998-2002) sofreram procedimentos de exploração desnecessários (incluindo laparotomia e toracotomia) em, respectivamente, 50% (18/36) e 21% (13/61) dos casos.
Doença residual: Um único estudo (Duong et al. 2006b) relatava um impacto da PET na intenção ou modalidade de tratamento de 36% dos pacientes após quimioradioterapia (QMT+RT). A
proporção de pacientes que recebeu QMT+RT definitiva não era clara e, na ausência de evidencia de acurácia da PET na avaliação da doença residual, a proporção daqueles cuja mudança de
manuseio foi baseada em um achado PET correto não pode ser inferida.
Impacto nos resultados em saúde: Não foram identificadas evidências de melhorias nos resultados em saúde, embora os especialistas consultados considerem que a maior acurácia e as
mudanças de manuseio produzidas com o uso da PET possam repercutir favoravelmente nos desfechos em saúde. O uso da tecnologia, permitindo evitar esofagectomias desnecessárias,
potencialmente reduz os riscos de complicações cirúrgicas e o impacto da cirurgia na qualidade de vida (dor, permanência hospitalar, recuperação pós-alta) associada a ressecções sem
benefícios no longo prazo. O uso da PET também pode levar ao emprego de regimes de QMT+RT menos intensivos.
Conclusões: As evidências indicaram que, no estadiamento inicial, a adição da PET ao estadiamento convencional eleva a detecção de metástases à distância, mas também se encontra
associada a um aumento dos falso-positivos. PET-TC pode ter uma menor taxa de FP que a PET isolada, mas nenhum estudo relatando a acurácia da PET-TC foi identificado. Existiam
evidências que o uso da PET no estadiamento primário conduziu a mudanças no manuseio de uma proporção substancial de pacientes, a mais freqüente das quais foi a não realização de
cirurgias planejadas; existia incerteza quanto à magnitude dos efeitos devido aos vieses inerentes a esses estudos.
Recomendações: a Agência recomenda o financiamento público da PET na avaliação de pacientes com câncer esofágico ou de JGE considerados candidatos a tratamento definitivo pelos
métodos convencionais, mas não para a avaliação de câncer residual após quimio e radioterapia definitivas.
Objetivos: (1) avaliar efetividade clínica da FDG-PET em diversos cânceres, entre os quais o câncer de esôfago; (2) avaliar a utilidade do uso da PET em orientar decisões de manuseio
relacionado ao diagnóstico, estadiamento e reestadiamento e recorrência e resposta ao tratamento.
Metodologia: Revisão Sistemática. Pesquisa bibliográfica e nas agências de ATS com foco em: (1) RS publicadas em inglês a partir de maio/2004 (atualizando revisão rápida prévia do NHS),
que cobriu até esse período: (2) RS publicadas em outros idiomas a partir de 1966; (3) novos estudos primários publicados a partir de 2000. Bases: MEDLINE, EMBASE, Cochrane, DARE e HTA,
pesquisadas em agosto de 2005 para revisões sistemáticas; para estudos primários, pesquisa na base de dados da Cochrane, MEDLINE e EMBASE em agosto de 2005. Avaliação de qualidade
utilizou STARD (Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy) e QUADAS (Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy).
Resultados:
Diagnóstico: Identificada uma RS feita pela MSAC (2001) que incluiu 8 estudos, mostrando que a PET possui boa sensibilidade para diagnóstico, nos caso de tumores localmente avançados. A
busca dos autores não identificou novos estudos primários e é recomendado que a PET não deva ser utilizada como padrão para essa indicação.
Estadiamento: Identificadas duas RS (uma com 9 estudos, restrita a acurácia para metástases locais; a outra com 12 estudos avaliando estadiamento de pacientes com SCC e AC). Sensibilidade
da PET para detectar linfonodos locoregionais de 51%, mas melhor que a TC (42%). Especificidades de ambas similares (85%). No caso das metástases à distância, a partir de uma análise das
curvas sROC, Sens PET=67% e Esp=97%. Em estudos comparativos, PET possuiu maior acurácia que TC. Quatro estudos foram encontrados. Destes, 3 estudos confirmaram baixa
sensibilidade para detecção de metástases locoregionais; 2 estudos mostraram níveis de sensibilidade ligeiramente mais altos para metástases à distância (71%, 88%), enquanto que o outro
mostrou um valor mais baixo (53%).
Resposta ao tratamento: Identificada uma RS (2005) comparando PET, TC e USE após terapia neoadjuvante em pacientes candidatos a cirurgia (PET- 4 estudos; TC - 3; USE – 4> Resultados
de análise sROC mostrou valores máximos de sensibilidade e especificidades de: PET=85%; TC=54%; USE=86%). Um estudo primário (Wieder, 2004) que estudou 38 pacientes após QMT+RT,
com 27 fazendo PET após 14 dias de terapia. A queda no SUV foi no mínimo de 30%, com valores de Sens= 93% e Esp=88%. Nível similar de resposta metabólica foi também associado com
diferença significante na sobrevida (38 meses para aqueles com SUV ≥ 30% versus 18 meses).
Planejamento de radioterapia: 2 estudos primários (N total=55 pacientes), que mostraram uso da PET resultando em volumes alvo diferentes dos planejados usando TC. Um deles aponta que
tanto PET quanto USE aumentam a habilidade do oncologista em determinar volume tumoral global a ser irradiado, mas também mostra que USE é melhor que PET para detectar doença
linfonodal.
PET/TC (resposta ao tratamento): Apenas um estudo prospectivo, que mostrou PET é mais sensível que TC e USE para avaliação de resposta ao tratamento (87% versus 27% e 20%). Embora
PET/TC pareça ter mais acurácia para detecção de doença N1, apresenta vários falsos negativos.
Conclusão:. PET ainda não deve ser usada como padrão no diagnóstico, visto sua baixa sensibilidade em detectar doença em estadios iniciais. Possui boa acurácia para metástases distantes e
avaliação de resposta ao tratamento, mas sua sensibilidade é baixa para predizer resposta em tumores primários pequenos.
Objetivos: Estabelecer a acurácia diagnóstica da PET, PET-TC e TC em vários processos oncológicos, entre os quais se inclui o câncer de esôfago.
Metodologia: Revisão sistemática com meta-análise, conduzida conforme os princípios metodológicos da Cochrane. Busca realizada sem restrição de idiomas, nas bases Cochrane, MEDLINE,
EMBASE, CancerLit e SciSearch. Foram incluídos artigos originais publicados em revistas com revisão por pares, relatando uso da PET ou PET-TC, em mais de 12 pacientes. Foram excluídos
artigos duplicados ou com informação insuficiente. Avaliação de qualidade metodológica seguiu critérios da MBE.
Resultados:
De 185 artigos, 16 foram incluídos, sendo 15 deles para a meta-análise; 10 estudos prospectivos. Padrão de referência: anatomia patológica (7estudos); patologia + seguimento variando entre 4 e
19 m, maioria mais de 6 meses (6); seguimento clínico de 3 a 19meses (1). Nível de evidencia: 2b - 5, 3b – 1; C4 – 9. Número total de pacientes considerados foi de 496 e o de controle foi de 799.
Acurácia global (15 artigos):
PET — Sens agregada=63% (IC 95%, 59-68%), Esp agregada=89% (IC 95%, 87-91%, OR agregada= 16,96 (IC 95% 10,05-28,63), área embaixo da curva SROC=90% (DP= 2), Q*=83% (DP=2)
TC — Sens agregada=49% (IC 95%, 44-54%), Esp agregada=85% (IC 95%, 82-88%, OR agregada= 5,59 (IC 95% 3,02-10,33), área embaixo da curva SROC=74% (DP= 7), Q*=68% (DP=6)
Estadiamento inicial (11 artigos)
PET — Sens agregada=55% (IC 95%, 50-60%), Esp agregada=91% (IC 95%, 89-93%, OR agregada= 12,1 (IC 95% 7,11-20,57), área embaixo da curva SROC=80% (DP= 5), Q*=73% (DP=5)
29
TC — Sens agregada=43% (IC 95%, 38-49%), Esp agregada=84% (IC 95%, 80-87%, OR agregada= 3,93 (IC 95% 2,22-6,96), área embaixo da curva SROC=61% (DP= 7), Q*=58% (DP=5)
Conclusões /Recomendações:
Maioria dos artigos de qualidade metodológica não muito adequada, o que deve ser considerado nas conclusões retiradas da meta-análise. Valores de sensibilidade agregada para PET, seja no
total de pacientes com câncer de esôfago, seja apenas no estadiamento inicial, são baixos, ainda que melhores que os da TC. A especificidade dos testes é semelhante.
