CENTRO DE ESTUDOS E PESQUISA EM SAÚDE COLETIVA Parecer Técnico-Científico USO DA TOMOGRAFIA POR EMISSÃO DE PÓSITRONS (PET) NO DIAGNÓSTICO, ESTADIAMENTO E RE-ESTADIAMENTO DO CÂNCER DE ESÔFAGO Responsável Técnica: Rosângela Caetano Equipe: Cesar Augusto Orazem Favoreto Clarisse Pereira Dias Drumond Fortes Cláudia Regina Garcia Bastos Frances Valéria Costa e Silva Ione Ayala Gualandi de Oliveira Ricardo Justen Moreira da Costa Rodolfo Rego Deusdará Rodrigues Rondineli Mendes da Silva Estudo financiado no âmbito do Termo de Cooperação 47 entre DECIT/SCTIE/MS – OPAS 2009 1 Siglário ACE – Análise de Custo Efetividade AJCC — American Joint Committee on Cancer AMB — Associação Médica Brasileira ANS — Agência Nacional de Saúde Suplementar ANVISA — Agência Nacional de Vigilância Sanitária ASCO — American Society of Clinical Oncology ATS — Avaliação de Tecnologias em Saúde CFM — Conselho Federal de Medicina CNEN — Comissão Nacional de Energia Nuclear CNES — Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de Saúde CRD — Center of Review and Dissemination curva SROC — curva do tipo summary receiver operating characteristic (SROC) DARE — Database of Abstracts of Reviews of Effects DATASUS — Departamento de Informática do SUS DECIT — Departamento de Ciência e Tecnologia DOR — odds ratio diagnóstica DP — desvio padrão ECNR - estudo controlado não randomizado ECR – estudo controlado randomizado Esp — Especificidade FDG — Fluordesoxiglicose FN — falso negativo FP — falso positivo HTA — Health Technology Assessment Database IC 95% — Intervalo de Confiança 95% IEN — Instituto de Engenharia Nuclear INAHTA — International Network of Agencies for Health Technology Assessment INCA — Instituto Nacional de Câncer INCor — Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo IPEN — Instituto de Pesquisa em Energia Nuclear LH+ — Likelihood ratio positiva LR — Likelihood ratio LR- — Likelihood ratio negativa MA — Meta-análise MRI — Magnetic Resonance Imaging ou Ressonância Magnética Nuclear MSAC - Medical Services Advisory Committee NCCHTA - National Coordinating Centre for Health Technology Assessment NHI - National Institute of Health NHS EED — NHS Economic Evaluation Database NICE - National Institute for Clinical Excellence OCEBM — Oxford Centre for Evidence-Based Medicine PET — Tomografia por emissão de pósitrons PET-TC — PET associada com Tomografia Computadorizada PTC — Parecer Técnico Científico QMT — Quimioterapia QUADAS — Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy REFORSUS — Reforço à Reorganização do Sistema Único de Saúde ROC - Receiver Operating Characteristic RS — Revisão sistemática RT — Radioterapia RX — Raios –X de tórax SCTIE — Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Sens — Sensibibilidade STARD — Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy TC — Tomografia computadorizada UK — United Kingdom EUS — Ultrasonografia endoscópica US — Ultrasonografia VN — verdadeiro negativo VP — verdadeiro positivo VPN — valor preditivo negativo VPP — valor preditivo positivo 2 Índice Sumário Executivo .......................................................................................................................................... 3 1. Apresentação ........................................................................................................................................... 4 2. Questões Norteadoras ........................................................................................................................... 4 3. Introdução................................................................................................................................................. 4 Cãncer de esôfago – aspectos clínicos e epidemiológicos .................................................................. 4 Tecnologia sob Avaliação: Tomografia de Emissão de Pósitrons ...................................................... 6 Tecnologias Concorrentes ou Complementares .................................................................................... 7 Papel Potencial da PET no Câncer de Esôfago .................................................................................... 8 Situação da Tecnologia PET no país ....................................................................................................... 9 4. Metodologia ............................................................................................................................................ 10 5. Principais Resultados ........................................................................................................................... 12 Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica. .............................. 12 Guidelines e Protocolos de prática......................................................................................................... 14 Revisões Sistemáticas e Meta-análises ................................................................................................ 14 6. Conclusões e Recomendações .......................................................................................................... 15 7. Referências Bibliográficas ................................................................................................................... 17 1. Anexos .................................................................................................................................................... 20 Anexo 1 - Agências de Avaliação Tecnológica pesquisadas ............................................................. 20 Anexo 2 - Estratégias de busca utilizadas nas pesquisas das bases bibliográficas ...................... 21 Anexo 3 – Resultados por Tipo de Busca bibliográfica....................................................................... 23 Anexo 4 - Parâmetros utilizados na avaliação da qualidade da evidência de revisões sistemáticas ............................................................................................................................................... 26 Anexo 5 – Resultados das Avaliações sobre Uso da PET no Câncer de Esôfago produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica em Saúde ......................................................... 27 Anexo 6 – Resultados dos Guidelines e Protocolos sobre Uso da PET no Câncer de Esôfago . 32 Anexo 7 – Avaliação da qualidade das evidências das revisões sistemáticas sobre Uso da PET no Câncer de Esôfago .............................................................................................................................. 34 Anexo 8 – Resultados das Revisões Sistemáticas/Meta-análises sobre Uso da PET no Câncer de Esôfago ................................................................................................................................................. 35 Anexo 9 – Estudos incluídos nas Revisões Sistemáticas e Meta-análises pesquisadas.............. 41 3 Sumário Executivo Este parecer tem por foco o uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) — uma tecnologia da área de medicina nuclear, complexa e de alto custo, e de difusão recente no país — no estadiamento e re-estadiamento do câncer de esôfago, um dos dez cânceres mais incidentes no país. Seu uso vem sendo proposto, de forma complementar à ultra-sonografia endoscópica e as técnicas de imagem anatômica como a tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (MRI), mas não há consenso sobre seu papel e potencais benefícios no manuseio da neoplasia esofagiana. A PET não faz parte das tabelas de reembolso do SUS ou do rol de procedimentos da ANS. A liberação recente da produção de radiofármacos já está levando a um movimento de multiplicação de projetos de instalação de ciclotrons em diversas regiões e estados. Aumentando a disponibilidade do radiofármaco, hoje um “gargalo” na difusão da tecnologia de imagem, devem proliferar as compras e instalações dos tomógrafos PET e possivelmente elevar a demanda por sua incorporação ao SUS. O trabalho buscou avaliar as evidências disponíveis quanto à acurácia e ao valor clínico da PET no estadiamento do câncer de esôfago em relação às seguintes indicações clínicas: (1) detecção de metástases ganglionares e à distância no estadiamento inicial pré-tratamento; (2) avaliação de resposta ao tratamento neoadjuvante; e (3) detecção de doença recorrente. Foram ainda investigadas as evidências acerca da influência de seu uso nas decisões de manuseio clínicoterapêutico e seu impacto nos desfechos em saúde. A metodologia utilizada foi a das revisões rápidas de avaliação tecnológica em saúde (ATS), congregando de forma complementar: (1) pesquisa de avaliações produzidas por agências de ATS, a partir da base de dados da INAHTA; (2) levantamento de protocolos de prática relativos ao uso da PET no câncer de esôfago, a partir das fontes: National Guideline Clearinghouse; National Library of Guidelines e projeto Diretrizes da AMB/CFM; e (3) pesquisa bibliográfica de revisões sistemáticas e metanálises nas bases MEDLINE, Cochrane, LILACS e SCIELO. Foram identificadas 12 revisões produzidas por 10 diferentes agências de ATS (60% publicadas nos últimos 5 anos); 7 protocolos publicados entre 2002-2009; e 6 revisões sistemáticas (83% delas metanálises), 67% das quais a partir de 2005. Problemas metodológicos diversos definem um nível de evidências ainda imperfeito, o que confere às recomendações grau B. A análise do conjunto de documentos aponta que a PET possui utilidade clínica no câncer de esôfago, destacando-se sua acurácia diagnóstica para avaliação de metástases sistêmicas no estadiamento e re-estadiamento, com desempenho na maioria dos casos superior ao uso da TC. Sua adição ao arsenal diagnóstico utilizado nesta neoplasia poderia, potencialmente, impactar na escolha do tratamento, visto que a presença de comprometimento metastático à distância impossibilita o tratamento curativo. Impacto da PET no manuseio clínico-terapêutico foi desfecho pouco avaliado, tanto nas revisões das agências internacionais de ATS, quanto nas revisões sistemáticas levantadas para a elaboração deste PTC. Os dados disponíveis, que partilham de diversos problemas metodológicos, apontam que, pela sua maior capacidade de diagnosticar lesões à distância, a PET poderia contribuir para uma melhor seleção de pacientes para o tratamento cirúrgico, porque apenas um número limitado de pacientes pode se beneficiar de resecção em estadios mais avançados da doença, evitando-se assim procedimentos cirugicos desnecessários. Há uma absoluta carência de evidências quanto ao impacto da PET nos desfechos em saúde. O número de trabalhos avaliando a PET-TC foi bastante reduzido, mas eles tendem a sinalizar para um melhor desempenho da tecnologia combinada em relação a PET isolada. Considerando o exposto e a necessidade de otimizar o uso dos recursos sanitários, frente a uma tecnologia custosa e complexa como é a PET, este PTC recomenda que a eventual incorporação às tabelas brasileiras de reembolso de procedimentos médicos seja feita com foco em indicações específicas e bem claras, como por exemplo na avaliação da terapia neoadjuvante ou no exame de metástases distantes do câncer de esôfafo. Incorporações em bases abrangentes ou genéricas poderão vir a favorecer um uso não racional e sem vantagens clínicas para os pacientes, se a tecniologia for empregada para indicações não definidas. 4 1. Apresentação Este parecer técnico-científico (PTC) tem como foco o uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) no estadiamento e re-estadiamento do câncer de esôfago, visando subsidiar as discussões e decisões referentes à incorporação e uso dessa tecnologia para esse problema específico de saúde. A PET não se encontra ainda presente na tabela de reembolso do sistema público de saúde ou no rol de procedimentos da ANS e as pressões para essa incorporação vêm se intensificando. Por outro lado, sua utilidade clínica nas neoplasias de esôfago — onde vem sendo porposta de forma complementar ao uso da ultrasonografia endoscópica e da tomografia computadorizada — não está ainda plenamente definida. Da mesma forma, desconhece-se o impacto deste uso nas decisões de manuseio clínico-terapêutico e nos resultados em saúde destes pacientes. 2. Questões Norteadoras Buscou-se avaliar as evidências acumuladas quanto à acurácia e ao valor clínico da PET no estadiamento do câncer de esôfago em relação a três indicações clínicas específicas: (1) detecção de metástases ganglionares e à distância no estadiamento inicial pré-tratamento; (2) avaliação de resposta ao tratamento neoadjuvante; e (3) detecção de doença recorrente. Adicionalmente, foi ainda investigada a existência de evidências acerca da influência de seu uso nas decisões de manuseio clínico-terapêutico e seu impacto nos desfechos em saúde. 3. Introdução Cãncer de esôfago – aspectos clínicos e epidemiológicos As neoplasias de esôfago correspondem à sétima causa de morte por câncer no mundo, apresentando marcantes variações geográficas na incidência e tipo histológico. Países como China, Japão, Cingapura, Rússia e Porto Rico apresentam alta incidência, que pode chegar a valores tão altos como 30-800 casos/100.000 em certas áreas do Irã, Rússia e China. O sudeste da América Latina e Caribe são considerados como zonas de incidência intermediária – 5 a 15 casos por 100.000 habitantes (QUEIROGA e PERNAMBUCO, 2006) No Brasil, consta entre os dez cânceres mais incidentes. De acordo com as Estimativas de Incidência e Mortalidade por Câncer no Brasil, publicadas anualmente por este Instituto, o câncer de esôfago deverá atingir cerca de 10.550 pessoas — 7.900 homens e 2.650 mulheres— em 2009, correspondendo a taxas brutas de incidência de 8,35/100.000 e 2,72/100.000, respectivamente (INCA, 2007). Dentro do país, há marcadas diferenças regionais, com as taxas de incidência nas regiões sul e sudeste correspondendo a 16,64 e 5,79 casos/100.000 e a 10,16 e 2,93/100.000hab, respectivamente para os sexos masculino e feminino. Os estados do Rio Grande do Sul e Paraná apresentam as maiores taxas de casos novos, para homens e mulheres – respectivamente, 19,73 e 7,58/100.000 e 14,65 e 5,31/100.000hab. As taxas médias de mortalidade por esta neoplasia foram estimadas, para o triênio 2002-2004, como se situando em torno de 5,34/100.000 para homens e 1,54/100.000 para mulheres, também com marcadas variações regionais — na região sul, respectivamente 10,48 e 3,12/100.000 (BOING et al, 2007). A doença acomete mais homens do que mulheres (relação entre os sexos é de 3 homens:1 mulher), surge com maior freqüência depois dos 50 anos de idade (pico de incidência ao redor dos 65 anos) e parece estar associado a níveis sócio-econômicos mais baixos. O principal tipo de câncer de esôfago é o de carcinoma de célula escamosa (também chamado de epidermóide, é derivado do epitélio estratificado não-queratinizado, característico da mucosa normal do esôfago e responde por mais de 80% dos casos) e o adenocarcinoma, com o carcinoma anaplásico, adenoescamoso e carcinosarcoma sendo variantes histológicas incomuns (ENZINGE e MAYER, 2003). Coincidentemente com o aumento de incidência nas últimas décadas, tem ocorrido uma mudança no tipo histológico do tumor e na sua localização primária (BLOT e MCLAUGHLIN, 1999). Em diversos países, enquanto a incidência do carcinoma de celulas escamosas tem permanecido relativamente constante no tempo, a de adenocarcinoma 5 tem se elevado, principalmente em homens. A razão para este aumento não é clara. Não há informações sobre se isso também vem ocorrendo em nosso meio. O esôfago é anatomicamente dividido em três porções e a proporção de tumores de células escamosas nas diferentes localizações são: 10-15% no terço proximal; 50-60% no terço médio e 30-35% no terço distal (ENZINGE e MAYER, 2003; HEITMILLER et al, 2000). Para os adenocarcinomas cerca de 4% ocorrem no terço proximal, 18% no terço médio e 67% no distal (HEITMILLER et AL, 2000). As grandes diferenças epidemiológicas entre países e regiões sugerem o envolvimento de fatores ambientais e alimentares, com uma predisposição genética pouco definida. Este tipo de câncer está associado ao alto consumo de bebidas alcoólicas e ao tabagismo. O consumo excessivo do álcool e o hábito de fumar isoladamente aumentam o risco de desenvolver o câncer de esôfago e, quando associados, multiplicam-no (CASTELLSAGUÉ et al, 1999). Alguns estudos apontam o consumo de tabaco, de álcool e de mate como importantes e independentes fatores de risco para o câncer do trato aerodigestivo superior nos países da América Latina (GOLDENBERG, 2002; SCHLECHT et al, 2001; CASTELLSAGUÉ et al, 2000) levando-se em consideração a presença de interação e fatores de confusão, tais como a temperatura da bebida - em algumas áreas, o mate é consumido muito quente - e os hábitos alimentares como o churrasco, muito comuns na região Sul do Brasil. Dieta pobre em vitaminas, assim como a ingestão de compostos ricos em nitrato, contribui para esse estímulo. Outras condições predisponentes para uma maior incidência deste tumor são: acalasia, megaesôfago, esôfago de Barrett, lesões cáusticas no esôfago, injúria cáustica, divertículos, síndromes de Plummer-Vinson e Paterson-Kelly (deficiência de ferro, glossite, queilose, esplenomegalia e varizes esofagianas), agentes infecciosos diversos (principalmente, papilomavírus) e história familiar deste tipo de câncer (QUEIROGA e PERNAMBUCO, 2006). Uma das características do câncer de esôfago é sua relação de incidência/mortalidade ser muito próxima da unidade, em ambos os sexos, o que se decorre principalmente de dois fatores: o diagnóstico tardio e a característica do câncer de esôfago superficial (comprometimento até submucosa) apresentar freqüentemente comportamento semelhante ao câncer invasivo. O rastreamento precoce em pacientes assintomáticos não apresenta relação custo-benefício satisfatória, ficando reservado para os casos que apresentem fatores predisponentes associados à ingestão exacerbada de álcool e/ou fumo. Raramente, pacientes com câncer esofagiano são diagnosticados em um estágio precoce da doença, porque a doença tem curso insidioso. Cerca de 90% dos casos apresentam-se com disfagia ou perda de peso e usualmente já com doença localmente avançada ou metastática. A disfagia surge quando o tumor interrompe a deglutição devido à