Agency for Health
Technology
Assessment In
Poland, 2006
Agency for Health
Technology
Assessment In
Poland
Caetano et al, 2005
(Brasil)
DECIT
CLEEMPUT et al,
2005,
(Bélgica)
KCE
Objetivos: Comparar a relação de custo-efetividadeda entre a PET-TC e tecnologias diagnósticas em oncologia, financiadas pelo setor público polonês. Como parte deste estudo, a agência
explora a eficácia diagnóstica da PET-TC em neoplasmas localizados em 12 sítios diferentes, um dos quais o esôfago, objeto deste PET.
Metodologia: Revisão sistemática com meta-análise. As buscas foram compreenderam textos publicados entre 1998 e 03/2006. As bases consultadas foram a Medline, Cochrane Library e
EmBase, além das agências NICE, SBU, NCCHTA, CADTH, INAHTA, MSAC. Foram elegíveis estudos primários publicados em inglês e polonês, tendo seus critérios de inclusão claramente
definidos. O documento não apresentou o levantamento de custos, nem a análise custo-efetividade, propostos no objetivo.
Resultados: Sobre o tumor de esôfago foram listados 393 estudos, com a leitura de 117 textos completos e inclusão de 2 estudos.Um estudo tinha foco no reestadiamento após intervenção
terapêutica ( 48 pacientes) e o outro (12 pacientes) enfocava o uso da PET-TC no estadiamento do tumor primário.
Os autores concluem que a PET TC é superior a TC e a ultrassonografia endoscópica no estadiamento, reestadiamento e na avaliação da resposta ao tratamento, não existindo evidências que
apontem por efeitos indesejados do uso da tecnologia.
Por se tratar de uma revisão sistemática, maiores detalhes sobre os resultados estão disponíveis na tabela síntese destas revisões.
Objetivo: Avaliar a efetividade diagnóstica da PET em diversas condições clínicas, entre as quais o câncer de esofago, de modo a subsidiar decisões quanto à incorporação nas tabelas de
reembolso do SUS.
Metodologia: Busca e síntese de revisões já produzidas por agências internacionais de ATS sobre o tema, tomando por base a INAHTA e Colaboração Cochrane.
Resultados:
A pesquisa identificou quatro revisões produzidas por agências de ATS (HTAC, 1999; AHRQ, 2000; MSAC, 2001; Blue Cross/Blue Shield, 2002),. Não foi feita revisão sistemática de estudos
primários para essa indicação.
As respectivas revisões foram examinadas como parte deste PTC, estando descritas com mais detalhes nesta mesma tabela
Conclusões:
A partir das revisões levantadas e examinadas, o relatório concluiu que a PET pareceu ter potencial valor no estadiamento do câncer esofagiano, sobretudo aquele relativo à detecção de
metástases à distância. Apenas uma agência — AHRQ — considerou que essas evidências eram suficientes para recomendar seu uso mais regular e sua inclusão nos pacotes de reembolso dos
financiadores das ações de saúde. As demais partilharam de uma visão mais conservadora e sugeriram novos estudos para confirmar esse valor aparentemente maior.
Quanto a efeitos no manuseio diagnóstico e, sobretudo, nos resultados finais em saúde, todas foram unânimes em se manter numa posição de expectativa, aguardando o acúmulo de novos
estudos e evidências.
Objetivos: 1) revisar a evidência existente sobre a acurácia diagnóstica, efetividade clínica e custo-efetividade da PET em diversas aplicações clínicas, entre as quais os cânceres de esôfago 2)
descrever a situação da PET na Bélgica, incluindo sua regulação, freqüência de uso e custos para o serviço nacional de saúde; 3) formular recomendações para organização dos serviços que
utilizam a PET na Bélgica.
Metodologia: revisão da literatura em busca de publicações sobre PET, incluindo RS e estudos primários, através do uso de ferramentas de validação do estudo em função da qualidade do seu
desenho.
Principais focos:
a) eficácia diagnóstica e efetividade clínica – busca inicial incluiu RS e publicações em ATS. Bases: Medline, Embase, HTA Database, NHS Economic Evaluation Database, DARE e PubMed.
Sites de agências de ATS: AETMIS, AETS, AETSA, AHRQ, AHFMR, CIHR, CAHTA, AATRM, CEDIT, Sundhedsstyrelsen, DACEHTA, NHS, NICE, FNCLCC, HAYES, HSTAT-NLM, Minnesota
DoH, NCCHTA, CRD, HTAi, ICES, ICSI, INAHTA, MSAC, NZHTA, OHPPR, RAND, SNHTA, Blue Cross Blue Shield, MIHSR, CCOHTA. Períodos de publicação: RS – 12/ 2001 a 04/2005;
Agências de ATS – estudos sobre linfoma de 1991-2004; Estudos primários – 2002- 2005. Idiomas: inglês, holandês, francês, alemão ou espanhol. Avaliação de qualidade: QUADAS (estudos
primários); checklist da INAHTA (para avaliações das agências) e critérios da Cochrane holandesa (para as revisões sistemáticas)
b) custo-efetividade – pesquisa por avaliações econômicas s nas Bases: Medline, Embase, Econlit, HTA database, DARE e NHSEED. Período de publicação: a partir de 2000, com inclusão de
dois trabalhos publicados antes de 2000, inseridos devido ao seu modelo de decisão. Avaliação da qualidade: baseado em checklist de Drummond (1996) para avaliações econômicas.
Resultados:
Diagnóstico inicial: 2 relatórios de agências.
HTA-BCBS 2002: acurácia diagnóstica da PET na detecção de tumores esofagianos iniciais., usando como padrão de referência a histopatologia. Considerou a evidência insuficiente no que se
refere a diferenciação entre tumores e condições benignas; como os estudos incluíam somente pacientes com a doença, a especificidade não pode ser determinada.
HTA-MSAC 2001: acurácia da PET em pacientes com tumores primários esofagianos já estabelecidos (8 estudos; período de busca março/2001. Em quatro estudos, a PET identificou todos os
tumores primários; nos demais Sens=95-99%. No entanto, PET teve baixa sensibilidade (38%) para estadio inicial, comparado a 100% nos pacientes em estadios mais avançados.
Estadiamento: também é composto de relatórios de agências e uma RS selecionada.
HTA-MSAC 2001: acurácia no estadiamento de metástases ganglionares regionais, para ajudar na seleção de modalidades de tratamento (cirurgia, radioterapia ou quimioterapia). 8 estudos,
utilizando como padrão de referência laparoscopia e histopatologia. PET — Sens= 10-100%, Esp= 71-100%; TC —Sensi= 0-68%, Esp= 73-100%. Um dos estudos (n=45 pacientes) comparou
PET, TC e USE para estadiamento nodal; PET —Sens= 81%, Esp=88%; TC — Sens=41%, Esp=100%; USE —Sens= 50%, Esp=73%. A agência avaliou também acurácia da PET no
estadiamento de todos os linfonodos em pacientes com biópsia provável, usando como padrão a histopatologia e/ou seguimento. PET (3 estudos, n=39-109) — Sens=39-80%; Esp=94-97%; TC
(3 estudos, n=39-109) — Sens=15-68%; Esp=96-97%; USE (1 estudo, n=39pac.) — 63%; Esp=88%; USE+TC (1 estudo, 39 pac.) — Sens=54%, Esp=90%.
HTA-BCBS 2002: acurácia no estadiamento ganglionar loco-regional (9 estudos, com 7 deles incluídos na meta–análise). PET — Sens= 51% (IC 95%, 31-70%) e Esp=89% (IC 95%, 81-94%); TC
— Sens= 42% (IC 95%, 25-61%) e Esp= 87% (IC 95%, 67-96%). Um estudo utilizou TC e USE (N=39) como comparadores: PET — Sens=33% e Esp= 89%; TC — Sens= 0% e Esp= 100%; USE
— Sens=81% e Esp= 67%; TC+USE —Sens= 62% e Esp=67%. A agência avaliou também acurácia da PET para metástases hematogênicas e ganglionares distantes, usando como padrão de
30
AETS, 2004
(Espanha)
Agencia de
Evaluación de
Tecnologías
Sanitarias (AETS)
Blue Cross, 2002
(EUA)
Blue Cross e Blue
Shield
Weedon et al, 2001
(Austrália)
Medicare Services
Advisory Committee
(MSAC)
HCFA, 2000
EUA
Agency for Health
Care Research and
Quality
referência histopatologia e seguimento. PET (3 estudos, n=26-91) — Sens=74-100%; Esp=90-93%; TC (3 estudos, n=26-91) — Sens=41-50%; Esp=74-95%; USE (1 estudo, n=79pac.) — 42%;
Esp=94%; USE+TC (1 estudo, 79 pac.) — Sens=47%, Esp=78%.