obstrução mecânica; estes tumores também podem causar constricção circunferencial da luz do esôfago. A esofagoscopia, complementada pela biópsia e citologia, constitui o melhor método diagnóstico do câncer do esôfago. À visão endoscópica, a neoplasia pode apresentar-se de aspecto vegetante, ulcerado ou infiltrante. O exame radiológico deve incluir o duplo contraste para estudo do relevo mucoso, o que permite diagnosticar 70 % dos tumores superficiais e mais de 90 % do total de casos de carcinoma do esôfago (DEHDASHTI e SIEGEL, 2004). A disseminação deste câncer pode ocorrer por contigüidade, via linfática, hematogênica e intramural. Aparecimento de linfonodos endurecidos, palpáveis na fossa supraclavicular e na axila, geralmente significa doença metastática. Os tumores do terço superior ou médio drenam para linfonodos cervicais profundos, paraesofágicos, mediastínicos posteriores e traqueobrônquicos, enquanto os terço distal, para os linfonodos para-esofágicos, celíacos e do hilo esplênico. As metástases à distância mais importantes são fígado e pulmão. A principal causa de morte em pacientes com câncer de esôfago, ao contrário de outros tumores do trato gastrointestinal, não é a metástase hematogênica distante, e sim a recorrência local, em quase 80% dos pacientes (ISONO et al, 1982). Cirurgia é o tratamento inicial padrão para o estádio precoce (I e II) da doença e pode ser curativa. Doença localmente avançada (estádio III) pode também ser tratada com radio e quimioterapia combinadas. Aproximadamente 50% dos pacientes apresentam-se no estádio IV, onde a cirurgia 6 com finalidade curativa não mais se aplica; radioterapia paliativa é a opção de tratamento mais apropriada nessa situação. Embora a taxa de sobrevida total em 5 anos deste câncer oscile em torno de 5%, o manuseio dos pacientes pode ser bastante melhorado por técnicas diagnósticas que indiquem a extensão da doença, selecionando aqueles com doença limitada ao órgão e potencialmente ressecável e, portanto, candidatos à cirurgia. Falta de acurácia no estadiamento torna as recorrências, tanto locais como à distância, relativamente comuns, mesmo após tratamento agressivo e utilizando combinações de cirurgia, quimio e radioterapia. É, principalmente, com essa finalidade — melhorar o estadiamento — que o uso da PET vem sendo proposto. Tecnologia sob Avaliação: Tomografia de Emissão de Pósitrons A PET (do inglês Pósitron Emission Tomography) é uma técnica de diagnóstico por imagens do campo da medicina nuclear desenvolvida no início dos anos 70, logo após a tomografia computadorizada. Ela utiliza traçadores radioativos e o princípio da detecção coincidente para medir processos bioquímicos dentro dos tecidos. Diferentemente de outras tecnologias de imagem voltadas predominantemente para definições anatômicas de doença — como os raios-X, a tomografia computadorizada (TC) e a imagem por ressonância nuclear magnética (MRI) — a PET avalia a perfusão e a atividade metabólica tissulares, podendo ser utilizada de forma complementar ou mesmo substituta a estas modalidades. Porque as mudanças na fisiologia tumoral precedem as alterações anatômicas e porque a PET fornece imagens da função e da bioquímica corporais, a tecnologia é capaz de demonstrar as alterações bioquímicas mesmo onde não existe (ainda) uma anormalidade estrutural evidente, permitindo o diagnóstico mais precoce (JONES, 1996; BLUE CROSS e BLUE SHIELD, 2002). A tecnologia utiliza derivados de compostos biologicamente ativos ou fármacos, marcados com emissores de pósitrons e que são processados internamente de uma maneira virtualmente idêntica às suas contrapartidas não-radioativas, fornecendo o mecanismo para registrar a atividade metabólica in vivo. A distribuição desses compostos pode ser medida com um tomógrafo PET, que produz imagens e índices quantitativos dos tecidos e órgãos corporais. Em estudos na área de oncologia, um aumento na utilização da glicose pelas células cancerosas é a racionalidade subjacente ao uso comum do 18F-fluoro-2-deoxiglicose (FDG), um análogo da glicose, como um radiotraçador (ROHREN et al, 2004) As diferenças de metabolismo entre o tecido normal e neoplásico conduzem a um grande contraste na captação do radiofármaco e a estabilidade in vitro e meia vida prolongada do FDG (cerca de 110 min) permitem seu transporte de centros com cíclotron, onde são produzidos, a outros com o tomógrafo PET. A interpretação das imagens pode ser feita de forma qualitativa ou visual ou semiquantitativa, usando índices de captação como o SUV (Standardized Uptake Value), que se define como o quociente entre a captação do FDG na lesão e a captação média no resto do organismo. Seu cálculo é influenciado por diversos fatores: dose injetada, peso do paciente, distribuição do FDG no organismo, níveis endógenos de glicose, momento de aquisição do estudo, tamanho da lesão, tamanho e localização da região de interesse, etc. O uso desse índice facilita a comparação entre estudos evolutivos; é útil para avaliar a resposta terapêutica em um paciente individual e ajuda na diferenciação entre lesões benignas e malignas (valor de corte usual em torno de 2,5-3,0); entretanto, a forma mais frequentemente utilizada de avaliação das imagens é a comparação qualitativa — e, portanto, mais subjetiva — entre as áreas (FONT, 2007). A PET é uma tecnologia de imagem complexa, custosa e multicomponente. Diferentemente do TC e da MRI, em que a tecnologia de imagem é constituída apenas pelo equipamento de imagem per si (o tomógrafo ou scanner), no caso da PET os sistemas envolvem não apenas os aparelhos que detectam a radiação resultante do decaimento do pósitron (que dará origem à imagem reconstruída), mas ainda o conjunto de equipamentos relacionados à produção dos radionuclídeos e sua posterior combinação a elementos biológicos (ciclotrons e geradores, e unidades de síntese), para que venham a funcionar como um radiotraçador1. 1 Para descrição mais detalhada da base técnica da PET e dos componentes da tecnologia, ver CAETANO et al, 2005. 7 O scanner PET é um equipamento similar, em aparência, ao tomógrafo computadorizado, que detecta a radiação resultante da aniquilação do pósitron e do elétron combinados. Os vários tipos de tomógrafos existentes diferenciam-se, fundamentalmente, em relação a duas variáveis o material e número dos detectores, e os diversos arranjos geométricos desses detectores nos sistemas PET que respondem por diferenças na resolução espacial, na sensibilidade e na qualidade final das imagens obtidas. Na atualidade, existem quatro designs dominantes no mercado: (1) tomográfos PET com anel completo, operando em duas ou três dimensões; (2) tomógrafos PET com anel rotatório parcial; (3) gama-câmaras modificadas para imagem coincidente; e (4) gama-câmaras modificadas com colimador de alta-energia para fótons de 511 keV. Cada um desses sistemas possui uma relação custo/performance diferente, relação esta que precisa ser levada em conta nos estudos de acurácia diagnóstica desta tecnologia de imagem. Aapenas os dois primeiros tipos de design são chamados de sistemas PET dedicados. A tomógrafo PET melhorou significativamente seu desempenho desde o início do seu desenvolvimento2, com as unidades PET mais recentes apresentando resolução de 4 a 5mm. FDG-PET e TC fornecem, respectivamente, informação funcional e anatômica; ainda que a PET tenha uma grande resolução de contraste, sua resolução espacial é baixa, enquanto a TC possui alta resolução espacial, permitindo um melhor reconhecimento anatômico e, quando utilizada com contraste injetável, fornecendo informações sobre o fluxo vascular e permeabilidade tissular. Mais recentemente, na tentativa de suprir as carências de uma tecnologia com os benefícios da outra, surgiu o PET-TC. Integração das duas modalidades pode tomar três formas: (1) fusão visual das imagens, com as imagens feitas pelas duas tecnologias sendo examinadas e comparadas próximas umas das outras e a fusão tomando lugar na mente do examinador; (2) integração de imagens obtidas em separado, realizada com um software de fusão de imagens; entretanto, diferenças nas velocidades do leito e na posição do paciente e o movimento dos órgãos internos apresentam-se com problemas e desafios a sua utilização; (3) equipamentos híbridos, tomógrafos PET-TC, que registram simultaneamente as imagens anatômica e funcional em um único exame; os dados da TC são empregados para corrigir a atenuação fotônica da dispersão da radiação e os erros de volume parcial da imagem PET, se mostrando com maior acurácia de interpretação (von SCHULTHESS et al, 2006; BLODGETT et al, 2007). Os primeiros protótipos destes equipamentos híbridos datam de 1998 e os primeiros aparelhos começaram a ser comercializados em 2001; todos os PET-TC atualmente comercializados usam tecnologia TC multi-slice. A tecnologia é usualmente utilizada em base ambulatorial. Pelo fato de usar radioatividade de meia-vida muito curta, a exposição à radiação é baixa e muito menor que nos procedimentos que utilizam raios-X. Em termos de contra-indicações e riscos, a gravidez é citada como uma contraindicação ao uso porque a imagem de pósitrons requer a administração de um radiofármaco que libera raios gama, expondo o feto à radiação. Mulheres em lactância devem suspender a amamentação dos recém-nascidos 24h antes do procedimento, para reduzir concentração no tecido mamário. Outras contra-indicações relativas incluem claustrofobia, incapacidade de suportar a posição supina por pelo menos 1h ou de cooperação durante o exame. A PET pode ser menos acurada nos diabéticos porque o FDG é um análogo da glicose; em pacientes com glicemias elevadas (≥160-180mg/dL), devem ser tomadas as medidas necessárias para que haja normalização da normoglicemia antes da realização do exame; nos demais, recomenda-se jejum de 4 horas precedendo o procedimento. Ainda como parte da preparação para o exame, se recomenda evitar exercícios físicos prévios à exploração, indica-se período de repouso mínimo de 60 minutos, e alguns ainda recomendam a administração, 15 minutos antes da injeção do radiofármaco, de um miorelaxante para diminuir a captação muscular fisiológica. Ingestão de líquidos, de modo a prover adequada hidratação e eliminação do FDG, e esvaziamento vesical complementam os procedimentos de preparação. Em crianças, pode ser necessário sedação ou uso de anestésicos, devido à dificuldade de cooperação e imobilização. Não tem sido descritos fenômenos de intolerância nem reações anafiláticas ao FDG (SCHELBERT et al, 1998; BOMBARDIERI et al, 2003; DELBEKE et al, 2006). Tecnologias Concorrentes ou Complementares 2 Para maiores detalhes, ver CAETANO, 2002; CAETANO et al, 2005. 8 Como em outros tipos de cânceres, o acurado estadiamento dos cânceres esofágicos é essencial para guiar o tratamento — permitindo a seleção de pacientes que possa potencialmente se beneficiar de intervenção cirúrgica, enquanto poupam pacientes com doença metástica de sofrerem terapia intensiva com múltiplas modalidades de tratamento — e predizer o prognóstico, auxliando as decisões de tratamento dos profissionais e pacientes (YANG et al, 2008). Técnicas de imagem convencionais usadas para este estadiamento incluem ultra-som endoscópico, TC de tórax e abdome, cintigrafia óssea, e, algumas vezes, MRI. Embora estas técnicas combinadas identifiquem acuradamente doença metastática em 70 a 80% dos pacientes, doença avançada é encontrada na cirurgia em um número substancial de pacientes. A ultrasonografia endoscópica (EUS) tem seu papel bem estabelecido na diferenciação de tumores em estadios precoces de lesões mais avançadas (KELLY et al, 2001) e, combinada à biopsia de aspiração com agulha fina, se revela bastante util na avaliação dos linfonodos regionais. Sua acurácia em avaliar a profundidade de penetração do tumor primário (estadio T) e o estado dos linfonodos (estadio N) é, respectivamente, de 85% e 75%, com uma sensibilidade para o tumor primário de 85-95% e de 70-80% na avaliação ganglionar (ROMAGNUOLO et al, 2002). A presença de obstrução esofagiana, impedindo a passagem do endoscópio para além do tumor e estreitando o campo de avaliação pode ser uma limitação para uso da tecnologia. Ela também não é útil na detecção de doença metastática à distância (DEHDASHTI e SIEGEL, 2004). A TC toraco-abdominal permite a avaliação de invasão tumoral local e traz informações sobre doença disseminada à distância (estadio M), prinipalmente para fígado e pulmões. Sua utilidade local, entretanto, é limitada, com a sensibilidade para estadiamento do tumor primário e doença ganglionar sendo relatadas como de 50% e 60-87%, respectivamente (WREN et al, 2002). A seriografia é bastante sensível para detectar estreitamento e massas intra-luminais, mas de pouco auxilio no estadiamento. Broncoscopia é indicada para cânceres de terço médio e superior, para ajudar a excluir invasão brônquica e de traquéia. Cintigrafia óssea está indicada apenas em pacientes com queixas sugestivas de matástases para essa localidade. Papel Potencial da PET no Câncer de Esôfago O uso da PET no estadiamento do câncer de esôfago foi primeiramente descrito em 1995 (YASUDA et al, 1995). Desde então, as indicações da tecnologia se apliaram para incluir estadiamento inicial, re-estadiamento da neoplasia, avaliação da resposta ao tratamento neoadjuvante, e detecção de doença recorrente. Para o estadiamento, a PET vem sendo utilizada na avaliação tanto de tumores primários epidermóide e de adenocarcinomas, mas com desempenho diferenciado. Para os cânceres de células escamosas, os estudos têm encontrado um significativo acúmulo de FDG nos tumores, com a maioria dos falso-negativos decorrentes de tumores muito pequenos (FLAMEM, 2004), abaixo da resolução espacial da maioria dos equipamentos (5-8mm). Na avaliação dos adenocarcinomas, acumulação ausente ou insuficiente de FDG é mais frequentemente encontrada, estando relacionado ao tipo de crescimento tumoral, grau de diferenciação e conteúdo mucoso; tumore pouco ávidos pelo radiofármaco são geralmente pobremente diferenciados, mostram um crescimento difuso e contém grande quantidade de muco, inerte e que não acumula FDG. Embora a detecção do tumor primário seja um uso potencial para a PET, ultrasonografia endoscópica permanece como a tecnologia padrão para a avaliação local dos tumores. Metástases para linfonodos regionais é um fator importante no prognóstico do câncer esofagiano: pacientes sem envolvimento ganglionar tem uma sobrevida significativamente maior que aqueles que apresentam comprometimento, com a redução da sobrevida guardando relação direta com o número de linfonodos envolvidos por metástases (LERUT et al, 2001). TC e EUS são as tecnologias de imagem mais comumente utilizadas na avaliação desse comprometimento, com a acurácia das duas técnicas combinadas sendo maior que a de cada modalidade isolada (KELLY et al, 2001). Limitações das imagens anatômicas na avaliação ganglionar incluem incapacidade de detectar o envolvimento tumoral em gânglios de tamanho normal, bem como dificuldades de diferenciar doença metastática de processo inflamatório, naqueles aumentados de tamanho. Além 9 disso, a captação dentro do tumor primário pode obscurecer a avaliação dos linfonodos adjacentes. Como decorrência dessas limitações, procedimentos invasivos como mediastinoscopia — com potencial morbidade e agregador de custos — são frequentemente necessários para avaliar adequadamente o envolvimento ganglionar e permitir a escolha da terapia mais indicada a cada paciente. A PET tem sido utilizada nesta situação como uma técnica diagnóstica não invasiva adicional para estagiar pacientes para doença regional e potencialmente limitar a necessidade de estadiamento invasivo. A FDG-PET tem se mostrado de grande valor na detecção de metástases à distância. Os locais mais comuns de matastases no câncer esofagiano são os pulmões, fígado e linfonodos distantes, todos sítios avaliáveis pela tecnologia em tela. Quanto ao uso no re-estadiamento, é importante destacar que, em muitas situações, o tratamento do câncer de esôfago localizado repousa em várias modalidades, particularmente nos casos localmente mais avançados, onde é relativamente comum o uso neoadjuvante de uma combinação de quimio e radioterapia, com o objetivo de melhorar o controle tanto da doença local como à distância, permitindo uma ressecção mais completa e o planejamento dos tratamentos posteriores. Em pacientes com doença localmente avançada que são submetidos a esofagectomia, apenas aqueles com margens cirúrgicas negativas tem alguma chance de sobrevida a longo prazo (LERUT et al, 2001). Além disso, existem muitos pacientes com doença localmente avançada ou com comorbidades para quem a quimioradioterapia combinadas é o tratamento definitivo. Resposta tumoral a esse esquema combinado é altamente variável e não responsividade associa-se a um pior prognóstico, sendo importante identificar precocemente aqueles pacientes que não respondem, de modo a poupá-los dos custos e da toxicidade de um tratamento evitável. TC, MRI e EUS têm sido empregadas para avaliar a resposta a quimioradioterapia, com sucesso variável, mas estas técnicas frequentemente são incapazes de diferenciar entre doença residual e mudanças pós-terapia e exigem um intervalo de várias semanas para que a resposta possa ser adequadamente avaliada (KELLY et al, 2001). Essas limitações tem sugerido o uso da PET na avaliação da resposta à terapia neoadjuvante. No que se refere a avaliação de recorrência da doença, o diagnóstico por técnicas de imagem anatômica podem ser relativamente pouco acurado, em decorrência de mudanças na anatomia associadas a cirurgia e/ou radio e quimoterapia (FLAMEM, 2004). Essas limitações das imagens convencionais e a importância do seguimento para omanuseio terapêutico tem promovido o uso da PET para este tipo de avaliação, considerando sua sensibilidade para o diagnóstico de doença recoreewnte, local e à distância. Por fim, a PET tem sido também proposta como de auxílio na definição do planejamento radioterápico, fornecendo informação adicional a TC e EUS sobre a extensão do tumor primário e sobre metástases ganglionares regionais indeterminadas, que impactos nos volumes tissulares a serem atingidos (VRIEZE et al, 2004). Deve ser mencionado ainda que o uso da PET-TC tem permitido suplantar eventuais