Avaliação de resposta ao tratamento: Identificadas uma RS e um estudo primário RS incluiu 24 estudos (17 prospectivos), usando histopatologia como padrão ouro. Resultados da curva ROC
com 11 estudos mostrou sensibilidade PET=85%; TC=54%; USE=86%). Estudo (Wieder et al, 2004 com 38 pacientes; com PET após QMT+RT identificou resposta patológica e pode predizer
sobrevivência, mas falhou em detectar tumores microscópicos em 11% dos pacientes.
Conclusão: Para diagnóstico inicial, evidência encontrada é insuficiente para recomendar uso da PET. Para estadiamento (loco-regional, distal ou todos os linfonodos) e outros locais distantes,
há evidência de acurácia da PET, incluindo valores de sensibilidade e especificidade. Para avaliação de resposta ao tratamento dos pacientes candidatos a cirurgia curativa após receberem
terapia neoadjuvante, existe evidência de acurácia diagnóstica e valor prognóstico.
Objetivos: Avaliar a acurácia diagnóstica da PET-TC em diferentes processos oncológicos, entre eles o câncer de esôfago, bem como sua contribuição relativa ao manuseio diagnósticoterapêutico
Metodologia: RS com meta-análise, de acordo com os princípios metodológicos do Veteran Health Administration (VHA) e da Colaboração Cochrane. Bases: Cochrane, MEDLINE, EMBASE e
CANCERLIT. Busca sem restrição de idiomas ou período de publicação. Artigos avaliados para qualidade, utilizando critérios de medicina baseada em evidências da VATAP e recomendações do
NHSR&D Centre for Evidence-Based Medicine.
Resultados: Apenas um trabalho para esse tipo de neoplasia (Charron et al, 2000); PET-TC parece ser superior ao PET ou TC isoladas, modificando o manejo em 22% dos pacientes, por
melhorar a localização das lesões, servir de guia para biópsias endoscópicas e por tornar desnecessário o uso de outras técnicas diagnósticas, que seriam utilizadas caso não houvesse a
informação fornecida pelo PET-TC.
Recomendações: Não são feitas recomendações expressas para o câncer de esôfago.
Objetivos: Revisar as evidências disponíveis sobre o uso do FDG PET no câncer de esôfago com foco (1) na detecção do tumor primário; (2) estadiamento e (3) avaliação da resposta ao
tratamento.
Metodologia: Revisão Sistemática com meta-análise. Pesquisa bibliográfica na base MEDLINE, compreendendo período de janeiro/1966 a março/2002. Selecionados apenas artigos em inglês.
Referências de artigos-chave também foram examinadas. Critérios de inclusão: Inclusão de artigos em texto completo, com pelo menos 10 pacientes (atingidos apenas pelo tumor de esôfago),
realizados com FDDG, em sistemas PET-dedicados, descrevendo a correlação dos achados do FDG PET com um padrão apropriado. Avaliação de qualidade utilizando Cochrane Methods
Working Group on Systematic Review of Screening and Diagnostic Tests.
Resultados: Selecionados 16 artigos vinculados a 10 centros de pesquisa (N=527 pacientes).
Estadiamento ganglionar loco-regional: Nove estudos (total de 345 pacientes), com estimativas de performance muito variáveis entre os trabalhos; as evidências disponíveis sobre o uso da PET
foram consideradas inadequadas para suportar conclusões sobre o uso da tecnologia para este fim.
Estadiamento à distância: Estudos sugeriram superioridade da PET sobre a TC, mas as evidências disponíveis eram escassas e possuíam problemas de qualidade metodológica. Sobre a
possibilidade da PET predizer a sobrevida, o mesmo se repetiu.
Avaliação da resposta ao tratamento: um único e pequeno estudo (14 pacientes) foi arrolado. Embora a PET tenha encontrado evidência de resposta à terapêutica não mostrada pela TC, os
dados foram insuficientes para permitir conclusões sobre o valor da tecnologia.
Resultados em saúde: Nenhum trabalho identificado sobre esse tema.
Conclusões: A Agência concluiu que, para nenhumas das indicações de uso mencionadas, a PET cumpria os critérios estabelecidos para indicar cobertura do procedimento a seus segurados.
Observação: Uma vez que o trabalho é uma revisão sistemática com meta-análise, maiores informações estão disponíveis na avaliação das revisões sistemáticas sobre o uso da tecnologia no
câncer de esôfago.
Objetivo: Examinar o papel da FDG-PET no estadiamento dos pacientes com câncer esofagiano previamente ao tratamento inicial.
Metodologia: Revisão Sistemática. Bases: Medline/Pre-Medline, National Library of Medicine Health Services Research Databases (HealthSTAR, HSRProj, HSTAT, HSR Tools, DIRLINE,
CINAHL, Australasian Medical Index (AMI), Biological Abstracts, EBM Reviews, Best Evidence, Current Contents), EMBASE, The Cochrane Library, ISTAHC Online database International Society
for Technology Assessment in Health Care), NHS Centre for Reviews and Dissemination databases (DARE -Database of Abstracts and Reviews of Effectiveness, EED - Economic Evaluation
Database, HTA - Health Technology Assessment Database). Idioma: Inglês. Período de Busca: até março/ 2001. Critérios de Inclusão (pacientes com câncer esofagiano, uso de FDG-PET,
sistemas PET dedicado, pop >20 pacientes, usando como comparador outro método de imagem) e exclusão bem explicitados. Avaliação da Qualidade dos Estudos: NHMRC 2000.
Resultados: 12 trabalhos incluídos.
Acurácia: A sensibilidade da PET para detecção de doença primária parece ser alta, mas pode variar com o estágio-T da doença. PET mostrou acurácia diagnóstica comparável à TC para a
detecção de envolvimento linfonodal, mas ambas têm baixa sensibilidade para detecção de doença linfonodal de baixo volume. Na detecção de metástases à distância, a PET obteve maior
acurácia diagnóstica que a TC, a US-Endoscópica e a TC+USEndoscópica. O papel da PET no re-estadiamento dos pacientes após a terapia neoadjuvante se mantém pouco claro, apesar do
seu potencial, já que a maior acurácia diagnóstica da PET no estadiamento primário poder ser aplicável no re-estadiamento. A PET pode fornecer informação prognostica útil para alguns
pacientes
Impacto no manuseio clínico: PET pode prover informações úteis adicionais às da TC, que possuem potencial de alterar o manuseio dos pacientes. Maior valor é detecção de metástases à
distância previamente não documentadas; que conduzirá a mudança do tratamento de curativo para paliativo.
Impacto nos resultados em saúde: Não está claro se as informações obtidas através da PET podem afetar os desfechos tardios dos pacientes.
Conclusões: A FDG-PET é recomendada para estudo de corpo inteiro, realizado para estadiamento de paciente com carcinoma esofágico confirmado onde cirurgia curativa ou QMT+RT são
planejadas.
Objetivo: A revisão da AHRQ visava subsidiar as decisões do Medicare quanto à inclusão da cobertura do procedimento nas suas tabelas de reembolso. Foram examinadas diversas aplicações
oncológicas, entre as quais o câncer de esôfago
Metodologia: Revisão sistemática + painel de especialistas. Bases: MEDLINE e BIOSIS. Período de publicação: 1997-2000. Focos: acurácia diagnóstica e efeitos nos resultados em saúde.
Indicações da PET: Estadiamento pré-cirúrgico e monitoramento da resposta ao tratamento
31
HTAC, 1999
EUA
HTAC. Health
Technology
Advisory
CommtteeMinnesota
Resultados
Estadiamento à distância: Três estudos (Kole et al., 1998; Luketich et al., 1999; Flamen et al., 2000) comparando a acurácia diagnóstica da FDG-PET eTC. O estudo de Kole combinou fatores
para ressecabilidade total, demonstrando uma acurácia de 65% para a TC versus 88% para o PET (p=0.04), mas sem menção aos valores de sensibilidade e especificidade. O estudo de Luketich
demonstrou Sens= 69% e Esp= 93% para a PET versus 46% e 74%, respectivamente, para a TC. O estudo de Flamen corroborou esta tendência favorável na detecção de doença em estádio IV,
relatando PET — Sens = 74% e Esp=90%; TC e US combinadas — Sens=47% e Esp=78%.
Estadiamento ganglionar: Quatro estudos (Flanagan et al., 1997; Block et al., 1997; Luketich et al., 1997; Choi et al., 2000), mostrando performance pelo menos comparável entre a imagem
convencional e PET.
Mudanças no manuseio clínico-terapêutico: estudos de Yeung et al. 1999 e Flanagan mostraram alterações na conduta decorrentes do uso da PET em 14% e 17%, respectivamente.
Monitoramento da resposta ao tratamento: Dados muito limitados; um único estudo (Yeung et al. 1999), com a PET apresentando performance (Sens=80% e Esp=90%) superior à TC (68% e
81%, respectivamente).
Valor prognóstico: Luketich et al. 1999, usando análise de sobrevida de Kaplan-Meier, demonstraram que pacientes com doença local nos exames PET tinham uma sobrevida de 30 meses de
60% versus uma sobrevida de 20%, para aqueles com metástases à distância. Estes achados sugeriam que uso da PET poderia ter um efeito positivo nos resultados em saúde.
Conclusões: Relatório concluiu que existiam evidências para recomendar o uso do PET no estadiamento pré-cirúrgico do câncer de esôfago e, embora mais fracos, indícios que sugeriam
utilidade desta tecnologia para o monitoramento da resposta ao tratamento.
Objetivos: Estudo focado em diversas aplicações oncológicas, uma das quais o câncer de esôfago, e com objetivos amplos, em grande parte focados na efetividade da PET no diagnóstico e
monitoramento dos pacientes, vis-à-vis as tecnologias alternativas e seu impacto no manuseio dos pacientes e resultados em saúde.
Metodologia: Revisão de literatura, mas não sem explicitar detalhes (apenas que usou Medline). Não parece ter existido um processo sistemático de avaliação da qualidade metodológica dos
trabalhos.
Resultados: A revisão identificou apenas dois estudos: Block et al, 1997 e Luketich et al, 1997. O primeiro concluiu que, para este tipo de câncer, a PET melhorava o estadiamento e facilitava a
seleção de pacientes para intervenção cirúrgica, por detectar metástases não encontradas com a TC sozinha. O de Luketich, também sobre estadiamento, comparou a PET com TC, USE e
cintigrafia óssea, e concluiu que, comparado aos métodos convencionais, a PET melhorava a capacidade de detectar metástases à distância e podia facilitar o planejamento terapêutico em até
20% dos pacientes com achados negativos pelos demais métodos.
Conclusões: A Agência considerou que a PET-FDG podia ser de valor no estadiamento do câncer esofágico, mas que as evidências eram ainda bastante limitadas devido ao pequeno número de
indivíduos participantes nos estudos e à ausência de testes adicionais.
Recomendações: Não há uma recomendação clara para o uso do PET no câncer de esôfago Sugeriu-se a realização de mais estudos, multicêntricos, com melhores desenhados, e maior
amostra de pacientes.
Legenda: DOR — odds ratio diagnóstica; ECR — estudos clínicos não randomizados; ECNR — estudos clínicos não randomizados; Esp — Especificidade; FDG — Fluordesoxiglicose; FDG-PET— PET
com o radioisótopo FDG; IC — Intervalo de Confiança 95%; MA — Meta-análise; MRI – Ressonância Magnética Nuclear; PET— tomografia por emissão de pósitrons; PET-TC — PET associada com
Tomografia Computadorizada; ROC — Receiver Operating Characteristic; RS — Revisão sistemática; RX — Radiografia de tórax; Sens — Sensibibilidade; TC —Tomografia Computadorizada US – ultrasonografia
32
Anexo 6 – Resultados dos Guidelines e Protocolos sobre Uso da PET no Câncer de Esôfago
Referência
(Autor, data), País
Instituição
Recomendações
Ajani et al, 2009
(EUA)
National
Comprehensive Cancer
Network (NCCN)
Foco: Avaliação da PET no estadiamento, prognóstico e resposta ao tratamento.
Metodologia: Painel de Especialistas, composto de 27 profissionais entre gastroenterologistas, oncologistas, radiologistas, cirurgiões, patologistas e hematologistas.
Recomendações: Recomenda o uso do PET para:
•
Avaliar a ressecabilidade pré-cirurgia.
•
Estratificar do prognóstico e melhorar a seleção de pacientes para cirurgia
•
Identificação de tumor de grande volume.
•
Detectar metástases linfáticas e hematogênicas à distância.
•
Melhorar estadiamento linfonodal e detecção do câncer no estadio IV.
•
Como preditor de resposta à quimioterapia neoadjuvante antes da cirurgia.
•
Para pacientes com câncer de esôfago ressecável T1b, N1 ou T2-T4, N0-1, NX ou estágio IVA, PET/TC deve ser usada antes cirurgia em pacientes que receberam terapia pré-operatória
e em pacientes que iniciaram o tratamento pós-operatório.
O protocolo menciona ainda que a PET-TC tem mais vantagens que a PET isolada em estágios iniciais e na avaliação da resposta à quimioterapia antes da cirurgia. Considera também que a
PET-TC tem maior acurácia do que a TC e a biópsia de aspiração com agulha fina guiada por ultrassom para predizer o status linfonodal e uma resposta completa depois da terapia
neoadjuvante. Por fim, relata que mais estudos seriam necessários para avaliar a eficácia da PET-TC combinado no câncer esofagiano
Stahl e Oliveira,
2008
(Europa)
European Society for
Medical Oncology
(ESMO)
Foco: Recomendações da ESMO para diagnóstico, tratamento e seguimento do câncer de esôfago.
Atualiza guideline de 2007 sobre câncer esofagiano, sem alterações ao que se refere às recomendações envolvendo a PET.
Metodologia: Não há detalhes sobre a metodologia empregada, mas parece se apoiar em painel de especialistas.
Recomendações:
Afirma que o diagnóstico deve ser feito a partir de uma biópsia endoscópica com a histologia.
Para estadiamento, recomenda uso de exame clínico, hemograma, testes de função hepática e renal, endoscopia, TC para abdômen e tórax e, para adenocarcinomas localmente avançados
de junção gastro-esofágica com infiltração anatômica do cárdia, laparoscopia para excluir metástases peritoniais.
Na avaliação da resposta à quimioradiação pré-operatória, recomenda endoscopia com biópsia e TC
Considera que a PET não tem recomendação rotineira mas que, quando disponível, pode ser útil para detectar metástases distantes ou no diagnóstico de recorrência.
Bourguet et al,
2006
(França)
Fédération Nationale
des Centres de Lutte
Contre le Cancer
(FNCLCC)
Guidelines elaboradas pelo Comitê de Imagem-PET, da French National Federation of Cancer Centres (FNCLCC) e French Society for Biophysics and Nuclear Medicine.
Foco: Atualizar recomendações acerca da utilização da FDG-PET para alguns cânceres, incluindo o uso no câncer esofágico.entre suas aplicações
Metodologia: Revisão sistemática e painel de especialistas multidisciplinar. Foram identificados 12 trabalhos envolvendo o uso da PET no câncer esofagiano: duas revisões sistemáticas, seis
estudos prospectivos, quatro estudos retrospectivos e nenhum novo consenso ou recomendação clínica.
Recomendações: Não há consenso sobre o uso da FDG-PET para o diagnóstico inicial e avaliação das recidivas. A FDG-PET está indicada como complemento da TC e/ou do ultrassom
endoscópico, para avaliação pré-terapêutica do estadio linfonodal e metastático dos cânceres do esôfago nas doenças potencialmente operáveis, ressecáveis e sem metástases pelos demais
métodos (nível de evidência B2).
Scottish
Intercollegiate
Guidelines
Network, 2006
(Escócia)
Scottish Intercollegiate
Guidelines Network
(SIGN)
Foco: Protocolo elaborado com o objetivo de melhorar a investigação e manuseio dos pacientes com câncer gastro-esofágico, apoiando-se nas melhores evidências disponíveis.