limitações do da PET isolada, que fornece informação fisiológica, mas com poucos dados anatômicos, o que pode potencialmente melhorar a acurácia no câncer esofagiano. Particularmente em pacientes com metástases ganglionares questionáveis em estreita proximidade com o tumor primário e no re-estadiamento, o uso da tecnologia combinada pode ser mais elucidativa que a PET ou TC utilizadas de modo isolado. Situação da Tecnologia PET no país O equipamento PET de imagem é registrado como produto para a saúde pela ANVISA, havendo cinco produtos registrados, de três empresas diferentes: Philips Medical Systems Ltda (Sistema de Imagem C-PET PLUS e Sistema PET/CT GEMINI); Siemens Ltda (Equipamento de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) BIOGRAPH e Scanner de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) ECAT, marca CTI PET Systems, modelos ECAT EXACT e ECAT EXACT HR+) e GE Medical Systems Ltda (Sistema de Diagnóstico PET ADVANCE). Em relação ao radiofármaco, até recentemente, a produção e a comercialização de radionuclídeos eram exclusividade da Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN), com duas instituições 10 produzindo o 18F-FDG no Brasil: o Instituto de Pesquisa em Energia Nuclear (IPEN/CNEN), em São Paulo (desde 1998), e o Instituto de Engenharia Nuclear (IEN/CNEN) no Rio de Janeiro (desde 2004), limitando a difusão dessa modalidade de imagem a outras regiões do país. Em 8/2/2006, foi promulgada pelo Congresso Nacional a Emenda Constitucional n. 49 (BRASIL, 2006), que excluiu do monopólio da União a produção, a comercialização e a utilização de radioisótopos de meia-vida curta, para usos médicos, agrícolas e industriais, tornando possível a produção de nuclídeos como o flúor18, o carbono11 e o oxigênio15 por instalações não subordinadas à CNEN, mas dentro das normas por ela estabelecidas. Quanto a sua distribuição no país, em final de 2002, com recursos do projeto REFORSUS, foi instalado o primeiro tomógrafo PET-dedicado no Serviço de Radioisótopos do InCor, substituindo o sistema PET/SPECT existente. Até o início de 2004, outros três sistemas, do tipo PET/TC combinados, foram instalados na cidade de São Paulo, todos em hospitais privados. O número preciso de equipamentos PET-dedicados e de PET/TC atualmente em atividade no país é desconhecido. Não existem dados disponíveis no Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de Saúde (CNES). Robillota (2006), em estudo em que discute a introdução desta modalidade de imagem no país, menciona a existência de 12 equipamentos PET-dedicados naquela época, concentrados basicamente nos estados do Sudeste por conta da disponibilidade do radiofármaco ser dependente de dois centros localizados nessa área do país. Estima-se, contudo, que eles tenderão a aumentar em um futuro próximo, com a possibilidade de instalação de cíclotrons para a produção de FDG marcada com flúor-18 possibilitada pela quebra do monopólio acima mencionada. Procedimentos com a tecnologia PET não fazem parte ainda das tabelas de reembolso do SUS, nem se encontram incorporados ao rol de procedimentos da ANS. Eles já se encontram, contudo, presentes na tabela de Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos, da Associação Médica Brasileira (AMB, 2005), desde a 4ª edição de setembro de 2005 (Capítulo 4 Procedimentos Diagnósticos e Terapêuticos, PET dedicado oncológico e TC para PET dedicado oncológico, respectivamente códigos 40708128 e 41001222). 4. Metodologia Este parecer examinou o papel da PET no câncer de esôfago tomando por base três estratégias complementares: (1) pesquisa de relatórios de avaliação produzidos por agências de avaliação tecnológica em saúde (ATS) pertencentes à International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA); e (2) guidelines e protocolos de prática relacionados as indicações da PET na neoplasia esofagina; (3) busca de evidência na literatura científica, publicada sob a forma de revisões sistemática e meta-análises. As agências de ATS consultadas, com seus respectivos nomes e endereços, encontram-se no anexo 1. Para a pesquisa da base de dados da INAHTA, utilizou-se a ferramenta de pesquisa disponibilizada pela mesma na página do Centre for Reviews and Dissemination, do National Institute for Health Research (http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/). Essa ferramenta permite acesso simultâneo a três conjuntos de base: (1) DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effects), de revisões sistemáticas, incluindo revisões e protocolos da Colaboração Cochrane; (2) NHS EED (NHS Economic Evaluation Database), de estudos de avaliação econômica; (3) HTA (Health Technology Assessment Database), que inclui resumos e relatórios de avaliações de tecnologias realizados ou em processo por membros da INAHTA em diversos países. Para a busca, foram utilizados como unitermos: positron emission tomography; PET; FDG-PET e PET-CT, sem especificação de período de publicação ou idioma em um primeiro momento. Todos os registros obtidos foram examinados, utilizando-se como critério de seleção para exame de texto completo: (1) publicações com foco no tema deste PTC (qual seja câncer de esofago, seja como objeto único, seja como parte do exame da PET em diversas aplicações oncológicas); (2) textos disponíveis nos seguintes idiomas: português, inglês, espanhol e francês, publicados a partir de 1999; (3) sistemas PET dedicados ou PET-TC; (4) uso de FDG como radiofármaco. No caso da pesquisa bibliográfica das evidências, foi realizada busca nas bases MEDLINE, LILACS e SCIELO, usando uma combinação das chaves de busca, devidamente adaptadas para cada base. 11 No caso do MEDLINE e pré-MEDLINE, utilizou-se a interface de pesquisa OVID (acesso a partir dos Periódicos CAPES) e o emprego de estratégia de busca adaptada de estudo feito pelo Health Technology Assessment Programme (FACEY et al, 2007), que investigou a efetividade clínica da PET em oito neoplasias selecionadas. Como limites, restringiu-se a busca a trabalhos publicados a partir de 1985 e aos idiomas já mencionados. A pesquisa concentrou-se na busca de evidências baseadas em revisões sistemáticas (RS) e meta-análises (MA), que correspondem a metodologias de síntese da literatura que utilizam métodos explícitos e reprodutíveis para responder a questões clínicas específicas e fornecem o mais alto nível de evidência para guiar decisões clínicas e informar protocolos de prática (BLETTNER et al, 1999). Revisões tradicionais separadas e tiveram suas referências bibliográficas verificadas com vistas a recuperar eventuais trabalhos de RS e MA que pudessem ter escapado às buscas. Utilizou-se dois conjuntos de unitermos para PET (um mais básico e outro tomando por base estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT (2000) e MIJNHOUT et al (2004); um conjunto de unitermos para câncer de esôfago e um filtro específico para revisões sistemáticas baseado em JADAD et al (1998), dispostos no anexo 2, combinados em duas estratégias: (1) unitermos básicos para FDG-PET+ unitermos para câncer de esôfago, aplicação dos limites + filtro para revisões sistemáticas/meta-análises; (2) unitermos de Mijnhout para FDGPET + unitermos para câncer de esôfago, aplicação dos limites + filtro para revisões sistemáticas/meta-análises. Os resultados das buscas, por cada tipo de estratégia utilizada, encontra-se no anexo 3. A seleção inicial dos trabalhos baseou-se nos abstracts, excluindo-se referências duplicadas e revisões de trabalhos que estudavam outros cânceres diferentes de câncer de esôfago ou de estudos que não empregavam FDG-PET. Critérios de inclusão para a seleção das revisões sistemáticas foram: revisões sistemáticas, com ou sem síntese quantitativa (meta-análises); estudos com equipamentos PET dedicados, usando FDG como radiofármaco; evidência relacionada à acurácia no estadiamento e re-estadiamento; mudança no manuseio diagnósticoterapêutico e impacto nos resultados clínicos finalísticos. A avaliação da qualidade das revisões sistemáticas utilizou como parâmetros o disposto na segunda versão das diretrizes para PTC do Ministério da Saúde (BRASIL, 2008), os quais se encontram sumarizados no anexo 4. Para as bases LILACS e SCIELO, utilizou-se a interface de pesquisa disponível na página da BIREME (www.bireme.br), aplicando-se os seguintes unitermos: Positron emission tomography, Tomografia por Emissão de Pósitrons, Tomografia Computadorizada de Emissão, PET, Fluordesoxiglucose F18. Como o número de publicações era muito pequeno, optou-se pelo exame de todas as referências obtidas, sem aplicação em um primeiro momento de outros filtros e sem restringir-se apenas a câncer de esôfago. As referências obtidas foram examinadas de forma individual, buscando-se identificar revisões sistemáticas ou tradicionais de literatura e estudos primários com foco em aplicações oncológicas da PET, oriundos do Brasil e países latinoamericanos. Foram excluídos desse exame relatos de casos, séries de casos, editoriais, cartas e comentários. A única revisão sistemática obtida na busca dessas bases referia-se a aplicação da PET no câncer de tireóide, fora portanto do escopo deste parecer. Os poucos trabalhos brasileiros existentes correspondiam a revisões narrativas da literatura, séries de casos ou posicionamentos autorais, na forma de editoriais. Por fim, ainda com o objetivo de contextualizar as evidências e o uso já recomendado da PET nos cânceres de esôfago, foram buscados guidelines e protocolos de prática relativos a esta tecnologia que expressamente se relacionassem com seu uso na patologia sob exame. Foram excluídos documentos que tratassem apenas de questões técnicas, como parâmetros e normatizações na realização do procedimento ou com a obtenção das imagens, sem utilidade face ao escopo deste PTC. Em complemento a identificação deste tipo de documento nas bases bibliográficas já mencionadas, realizou-se uma busca assistemática contemplando ainda as seguintes bases: (1) National Guideline Clearinghouse, uma fonte bastante abrangente de guidelines baseados em evidências; (2) National Library of Guidelines, vinculada ao National 12 Health System inglês3; que possui uma área especifica em oncologia, (3) Projeto Diretrizes, da AMB/CFM4, iniciativa que se pretende a um processo de construção de protocolos baseado em evidências, em parceria com as sociedades profissionais e de especialidades médicas; (4) busca manual específica nas páginas eletrônicas das seguintes sociedades profissionais e de especialidades nacionais relacionadas com a temática tratada: Colégio Brasileiro de Radiologia; Sociedade Brasileira de Cancerologia; Sociedade Brasileira de Oncologia; e Sociedade Brasileira de Gastroenterologia. 5. Principais Resultados Os resultados encontram-se sintetizados abaixo, obedecendo às três estratégias escolhidas para levantamento das evidências. Um conjunto de tabelas, dispostas como anexos ao final desse PTC, detalham os estudos incluídos em cada estratégia, trazendo informações mais minuciosas sobre cada um dos estudos e documentos utilizados, metodologia empregada em cada um deles, resultado e avaliação do tipo de evidência encontrado. Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica. Foram identificadas 12 revisões produzidas por 10 diferentes agências de ATS, localizada em sete países diversos, publicadas a partir de 1999 e selecionadas obedecendo aos critérios já explicitados na metodologia. Algumas agências apresentam mais de um produto no intervalo de tempo sob exame, seja por atualizarem revisões prévias ao longo do tempo, seja por abordarem novas indicações da PET no câncer de esôfago, não tratadas em documentos precedentes (Medicare Services Advisory Committee, da Austrália, e a agência espanhola Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, por exemplo) Perto de 60% das revisões foram publicadas nos últimos cinco anos, revelando, por um lado, que a tecnologia para essa indicação ainda é foco de preocupação por parte destes organismos e, por outro, garantindo a relativa atualidade das informações aqui trazidas. Uma parcela bastante significativa das avaliações das agências se amparou em revisões sistemáticas (75%); destas, um terço (25% do total) envolveram também síntese quantitativa/meta-análise, o que aponta para procedimentos metodológicos de maior qualidade amparando as conclusões presentes em seus relatórios. Uma síntese dos resultados detalhado por revisão encontra-se disposto no anexo 5. De modo geral, observa-se que as principais indicações investigadas no câncer de esôfago referem-se a avaliação da acurácia da FDG-PET no estadiamento inicial e avaliação de resposta a terapia neoadjuvante; em ambos os casos, foi investigada a acurácia da PET em termos de sua capacidade de detecção de metástases ganglionares regionais e à distância. No estadiamento inicial, a PET possui um comportamento distinto, em termos da sua acurácia, de acordo com a localização das metástases. Na localização de metástases para linfonodos regionais, sua sensibilidade é extremamante variável (10-100%). Meta-análise realizada pela Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETSA, 2006), com 15 estudos, mostrou desempenho da PET, em relação a TC, superior: sensibilidade agregada da PET de 55% (IC 95%, 50-60%) e especificidade agregada de 91% (IC 95%, 89-93%), com OR agregada de 12,1 (IC 95%, 7,11-20,57) e área embaixo da curva SROC de 80% (DP= 5), Q*=73% (DP=5), enquanto os mesmos valores para a TC foram de sensibilidade de 43% (IC 95%, 38-49%), Esp agregada=84% (IC 95%, 80-87%, OR agregada= 3,93 (IC 95% 2,22-6,96), área embaixo da curva SROC=61% (DP= 7), Q*=58% (DP=5). Outra metanálise, da agência que atende a Blue Cross e Blue Shield americanas, com 7 estudos (BCBS, 2002) mostrou padrão semelhante: PET - sensibilidade de 51% (IC 95%, 31-70%) e especificidade de 89% (IC 95%, 81-94%); TC -sensibilidade de 42% (IC 95%, 25-61%) e especificidade de 87% (IC 95%, 67-96%). Padrão semelhante se repete para a 3 Disponível em: http://www.library.nhs.uk/GuidelinesFinder/ 4 Disponível em: http://www.projetodiretrizes.org.br/index.php 13 agência australiana MSAC. Ambas as tecnologias mostraram baixa sensibilidade para detecção de doença linfonodal de baixo volume (MSAC, 2008). No tocante a avaliação da resposta ao tratamento adjuvante prévio à ressecção cirúrgica, com o objetivo de reduzir o estadio de tumores localmente avançados, a abordagem das agências concentrou-se no exame da acurácia da PET; estudos com o objetivo de predizer a recorrência local e a sobrevida global estiveram ausentes ou foram considerados metodologicamente tão precários que impediram qualquer tentativa de sistematização. Os relatórios das agências mostraram, de forma bastante sistemática, que a PET era superior a TC e a ultrassom endoscópico, atingindo nas avaliações que utilizaram revisão sistemática valores de sensibilidade em torno de 80-85%, comparados a sensibilidade da TC de 27-54%, e com especificidades boas e semelhantes entre as duas técnicas. A mais recente dessas revisões, realizada pela AETSA e publicada agora em 2009, incluiu sete artigos (248 pacientes, maioria nos estadios IIa e III), os resultados, na avaliação de resposta no tumor primário, mostraram sensibilidade da PET variando de 27,3-93,3% e especificidade entre 41,7-95,2%, com VPP de 70,8-93,3% e VPN de 71,4-93,5%; já na avaliação de resposta ganglionar, a sensibilidade e especificidade da tecnologia foram, respectivamente, de 16,0-67,5% e 85,7-100%, com VPP de 33-100% e VPN=91,7-93,3%. O documento chama atenção, contudo, para a grande variabilidade, nos estudos primários incluídos, dos protocolos de preparação dos pacientes, das características técnicas dos equipamentos, das doses de FDG utilizadas, dos critérios de análise e de interpretação dos resultados anormais. Também variadas foram as estratégias terapêuticas (quimioradioterapia em diferentes esquemas, a maioria dos quais continha cisplatina, e doses de radioterapia entre 36 e 59Gy). O desempenho da PET sofre considerável variação em função da localização das lesões metástáticas, com os valores de acurácia da PET sendo piores na avaliação das metástases ganglionares loco-regionais (51-67%), ainda que melhores que a TC (acurácia global de 42-54%). Nas metástases à distância, a PET possui desempenho significativamente melhor que a TC; valores obtidos na análise de curvas sROC apontam valores máximos de sensibilidade e especificidades de 85% para a PET e de 54% para a TC. Avaliação do impacto no manuseio clínico-terapêutico foi desfecho avaliado em número significativamente menor de relatórios das agências e nem sempre esse impacto foi mensurado em termos quantitativos, ainda que seja usual a afirmação de que a PET forneceu informações adicionais a TC tradicionalmente utilizada. Pela sua maior acurácia na detecção de lesões ssittêmicas, é referido que o uso da PET pode conduzir a mudanças do tratamento de curativo para palativo (MSAC, 2001). Da mesma agência australiana e bem mais detalhada, a revisão sistemática publicada em 2008 mensurou esse impacto, de forma separada, para o estadiamento pós-diagnóstico e para a avaliação de doença residual pós-tratamento. No estadiamento inicial, estudo prospectivo com 133 pacientes com câncer provado por biópsia e sem metástases sistêmicas no estadiamento convencional, a PET detectou metástases distantes em 24% (IC 95% 17-32%), levando a mudança dos planos de manuseio em 38% (IC 95% 30-46%) dos pacientes. Cirurgia foi evitada em 19% (IC 95% 12-26%) do total de pacientes e em 26% (IC 95% 17-36%) daqueles que tinham o procedimento planejado antes da PET. Resultado PET positivo mudou o tratamento de curativo para paliativo em 20% (IC 95% 14-38%) dos pacientes. Dois outros pequenos estudos adicionais relatavam que cirurgia foi evitada em 2 a 6% dos pacientes. Por fim, outro estudo de coorte retrospectiva com controles históricos mostrou que pacientes estadiados com TC e USE (em 1997) ou com TC+USE+PET (1998-2002) sofreram procedimentos de exploração desnecessários (incluindo laparotomia e toracotomia) em, respectivamente, 50% (18/36) e 21% (13/61) dos casos. Já na mudança de manuseio relativa ao uso da tecnologia sob exame para avaliação de doença residual, foi identificado um único estudo, que relatava um impacto da PET na intenção ou modalidade de tratamento de 36% dos