Metodologia: Não há detalhes sobre metodologia, mas parece se apoiar em revisão de literatura e painel multidisciplinar de especialistas
Recomendações: Guideline não recomenda o uso rotineiro da PET no estadiamento dos cânceres esofagiano e gástrico. Justifica sua (não) recomendação pela fraqueza das evidências, que
se assenta principalmente em uma meta-análise de estudos diagnósticos no câncer esofágico (Westreenen et al, 2004), todos com n pequenos, e que não foi capaz demonstrar que a PET
produzia melhorias na acurácia do estadiamento, em comparação às outras técnicas convencionalmente utilizadas. No caso dos cânceres gástricos (incluídos os de junção gastro-esofágica),
as evidências são ainda mais frágeis e provém de estudos diagnósticos isolados, também com pequenas populações de estudo, e sem afirmar sobre melhorias na acurácia.
Wang et al, 2005
(EUA)
American
Gastroenterological
Association Institute
Foco: Examinar a prática clínica dos gastroenterologistas no acompanhamento de pacientes com carcinoma esofagiano.
Metodologia: Busca e revisão da literatura no MEDLINE e PREMEDLINE foi realizada para tópicos de neoplasma esofagiano, câncer esofagiano e esôfago de Barret´s de 1968 a 2004.
Bibliografias de estudos significativos foram também revisados para assegurar que a literatura pertinente foi revista.
Recomendações: A PET não esta incluída entre as tecnologias a serem utilizadas para no estadiamento e avaliação da resposta ao tratamento.
Malthaner et al,
2004
(Canadá)
Gastrointestinal Cancer
Disease Site Group, do
Cancer Care Ontario's
Program in Evidencebased Care (PEBC)
Foco: Protocolo desenvolvido pelo Gastrointestinal Cancer Disease Site Group (DSG) do Cancer Care Ontario's Program in Evidence-based Care (PEBC), com o objetivo de fornecer um guia
atualizado e baseado na melhor evidencia disponível sobre o tratamento e avaliação do tratamento adjuvante e neoadjuvante para o câncer de esôgafo potencialmente ressecável.
Metodologia: Revisão sistemática com meta-análise, desenvolvimento com múltiplas passagens por painel de especialistas e aprovação final pelo Practice Guidelines Coordinating Committee
da referida província canadense.
Recomendações: A PET não esta incluída entre as tecnologias a serem utilizadas para a avaliação da resposta ao tratamento neoadjuvante.
Allum et al, 2002
(Reino Unido)
British Association of
Surgical Oncology
Guideline elaborado em colaboração por três associações do Reino Unido: Association of Upper Gastrointestinal Surgeons of Great Britain and Ireland, British Society of Gastroenterology, e
British Association of Surgical Oncology
Foco: orientar o manuseio do cânceres esofagiano e gástrico
33
Metodologia: Revisão sistemática, com avaliação do nível de evidencias e estabelecimento dos graus de recomendação, referendado pro um painel de especialistas.
Recomendações: As técnicas recomendadas para o estadiamento do câncer de esôfago são o ultra-som endoscópico e a TC de tórax e abdômen (grau de evidência B). São consideradas
como adjuvantes e indicadas em casos selecionados: RMN, broncospopia, laparoscopia e US transabdominal. A PET não esta incluída entre as tecnologias a serem utilizadas para o
estadiamento ou a avaliação da resposta ao tratamento.
Legenda: FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG; MRI –Ressonância Magnética Nuclear; PET— tomografia por emissão de pósitrons; PET-TC — PET associada com Tomografia Computadorizada;
RS — revisão sistemática; TC —Tomografia Computadorizada; US – ultra-sonografia
34
Anexo 7 – Avaliação da qualidade das evidências das revisões sistemáticas sobre Uso da PET no Câncer de Esôfago
Parâmetros
Estudos
van Vliet, 2008
AETS, 2006
Agency for Health Technology
Assessment In Poland, 2006
Westerterp et al., 2005
Westreenen et al, 2004
Blue Cross, 2002
(1)
Pergunta
(2)
Busca
S
S
P1
S3
P6
P7,8
S
S
S
S
S
P7
(3)
Qualidade dos
estudos primários
P2
S4
P9)
S
P13
P15
(4)
Reprodutibilidade
S
S
(5)
Homogeneidade
dos estudos
S
P5
(6)
Precisão dos
resultados
S
S
(7)
Inclusão de desfechos
relevantes
Acurácia
Acurácia
S
N10
N11
Acurácia
S
S
S
12
S
S
P16
Acurácia
Acurácia
Acurácia
P
N14
N
Legenda: S – Sim; N – Não; P – Parcial; NI – Não informado; NA – Não se aplica
Observações:
1 – Busca restrita a base Medline e ao idioma inglês
2 – Pequenas populações, proporção grande de estudos retrospectivos
3 – A revisão não informa período de busca, mas realizou-se sem restrição de idiomas e em um conjunto amplo de bases
4 - Qualidade dos estudos primários limitada (apenas 40% dos estudos classificados como nível de evidência IIb ou IIIb)
5 - Possíveis elementos para heterogeneidade: diferenças no espectro de pacientes; falta de protocolo de aplicação da PET; critério de definição de resultado PET positivo.
6 – O texto trata de 12 neoplasmas diferentes, descrevendo a metodologia com detalhes, mas de forma genérica. Dessa forma, a questão que orientou a busca específica para o tumor de esôfago fica
pouco clara.
7 – Embora a descrição da busca tenha sido detalhada, a exclusão de textos escritos em outros idiomas, que não o inglês, além do uso de uma única base de pesquisa (MEDLINE), pode ter deixado de
incluir textos importantes.
8 – A restrição de idiomas pode incorrer no risco de excluir referências importantes.
9 – Foram utilizados apenas dois estudos primários, com focos diferenciados. Um, de boa qualidade, contando com 48 participantes. O segundo, pouco detalhado, com um número de participantes restrito.
A diferença de focos não permitiu a análise conjunta dos estudos.
10 – Apenas dois estudos utilizados, com enfoques diferentes.
11 – Resultados apontam superioridade de uma tecnologia sobre a outra, mas a análise estatística demonstra grandes intervalos de confiança, relacionados ao pequeno número de pacientes. A
sobreposição dos IC gera dúvidas sobre os resultados apresentados.
12 – Possíveis elementos para heterogeneidade: Diferentes esquemas neoadjuvantes; momento de avaliação pós-tratamento, diferenças no espectro de pacientes; volume tumoral; critério de definição de
resultado PET positivo.
13 – Qualidade dos estudos primários relativamente limitada (Escore total de validades interna e externa combinadas, expressa como fração do escore máximo: 33-83%, com mediana de 63%.
14 – Alguns estudos com valores de sensibilidade e especificidades muito diferenciados (testado valores agregados de sensibilidade com e sem os mesmos; Elementos citados como possíveis causas:
diferentes critérios de definição de resultado PET positivo (avaliação visual, semiquantitativo, não especificado) e diferentes pontos de corte do SUV; espectro de pacientes, falta de uniformidade da
classificação do estadio (maioria dos estudos não estadia pacientes de acordo com classificação TMN).
15 – Dois artigos não especificam características histológicas do tumor, 2 incluem apenas pacientes com tumores de células escamosas, 2 incluem predominantemente pacientes com adenocarcinomas e
4 incluem um mix de aspectos histológicos. Nenhum estudo oferece comparação direta entre performance da PET para células escamosas versus adenocarcinoma.Apenas 5 estudos (31% dos pacientes)
foram prospectivos, 4 (34% dos pacientes) interpretaram a PET ocultando o resultado do teste referência e 01 (4% dos pacientes) interpretou o teste de referência ocultando o resultado da PET
16 – Ampla variação dos resultados encontrados, não permitindo conclusões sobre o uso da tecnologia..
35
Anexo 8 – Resultados das Revisões Sistemáticas/Meta-análises sobre Uso da PET no Câncer de Esôfago
Estudo
Foco da
aplicação
Tipo de Estudo
Características da População e do
Desenho de Estudo
Desfechos
Resultados
Limitações
Principais Conclusões
van Vliet,
2008
Estadiamento
Revisão sistemática
com meta-análise
Intervenção: PET ou
PET-TC
Bases: MEDLINE/PRÉMEDLINE
Período de busca: até
janeiro/2006
Idiomas: restrito ao
inglês
Critérios de inclusão e
exclusão bem
explicitados.
Razões de exclusão
dos estudos referidas
Recálculo das medidas
Avaliação de qualidade
contemplando critérios
de validade interna e
externa usualmente
examinados em
estudos de acurácia
diagnóstica
Avaliação de
heterogeneidade
Avaliação de viés de
publicação
Nº artigos incluídos
PET – 19 estudos
Acurácia diagnóstica
Acurácia
sensibilidade
especificidade
Curva ROC sumária
DOR
Q* (valor máximo
agregado de
sensibilidade e
especificidade)
Modelo de efeitos
randômicos
• Ganglionares Locorregionais (N)
PET
Algumas das análises
baseadas em pequeno
número de estudos,
com amostras
pequenas, o que pode
responder pelo fato de
algumas diferenças
não serem
estatisticamente
significantes.
Pelo mesmo motivo,
para algumas
categorias de
estadiamento não foi
possível avaliar viés de
publicação
Qualidade
metodológica limitada
de alguns estudos
Poucos trabalhos
relativos a TC e EUS
relatavam critérios de
positividade ganglionar
ou a localização (no
caso da EUS)
Diferenças significativas de
performance diagnóstica
entre os testes para a
detecção de metástases
ganglionares
locorregionais:
sensibilidade da TC e da
PET significativamente
menores que a da USE,
embora especificidades
mais elevadas.
USE mais sensível e
menos específica PET e
TC e, portanto,
particularmente útil para
exclusão de metástases
ganglionares
locorregionais.
Para detecção de
metástase ganglionares
distantes, EUS tem melhor
performance que TC e
deve ser preferida para
determinar
comprometimento de
gânglios celíacas e
abdominais; entretanto,
nem todos os gânglios
abdominais podem ser
determinados por USE
(profundidade de
penetração limitada a
cerca de 5cm)
TC e PET podem ser
usadas para detectar
metástases distantes
(ausência é condição para
tratamento curativo).
Performance da FDG-PET.
significativamente mais
alta na curva sROC.
A despeito disso, uso
combinado pode ser de
maior valor clínico, com a
PET detectando possíveis
focos e a TC confirmando-
Metást. ganglionares Regionais
=10
• Metást. Distantes=9
USE – 36 estudos
•
Metást. ganglionares Regionais
=31
• Metást. ganglionares distantes=5
TC – 29 estudos
•
Metást. ganglionares Regionais
=17
• Metást. ganglionares distantes=5
• Metást. Sistêmicas distantes=7
Comparador: TC e USE
Padrão ouro: ressecção cirúrgica,
biópsia de agulha fina, seguimento
radiológico e/ou clinico
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Sens pooled = 57% (IC 95%, 43-70%)
Esp pooled =85% (IC 95%, 76-95%)
OR pooled=1,71 (IC 95%, 1,22-2,20)
Não foi possível avaliar de viés de publicação (nº estudos pequeno
- 10)
TC
• Sens pooled = 50% (IC 95%, 41-60%)
• Esp pooled =83% (IC 95%, 77-89%)
• OR pooled=1,40 (IC 95%, 1,08-1,72)
• Sem evidências de viés de publicação (curva simétrica)
USE
• Sens pooled = 80% (IC 95%, 75-84%)
• Esp pooled =70% (IC 95%, 65-75%)
• OR pooled=1,94 (IC 95%, 1,71-2,17)
• Sem evidências de viés de publicação (curva simétrica)
Sem diferenças estatisticamente significantes entre EUS e EUS+BAF
Diferenças entre as curvas sROC da PET, TC e EUS para
estadiamento N não foram estatisticamente significantes
• DOR relativa da TC vs USE=0,76 (IC 95%, 0,48-1,21, p=0,25)
• DOR relativa da PET vs USE=0,95 (IC 95%, 0,54-1,67, p=0,86)
• Ganglionares Distantes (celíacas e abdominais) (M1b)
TC
• Sens pooled = 42% (IC 95%, 29-54%)
• Esp pooled =93% (IC 95%, 86-100%)
• OR pooled=1,74 (IC 95%, 0,45-3,04)
• Não foi possível avaliar de viés de publicação (5 estudos)
USE
• Sens pooled = 85% (IC 95%, 72-99%)
• Esp pooled =96% (IC 95%, 92-100%)
• OR pooled=3,89 (IC 95%, 2,67-5,11)
• Não foi possível avaliar de viés de publicação (5 estudos)
• Sistêmicas Distantes
PET
• Sens pooled = 71% (IC 95%, 62-79%)
• Esp pooled =91% (IC 95%, 86-96%)
• OR pooled=2,10 (IC 95%, 1,59-2,62)
• Não foi possível avaliar de viés de publicação
TC
•
•
•
•
Sens pooled = 52% (IC 95%, 33-71%)
Esp pooled =93% (IC 95%, 89-97%)
OR pooled=2,93 (IC 95%, 2,41-3,45)
Não foi possível avaliar de viés de publicação
36
Curva SROC mostra performance da PET significativamente mais
elevada que a da TC (DOR=2,26, IC 95% 1,09-4,71, p<0,03)
AETS, 2006
Estadiamento
e avaliação de
resposta ao
tratamento.
Revisão sistemática
com meta-análise
Intervenção: PET ou
PET-TC
Bases: Cochrane,
MEDLINE, EMBASE,
CancerLit e SciSearch.
Idiomas: sem restrição
Período de busca: não
informado
Critérios de inclusão e
exclusão bem
explicitados.
Recálculo das medidas
Avaliação de qualidade
metodológica seguiu
critérios do Centro
Britânico de MBE.
16 estudos (incluídos na meta-análise
– 15)
N total de pacientes= 496; N total de
controles=799
Comparador: TC
Padrão de referência: anatomia
patológica (7estudos); patologia +
seguimento variando entre 4 e 19m,
maioria mais de 6 meses (6 estudos);
seguimento clínico de 3 a 19meses (1
estudo)
10 estudos prospectivos
Avaliação de Qualidade:
Nível de evidencia:
2b - 5
3b – 1
c4 – 9
Acurácia diagnóstica
•
•
•
•
sensibilidade
especificidade
Curva ROC sumária
Q* (valor máximo
agregado de
sensibilidade e
especificidade)
•
Acurácia global (15 artigos)
PET
• Sens agregada=63% (IC 95%, 59-68%)
• Esp agregada=89% (IC 95%, 87-91%
• OR agregada= 16,96 (IC 95% 10,05-28,63)
• área embaixo da curva SROC=90% (DP± 2)
• Q*=83% (DP±2)
TC
Estadiamento
e reestadiamentoa.
Revisão sistemática.
Intervenção: PET-TC.
Revisão sistemática,
sem metanálise para
tumores de esôfago.
Bases: Medline,
Cochrane Library,
EmBase.
Agências: NICE, SBU,
NCCHTA, CADTH,
INAHTA, MSAC.
Período de busca:
1998 – 03/2006.
Idiomas: Inglês e
polonês.
Critérios de inclusão e
exclusão bem
explicitados.
Recálculo das medidas
2 estudos
(b)
Reestadiamento após
intervenção terapêutica
N= 1 estudo / 48 pacientes.
Comparador : TC e USG endoscópica
com biopsia
Padrão ouro: histopatologia.
Interpretação da PET com
conhecimento do resultado da TC /
ocultamento de resultado da biósia.
Atende 92% dos critérios do
QUADAS.
•
•
Estadiamento
N=1 estudo / 12 pacientes (sexo
masculino=100%)
Comparador TC.
Padrão ouro: histopatologia ou
citologia.
Não há informações sobre
ocultamento de resultados da TC na
Baixa qualidade
metodológica dos
estudos
Não há informações
sobre o espectro dos
pacientes
Maioria dos artigos de
qualidade metodológica
não muito adequada, o
que deve ser considerado
nas conclusões retiradas
da meta-análise.
Valores de sensibilidade
agregada para PET, seja
no total de pacientes com
câncer de esôfago, seja
apenas no estadiamento
inicial, são baixos, ainda
que melhores que os da
TC. A especificidade dos
testes é semelhante.
O ponto Q* da curva sROC
da PET, para o
estadiamento inicial, é
superior a TC (73,5% vs
58%), falando a favor
daquela tecnologia.
Nº de estudos e de
pacientes incluídos na
revisão pequenos
Os dois estudos
incluídos têm enfoques
diferentes, o que
impossibilita análise
agregada.
Intervalos de confiança
amplos e sobrepostos,
fragilizando as
conclusões obtidas.
Qualidade
metodológica dos
estudos limitada
PET TC é superior a TC e
a USE no estadiamento,
reestadiamento e
avaliação da resposta ao
tratamento.
Não existem evidências
que apontem por efeitos
indesejados do uso da
tecnologia.