pacientes após quimioradioterapia (QMT+RT). A proporção de pacientes que recebeu QMT+RT definitiva não era clara e, na ausência de evidência de acurácia da PET na avaliação da doença residual, a proporção daqueles cuja mudança de manuseio foi baseada em um achado PET correto não pode ser inferida. Nenhuma das agências detalha oo impacto da PET nos desfechos em saúde, por absoluta escassez de evidências disponíveis. No máximo, como no caso da MSAC (2008) infroma-se que 14 especialistas consultados consideram que a maior acurácia e as mudanças de manuseio produzidas com o uso da PET podem repercutir favoravelmente nos desfechos em saúde, na medida em que seu uso permitiria evitar esofagectomias desnecessárias, potencialmente reduzindo os riscos de complicações cirúrgicas e o impacto da cirurgia na qualidade de vida (dor, permanência hospitalar, recuperação pós-alta) associada a ressecções sem benefícios no longo prazo. O uso da PET também poderia levar ao emprego de regimes de quimioradioterapia menos intensivos. Guidelines e Protocolos de prática Em termos de guidelines e protocolos de prática relacionados a PET e câncer de esôfago, foram identificados após busca não sistemática, sete documentos, melhor detalhados no anexo 6. Atualizações seqüenciadas de guidelines da mesma instituição não foram contabilizadas, incluindo-se apenas o protocolo mais atualizado. Estes protocolos foram produzidos no período entre 2002 e 2009, sendo 71% deles publicados de 2005 em diante. Os protocolos foram oriundos de cinco países – Estados Unidos, Canadá, Escócia, França, e Reino Unido — e um deles tinha por abrangência toda a Europa (European Society for Medical Oncology). Uma gama bastante diversa de instituições esteve envolvida na elaboração destes guidelines de prática, em especial entidades ligadas à oncologia (57%). Exceto pelo guideline da National Comprehensive Cancer Network, todos os demais não recomendam o uso rotineiro da PET no estadiamento e avaliação da resposta ao tratamento do câncer esofágico. A Scottish Intercollegiate Guidelines Network (2006) justifica sua não recomendação pela fraqueza das evidências disponíveis, que se assenta principalmente em uma meta-análise de estudos diagnósticos com número muito pequeno de estudos e de populações, e que não identificou melhorias na acurácia, em comparação às outras técnicas convencionalmente utilizadas no estadiamento. A European Society for Medical Oncology (STAHL e OLIVEIRA, 2008) considera que as tecnologias de uso padrão para o estdiamento da neoplasia são a endoscopia transabdominal, ultra-som endoscópico com biópsia e TC de tórax e abdomem, e que a PET pode ser útil, quando disponível, na detecção de metástases distantes e no diagnóstico de recorrências. A Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (BOURGUET et al, 2006) considera que a PET está indicada apenas como complemento da TC e/ou do ultrassom endoscópico, para avaliação pré-terapêutica do estadio linfonodal e metastático nas doenças potencialmente operáveis, ressecáveis e sem metástases pelos demais métodos diagnósticos. Em sentido contrário a estas recomendações, a National Comprehensive Cancer Network (AJANI et al, 2009), cujo guideline que por foco específico a avaliação da PET no estadiamento, prognóstico e resposta ao tratamento da neoplasia em tela, considera que a tecnologia é indicada na avaliação da ressecabilidade cirúrgica — melhorando a seleção de candidatos a esofagectomia, pela detecção de metástases ganglionares e à distância — e também como preditor da resposta a terapia neoadjuvante pré-operatória. Considera ainda que a aplicação da PET-TC apresenta vantagens em relação a PET isolada, pela maior acurácia e melhor definição espacial. Revisões Sistemáticas e Meta-análises Foi identificado nas bases bibliográficas mencionadas, complementada pelo exame das referências presentes nas avaliações das Agências de ATS e protocolos, um total de 6 revisões sistemáticas (RS), 5 das quais eram, também, meta-análises (83%). O período de publicação estendeu-se de 2002 a 2008, 67% das quais a partir de 2005, inclusive. Apenas uma revisão trazia resultados em separado para a PET-TC. A avaliação de qualidade das evidências destes estudos, obedecendo ao preconizado no documento de Diretrizes de Pareceres Técnico-Científicos do Ministério da Saúde, encontra-se detalhada no anexo 7. Maior detalhamento acerca dos principais elementos relacionados à validade interna e externa dos estudos incluídos em cada uma das revisões sistemáticas também está presente na tabela de resultados (anexo 8). 15 Modo geral, todas as revisões foram conduzidas tomando por base uma pergunta clara e bem definida e a busca bibliográfica realizada abrangente, exceto pelo fato de que duas delas utilizaram apenas o Medline e usaram idioma da spublicações restrita ao inglês. Histopatologia, associada em alguns casos ao seguimento clínico-radiológico, foram os principais testes de referência utilizados. TC e ultrassom endoscópico foram empregados como comparadores em quatro das revisões (67%). Principais problemas metodológicos a serem apontados incluem pequeno número de estudos incluídos nas revisões, estudos primários com populações reduzidas, proporção de estudos retrospectivos (chegando a 40% em algumas RS), viés de seleção dos pacientes (alta freqüência de pacientes não consecutivos), ausência de informação sobre viés de verificação (avaliação pelo teste de referência independente do conhecimento dos resultados PET), e probelmas relacionados ao cegamento, seja da PET em relação ao teste de refência, seja deste em relação ao teste índice e a seus comparadores. Em termos dos focos abordados, cinco revisões (83%), relacionavam-se ao uso da PET no estadiamento (Blue Cross, 2002; Westreenen et , 2004; AETS, 2006; Agency for Health Technology Assessment In Poland, 2006; van Vilet, 2008); três (50%) referiam-se ao uso na avaliação da resposta ao tratamento (Blue Cross, 2002; AETS, 2006; Agency for Health Technology Assessment In Poland, 2006)e uma preocupava-se especificamente com a resposta a terapia neoadjuvante (Westerterp et al, 2005). Podem ser identificadas como tendências, em termos da acurácia diagnóstica da PET: (1) Diferenças significativas de performance entre os testes para detecção de métastases ganglionares locorregionais, com as sensibilidades da TC e da PET significativamente menores que a do ultrassom endoscópico, embora especificidades mais elevadas; desse modo, o USE, com biópsia por agulha fina, é a tecnologia mais útil para excluir lesões metastáticas para essa localização. (2) Na detecção de metástases ganglionares distantes, EUS também possui melhor performance e deve ser preferida para determinar comprometimento de gânglios celíacas e abdominais; entretanto, nem todos os gânglios abdominais podem ser determinados por USE (profundidade de penetração limitada a cerca de 5cm) e a PET, embora possua sensibilidade e especificidade apenas razoáveis, pode ser útil nessa situação; (3) TC e PET podem ser usadas na detecção de metástases sistêmicas distantes, mas a acurácia diagnóstica da FDG-PET mostrouse significativamente mais alta nas curvas sROC; a despeito disso, o uso combinado pode ser de maior valor clínico, com a PET detectando possíveis focos e a TC confirmando-os e determinando de forma mais precisa suas localizações; (4) a acurácia da PET na avaliação da resposta a terapia neoadjuvante, avaliada na revisão sistemática com meta-analise realizada por Westerterp et al (2005), mostrou baixa acurácia da TC (valor máximo agregado de sensibilidade e especificidade de 54%, com IC 95%, 31-77%), provavelmente em decorrência da baixa capacidade da tecnologia em diferenciar tecido tumoral viável de mudanças reativas. US endoscópica e PET apresentaram acurácia boa e equivalente: respectivamente, 86% (IC 95%, 80-93%) e 85% (IC 95%, 77-93%), mas o US endoscópico nem sempre é aplicável aos pacientes no curto prazo após quimioradioterapia em virtude de esofagite pós-radiação, estenose luminal, compressão tumoral pelo endoscópio (com a PET esse problema em menos de 1%, versus 6% com USE); (5) Resultados, tanto para o estadiamento quanto para o re-estadiamento um pouco melhores com a utilização da PET-TC, mas evidências procedentes de poucos estudos, com pequeno número de participantes). Impacto no manuseio clinico-terapêutico foi avaliado em apenas uma das revisões (Westreenen et, 2004), mostrando mudanças decorrentes da adição da pET à avaliação pré-operatória variando entre 3-20%, mas número de estudos pequeno (6 estudos primários) e com populações pequenas. As evidências não permitem derivar conclusões sobre o valor da PET como preditor da sobrevida (apenas 2 estudos) Não pode ser estabelecido se a PET melhora os desfechos em saúde. 6. Conclusões e Recomendações O levantamento e análise realizados apontam que a tecnologia PET possui utilidade clínica no câncer de esôfago, destacando-se sua acurácia diagnóstica para avaliação de metástases sistêmicas no estadiamento e re-estadiamento. Seu desempenho para essa aplicação revela-se, na maioria dos casos, superior ao uso da TC. Além disso, biópsia direcionada pela PET em 16 pacientes com sítios suspeitos de metástases, não detectados pela TC ou ultrassom endoscópio, pode melhorar o estadiamento dos pacientes. Desse modo, sua adição ao arsenal diagnóstico poderia, potencialmente, impactar na escolha do tratamento, visto que a presença de comprometimento metastático à distância a impossibilidade de tratamento curativo nas neoplasias de esôfago. As evidências também apontam que a PETapresenta valor limitado na avaliação das metástases ganglionares locoregionais, em virtude da sua baixa sensibilidade. Ultrassom endoscópico com biópsia por agulha fina é a modalidade de primeira escolha para avaliar envolvimento nessa localidade. Impacto da PET no manuseio clínico-terapêutico foi desfecho pouco avaliado, tanto nas revisões das agências internacionais de ATS, quanto nas revisões sistemáticas levantadas para a elaboração deste PTC. Os dados disponíveis, que partilham de diversos problemas metodológicos, apontam que, pela sua maior capacidade de diagnosticar lesões à distância, a PET poderia contribuir para uma melhor seleção de pacientes para o tratamento cirúrgico, porque apenas um número limitado de pacientes pode se beneficiar de resecção em estadios mais avançados da doença, evitando-se assim procedimentos cirugicos desnecessários. Há que se ter em mente, na valorização dos resultados aqui apresentados, os diversos problemas metodológicos encontrados nos estudos, que determinam um grau de recomendação B (níveis de evidência dos estudos variando principalmente entre 2b e 3b), de acordo com o esquema desenvolvido pelo Oxford Centre Evidence-based Medicine. A destacar também a absoluta carência de evidências quanto ao impacto da PET nos desfechos em saúde. Melhorar os resultados em saúde de pacientes com câncer de esôfago parece depender muito mais do desenvolvimento de terapias sistêmicas mais efetivas e de melhores estratégias para a obtenção de um diagnóstico mais precoce. O número de trabalhos avaliando a PET-TC foi bastante reduzido, mas eles tendem a sinalizar para um melhor desempenho da tecnologia combinada em relação a PET isolada. É recomendado a realização de trabalhos futuros, que comparem os potenciais diferenciais de acurácia e de benefício entre a PET e PET-TC. A recente liberação da produção de radiofármacos no país produzida a partir da Emenda Constitucional n. 49 (BRASIL, 2006) vem levando a um movimento de multiplicação de projetos de instalação de ciclotrons em diversas regiões e estados e deve servir como um estímulo adiconal a compra e instalação de tomógrafos PET. Equipamentos instalados tendem, por si só, a gerar demanda de procedimentos, até como forma de garantir o ressarcimento do capital empregado e seus custos de manutenção. Isso pode estimular um uso não racional da tecnologia e elevar as pressões para sua incoporação no sistema de saúde, mormente no SUS. Considerando o exposto e a necessidade de otimizar o uso dos recursos sanitários, frente a uma tecnologia custosa e complexa como é a PET, este PTC recomenda que a eventual incorporação às tabelas brasileiras de reembolso de procedimentos médicos seja feita com foco em indicações específicas e bem claras, como por exemplo na avaliação da terapia neoadjuvante ou no exame de metástases distantes do câncer de esôfafo. Incorporações em bases abrangentes ou genéricas poderão vir a favorecer um uso não racional e sem vantagens clínicas para os pacientes, se a tecniologia for empregada para indicações não definidas. Considerando ainda o impacto para a organização dos serviços de saúde, sugere-se que eventuais políticas de incorporação envolvam uma protocolização do acesso dos pacientes ao procedimento (definição de indicações, profissionais aptos a solicitar o procedimento, necessidade de exames prévios). A disponibilidade de estudos de custo-efetividade e custo-utilidade é escassa na literatura internacional e não podem ter seus resultados transladados para nossa realidade, em virtude das diferenças para com nosso sistema de saúde, com estrutura diversa de custos. Recomenda-se, assim, como subsidios às decisões sobre a incorporação da tecnologia na condição patológica e nas indicações pretendidas, o desenvolvimento de estudos de custo-efetividade de base local, que 17 examinem tanto os benefícios clínicos como os custos relacionados ao uso da PET e que considerem as especificidades brasileiras. 7. Referências Bibliográficas AETS. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (Instituto de Salud Carlos III). PET-TAC: Indicaciones, Revisión Sistemática y Meta-Análisis. Madrid: Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Sanidad y Consumo. Informe de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Nº 41, Junio 2004, 123 p. Disponível in: http://www.isciii.es/aets/ AETS. 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Anexos Anexo 1 - Agências de Avaliação Tecnológica pesquisadas AETMIS - Agence d´Évaluation des Technologies et des Modes d´Intervention en Santé - http://www.aetmis.gouv.qc.ca AETS - Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (Instituto de Salud Carlos III) - http://www.isciii.es/aets/ AETSA - Andalusian Agency for Health Technology Assessment- http://www.juntadeandalucia.es/salud/aetsa AHRQ - Agency for Healthcare Research and Quality - http://www.ahrq.gov/ Blue Cross and Blue Shield Association's Technology Evaluation Center (TEC) - http://www.bcbs.com/blueresources/tec/ CADTH - Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health – http://www.cadth.ca CENETEC - Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud - http://www.cenetec.gob.mx CRD - Centre for Reviews and Dissemination - http://www.york.ac.uk/inst/crd/ CTAF - California Technology Assessment Fórum - http://www.ctaf.org/ DACEHTA – Danish Centre for Evaluation and Health Technology Assessment - http://www.dacehta.dk ECRI - ECRI Institute - https://www.ecri.org ETESA - Department of Quality and Patient Safety of the Ministry Health of Chile http://www.redsalud.gov.cl/portal/url/page/minsalcl/g_conozcanos/g_subs_redes_asist/g_gabinete/calidadyseguridad.ht m FCLCC - Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer - http://www.fnclcc.fr HTBS - Health Technology Board for Scotland ICES – Institute for Clinical Evaluative Sciences - http://www.ices.on.ca/webpage.cfm IECS - Institute for Clinical Effectiveness and Health Policy - http://www.iecs.org.ar INAHTA - International Network of Agencies for Health Technology Assessment - http://www.inahta.org/ KCE - Belgian Federal Health Care Knowledge Centre - http://kce.fgov.be MSAC - Medical Service Advisory Committee - http://www.msac.gov.au/ NHS QIS - Quality Improvement Scotland - ttp://www.nhshealthquality.org NOKC - Norwegian Knowledge Centre for the Health Services - http://www.nokc.no SBU - Swedish Council on Technology Assessment in Health Care - http://www.sbu.se SMM - Norwegian Centre for Health Technology Assessment - http://www.kunnskapssenteret.no/ UETS - Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de la Agencia Laín Entralgo de Madrid http://www.madrid.org/cs/Satellite?c=CM_Actuaciones_FA&cid=1132046802845&idConsejeria=1109266187266&idListC onsj=1109265444710&idOrganismo=1109266228196&language=es&pagename=ComunidadMadrid%2FEstructura&pid =1109265444699&pv=1142497201090&sm=1109266100977#informes VATAP - VA's Technology Assessment Program - http://www.va.gov/vatap/ 21 Anexo 2 - Estratégias de busca utilizadas nas pesquisas das bases bibliográficas MEDLINE 1. Para os unitermos relacionados a PET: 1.1 Unitermos básicos Tomography, Emission-Computed/ (positron adj emission adj tomography).ti,ab. PET.ti,ab. PET-FDG.ti,ab. 1 or 2 or 3 or 4 Fluorodeoxyglucose F18/ 18f fluorodeoxyglucose.ti,ab. 18fdg.ti,ab. 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab. 2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab. 18f-fdg.ti,ab. fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab. 1.2 – Unitermos alternativos (baseados em estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT (2000) e MIJNHOUT et al (2004). DEOXYGLUCOSE/ deoxyglucose.ti,ab. desoxyglucose.ti,ab. desoxy-glucose.ti,ab. deoxy-d-glucose.ti,ab. desoxy-d-glucose.ti,ab. 2deoxyglucose.ti,ab. 2deoxy-d-glucose.ti,ab. fluorodeoxyglucose.ti,ab. fluorodesoxyglucose.ti,ab. fludeoxyglucose.ti,ab. fluordeoxyglucose.ti,ab. fluordesoxyglucose.ti,ab. 18fluorodeoxyglucose.ti,ab. 18fluorodesoxyglucose.ti,ab. 18fluordeoxyglucose.ti,ab. fdg$.ti,ab. 18fdg$.ti,ab. 18f-dg$.ti,ab. fluor.ti,ab. 2fluor$.ti,ab. fluoro.ti,ab. fluorodeoxy.ti,ab. fludeoxy.ti,ab. fluorine.ti,ab. 18f.ti,ab. 18flu$.ti,ab. glucose.ti,ab. pet.ti,ab. petscan$.ti,ab. Tomography, Emission-Computed/ pet ct.ti,ab. emission.ti,ab. tomograph.ti,ab. tomographs.ti,ab. tomographic$.ti,ab. tomography.ti,ab. tomographies.ti,ab. 2. Filtro para revisões sistemáticas (integrative research review$ or research integration).ti,ab. ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab. ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab. ((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab. (metaanal$ or meta anal$).ti,ab. meta-analysis/ meta analysis.pt. (pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab. (peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab. 22 LILACS Utilizou-se como unitermos <PET>, <tomografia de emissão de pósitrons>, <câncer de esôfago> conjugados aos aspectos clínicos <diagnóstico>, <estadiamento>, <tratamento> e <predição> e usando como limites <pesquisa em humanos> BVS - Literatura Científico-Técnica: +id:(\"lil-366375\" OR \"lil-442335\" OR \"lil-457095\" OR \"lil-418594\" OR \"lil-434594\" OR \"lil461328\" OR \"lil-410619\" OR \"lil-408995\" OR \"lil-448907\" OR \"lil-464289\" OR \"lil-441028\" OR \"lil-458645\" OR \"lil-484493\" OR \"lil-456625\" OR \"lil-348563\") BIREME – PORTAL DE EVIDÊNCIAS Usando o portal da Bireme, foram ainda investigadas as bases constituintes do Portal de Evidências em Saúde, usando os unitermos <PET>, <positron emission tomography>, <Fluordesoxiglucose F18> e <câncer de eôfago>, a partir de: http://evidences.bvsalud.org/php/index.php?lang=pt 23 Anexo 3 – Resultados por Tipo de Busca bibliográfica Estratégia 1 Database: Ovid MEDLINE(R) <1950 to March Week 4 2009> Search Strategy: -------------------------------------------------------------------------------1 Tomography, Emission-Computed/ (23725) 2 (positron adj emission adj tomography).ti,ab. (20284) 3 PET.ti,ab. (29688) 4 PET-FDG.ti,ab. (231) 5 PET-CT.ti,ab. (2410) 6 4 or 1 or 3 or 2 or 5 (44693) 7 Fluorodeoxyglucose F18/ (10559) 8 18f fluorodeoxyglucose.ti,ab. (1609) 9 18fdg.ti,ab. (494) 10 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose.ti,ab. (453) 11 2-fluoro-2-deoxyglucose.ti,ab. (109) 12 18f-fdg.ti,ab. (1723) 13 fluorine-18-fluorodeoxyglucose.ti,ab. (653) 14 8 or 11 or 7 or 13 or 10 or 9 or 12 (11373) 15 6 or 14 (45736) 16 exp Neoplasms/ (2000086) 17 Neoplasm Staging/ (82175) 18 cancer$.ti,ab. (684661) 19 tumor$.ti,ab. (680987) 20 tumour$.ti,ab. (152138) 21 carcinoma$.ti,ab. (349767) 22 neoplasm$.ti,ab. (74684) 23 esophagus cancer.ti,ab. (151) 24 esophag$.ti,ab. (76928) 25 ESOPHAGEAL NEOPLASMS.ti,ab. (205) 26 ESOPHAG$ CARCINOMA.ti,ab. (3452) 27 ESOPHAGEAL cancer.ti,ab. (7514) 28 staging.ti,ab. (34345) 29 metastas$.ti,ab. (149527) 30 metastatic.ti,ab. (96533) 31 exp Neoplasm Metastasis/ (122135) 32 exp neoplastic processes/ (255176) 33 neoplastic process$.ti,ab. (1868) 34 33 or 32 or 21 or 26 or 17 or 22 or 18 or 30 or 16 or 23 or 29 or 25 or 27 or 28 or 20 or 24 or 19 or 31 (2300384) 35 34 and 15 (14114) 36 limit 35 to (humans and yr="1988 -Current") (12571) 37 limit 36 to (clinical conference or clinical trial, all or clinical trial or consensus development conference or consensus development conference, nih or controlled clinical trial or evaluation studies or government publications or guideline or meta analysis or multicenter study or practice guideline or randomized controlled trial or "review") (4456) 38 (integrative research review$ or research integration).ti,ab. (58) 39 ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab. (3562) 40 ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab. (4490) 41 ((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab. (18909) 42 (metaanal$ or meta anal$).ti,ab. (24133) 43 meta-analysis/ (20524) 44 meta analysis.pt. (20524) 45 42 or 38 or 39 or 40 or 43 or 44 or 41 (50903) 46 (review-tutorial or review-academic or review).pt. (1430325) 47 (peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab. (3467) 48 (pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab. (8161) 49 45 or 48 or 47 (58930) 50 49 and 46 (27029) 51 50 and 37 (74) 52 from 51 keep 1-74 (74) Estratégia 2 Database: Ovid MEDLINE(R) <1950 to April Week 1 2009> Search Strategy: -------------------------------------------------------------------------------1 DEOXYGLUCOSE/ (9749) 2 deoxyglucose.ti,ab. (6859) 3 desoxyglucose.ti,ab. (31) 4 desoxy-glucose.ti,ab. (19) 24 5 deoxy-d-glucose.ti,ab. (4799) 6 desoxy-d-glucose.ti,ab. (47) 7 2deoxyglucose.ti,ab. (4) 8 2deoxy-d-glucose.ti,ab. (8) 9 fluorodeoxyglucose.ti,ab. (4586) 10 fluorodesoxyglucose.ti,ab. (19) 11 fludeoxyglucose.ti,ab. (78) 12 fluordeoxyglucose.ti,ab. (31) 13 fluordesoxyglucose.ti,ab. (3) 14 18fluorodeoxyglucose.ti,ab. (72) 15 18fluorodesoxyglucose.ti,ab. (2) 16 18fluordeoxyglucose.ti,ab. (1) 17 fdg$.ti,ab. (8926) 18 18fdg$.ti,ab. (497) 19 18f-dg$.ti,ab. (9) 20 11 or 7 or 17 or 2 or 1 or 18 or 16 or 13 or 6 or 3 or 9 or 12 or 14 or 15 or 8 or 4 or 19 or 10 or 5 (23515) 21 fluor.ti,ab. (884) 22 2fluor$.ti,ab. (18) 23 fluoro.ti,ab. (11652) 24 fluorodeoxy.ti,ab. (105) 25 fludeoxy.ti,ab. (3) 26 fluorine.ti,ab. (5934) 27 18f.ti,ab. (6948) 28 18flu$.ti,ab. (136) 29 27 or 25 or 28 or 21 or 26 or 22 or 24 or 23 (22142) 30 glucose.ti,ab. (235271) 31 pet.ti,ab. (29811) 32 petscan$.ti,ab. (5) 33 Tomography, Emission-Computed/ (23729) 34 pet ct.ti,ab. (2436) 35 emission.ti,ab. (59788) 36 tomograph.ti,ab. (1247) 37 tomographs.ti,ab. (348) 38 tomographic$.ti,ab. (24932) 39 tomography.ti,ab. (137131) 40 tomographies.ti,ab. (238) 41 38 or 39 or 40 or 36 or 37 (156448) 42 35 and 41 (30974) 43 42 or 33 or 32 or 34 or 31 (53313) 44 30 and 29 (4025) 45 44 or 20 (23883) 46 45 and 43 (11453) 47 exp Neoplasms/ (2002491) 48 Neoplasm Staging/ (82453) 49 cancer$.ti,ab. (687356) 50 tumor$.ti,ab. (682906) 51 tumour$.ti,ab. (152765) 52 carcinoma$.ti,ab. (350683) 53 neoplasm$.ti,ab. (74851) 54 esophagus cancer.ti,ab. (152) 55 esophag$.ti,ab. (77080) 56 ESOPHAGEAL NEOPLASMS.ti,ab. (205) 57 ESOPHAG$ CARCINOMA.ti,ab. (3459) 58 ESOPHAGEAL cancer.ti,ab. (7549) 59 staging.ti,ab. (34437) 60 metastas$.ti,ab. (150015) 61 metastatic.ti,ab. (96836) 62 exp Neoplasm Metastasis/ (122435) 63 exp neoplastic processes/ (255482) 64 neoplastic process$.ti,ab. (1872) 65 63 or 53 or 48 or 55 or 50 or 64 or 57 or 61 or 51 or 58 or 47 or 52 or 59 or 60 or 49 or 56 or 62 or 54 (2305657) 66 46 and 65 (6833) 67 limit 66 to (humans and yr="1990 -Current") (6514) 68 limit 67 to (clinical trial, all or clinical trial or consensus development conference or consensus development conference, nih or controlled clinical trial or evaluation studies or guideline or meta analysis or multicenter study or practice guideline or randomized controlled trial or "review") (2167) 69 (integrative research review$ or research integration).ti,ab. (58) 70 ((methodologic$ adj10 review$) or (methodologic$ adj10 overview$)).ti,ab. (3595) 71 ((quantitativ$ adj10 review$) or (quantitativ$ adj10 overview$) or (quantitativ$ adj10 synthes$)).ti,ab. (4522) 25 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 ((systematic adj10 review$) or (systematic adj10 overview$)).ti,ab. (19187) (metaanal$ or meta anal$).ti,ab. (24382) meta-analysis/ (20728) meta analysis.pt. (20728) 74 or 69 or 75 or 72 or 71 or 70 or 73 (51418) (peto$ or der simonian or dersimonian or fixed effect$).ti,ab. (3506) (pooling or pooled analys$ or mantel haenszel$).ti,ab. (8210) 77 or 76 or 78 (59496) (review-tutorial or review-academic or review).pt. (1435168) 80 and 79 (27371) 81 and 68 (51) from 82 keep 1-51 (51) 26 Anexo 4 - Parâmetros utilizados na avaliação da qualidade da evidência de revisões sistemáticas Parâmetros de avaliação 1. A revisão se baseou numa pergunta estruturada, explícita e sensível? 2. A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa? 3. Os estudos primários apresentavam alta qualidade metodológica? 4. A avaliação dos estudos incluídos pode ser reproduzida? 5. Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo? 6. Qual a precisão dos resultados? 7. Todos os desfechos importantes foram considerados? Fonte: MS, 2008: 49 (tomando por base adaptação de GUYATT G e RENNIE D. Diretrizes para Utilização de Literatura Médica – Fundamentos para a Prática Clínica da Medicina Baseada em Evidências. Edit. Artmed, 1ª Ed., Porto Alegre, 2006. 27 Anexo 5 – Resultados das Avaliações sobre Uso da PET no Câncer de Esôfago produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica em Saúde Referência Autor, data, (País) Agência Foco, metodologia básica, principais achados e conclusões, e recomendações Aguirre et al, 2009 (Espanha) Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía (AETSA) MSAC, 2008 Austrália Medicare Services Advisory Committee Objetivo: Avaliar o desempenho da FDG-PET e PET-TC na avaliação da resposta ao tratamento em pacientes com câncer diversos, entre os quais o esofágico, em termos de validade diagnóstica e utilidade clínica. Especificamente nesta neoplasia, o objetivo da revisão foi determinar a utilidade clínica da pET em predizer a resposta histológica a terapia neoadjuvante ao final do tratamento ou durante uma fase precoce deste. Metodologia: Revisão Sistemática (1999 – 08/2006), em bases de dados MEDLINE, EMBASE e CancerGov, complementada por pesquisa de revisões e avaliações tecnológicas em bases de dados da Biblioteca Cochrane, de outras agências de ATS, DARE, NHSEED, HTA, ClinicalTrials.gov, NCI e CSIC (Conselho Superior de Investigações Científicas da Espanha). A pesquisa foi complementada por revisão manual das listas de referências de artigos encontrados. Avaliação da qualidade metodológica dos artigos selecionados: QUADAS, do Centro de Revisão e Disseminação (CRD), adaptado para o espanhol. Resultados: 7 artigos, totalizando 248 paciente, maioria nos estadios IIa e III. Tipos histológicos mais freqüentes foram adenocarcinomas (59,7%) e carcinomas epidermóides (39,1%). Em termos as estratégias terapêuticas, os pacientes receberam quimioradioterapia em diferentes esquemas, a maioria dos quais continha cisplatina, e doses de radioterapia entre 36 e 59Gy; 85,9% dos pacientes foram submetidos a cirurgia após a terapia neoadjuvante. Estudos apresentam grande variabilidade nos protocolos para a preparação de pacientes, nas características técnicas, na realização de estudos com PET-FDG, nos critérios de análise e interpretação de estudos FDG-PET. Todos os estudos interpretam resultados com base em análise semiquantitativa (SUV) e em dois também analise visual; há diferenças nos critérios de resposta e dos valores de corte do SUV utilizados para distinguir entre os pacientes que responderam ou não à terapia com FDG-PET Avaliação de resposta no tumor primário: PET —- Sens= 27,3-93,3%, Esp=41,7-95,2%, VPP=70,8-93,3%, VPN=71,4-93,5%. Avaliação de resposta ganglionar: PET —- Sens= 16,0-67,5%, Esp=85,7-100%, VPP=33-100%, VPN=91,7-93,3%. A comparação com outras técnicas de imagem esteve presente em 3 estudos, mas fazem analises do tipo de re-estadiamento diferenciadas. Tomando pro base o estudo de melhor qualidade metodológica (Cerfolio, 2005) Avaliação de resposta completa ao tratamento: PET —- Sens= 87%, Esp=88%, VPP=76%, VPN=94%, Acur=88%; TC — Sens= 27%, Esp=91%, VPP=57%, VPN=73%, Acur=71%; USE — Sens= 20%, Esp=94%, VPP=60%, VPN=67%, Acur=70%; Avaliação de lesões ganglionares (N1): PET — Sens= 63%, Esp=100%, VPP=100%, VPN=92%, Acur=93%; TC — Sens= 13%, Esp=94%, VPP=33%, VPN=82%, Acur=78%; USE — Sens= 13%, Esp=94%, VPP=33%, VPN=82%, Acur=78%. Avaliação de metástases distantes (M1a): PET — Sens= 33%, Esp=98%, VPP=67%, VPN=91%, Acur=90%; TC — Sens= 0%, Esp=100%, VPP=0%, VPN=88%, Acur=88%; USE — Sens= 33%, Esp=100%, VPP=100%, VPN=91%, Acur=92%. Conclusões: Alta variabilidade nos resultados de acurácia diagnóstica entre diferentes estudos, tanto na avaliação da resposta do tumor primário, como no envolvimento ganglionar, que impede conclusões mais afirmativas. Isto poderia ser devido às diferenças observadas, tanto na população dos estudos como nos níveis de medição e quantificação estabelecidos para determinar o grau de resposta ao tratamento pela FDG-PET. Recomendações: Não são feitas recomendações expressas para o câncer de esôfago. Objetivos: Avaliar efetividade clínica da FDG-PET no câncer de esôfago e de junção gastroesofágica (JEC), a partir das seguintes questões norteadoras: (1) Valor adicional da PET-TC na avaliação de pacientes considerados como candidatos, pelas técnicas de estadiamento convencional, a tratamento curativo; (2) Valor da PET-TC na avaliação de pacientes considerados candidatos a cirurgia de resgate após quimo e radioterapia nas seguintes situações: (a) como reposição à TC no estadiamento de doença residual comprovada por biópsia; e (b) como adicional à endoscopia e biópsia, em casos onde doença residual não foi confirmada por biópsia. Metodologia: Revisão Sistemática e pesquisa nas agências de ATS de documentos publicados até dezembro de 2007. com foco em: (1) RS publicadas em inglês a partir de maio/2004 (atualizando revisão rápida prévia do NHS), que cobriu até esse período: (2) RS publicadas em outros idiomas a partir de 1966; (3) novos estudos primários publicados a partir de 2000. Bases: MEDLINE, EMBASE, Cochrane, DARE e HTA, pesquisadas em agosto de 2005 para revisões sistemáticas; para estudos primários, pesquisa na base de dados da Cochrane, MEDLINE e EMBASE em agosto de 2005. Avaliação da qualidade utilizando STARD (Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy) e QUADAS (Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy). Avaliação das evidências usando NHMRC Dimensions of Evidence (NHMRC 2008) e MSAC Diagnostic Test Guidelines (MSAC 2005 Resultados: Acurácia Estadiamento Inicial: uma revisão de agência (Facey et al, 2007) e 4 estudos primários avaliando valor incremental da PET em relação a TC. Dados da agência inglesa indicavam que a sensibilidade da PET em detectar metástases à distância, embora inferiores aqueles vistos para outras neoplasias, era melhor que a da TC. Nenhum dos estudos primários se referia a PET-TC. Dois tinham n<50 pacientes (Stahl et al., 2005 e Sihvo et al. 2004), com resultados PET positivos em apenas 4 e 6 pacientes. Nos 4 estudos, PET foi positiva (VP ou FP) em 14 a 18% dos pacientes. Dois estudos de melhor qualidade: o de Meyers et al, 2007. (n=189, PET positiva=34) mostrou um VPP na detecção de metástases adicionais de 57-63%; o de Van Westreenen et al, 2007 (199 pacientes, PET positiva=30), indicava VPP na detecção de metástases de 27%, com neoplasias sincrônicas sendo também detectadas em 23% dos pacientes positivos à PET (3,5% do total de pacientes). Doença residual: Nenhum estudo relatando acurácia da PET após quimioterapia definitiva (não neoadjuvante) foi identificado. Impacto no manuseio Estadiamento inicial: Um estudo prospectivo (Chatterton 2006), com n=133 pacientes com câncer provado por biópsia e sem metástases sistêmicas no estadiamento convencional. PET detectou metástases distantes em 24% (IC 95% 17-32%). PET levou à mudança dos planos de manuseio em 38% (IC 95% 30-46%), dos pacientes, 27% (IC 95% 20-36%) dos quais devido a PETpositiva 28 Facey et al, 2007 (Reino Unido) NHS AETS, 2006 (Espanha) AGENCIA DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS para lesões regionais ou à distância. Cirurgia foi evitada em 19% (IC 95% 12-26%) do total de pacientes e em 26% (IC 95% 17-36%) daqueles que tinham o procedimento planejado antes da PET. Resultado PET positivo mudou o tratamento de curativo para paliativo em 20% (IC 95% 14-38%) dos pacientes. Manuseio com 6 meses de follow-up foi concordante com o plano de manuseio pós-PET em 52% e consistente com os resultados da PET em adicionalmente mais 11%. Dois outros pequenos estudos (Duong et al. 2006a; McDonough et al, 2007) adicionais relatavam que cirurgia foi evitada em 2 a 6% dos pacientes. Por fim, outro estudo de coorte retrospectiva com controles históricos mostrou que pacientes estadiados com TC e USE (em 1997) ou com TC+USE+PET (1998-2002) sofreram procedimentos de exploração desnecessários (incluindo laparotomia e toracotomia) em, respectivamente, 50% (18/36) e 21% (13/61) dos casos. Doença residual: Um único estudo (Duong et al. 2006b) relatava um impacto da PET na intenção ou modalidade de tratamento de 36% dos pacientes após quimioradioterapia (QMT+RT). A proporção de pacientes que recebeu QMT+RT definitiva não era clara e, na ausência de evidencia de acurácia da PET na avaliação da doença residual, a proporção daqueles cuja mudança de manuseio foi baseada em um achado PET correto não pode ser inferida. Impacto nos resultados em saúde: Não foram identificadas evidências de melhorias nos resultados em saúde, embora os especialistas consultados considerem que a maior acurácia e as mudanças de manuseio produzidas com o uso da PET possam repercutir favoravelmente nos desfechos em saúde. O uso da tecnologia, permitindo evitar esofagectomias desnecessárias, potencialmente reduz os riscos de complicações cirúrgicas e o impacto da cirurgia na qualidade de vida (dor, permanência hospitalar, recuperação pós-alta) associada a ressecções sem benefícios no longo prazo. O uso da PET também pode levar ao emprego de regimes de QMT+RT menos intensivos. Conclusões: As evidências indicaram que, no estadiamento inicial, a adição da PET ao estadiamento convencional eleva a detecção de metástases à distância, mas também se encontra associada a um aumento dos falso-positivos. PET-TC pode ter uma menor taxa de FP que a PET isolada, mas nenhum estudo relatando a acurácia da PET-TC foi identificado. Existiam evidências que o uso da PET no estadiamento primário conduziu a mudanças no manuseio de uma proporção substancial de pacientes, a mais freqüente das quais foi a não realização de cirurgias planejadas; existia incerteza quanto à magnitude dos efeitos devido aos vieses inerentes a esses estudos. Recomendações: a Agência recomenda o financiamento público da PET na avaliação de pacientes com câncer esofágico ou de JGE considerados candidatos a tratamento definitivo pelos métodos convencionais, mas não para a avaliação de câncer residual após quimio e radioterapia definitivas. Objetivos: (1) avaliar efetividade clínica da FDG-PET em diversos cânceres, entre os quais o câncer de esôfago; (2) avaliar a utilidade do uso da PET em orientar decisões de manuseio relacionado ao diagnóstico, estadiamento e reestadiamento e recorrência e resposta ao tratamento. Metodologia: Revisão Sistemática. Pesquisa bibliográfica e nas agências de ATS com foco em: (1) RS publicadas em inglês a partir de maio/2004 (atualizando revisão rápida prévia do NHS), que cobriu até esse período: (2) RS publicadas em outros idiomas a partir de 1966; (3) novos estudos primários publicados a partir de 2000. Bases: MEDLINE, EMBASE, Cochrane, DARE e HTA, pesquisadas em agosto de 2005 para revisões sistemáticas; para estudos primários, pesquisa na base de dados da Cochrane, MEDLINE e EMBASE em agosto de 2005. Avaliação de