• Sens agregada=49% (IC 95%, 44-54%)
• Esp agregada=85% (IC 95%, 82-88%
• OR agregada= 5,59 (IC 95% 3,02-10,33)
• área embaixo da curva SROC=74% (DP± 7)
• Q*=68% (DP±6)
•
Estadiamento inicial (11 artigos)
PET
• Sens agregada=55% (IC 95%, 50-60%)
• Esp agregada=91% (IC 95%, 89-93%)
• OR agregada= 12,1 (IC 95% 7,11-20,57)
• área embaixo da curva SROC=80% (DP± 5)
• Q*=73% (DP±5)
TC
•
•
•
•
•
Agency for
Health
Technology
Assessment
In Poland,
2006
os e determinando de
forma mais precisa sua
localização.
Medidas de acurácia
(IC 95%)
•
•
•
•
•
•
•
sensibilidade
especificidade
VPP e VPN
Acurácia
Odds ratio
diagnóstico(ODR)
Razão de
verossimilhança
positiva
Razão de
verossimilhança
negativa
Sens agregada=43% (IC 95%, 38-49%)
Esp agregada=84% (IC 95%, 80-87%
OR agregada= 3,93 (IC 95% 2,22-6,96)
área embaixo da curva SROC=61% (DP± 7)
Q*=58% (DP±5)
•
Acurácia
Reestadiamento e avaliação de resposta ao tratamento (1 estudo /
48 pacientes)
Esta
dio
T0
T1T3
T4
PET-TC
(IC95%)
TC
(IC 95%)
USG Endo
(IC 95%)
Sen: 81%
(54-96)
Sen:25%
(7-52)
Sen:19%
(4-46)
Esp: 84%
(54-96)
Esp: 84%
(64-96)
Esp: 96%
(80-100)
ODR: 22,75
(4,34-118,34)
ODR: 1,75
(0,37-8,30)
ODR: 5,54
(0,52-58,76)
Sen: 82
(60-95)
Sen:82%
(60-95)
Sen:91%
(71-99)
Esp: 79%
(64-96)
Esp: 26%
(9-51)
Esp: 16%
(3-40)
ODR: 16,88
(3,60-79,19)
ODR: 1,61
(0,36-7,12)
ODR:1,88
(0,28-12,61)
Sen: 67%
(9-99)
Sen:33%
(1-91)
Sen:0%
(0-71)
Esp: 100%
(91-100)
Esp: 100%
(91-100)
Esp: 97%
(86-100)
ODR:128,33
(4,09-4029,60)
ODR: 46,20
(1,47-1450,60)
ODR: 3,57
(105,20)
37
Avaliação de
Qualidade: (QUADAS)
avaliação da PET ou vice-versa.
Não há referência sobre ocultamento
do teste referência na interpretação
dos resultados da PET.
Identificação correta de Estadio
PET-TC= 80% (IC 95%, 65-91)
TC= 56%
USE= 56%
Odds ratio para PET-TC vs TC e US endoscópica foi 3,23 (IC 95%,
1,09-10,00)
Avaliação de envolvimento de linfonodos (34 pacientes):
PET-TC
•
•
•
•
• Sens=63% (IC 95%, 24-91)
• Esp=100% (IC 95%, 89-100)
TC:
• Senb= 13% (IC 95%, 0,3-53)
• Esp= 94% (IC 95%, 80-99)
USE
• Sens= 13% (IC 95%, 0,3-53)
• Esp 94% (IC 95%, 80-99)
Avaliação de metástases distantes (34 pacientes):
a) Linfonodos cervicais (diferenças sem significância estatística)
PET-TC:
• Sens= 33% (IC 95%, 4-78)
• Esp=98% (IC 95%, 87-100)
TC:
• Sens= 0% (IC 95%, 0-46)
• Esp=100% (IC 95%, 92-100)
USE
Sens= 33% (IC 95%, 4-78)
Esp=100% (IC 95%, 92-100)
b) Metástases distantes (diferenças sem significância estatística)
PET-TC
•
•
• Sens= 67% (IC 95%, 22-96)
TC
• Sens= 50% (IC 95%, 12-88)
Avaliação da resposta ao tratamento
PET-TC
• Sens=87% ((IC 95%, 60-98)
• Esp= 88% ((IC 95%, 72-97)
TC
• Sens= 27% ((IC 95%, 8-55)
• Esp= 91% ((IC 95%, 76-98)
USE:
• Sens= 20% ((IC 95%, 4-48)
• Esp=94% ((IC 95%, 80-99)
Estadiamento do tumor primário (1 estudo / 12 pacientes
PET-TC:
• Sens=100 ((IC 95%, 74-100)
TC:
•
•
sen 92% ((IC 95%, 62-100)
Segurança: Não foram demonstrados efeitos indesejáveis.
38
Westerterp
et al., 2005.
Westreenen
et al, 2004
Avaliação da
resposta à
terapia
neoadjuvante
Estadiamento
inicial
Revisão sistemática
com meta-análise.
Bases: MEDLINE,
EMBASE, COCHRANE
Período de busca: até
janeiro/2004
Idiomas: restrito ao
inglês
Pesquisa manual das
referências
Critérios de inclusão e
exclusão bem
explicitados.
Razões de exclusão
dos estudos referidas
Recálculo das medidas
Avaliação de
Qualidade: seguindo o
preconizado pela
Colaboração Cochrane
(Cochrane Methods
Working Group on
Systematic Review of
Screening and
Diagnostic Tests)
24 estudos, mas apenas 11 incluídos
na meta-análise (318 pacientes)
Comparador: TC e US endoscópica
(USE)
Revisão sistemática
com meta-análise.
Intervenção: PET
Bases: MEDLINE,
EMBASE, Cochrane
Período de busca: até
junho/ 2007
Idiomas: sem
restrições
Busca manual de
referências
Critérios de inclusão e
exclusão bem
explicitados.
Razões de exclusão
dos estudos referidas
Razões de exclusão
dos estudos referidas
Avaliação de
Qualidade:
preconizado pela
12 estudos (N=18-81, mediana 33)
Sexo masculino=83-100%
Tipo histológico: adenocarcinoma e
escamoso (8 est.); escamosos (3);
sem inf. (1)
Intervenção: PET
Avaliação pré-operatória: TC (8 est,
EUS (4 est), endoscopia, US externo,
SEED, RX-tórax
Padrão ouro: patologia ou cirurgia e
seguimento clínico-radiológico (tempo
não especificado)
Tipo de estadiamento:
Ganglionar locorregional e à distância
Qualidade metodológica:
Escore total de validades interna e
externa combinadas, expressa como
fração do escore máximo, variou de
33-83%, com mediana de 63%; 10
estudos (83%) com escore superior a
50%.
• PET – 7 estudos
• TC – 4 estudos
• USE – 13 estudos
Qualidade Metodológica:
Acurácia diagnóstica
•
•
•
•
sensibilidade
especificidade
Curva ROC sumária
Q* (valor máximo
agregado de
sensibilidade e
especificidade)
O escore total para a combinação
dos critérios de validade interna e
externa variou de 15-100%, com
mediana variável entre as
tecnologias examinadas: PET –
85%; TC - 62%; USE – 54
• Ausência de viés de verificação –
92% dos estudos
• Viés de seleção (pacientes não
consecutivos) – 29%
• Espectro amplo da doença – 92%
• Suficientes dados demográficos –
88%
Qualidade metodológica dos estudos
PET é considerada de moderada a
boa.
•
Análise de acurácia, incluindo Curva ROC sumária, realizada tomando
por base o seguinte número de estudos: TC – 3; USE – 4; PET – 4.
Os demais não possuíam informação suficiente para o re-cálculo das
medidas.
•
Acurácia
PET
• Sens= 71-100%
• Esp= 55-100%
TC
Nº de estudos e de
pacientes incluídos na
revisão pequenos
Não foi feita uma
comparação direta
(paciente a paciente)
entre as três
tecnologias
TC apresenta pouca
acurácia para a avaliação
da resposta à terapia
neoadjuvante,
provavelmente em
decorrência da baixa
capacidade da tecnologia
em diferenciar tecido
tumoral viável de
mudanças reativas. Não se
recomenda TC para esta
aplicação.
US endoscópica e PET
apresentaram acurácia
boa e equivalente.
USE nem é aplicável aos
pacientes no curto prazo
após quimio-radioterapia
(em 6% não foi possível
aplicá-la e em 14% dos
casos foi subótima), em
virtude de esofagite pósradiação, estenose
luminal, compressão
tumoral pelo endoscópio).
Com relação à PET, tal
problema ocorreu em
menos de 1%.