qualidade utilizou STARD (Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy) e QUADAS (Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy). Resultados: Diagnóstico: Identificada uma RS feita pela MSAC (2001) que incluiu 8 estudos, mostrando que a PET possui boa sensibilidade para diagnóstico, nos caso de tumores localmente avançados. A busca dos autores não identificou novos estudos primários e é recomendado que a PET não deva ser utilizada como padrão para essa indicação. Estadiamento: Identificadas duas RS (uma com 9 estudos, restrita a acurácia para metástases locais; a outra com 12 estudos avaliando estadiamento de pacientes com SCC e AC). Sensibilidade da PET para detectar linfonodos locoregionais de 51%, mas melhor que a TC (42%). Especificidades de ambas similares (85%). No caso das metástases à distância, a partir de uma análise das curvas sROC, Sens PET=67% e Esp=97%. Em estudos comparativos, PET possuiu maior acurácia que TC. Quatro estudos foram encontrados. Destes, 3 estudos confirmaram baixa sensibilidade para detecção de metástases locoregionais; 2 estudos mostraram níveis de sensibilidade ligeiramente mais altos para metástases à distância (71%, 88%), enquanto que o outro mostrou um valor mais baixo (53%). Resposta ao tratamento: Identificada uma RS (2005) comparando PET, TC e USE após terapia neoadjuvante em pacientes candidatos a cirurgia (PET- 4 estudos; TC - 3; USE – 4> Resultados de análise sROC mostrou valores máximos de sensibilidade e especificidades de: PET=85%; TC=54%; USE=86%). Um estudo primário (Wieder, 2004) que estudou 38 pacientes após QMT+RT, com 27 fazendo PET após 14 dias de terapia. A queda no SUV foi no mínimo de 30%, com valores de Sens= 93% e Esp=88%. Nível similar de resposta metabólica foi também associado com diferença significante na sobrevida (38 meses para aqueles com SUV ≥ 30% versus 18 meses). Planejamento de radioterapia: 2 estudos primários (N total=55 pacientes), que mostraram uso da PET resultando em volumes alvo diferentes dos planejados usando TC. Um deles aponta que tanto PET quanto USE aumentam a habilidade do oncologista em determinar volume tumoral global a ser irradiado, mas também mostra que USE é melhor que PET para detectar doença linfonodal. PET/TC (resposta ao tratamento): Apenas um estudo prospectivo, que mostrou PET é mais sensível que TC e USE para avaliação de resposta ao tratamento (87% versus 27% e 20%). Embora PET/TC pareça ter mais acurácia para detecção de doença N1, apresenta vários falsos negativos. Conclusão:. PET ainda não deve ser usada como padrão no diagnóstico, visto sua baixa sensibilidade em detectar doença em estadios iniciais. Possui boa acurácia para metástases distantes e avaliação de resposta ao tratamento, mas sua sensibilidade é baixa para predizer resposta em tumores primários pequenos. Objetivos: Estabelecer a acurácia diagnóstica da PET, PET-TC e TC em vários processos oncológicos, entre os quais se inclui o câncer de esôfago. Metodologia: Revisão sistemática com meta-análise, conduzida conforme os princípios metodológicos da Cochrane. Busca realizada sem restrição de idiomas, nas bases Cochrane, MEDLINE, EMBASE, CancerLit e SciSearch. Foram incluídos artigos originais publicados em revistas com revisão por pares, relatando uso da PET ou PET-TC, em mais de 12 pacientes. Foram excluídos artigos duplicados ou com informação insuficiente. Avaliação de qualidade metodológica seguiu critérios da MBE. Resultados: De 185 artigos, 16 foram incluídos, sendo 15 deles para a meta-análise; 10 estudos prospectivos. Padrão de referência: anatomia patológica (7estudos); patologia + seguimento variando entre 4 e 19 m, maioria mais de 6 meses (6); seguimento clínico de 3 a 19meses (1). Nível de evidencia: 2b - 5, 3b – 1; C4 – 9. Número total de pacientes considerados foi de 496 e o de controle foi de 799. Acurácia global (15 artigos): PET — Sens agregada=63% (IC 95%, 59-68%), Esp agregada=89% (IC 95%, 87-91%, OR agregada= 16,96 (IC 95% 10,05-28,63), área embaixo da curva SROC=90% (DP= 2), Q*=83% (DP=2) TC — Sens agregada=49% (IC 95%, 44-54%), Esp agregada=85% (IC 95%, 82-88%, OR agregada= 5,59 (IC 95% 3,02-10,33), área embaixo da curva SROC=74% (DP= 7), Q*=68% (DP=6) Estadiamento inicial (11 artigos) PET — Sens agregada=55% (IC 95%, 50-60%), Esp agregada=91% (IC 95%, 89-93%, OR agregada= 12,1 (IC 95% 7,11-20,57), área embaixo da curva SROC=80% (DP= 5), Q*=73% (DP=5) 29 TC — Sens agregada=43% (IC 95%, 38-49%), Esp agregada=84% (IC 95%, 80-87%, OR agregada= 3,93 (IC 95% 2,22-6,96), área embaixo da curva SROC=61% (DP= 7), Q*=58% (DP=5) Conclusões /Recomendações: Maioria dos artigos de qualidade metodológica não muito adequada, o que deve ser considerado nas conclusões retiradas da meta-análise. Valores de sensibilidade agregada para PET, seja no total de pacientes com câncer de esôfago, seja apenas no estadiamento inicial, são baixos, ainda que melhores que os da TC. A especificidade dos testes é semelhante. Agency for Health Technology Assessment In Poland, 2006 Agency for Health Technology Assessment In Poland Caetano et al, 2005 (Brasil) DECIT CLEEMPUT et al, 2005, (Bélgica) KCE Objetivos: Comparar a relação de custo-efetividadeda entre a PET-TC e tecnologias diagnósticas em oncologia, financiadas pelo setor público polonês. Como parte deste estudo, a agência explora a eficácia diagnóstica da PET-TC em neoplasmas localizados em 12 sítios diferentes, um dos quais o esôfago, objeto deste PET. Metodologia: Revisão sistemática com meta-análise. As buscas foram compreenderam textos publicados entre 1998 e 03/2006. As bases consultadas foram a Medline, Cochrane Library e EmBase, além das agências NICE, SBU, NCCHTA, CADTH, INAHTA, MSAC. Foram elegíveis estudos primários publicados em inglês e polonês, tendo seus critérios de inclusão claramente definidos. O documento não apresentou o levantamento de custos, nem a análise custo-efetividade, propostos no objetivo. Resultados: Sobre o tumor de esôfago foram listados 393 estudos, com a leitura de 117 textos completos e inclusão de 2 estudos.Um estudo tinha foco no reestadiamento após intervenção terapêutica ( 48 pacientes) e o outro (12 pacientes) enfocava o uso da PET-TC no estadiamento do tumor primário. Os autores concluem que a PET TC é superior a TC e a ultrassonografia endoscópica no estadiamento, reestadiamento e na avaliação da resposta ao tratamento, não existindo evidências que apontem por efeitos indesejados do uso da tecnologia. Por se tratar de uma revisão sistemática, maiores detalhes sobre os resultados estão disponíveis na tabela síntese destas revisões. Objetivo: Avaliar a efetividade diagnóstica da PET em diversas condições clínicas, entre as quais o câncer de esofago, de modo a subsidiar decisões quanto à incorporação nas tabelas de reembolso do SUS. Metodologia: Busca e síntese de revisões já produzidas por agências internacionais de ATS sobre o tema, tomando por base a INAHTA e Colaboração Cochrane. Resultados: A pesquisa identificou quatro revisões produzidas por agências de ATS (HTAC, 1999; AHRQ, 2000; MSAC, 2001; Blue Cross/Blue Shield, 2002),. Não foi feita revisão sistemática de estudos primários para essa indicação. As respectivas revisões foram examinadas como parte deste PTC, estando descritas com mais detalhes nesta mesma tabela Conclusões: A partir das revisões levantadas e examinadas, o relatório concluiu que a PET pareceu ter potencial valor no estadiamento do câncer esofagiano, sobretudo aquele relativo à detecção de metástases à distância. Apenas uma agência — AHRQ — considerou que essas evidências eram suficientes para recomendar seu uso mais regular e sua inclusão nos pacotes de reembolso dos financiadores das ações de saúde. As demais partilharam de uma visão mais conservadora e sugeriram novos estudos para confirmar esse valor aparentemente maior. Quanto a efeitos no manuseio diagnóstico e, sobretudo, nos resultados finais em saúde, todas foram unânimes em se manter numa posição de expectativa, aguardando o acúmulo de novos estudos e evidências. Objetivos: 1) revisar a evidência existente sobre a acurácia diagnóstica, efetividade clínica e custo-efetividade da PET em diversas aplicações clínicas, entre as quais os cânceres de esôfago 2) descrever a situação da PET na Bélgica, incluindo sua regulação, freqüência de uso e custos para o serviço nacional de saúde; 3) formular recomendações para organização dos serviços que utilizam a PET na Bélgica. Metodologia: revisão da literatura em busca de publicações sobre PET, incluindo RS e estudos primários, através do uso de ferramentas de validação do estudo em função da qualidade do seu desenho. Principais focos: a) eficácia diagnóstica e efetividade clínica – busca inicial incluiu RS e publicações em ATS. Bases: Medline, Embase, HTA Database, NHS Economic Evaluation Database, DARE e PubMed. Sites de agências de ATS: AETMIS, AETS, AETSA, AHRQ, AHFMR, CIHR, CAHTA, AATRM, CEDIT, Sundhedsstyrelsen, DACEHTA, NHS, NICE, FNCLCC, HAYES, HSTAT-NLM, Minnesota DoH, NCCHTA, CRD, HTAi, ICES, ICSI, INAHTA, MSAC, NZHTA, OHPPR, RAND, SNHTA, Blue Cross Blue Shield, MIHSR, CCOHTA. Períodos de publicação: RS – 12/ 2001 a 04/2005; Agências de ATS – estudos sobre linfoma de 1991-2004; Estudos primários – 2002- 2005. Idiomas: inglês, holandês, francês, alemão ou espanhol. Avaliação de qualidade: QUADAS (estudos primários); checklist da INAHTA (para avaliações das agências) e critérios da Cochrane holandesa (para as revisões sistemáticas) b) custo-efetividade – pesquisa por avaliações econômicas s nas Bases: Medline, Embase, Econlit, HTA database, DARE e NHSEED. Período de publicação: a partir de 2000, com inclusão de dois trabalhos publicados antes de 2000, inseridos devido ao seu modelo de decisão. Avaliação da qualidade: baseado em checklist de Drummond (1996) para avaliações econômicas. Resultados: Diagnóstico inicial: 2 relatórios de agências. HTA-BCBS 2002: acurácia diagnóstica da PET na detecção de tumores esofagianos iniciais., usando como padrão de referência a histopatologia. Considerou a evidência insuficiente no que se refere a diferenciação entre tumores e condições benignas; como os estudos incluíam somente pacientes com a doença, a especificidade não pode ser determinada. HTA-MSAC 2001: acurácia da PET em pacientes com tumores primários esofagianos já estabelecidos (8 estudos; período de busca março/2001. Em quatro estudos, a PET identificou todos os tumores primários; nos demais Sens=95-99%. No entanto, PET teve baixa sensibilidade (38%) para estadio inicial, comparado a 100% nos pacientes em estadios mais avançados. Estadiamento: também é composto de relatórios de agências e uma RS selecionada. HTA-MSAC 2001: acurácia no estadiamento de metástases ganglionares regionais, para ajudar na seleção de modalidades de tratamento (cirurgia, radioterapia ou quimioterapia). 8 estudos, utilizando como padrão de referência laparoscopia e histopatologia. PET — Sens= 10-100%, Esp= 71-100%; TC —Sensi= 0-68%, Esp= 73-100%. Um dos estudos (n=45 pacientes) comparou PET, TC e USE para estadiamento nodal; PET —Sens= 81%, Esp=88%; TC — Sens=41%, Esp=100%; USE —Sens= 50%, Esp=73%. A agência avaliou também acurácia da PET no estadiamento de todos os linfonodos em pacientes com biópsia provável, usando como padrão a histopatologia e/ou seguimento. PET (3 estudos, n=39-109) — Sens=39-80%; Esp=94-97%; TC (3 estudos, n=39-109) — Sens=15-68%; Esp=96-97%; USE (1 estudo, n=39pac.) — 63%; Esp=88%; USE+TC (1 estudo, 39 pac.) — Sens=54%, Esp=90%. HTA-BCBS 2002: acurácia no estadiamento ganglionar loco-regional (9 estudos, com 7 deles incluídos na meta–análise). PET — Sens= 51% (IC 95%, 31-70%) e Esp=89% (IC 95%, 81-94%); TC — Sens= 42% (IC 95%, 25-61%) e Esp= 87% (IC 95%, 67-96%). Um estudo utilizou TC e USE (N=39) como comparadores: PET — Sens=33% e Esp= 89%; TC — Sens= 0% e Esp= 100%; USE — Sens=81% e Esp= 67%; TC+USE —Sens= 62% e Esp=67%. A agência avaliou também acurácia da PET para metástases hematogênicas e ganglionares distantes, usando como padrão de 30 AETS, 2004 (Espanha) Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS) Blue Cross, 2002 (EUA) Blue Cross e Blue Shield Weedon et al, 2001 (Austrália) Medicare Services Advisory Committee (MSAC) HCFA, 2000 EUA Agency for Health Care Research and Quality referência histopatologia e seguimento. PET (3 estudos, n=26-91) — Sens=74-100%; Esp=90-93%; TC (3 estudos, n=26-91) — Sens=41-50%; Esp=74-95%; USE (1 estudo, n=79pac.) — 42%; Esp=94%; USE+TC (1 estudo, 79 pac.) — Sens=47%, Esp=78%. Avaliação de resposta ao tratamento: Identificadas uma RS e um estudo primário RS incluiu 24 estudos (17 prospectivos), usando histopatologia como padrão ouro. Resultados da curva ROC com 11 estudos mostrou sensibilidade PET=85%; TC=54%; USE=86%). Estudo (Wieder et al, 2004 com 38 pacientes; com PET após QMT+RT identificou resposta patológica e pode predizer sobrevivência, mas falhou em detectar tumores microscópicos em 11% dos pacientes. Conclusão: Para diagnóstico inicial, evidência encontrada é insuficiente para recomendar uso da PET. Para estadiamento (loco-regional, distal ou todos os linfonodos) e outros locais distantes, há evidência de acurácia da PET, incluindo valores de sensibilidade e especificidade. Para avaliação de resposta ao tratamento dos pacientes candidatos a cirurgia curativa após receberem terapia neoadjuvante, existe evidência de acurácia diagnóstica e valor prognóstico. Objetivos: Avaliar a acurácia diagnóstica da PET-TC em diferentes processos oncológicos, entre eles o câncer de esôfago, bem como sua contribuição relativa ao manuseio diagnósticoterapêutico Metodologia: RS com meta-análise, de acordo com os princípios metodológicos do Veteran Health Administration (VHA) e da Colaboração Cochrane. Bases: Cochrane, MEDLINE, EMBASE e CANCERLIT. Busca sem restrição de idiomas ou período de publicação. Artigos avaliados para qualidade, utilizando critérios de medicina baseada em evidências da VATAP e recomendações do NHSR&D Centre for Evidence-Based Medicine. Resultados: Apenas um trabalho para esse tipo de neoplasia (Charron et al, 2000); PET-TC parece ser superior ao PET ou TC isoladas, modificando o manejo em 22% dos pacientes, por melhorar a localização das lesões, servir de guia para biópsias endoscópicas e por tornar desnecessário o uso de outras técnicas diagnósticas, que seriam utilizadas caso não houvesse a informação fornecida pelo PET-TC. Recomendações: Não são feitas recomendações expressas para o câncer de esôfago. Objetivos: Revisar as evidências disponíveis sobre o uso do FDG PET no câncer de esôfago com foco (1) na detecção do tumor primário; (2) estadiamento e (3) avaliação da resposta ao tratamento. Metodologia: Revisão Sistemática com meta-análise. Pesquisa bibliográfica na base MEDLINE, compreendendo período de janeiro/1966 a março/2002. Selecionados apenas artigos em inglês. Referências de artigos-chave também foram examinadas. Critérios de inclusão: Inclusão de artigos em texto completo, com pelo menos 10 pacientes (atingidos apenas pelo tumor de esôfago), realizados com FDDG, em sistemas PET-dedicados, descrevendo a correlação dos achados do FDG PET com um padrão apropriado. Avaliação de qualidade utilizando Cochrane Methods Working Group on Systematic Review of Screening and Diagnostic Tests. Resultados: Selecionados 16 artigos vinculados a 10 centros de pesquisa (N=527 pacientes). Estadiamento ganglionar loco-regional: Nove estudos (total de 345 pacientes), com estimativas de performance muito variáveis entre os trabalhos; as evidências disponíveis sobre o uso da PET foram consideradas inadequadas para suportar conclusões sobre o uso da tecnologia para este fim. Estadiamento à distância: Estudos sugeriram superioridade da PET sobre a TC, mas as evidências disponíveis eram escassas e possuíam problemas de qualidade metodológica. Sobre a possibilidade da PET predizer a sobrevida, o mesmo se repetiu. Avaliação da resposta ao tratamento: um único e pequeno estudo (14 pacientes) foi arrolado. Embora a PET tenha encontrado evidência de resposta à terapêutica não mostrada pela TC, os dados foram insuficientes para permitir conclusões sobre o valor da tecnologia. Resultados em saúde: Nenhum trabalho identificado sobre esse tema. Conclusões: A Agência concluiu que, para nenhumas das indicações de uso mencionadas, a PET cumpria os critérios estabelecidos para indicar cobertura do procedimento a seus segurados. Observação: Uma vez que o trabalho é uma revisão sistemática com meta-análise, maiores informações estão disponíveis na avaliação das revisões sistemáticas sobre o uso da tecnologia no câncer de esôfago. Objetivo: Examinar o papel da FDG-PET no estadiamento dos pacientes com câncer esofagiano previamente ao tratamento inicial. Metodologia: Revisão Sistemática. Bases: Medline/Pre-Medline, National Library of Medicine Health Services Research Databases (HealthSTAR, HSRProj, HSTAT, HSR Tools, DIRLINE, CINAHL, Australasian Medical Index (AMI), Biological Abstracts, EBM Reviews, Best Evidence, Current Contents), EMBASE, The Cochrane Library, ISTAHC Online database International Society for Technology Assessment in Health Care), NHS Centre for Reviews and Dissemination databases (DARE -Database of Abstracts and Reviews of Effectiveness, EED - Economic Evaluation Database, HTA - Health Technology Assessment Database). Idioma: Inglês. Período de Busca: até março/ 2001. Critérios de Inclusão (pacientes com câncer esofagiano, uso de FDG-PET, sistemas PET dedicado, pop >20 pacientes, usando como comparador outro método de imagem) e exclusão bem explicitados. Avaliação da Qualidade dos Estudos: NHMRC 2000. Resultados: 12 trabalhos incluídos. Acurácia: A sensibilidade da PET para detecção de doença primária parece ser alta, mas pode variar com o estágio-T da doença. PET mostrou acurácia diagnóstica comparável à TC para a detecção de envolvimento linfonodal, mas ambas têm baixa sensibilidade para detecção de doença linfonodal de baixo volume. Na detecção de metástases à distância, a PET obteve maior acurácia diagnóstica que a TC, a US-Endoscópica e a TC+USEndoscópica. O papel da PET no re-estadiamento dos pacientes após a terapia neoadjuvante se mantém pouco claro, apesar do seu potencial, já que a maior acurácia diagnóstica da PET no estadiamento primário poder ser aplicável no re-estadiamento. A PET