Estudos com qualidade
metodológica limitada
(principalmente viés de
diagnóstico, i.e, se
teste de referencia
interpretado de forma
independente da PET)
Maioria dos estudos
não estadia pacientes
de acordo com
classificação TMN
Acurácia da PET na
detecção de metástases
ganglionares
locorregionais baixa. FDGPET isolado não parece
ser adequado para indicar
terapia neoadjuvante e
EUS com biópsia por
agulha fina é a modalidade
de primeira escolha para
avaliar envolvimento nessa
localidade
Sensibilidade e
especificidade para
detecção de metastases
ganglionares distantes e
hematogênicas razoáveis,
mas interpretação
dificultada pela
heterogeneidade do
estadio M
Mudanças no manuseio
• Sens= 33-55%
• Esp= 50-71%
USE
• Sens= 50-100%
• Esp= 36-100%
•
Meta-análise
Valor máximo agregado de sensibilidade e especificidade (ponto Q*)
• PET =85% (IC 95%, 77-93%)
• TC= 54% (IC 95%, 31-77%)
• USE= 86% (IC 95% 80-93%)
A acurácia da TC foi significantemente inferior à da PET ( p < 0,006),
e da USE (p < 0,003).
As acurácias da USE e da PET foram similares (p = 0,839).
Valores de especificidade estimados, que correspondiam a uma
sensibilidade de 90%):
•
•
•
Acurácia
•
•
•
•
sensibilidade
especificidade
VPP
VPN
PET =78%
TC= 13%
USE= 78%
Acurácia
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ganglionares Locorregionais (n=421)
Prevalência média de metástases= 55%
Sens pooled = 51% (IC 95%, 34-69%)
Esp pooled =84% (IC 95%, 76-91%)
VPP=60%
VPN=46%
Metástases Ganglionares distantes e Sistêmicas (n=452)
Prevalência média de metástases= 55%
Sens pooled = 67% (IC 95%, 58-76%)
Esp pooled =97% (IC 95%, 90-100%)
VPP=92%
VPN=83%
39
Blue Cross,
2002
Estadiamento
e avaliação de
resposta ao
tratamento.
Colaboração Cochrane
(Cochrane Methods
Working Group on
Systematic Review of
Screening and
Diagnostic Tests)
Recálculo das medidas
Estudos prospectivos – 67%
Pacientes consecutivos – 50%
Teste de referência válido – 100%
Teste de referência interpretado sem
conhecimento da PET – informação
ausente 92%
Ausência de viés de verificação
(avaliação pelo teste de referencia
independente dos resultados PET –
75%
Espectro amplo da doença – 67%
Critérios de inclusão (33%) e
exclusão (25%) descritos em minoria
dos casos
Revisão sistemática
com meta-análise
Intervenção: PET
Comparador: TC.
Bases: MEDLINE,
Período de busca:
Janeiro/ 1966 a
março/2002.
Idioma: inglês.
Critérios de inclusão e
exclusão bem
explicitados.
Dados disponíveis para
recalculo das medidas.
16 estudos (N total= 527 pacientes).
Padrão ouro: Histopatologia (14); TC
(01); Histopatologia ou TC (01).
Comparador:
• 5 estudos (146 pacientes) –
acurácia isolada da PET
• 11 estudos (381 pacientes) –
comparação da PET com TC e/ou
USE endoscópica.
Focos:
•
Acurácia
• Acurácia ganglionar global - 3
estudos (201 pacientes)
• Acurácia ganglionar locoregional 9 estudos (345 pacientes)
• Acurácia ganglionar distante - 4
estudos (139 pacientes)
•
Avaliação da resposta ao
tratamento: 1 estudo (14 pacientes).
•
Concordância de resultados: 5
estudos (163 pacientes) avaliaram
concordância entre PET e TC.
• Predição da sobrevida após
cirurgia: 2 estudos (139 pacientes)
Qualidade metodológica:
Embora tenha seguido as principais
recomendações para realização de
RS, a qualidade dos estudos
primários é ruim.
Validade Interna:
•
•
•
Estudos prospectivos - 5 (31%
dos pacientes)
Tipo de equipamento PET – não
descrito
Interpretação da PET cega ao
resultado do teste referência - 4
estudos (34% dos pacientes)
decorrentes da adição da
PET à avaliação préoperatória variaram de 3 a
20%, mas número de
estudos pequeno (6) e
com populações
pequenas.
Medidas de acurácia
(IC 95%)
• sensibilidade
• especificidade
• Acurácia
• Curva SROC
• Q*
Modelo de efeitos
aleatórios
Acurácia:
• Ganglionar global (MA não realizada)
PET
• Sens= 39-80%
• Esp= 94 a 97%
TC
•
•
•
Sens= 15-68%
Esp= 81-97%
Ganglionar locoregional
PET
• Sens pooled = 51% (IC 95%, 31-70%)
• Esp pooled =89% (IC 95%, 81-94%)
TC
• Sens pooled= 42% (IC 95%, 25-61%)
• Esp pooled =87% (IC 95%, 67-96%)
• Ganglionar distante (MA não realizada)
PET
• Sens= 25-79%
• Esp= 90-100%
TC
• Sens= 0-46% /
• Esp= 69-100%
• Sistêmica (MA não realizada)
PET
• Sens= 69-100%
• Esp= 90-93%
TC
• Sens= 41-56%
• Esp= 74-95%
Discordância PET / TC
25-47% (pooled= 34,3%).
Entre os pares discordantes, correção da PET de 0-89% (pooled=
64.5%).
Predição da sobrevida após cirurgia (2 estudos)
•
•
Qualidade
metodológica dos
estudos primários
bastante limitada.
Nenhum estudo
oferece comparação
direta entre
performance
comparativa da PET
nos carcinomas de
células escamosas e
adenocarcinomas
Sensibilidade da PET na
avaliação das metástases
ganglionares locoregionais
é baixa; amplitude e
superposição dos
intervalos de confiança
não deixa claro se existe
diferença de performance
entre PET e TC.
A evidência disponível
para este tipo de
estadiamento é
inadequada (estudos
primários com problemas
metodológicos; resultados
inconsistentes) para
suportar conclusões sobre
a performance da PET
No estadiamento de
gânglios distantes,
resultados sugerem
superioridade da PET
sobre a TC, mas as
evidências disponíveis são
escassas e também
possuem problemas de
qualidade metodológica.
Estudos para detecção de
metástases a distância
sugerem melhor
performance da PET frente
a TC, mas corpo de
evidências pequeno e
estudos com vieses
variados.
40
Interpretação cegada do teste de
referência ao resultado da PET - 1
estudo (4% dos pacientes)
Validade Externa
•
•
Histologia – sem especificação
das características histológicas do
tumor (2); apenas tumores de
células escamosas (2);
predominantemente
adenocarcinomas (2); mix de tipos
histológicos (4).
Não foi possível identificar valor da PET como preditor independente
de sobrevida.
Avaliação da resposta ao tratamento
Embora a PET tenha encontrado evidência de resposta à terapêutica
não mostrada pela TC, os dados foram insuficientes (1 estudos, com n
muito pequeno) para permitir conclusões sobre o valor da tecnologia
nesta indicação.
Não é possível derivar
conclusões sobre o valor
da PET na avaliação da
resposta ao tratamento ou
como preditor da
sobrevida.
Não pode ser estabelecido
se a PET melhora os
desfechos em saúde.
Legenda: Curva SROC — curva do tipo summary receiver operating characteristic (SROC); DOR — odds ratio diagnóstica; DP — desvio padrão; ECR — estudos clínicos não
randomizados; ECNR — estudos clínicos não randomizados; Esp — Especificidade; FDG — Fluordesoxiglicose; FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG; FN — falso negativo; FP
— falso positivo; IC — Imagem convencional; IC 95% — Intervalo de Confiança 95%; MA — Meta-análise; MRI – Ressonância Magnética Nuclear; PET— tomografia por emissão de
pósitrons; PET-TC — PET associada com Tomografia Computadorizada; Q* — maior valor comum de sensibilidade e especificidade; QMT — quimioterapia; ROC — Receiver
Operating Characteristic; RS — Revisão sistemática; RX — Radiografia de tórax; Sens — Sensibibilidade; TC —Tomografia Computadorizada; US – ultra-sonografia; USE – ultrasonografia endoscópica; — VN — verdadeiro negativo; VP — verdadeiro positivo; VPN — valor preditivo negativo; VPP — valor preditivo positivo
41
Anexo 9 – Estudos incluídos nas Revisões Sistemáticas e Meta-análises pesquisadas
Van Vliet, 2008
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