pode fornecer informação prognostica útil para alguns pacientes Impacto no manuseio clínico: PET pode prover informações úteis adicionais às da TC, que possuem potencial de alterar o manuseio dos pacientes. Maior valor é detecção de metástases à distância previamente não documentadas; que conduzirá a mudança do tratamento de curativo para paliativo. Impacto nos resultados em saúde: Não está claro se as informações obtidas através da PET podem afetar os desfechos tardios dos pacientes. Conclusões: A FDG-PET é recomendada para estudo de corpo inteiro, realizado para estadiamento de paciente com carcinoma esofágico confirmado onde cirurgia curativa ou QMT+RT são planejadas. Objetivo: A revisão da AHRQ visava subsidiar as decisões do Medicare quanto à inclusão da cobertura do procedimento nas suas tabelas de reembolso. Foram examinadas diversas aplicações oncológicas, entre as quais o câncer de esôfago Metodologia: Revisão sistemática + painel de especialistas. Bases: MEDLINE e BIOSIS. Período de publicação: 1997-2000. Focos: acurácia diagnóstica e efeitos nos resultados em saúde. Indicações da PET: Estadiamento pré-cirúrgico e monitoramento da resposta ao tratamento 31 HTAC, 1999 EUA HTAC. Health Technology Advisory CommtteeMinnesota Resultados Estadiamento à distância: Três estudos (Kole et al., 1998; Luketich et al., 1999; Flamen et al., 2000) comparando a acurácia diagnóstica da FDG-PET eTC. O estudo de Kole combinou fatores para ressecabilidade total, demonstrando uma acurácia de 65% para a TC versus 88% para o PET (p=0.04), mas sem menção aos valores de sensibilidade e especificidade. O estudo de Luketich demonstrou Sens= 69% e Esp= 93% para a PET versus 46% e 74%, respectivamente, para a TC. O estudo de Flamen corroborou esta tendência favorável na detecção de doença em estádio IV, relatando PET — Sens = 74% e Esp=90%; TC e US combinadas — Sens=47% e Esp=78%. Estadiamento ganglionar: Quatro estudos (Flanagan et al., 1997; Block et al., 1997; Luketich et al., 1997; Choi et al., 2000), mostrando performance pelo menos comparável entre a imagem convencional e PET. Mudanças no manuseio clínico-terapêutico: estudos de Yeung et al. 1999 e Flanagan mostraram alterações na conduta decorrentes do uso da PET em 14% e 17%, respectivamente. Monitoramento da resposta ao tratamento: Dados muito limitados; um único estudo (Yeung et al. 1999), com a PET apresentando performance (Sens=80% e Esp=90%) superior à TC (68% e 81%, respectivamente). Valor prognóstico: Luketich et al. 1999, usando análise de sobrevida de Kaplan-Meier, demonstraram que pacientes com doença local nos exames PET tinham uma sobrevida de 30 meses de 60% versus uma sobrevida de 20%, para aqueles com metástases à distância. Estes achados sugeriam que uso da PET poderia ter um efeito positivo nos resultados em saúde. Conclusões: Relatório concluiu que existiam evidências para recomendar o uso do PET no estadiamento pré-cirúrgico do câncer de esôfago e, embora mais fracos, indícios que sugeriam utilidade desta tecnologia para o monitoramento da resposta ao tratamento. Objetivos: Estudo focado em diversas aplicações oncológicas, uma das quais o câncer de esôfago, e com objetivos amplos, em grande parte focados na efetividade da PET no diagnóstico e monitoramento dos pacientes, vis-à-vis as tecnologias alternativas e seu impacto no manuseio dos pacientes e resultados em saúde. Metodologia: Revisão de literatura, mas não sem explicitar detalhes (apenas que usou Medline). Não parece ter existido um processo sistemático de avaliação da qualidade metodológica dos trabalhos. Resultados: A revisão identificou apenas dois estudos: Block et al, 1997 e Luketich et al, 1997. O primeiro concluiu que, para este tipo de câncer, a PET melhorava o estadiamento e facilitava a seleção de pacientes para intervenção cirúrgica, por detectar metástases não encontradas com a TC sozinha. O de Luketich, também sobre estadiamento, comparou a PET com TC, USE e cintigrafia óssea, e concluiu que, comparado aos métodos convencionais, a PET melhorava a capacidade de detectar metástases à distância e podia facilitar o planejamento terapêutico em até 20% dos pacientes com achados negativos pelos demais métodos. Conclusões: A Agência considerou que a PET-FDG podia ser de valor no estadiamento do câncer esofágico, mas que as evidências eram ainda bastante limitadas devido ao pequeno número de indivíduos participantes nos estudos e à ausência de testes adicionais. Recomendações: Não há uma recomendação clara para o uso do PET no câncer de esôfago Sugeriu-se a realização de mais estudos, multicêntricos, com melhores desenhados, e maior amostra de pacientes. Legenda: DOR — odds ratio diagnóstica; ECR — estudos clínicos não randomizados; ECNR — estudos clínicos não randomizados; Esp — Especificidade; FDG — Fluordesoxiglicose; FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG; IC — Intervalo de Confiança 95%; MA — Meta-análise; MRI – Ressonância Magnética Nuclear; PET— tomografia por emissão de pósitrons; PET-TC — PET associada com Tomografia Computadorizada; ROC — Receiver Operating Characteristic; RS — Revisão sistemática; RX — Radiografia de tórax; Sens — Sensibibilidade; TC —Tomografia Computadorizada US – ultrasonografia 32 Anexo 6 – Resultados dos Guidelines e Protocolos sobre Uso da PET no Câncer de Esôfago Referência (Autor, data), País Instituição Recomendações Ajani et al, 2009 (EUA) National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Foco: Avaliação da PET no estadiamento, prognóstico e resposta ao tratamento. Metodologia: Painel de Especialistas, composto de 27 profissionais entre gastroenterologistas, oncologistas, radiologistas, cirurgiões, patologistas e hematologistas. Recomendações: Recomenda o uso do PET para: • Avaliar a ressecabilidade pré-cirurgia. • Estratificar do prognóstico e melhorar a seleção de pacientes para cirurgia • Identificação de tumor de grande volume. • Detectar metástases linfáticas e hematogênicas à distância. • Melhorar estadiamento linfonodal e detecção do câncer no estadio IV. • Como preditor de resposta à quimioterapia neoadjuvante antes da cirurgia. • Para pacientes com câncer de esôfago ressecável T1b, N1 ou T2-T4, N0-1, NX ou estágio IVA, PET/TC deve ser usada antes cirurgia em pacientes que receberam terapia pré-operatória e em pacientes que iniciaram o tratamento pós-operatório. O protocolo menciona ainda que a PET-TC tem mais vantagens que a PET isolada em estágios iniciais e na avaliação da resposta à quimioterapia antes da cirurgia. Considera também que a PET-TC tem maior acurácia do que a TC e a biópsia de aspiração com agulha fina guiada por ultrassom para predizer o status linfonodal e uma resposta completa depois da terapia neoadjuvante. Por fim, relata que mais estudos seriam necessários para avaliar a eficácia da PET-TC combinado no câncer esofagiano Stahl e Oliveira, 2008 (Europa) European Society for Medical Oncology (ESMO) Foco: Recomendações da ESMO para diagnóstico, tratamento e seguimento do câncer de esôfago. Atualiza guideline de 2007 sobre câncer esofagiano, sem alterações ao que se refere às recomendações envolvendo a PET. Metodologia: Não há detalhes sobre a metodologia empregada, mas parece se apoiar em painel de especialistas. Recomendações: Afirma que o diagnóstico deve ser feito a partir de uma biópsia endoscópica com a histologia. Para estadiamento, recomenda uso de exame clínico, hemograma, testes de função hepática e renal, endoscopia, TC para abdômen e tórax e, para adenocarcinomas localmente avançados de junção gastro-esofágica com infiltração anatômica do cárdia, laparoscopia para excluir metástases peritoniais. Na avaliação da resposta à quimioradiação pré-operatória, recomenda endoscopia com biópsia e TC Considera que a PET não tem recomendação rotineira mas que, quando disponível, pode ser útil para detectar metástases distantes ou no diagnóstico de recorrência. Bourguet et al, 2006 (França) Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) Guidelines elaboradas pelo Comitê de Imagem-PET, da French National Federation of Cancer Centres (FNCLCC) e French Society for Biophysics and Nuclear Medicine. Foco: Atualizar recomendações acerca da utilização da FDG-PET para alguns cânceres, incluindo o uso no câncer esofágico.entre suas aplicações Metodologia: Revisão sistemática e painel de especialistas multidisciplinar. Foram identificados 12 trabalhos envolvendo o uso da PET no câncer esofagiano: duas revisões sistemáticas, seis estudos prospectivos, quatro estudos retrospectivos e nenhum novo consenso ou recomendação clínica. Recomendações: Não há consenso sobre o uso da FDG-PET para o diagnóstico inicial e avaliação das recidivas. A FDG-PET está indicada como complemento da TC e/ou do ultrassom endoscópico, para avaliação pré-terapêutica do estadio linfonodal e metastático dos cânceres do esôfago nas doenças potencialmente operáveis, ressecáveis e sem metástases pelos demais métodos (nível de evidência B2). Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2006 (Escócia) Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) Foco: Protocolo elaborado com o objetivo de melhorar a investigação e manuseio dos pacientes com câncer gastro-esofágico, apoiando-se nas melhores evidências disponíveis. Metodologia: Não há detalhes sobre metodologia, mas parece se apoiar em revisão de literatura e painel multidisciplinar de especialistas Recomendações: Guideline não recomenda o uso rotineiro da PET no estadiamento dos cânceres esofagiano e gástrico. Justifica sua (não) recomendação pela fraqueza das evidências, que se assenta principalmente em uma meta-análise de estudos diagnósticos no câncer esofágico (Westreenen et al, 2004), todos com n pequenos, e que não foi capaz demonstrar que a PET produzia melhorias na acurácia do estadiamento, em comparação às outras técnicas convencionalmente utilizadas. No caso dos cânceres gástricos (incluídos os de junção gastro-esofágica), as evidências são ainda mais frágeis e provém de estudos diagnósticos isolados, também com pequenas populações de estudo, e sem afirmar sobre melhorias na acurácia. Wang et al, 2005 (EUA) American Gastroenterological Association Institute Foco: Examinar a prática clínica dos gastroenterologistas no acompanhamento de pacientes com carcinoma esofagiano. Metodologia: Busca e revisão da literatura no MEDLINE e PREMEDLINE foi realizada para tópicos de neoplasma esofagiano, câncer esofagiano e esôfago de Barret´s de 1968 a 2004. Bibliografias de estudos significativos foram também revisados para assegurar que a literatura pertinente foi revista. Recomendações: A PET não esta incluída entre as tecnologias a serem utilizadas para no estadiamento e avaliação da resposta ao tratamento. Malthaner et al, 2004 (Canadá) Gastrointestinal Cancer Disease Site Group, do Cancer Care Ontario's Program in Evidencebased Care (PEBC) Foco: Protocolo desenvolvido pelo Gastrointestinal Cancer Disease Site Group (DSG) do Cancer Care Ontario's Program in Evidence-based Care (PEBC), com o objetivo de fornecer um guia atualizado e baseado na melhor evidencia disponível sobre o tratamento e avaliação do tratamento adjuvante e neoadjuvante para o câncer de esôgafo potencialmente ressecável. Metodologia: Revisão sistemática com meta-análise, desenvolvimento com múltiplas passagens por painel de especialistas e aprovação final pelo Practice Guidelines Coordinating Committee da referida província canadense. Recomendações: A PET não esta incluída entre as tecnologias a serem utilizadas para a avaliação da resposta ao tratamento neoadjuvante. Allum et al, 2002 (Reino Unido) British Association of Surgical Oncology Guideline elaborado em colaboração por três associações do Reino Unido: Association of Upper Gastrointestinal Surgeons of Great Britain and Ireland, British Society of Gastroenterology, e British Association of Surgical Oncology Foco: orientar o manuseio do cânceres esofagiano e gástrico 33 Metodologia: Revisão sistemática, com avaliação do nível de evidencias e estabelecimento dos graus de recomendação, referendado pro um painel de especialistas. Recomendações: As técnicas recomendadas para o estadiamento do câncer de esôfago são o ultra-som endoscópico e a TC de tórax e abdômen (grau de evidência B). São consideradas como adjuvantes e indicadas em casos selecionados: RMN, broncospopia, laparoscopia e US transabdominal. A PET não esta incluída entre as tecnologias a serem utilizadas para o estadiamento ou a avaliação da resposta ao tratamento. Legenda: FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG; MRI –Ressonância Magnética Nuclear; PET— tomografia por emissão de pósitrons; PET-TC — PET associada com Tomografia Computadorizada; RS — revisão sistemática; TC —Tomografia Computadorizada; US – ultra-sonografia 34 Anexo 7 – Avaliação da qualidade das evidências das revisões sistemáticas sobre Uso da PET no Câncer de Esôfago Parâmetros Estudos van Vliet, 2008 AETS, 2006 Agency for Health Technology Assessment In Poland, 2006 Westerterp et al., 2005 Westreenen et al, 2004 Blue Cross, 2002 (1) Pergunta (2) Busca S S P1 S3 P6 P7,8 S S S S S P7 (3) Qualidade dos estudos primários P2 S4 P9) S P13 P15 (4) Reprodutibilidade S S (5) Homogeneidade dos estudos S P5 (6) Precisão dos resultados S S (7) Inclusão de desfechos relevantes Acurácia Acurácia S N10 N11 Acurácia S S S 12 S S P16 Acurácia Acurácia Acurácia P N14 N Legenda: S – Sim; N – Não; P – Parcial; NI – Não informado; NA – Não se aplica Observações: 1 – Busca restrita a base Medline e ao idioma inglês 2 – Pequenas populações, proporção grande de estudos retrospectivos 3 – A revisão não informa período de busca, mas realizou-se sem restrição de idiomas e em um conjunto amplo de bases 4 - Qualidade dos estudos primários limitada (apenas 40% dos estudos classificados como nível de evidência IIb ou IIIb) 5 - Possíveis elementos para heterogeneidade: diferenças no espectro de pacientes; falta de protocolo de aplicação da PET; critério de definição de resultado PET positivo. 6 – O texto trata de 12 neoplasmas diferentes, descrevendo a metodologia com detalhes, mas de forma genérica. Dessa forma, a questão que orientou a busca específica para o tumor de esôfago fica pouco clara. 7 – Embora a descrição da busca tenha sido detalhada, a exclusão de textos escritos em outros idiomas, que não o inglês, além do uso de uma única base de pesquisa (MEDLINE), pode ter deixado de incluir textos importantes. 8 – A restrição de idiomas pode incorrer no risco de excluir referências importantes. 9 – Foram utilizados apenas dois estudos primários, com focos diferenciados. Um, de boa qualidade, contando com 48 participantes. O segundo, pouco detalhado, com um número de participantes restrito. A diferença de focos não permitiu a análise conjunta dos estudos. 10 – Apenas dois estudos utilizados, com enfoques diferentes. 11 – Resultados apontam superioridade de uma tecnologia sobre a outra, mas a análise estatística demonstra grandes intervalos de confiança, relacionados ao pequeno número de pacientes. A sobreposição dos IC gera dúvidas sobre os resultados apresentados. 12 – Possíveis elementos para heterogeneidade: Diferentes esquemas neoadjuvantes; momento de avaliação pós-tratamento, diferenças no espectro de pacientes; volume tumoral; critério de definição de resultado PET positivo. 13 – Qualidade dos estudos primários relativamente limitada (Escore total de validades interna e externa combinadas, expressa como fração do escore máximo: 33-83%, com mediana de 63%. 14 – Alguns estudos com valores de sensibilidade e especificidades muito diferenciados (testado valores agregados de sensibilidade com e sem os mesmos; Elementos citados como possíveis causas: diferentes critérios de definição de resultado PET positivo (avaliação visual, semiquantitativo, não especificado) e diferentes pontos de corte do SUV; espectro de pacientes, falta de uniformidade da classificação do estadio (maioria dos estudos não estadia pacientes de acordo com classificação TMN). 15 – Dois artigos não especificam características histológicas do tumor, 2 incluem apenas pacientes com tumores de células escamosas, 2 incluem predominantemente pacientes com adenocarcinomas e 4 incluem um mix de aspectos histológicos. Nenhum estudo oferece comparação direta entre performance da PET para células escamosas versus adenocarcinoma.Apenas 5 estudos (31% dos pacientes) foram prospectivos, 4 (34% dos pacientes) interpretaram a PET ocultando o resultado do teste referência e 01 (4% dos pacientes) interpretou o teste de referência ocultando o resultado da PET 16 – Ampla variação dos resultados encontrados, não permitindo conclusões sobre o uso da tecnologia.. 35 Anexo 8 – Resultados das Revisões Sistemáticas/Meta-análises sobre Uso da PET no Câncer de Esôfago Estudo Foco da aplicação Tipo de Estudo Características da População e do Desenho de Estudo Desfechos Resultados Limitações Principais Conclusões van Vliet, 2008 Estadiamento Revisão sistemática com meta-análise Intervenção: PET ou PET-TC Bases: MEDLINE/PRÉMEDLINE Período de busca: até janeiro/2006 Idiomas: restrito ao inglês Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Razões de exclusão dos estudos referidas Recálculo das medidas Avaliação de qualidade contemplando critérios de validade interna e externa usualmente examinados em estudos de acurácia diagnóstica Avaliação de heterogeneidade Avaliação de viés de publicação Nº artigos incluídos PET – 19 estudos Acurácia diagnóstica Acurácia sensibilidade especificidade Curva ROC sumária DOR Q* (valor máximo agregado de sensibilidade e especificidade) Modelo de efeitos randômicos • Ganglionares Locorregionais (N) PET Algumas das análises baseadas em pequeno número de estudos, com amostras pequenas, o que pode responder pelo fato de algumas diferenças não serem estatisticamente significantes. Pelo mesmo motivo, para algumas categorias de estadiamento não foi possível avaliar viés de publicação Qualidade metodológica limitada de alguns estudos Poucos trabalhos relativos a TC e EUS relatavam critérios de positividade ganglionar ou a localização (no caso da EUS) Diferenças significativas de performance diagnóstica entre os testes para a detecção de metástases ganglionares locorregionais: sensibilidade da TC e da PET significativamente menores que a da USE, embora especificidades mais elevadas. USE mais sensível e menos específica PET e TC e, portanto, particularmente útil para exclusão de metástases ganglionares locorregionais. Para detecção de metástase ganglionares distantes, EUS tem melhor performance que TC e deve ser preferida para determinar comprometimento de gânglios celíacas e abdominais; entretanto, nem todos os gânglios abdominais podem ser determinados por USE (profundidade de penetração limitada a cerca de 5cm) TC e PET podem ser usadas para detectar metástases distantes (ausência é condição para tratamento curativo). Performance da FDG-PET. significativamente mais alta na curva sROC. A despeito disso, uso combinado pode ser de maior valor clínico, com a PET detectando possíveis focos e a TC confirmando- Metást. ganglionares Regionais =10 • Metást. Distantes=9 USE – 36 estudos • Metást. ganglionares Regionais =31 • Metást. ganglionares distantes=5 TC – 29 estudos • Metást. ganglionares Regionais =17 • Metást. ganglionares distantes=5 • Metást. Sistêmicas distantes=7 Comparador: TC e USE Padrão ouro: ressecção cirúrgica, biópsia de agulha fina, seguimento radiológico e/ou clinico • • • • • • • • • • Sens pooled = 57% (IC 95%, 43-70%) Esp pooled =85% (IC 95%, 76-95%) OR pooled=1,71 (IC 95%, 1,22-2,20) Não foi possível avaliar de viés de publicação (nº estudos pequeno - 10) TC • Sens pooled = 50% (IC 95%, 41-60%) • Esp pooled =83% (IC 95%, 77-89%) • OR pooled=1,40 (IC 95%, 1,08-1,72) • Sem evidências de viés de publicação (curva simétrica) USE • Sens pooled = 80% (IC 95%, 75-84%) • Esp pooled =70% (IC 95%, 65-75%) • OR pooled=1,94 (IC 95%, 1,71-2,17) • Sem evidências de viés de publicação (curva simétrica) Sem diferenças estatisticamente significantes entre EUS e EUS+BAF Diferenças entre as curvas sROC da PET, TC e EUS para estadiamento N não foram estatisticamente significantes • DOR relativa da TC vs USE=0,76 (IC 95%, 0,48-1,21, p=0,25) • DOR relativa da PET vs USE=0,95 (IC 95%, 0,54-1,67, p=0,86) • Ganglionares Distantes (celíacas e abdominais) (M1b) TC • Sens pooled = 42% (IC 95%, 29-54%) • Esp pooled =93% (IC 95%, 86-100%) • OR pooled=1,74 (IC 95%, 0,45-3,04) • Não foi possível avaliar de viés de publicação (5 estudos) USE • Sens pooled = 85% (IC 95%, 72-99%) • Esp pooled =96% (IC 95%, 92-100%) • OR pooled=3,89 (IC 95%, 2,67-5,11) • Não foi possível avaliar de viés de publicação (5 estudos) • Sistêmicas Distantes PET • Sens pooled = 71% (IC 95%, 62-79%) • Esp pooled =91% (IC 95%, 86-96%) • OR pooled=2,10 (IC 95%, 1,59-2,62) • Não foi possível avaliar de viés de publicação TC • • • • Sens pooled = 52% (IC 95%, 33-71%) Esp pooled =93% (IC 95%, 89-97%) OR pooled=2,93 (IC 95%, 2,41-3,45) Não foi possível avaliar de viés de publicação 36 Curva SROC mostra performance da PET significativamente mais elevada que a da TC (DOR=2,26, IC 95% 1,09-4,71, p<0,03) AETS, 2006 Estadiamento e avaliação de resposta ao tratamento. Revisão sistemática com meta-análise Intervenção: PET ou PET-TC Bases: Cochrane, MEDLINE, EMBASE, CancerLit e SciSearch. Idiomas: sem restrição Período de busca: não informado Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Recálculo das medidas Avaliação de qualidade metodológica seguiu critérios do Centro Britânico de MBE. 16 estudos (incluídos na meta-análise – 15) N total de pacientes= 496; N total de controles=799 Comparador: TC Padrão de referência: anatomia patológica (7estudos); patologia + seguimento variando entre 4 e 19m, maioria mais de 6 meses (6 estudos); seguimento clínico de 3 a 19meses (1 estudo) 10 estudos prospectivos Avaliação de Qualidade: Nível de evidencia: 2b - 5 3b – 1 c4 – 9 Acurácia diagnóstica • • • • sensibilidade especificidade Curva ROC sumária Q* (valor máximo agregado de sensibilidade e especificidade) • Acurácia global (15 artigos) PET • Sens agregada=63% (IC 95%, 59-68%) • Esp agregada=89% (IC 95%, 87-91% • OR agregada= 16,96 (IC 95% 10,05-28,63) • área embaixo da curva SROC=90% (DP± 2) • Q*=83% (DP±2) TC Estadiamento e reestadiamentoa. Revisão sistemática. Intervenção: PET-TC. Revisão sistemática, sem metanálise para tumores de esôfago. Bases: Medline, Cochrane Library, EmBase. Agências: NICE, SBU, NCCHTA, CADTH, INAHTA, MSAC. Período de busca: 1998 – 03/2006. Idiomas: Inglês e polonês. Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Recálculo das medidas 2 estudos (b) Reestadiamento após intervenção terapêutica N= 1 estudo / 48 pacientes. Comparador : TC e USG endoscópica com biopsia Padrão ouro: histopatologia. Interpretação da PET com conhecimento do resultado da TC / ocultamento de resultado da biósia. Atende 92% dos critérios do QUADAS. • • Estadiamento N=1 estudo / 12 pacientes (sexo masculino=100%) Comparador TC. Padrão ouro: histopatologia ou citologia. Não há informações sobre ocultamento de resultados da TC na Baixa qualidade metodológica dos estudos Não há informações sobre o espectro dos pacientes Maioria dos artigos de qualidade metodológica não muito adequada, o que deve ser considerado nas conclusões retiradas da meta-análise. Valores de sensibilidade agregada para PET, seja no total de pacientes com câncer de esôfago, seja apenas no estadiamento inicial, são baixos, ainda que melhores que os da TC. A especificidade dos testes é semelhante. O ponto Q* da curva sROC da PET, para o estadiamento inicial, é superior a TC (73,5% vs 58%), falando a favor daquela tecnologia. Nº de estudos e de pacientes incluídos na revisão pequenos Os dois estudos incluídos têm enfoques diferentes, o que impossibilita análise agregada. Intervalos de confiança amplos e sobrepostos, fragilizando as conclusões obtidas. Qualidade metodológica dos estudos limitada PET TC é superior a TC e a USE no estadiamento, reestadiamento e avaliação da resposta ao tratamento. Não existem evidências que apontem por efeitos indesejados do uso da tecnologia. • Sens agregada=49% (IC 95%, 44-54%) • Esp agregada=85% (IC 95%, 82-88% • OR agregada= 5,59 (IC 95% 3,02-10,33) • área embaixo da curva SROC=74% (DP± 7) • Q*=68% (DP±6) • Estadiamento inicial (11 artigos) PET • Sens agregada=55% (IC 95%, 50-60%) • Esp agregada=91% (IC 95%, 89-93%) • OR agregada= 12,1 (IC 95% 7,11-20,57) • área embaixo da curva SROC=80% (DP± 5) • Q*=73% (DP±5) TC • • • • • Agency for Health Technology Assessment In Poland, 2006 os e determinando de forma mais precisa sua localização. Medidas de acurácia (IC 95%) • • • • • • • sensibilidade especificidade VPP e VPN Acurácia Odds ratio diagnóstico(ODR) Razão de verossimilhança positiva Razão de verossimilhança negativa Sens agregada=43% (IC 95%, 38-49%) Esp agregada=84% (IC 95%, 80-87% OR agregada= 3,93 (IC 95% 2,22-6,96) área embaixo da curva SROC=61% (DP± 7) Q*=58% (DP±5) • Acurácia Reestadiamento e avaliação de resposta ao tratamento (1 estudo / 48 pacientes) Esta dio T0 T1T3 T4 PET-TC (IC95%) TC (IC 95%) USG Endo (IC 95%) Sen: 81% (54-96) Sen:25% (7-52) Sen:19% (4-46) Esp: 84% (54-96) Esp: 84% (64-96) Esp: 96% (80-100) ODR: 22,75 (4,34-118,34) ODR: 1,75 (0,37-8,30) ODR: 5,54 (0,52-58,76) Sen: 82 (60-95) Sen:82% (60-95) Sen:91% (71-99) Esp: 79% (64-96) Esp: 26% (9-51) Esp: 16% (3-40) ODR: 16,88 (3,60-79,19) ODR: 1,61 (0,36-7,12) ODR:1,88 (0,28-12,61) Sen: 67% (9-99) Sen:33% (1-91) Sen:0% (0-71) Esp: 100% (91-100) Esp: 100% (91-100) Esp: 97% (86-100) ODR:128,33 (4,09-4029,60) ODR: 46,20 (1,47-1450,60) ODR: 3,57 (105,20) 37 Avaliação de Qualidade: (QUADAS) avaliação da PET ou vice-versa. Não há referência sobre ocultamento do teste referência na interpretação dos resultados da PET. Identificação correta de Estadio PET-TC= 80% (IC 95%, 65-91) TC= 56% USE= 56% Odds ratio para PET-TC vs TC e US endoscópica foi 3,23 (IC 95%, 1,09-10,00) Avaliação de envolvimento de linfonodos (34 pacientes): PET-TC • • • • • Sens=63% (IC 95%, 24-91) • Esp=100% (IC 95%, 89-100) TC: • Senb= 13% (IC 95%, 0,3-53) • Esp= 94% (IC 95%, 80-99) USE • Sens= 13% (IC 95%, 0,3-53) • Esp 94% (IC 95%, 80-99) Avaliação de metástases distantes (34 pacientes): a) Linfonodos cervicais (diferenças sem significância estatística) PET-TC: • Sens= 33% (IC 95%, 4-78) • Esp=98% (IC 95%, 87-100) TC: • Sens= 0% (IC 95%, 0-46) • Esp=100% (IC 95%, 92-100) USE Sens= 33% (IC 95%, 4-78) Esp=100% (IC 95%, 92-100) b) Metástases distantes (diferenças sem significância estatística) PET-TC • • • Sens= 67% (IC 95%, 22-96) TC • Sens= 50% (IC 95%, 12-88) Avaliação da resposta ao tratamento PET-TC • Sens=87% ((IC 95%, 60-98) • Esp= 88% ((IC 95%, 72-97) TC • Sens= 27% ((IC 95%, 8-55) • Esp= 91% ((IC 95%, 76-98) USE: • Sens= 20% ((IC 95%, 4-48) • Esp=94% ((IC 95%, 80-99) Estadiamento do tumor primário (1 estudo / 12 pacientes PET-TC: • Sens=100 ((IC 95%, 74-100) TC: • • sen 92% ((IC 95%, 62-100) Segurança: Não foram demonstrados efeitos indesejáveis. 38 Westerterp et al., 2005. Westreenen et al, 2004 Avaliação da resposta à terapia neoadjuvante Estadiamento inicial Revisão sistemática com meta-análise. Bases: MEDLINE, EMBASE, COCHRANE Período de busca: até janeiro/2004 Idiomas: restrito ao inglês Pesquisa manual das referências Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Razões de exclusão dos estudos referidas Recálculo das medidas Avaliação de Qualidade: seguindo o preconizado pela Colaboração Cochrane (Cochrane Methods Working Group on Systematic Review of Screening and Diagnostic Tests) 24 estudos, mas apenas 11 incluídos na meta-análise (318 pacientes) Comparador: TC e US endoscópica (USE) Revisão sistemática com meta-análise. Intervenção: PET Bases: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Período de busca: até junho/ 2007 Idiomas: sem restrições Busca manual de referências Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Razões de exclusão dos estudos referidas Razões de exclusão dos estudos referidas Avaliação de Qualidade: preconizado pela 12 estudos (N=18-81, mediana 33) Sexo masculino=83-100% Tipo histológico: adenocarcinoma e escamoso (8 est.); escamosos (3); sem inf. (1) Intervenção: PET Avaliação pré-operatória: TC (8 est, EUS (4 est), endoscopia, US externo, SEED, RX-tórax Padrão ouro: patologia ou cirurgia e seguimento clínico-radiológico (tempo não especificado) Tipo de estadiamento: Ganglionar locorregional e à distância Qualidade metodológica: Escore total de validades interna e externa combinadas, expressa como fração do escore máximo, variou de 33-83%, com mediana de 63%; 10 estudos (83%) com escore superior a 50%. • PET – 7 estudos • TC – 4 estudos • USE – 13 estudos Qualidade Metodológica: Acurácia diagnóstica • • • • sensibilidade especificidade Curva ROC sumária Q* (valor máximo agregado de sensibilidade e especificidade) O escore total para a combinação dos critérios de validade interna e externa variou de 15-100%, com mediana variável entre as tecnologias examinadas: PET – 85%; TC - 62%; USE – 54 • Ausência de viés de verificação – 92% dos estudos • Viés de seleção (pacientes não consecutivos) – 29% • Espectro amplo da doença – 92% • Suficientes dados demográficos – 88% Qualidade metodológica dos estudos PET é considerada de moderada a boa. • Análise de acurácia, incluindo Curva ROC sumária, realizada tomando por base o seguinte número de estudos: TC – 3; USE – 4; PET – 4. Os demais não possuíam informação suficiente para o re-cálculo das medidas. • Acurácia PET • Sens= 71-100% • Esp= 55-100% TC Nº de estudos e de pacientes incluídos na revisão pequenos Não foi feita uma comparação direta (paciente a paciente) entre as três tecnologias TC apresenta pouca acurácia para a avaliação da resposta à terapia neoadjuvante, provavelmente em decorrência da baixa capacidade da tecnologia em diferenciar tecido tumoral viável de mudanças reativas. Não se recomenda TC para esta aplicação. US endoscópica e PET apresentaram acurácia boa e equivalente. USE nem é aplicável aos pacientes no curto prazo após quimio-radioterapia (em 6% não foi possível aplicá-la e em 14% dos casos foi subótima), em virtude de esofagite pósradiação, estenose luminal, compressão tumoral pelo endoscópio). Com relação à PET, tal problema ocorreu em menos de 1%. Estudos com qualidade metodológica limitada (principalmente viés de diagnóstico, i.e, se teste de referencia interpretado de forma independente da PET) Maioria dos estudos não estadia pacientes de acordo com classificação TMN Acurácia da PET na detecção de metástases ganglionares locorregionais baixa. FDGPET isolado não parece ser adequado para indicar terapia neoadjuvante e EUS com biópsia por agulha fina é a modalidade de primeira escolha para avaliar envolvimento nessa localidade Sensibilidade e especificidade para detecção de metastases ganglionares distantes e hematogênicas razoáveis, mas interpretação dificultada pela heterogeneidade do estadio M Mudanças no manuseio • Sens= 33-55% • Esp= 50-71% USE • Sens= 50-100% • Esp= 36-100% • Meta-análise Valor máximo agregado de sensibilidade e especificidade (ponto Q*) • PET =85% (IC 95%, 77-93%) • TC= 54% (IC 95%, 31-77%) • USE= 86% (IC 95% 80-93%) A acurácia da TC foi significantemente inferior à da PET ( p < 0,006), e da USE (p < 0,003). As acurácias da USE e da PET foram similares (p = 0,839). Valores de especificidade estimados, que correspondiam a uma sensibilidade de 90%): • • • Acurácia • • • • sensibilidade especificidade VPP VPN PET =78% TC= 13% USE= 78% Acurácia • • • • • • • • • • • • Ganglionares Locorregionais (n=421) Prevalência média de metástases= 55% Sens pooled = 51% (IC 95%, 34-69%) Esp pooled =84% (IC 95%, 76-91%) VPP=60% VPN=46% Metástases Ganglionares distantes e Sistêmicas (n=452) Prevalência média de metástases= 55% Sens pooled = 67% (IC 95%, 58-76%) Esp pooled =97% (IC 95%, 90-100%) VPP=92% VPN=83% 39 Blue Cross, 2002 Estadiamento e avaliação de resposta ao tratamento. Colaboração Cochrane (Cochrane Methods Working Group on Systematic Review of Screening and Diagnostic Tests) Recálculo das medidas Estudos prospectivos – 67% Pacientes consecutivos – 50% Teste de referência válido – 100% Teste de referência interpretado sem conhecimento da PET – informação ausente 92% Ausência de viés de verificação (avaliação pelo teste de referencia independente dos resultados PET – 75% Espectro amplo da doença – 67% Critérios de inclusão (33%) e exclusão (25%) descritos em minoria dos casos Revisão sistemática com meta-análise Intervenção: PET Comparador: TC. Bases: MEDLINE, Período de busca: Janeiro/ 1966 a março/2002. Idioma: inglês. Critérios de inclusão e exclusão bem explicitados. Dados disponíveis para recalculo das medidas. 16 estudos (N total= 527 pacientes). Padrão ouro: Histopatologia (14); TC (01); Histopatologia ou TC (01). Comparador: • 5 estudos (146 pacientes) – acurácia isolada da PET • 11 estudos (381 pacientes) – comparação da PET com TC e/ou USE endoscópica. Focos: • Acurácia • Acurácia ganglionar global - 3 estudos (201 pacientes) • Acurácia ganglionar locoregional 9 estudos (345 pacientes) • Acurácia ganglionar distante - 4 estudos (139 pacientes) • Avaliação da resposta ao tratamento: 1 estudo (14 pacientes). • Concordância de resultados: 5 estudos (163 pacientes) avaliaram concordância entre PET e TC. • Predição da sobrevida após cirurgia: 2 estudos (139 pacientes) Qualidade metodológica: Embora tenha seguido as principais recomendações para realização de RS, a qualidade dos estudos primários é ruim. Validade Interna: • • • Estudos prospectivos - 5 (31% dos pacientes) Tipo de equipamento PET – não descrito Interpretação da PET cega ao resultado do teste referência - 4 estudos (34% dos pacientes) decorrentes da adição da PET à avaliação préoperatória variaram de 3 a 20%, mas número de estudos pequeno (6) e com populações pequenas. Medidas de acurácia (IC 95%) • sensibilidade • especificidade • Acurácia • Curva SROC • Q* Modelo de efeitos aleatórios Acurácia: • Ganglionar global (MA não realizada) PET • Sens= 39-80% • Esp= 94 a 97% TC • • • Sens= 15-68% Esp= 81-97% Ganglionar locoregional PET • Sens pooled = 51% (IC 95%, 31-70%) • Esp pooled =89% (IC 95%, 81-94%) TC • Sens pooled= 42% (IC 95%, 25-61%) • Esp pooled =87% (IC 95%, 67-96%) • Ganglionar distante (MA não realizada) PET • Sens= 25-79% • Esp= 90-100% TC • Sens= 0-46% / • Esp= 69-100% • Sistêmica (MA não realizada) PET • Sens= 69-100% • Esp= 90-93% TC • Sens= 41-56% • Esp= 74-95% Discordância PET / TC 25-47% (pooled= 34,3%). Entre os pares discordantes, correção da PET de 0-89% (pooled= 64.5%). Predição da sobrevida após cirurgia (2 estudos) • • Qualidade metodológica dos estudos primários bastante limitada. Nenhum estudo oferece comparação direta entre performance comparativa da PET nos carcinomas de células escamosas e adenocarcinomas Sensibilidade da PET na avaliação das metástases ganglionares locoregionais é baixa; amplitude e superposição dos intervalos de confiança não deixa claro se existe diferença de performance entre PET e TC. A evidência disponível para este tipo de estadiamento é inadequada (estudos primários com problemas metodológicos; resultados inconsistentes) para suportar conclusões sobre a performance da PET No estadiamento de gânglios distantes, resultados sugerem superioridade da PET sobre a TC, mas as evidências disponíveis são escassas e também possuem problemas de qualidade metodológica. Estudos para detecção de metástases a distância sugerem melhor performance da PET frente a TC, mas corpo de evidências pequeno e estudos com vieses variados. 40 Interpretação cegada do teste de referência ao resultado da PET - 1 estudo (4% dos pacientes) Validade Externa • • Histologia – sem especificação das características histológicas do tumor (2); apenas tumores de células escamosas (2); predominantemente adenocarcinomas (2); mix de tipos histológicos (4). Não foi possível identificar valor da PET como preditor independente de sobrevida. Avaliação da resposta ao tratamento Embora a PET tenha encontrado evidência de resposta à terapêutica não mostrada pela TC, os dados foram insuficientes (1 estudos, com n muito pequeno) para permitir conclusões sobre o valor da tecnologia nesta indicação. Não é possível derivar conclusões sobre o valor da PET na avaliação da resposta ao tratamento ou como preditor da sobrevida. Não pode ser estabelecido se a PET melhora os desfechos em saúde. Legenda: Curva SROC — curva do tipo summary receiver operating characteristic (SROC); DOR — odds ratio diagnóstica; DP — desvio padrão; ECR — estudos clínicos não randomizados; ECNR — estudos clínicos não randomizados; Esp — Especificidade; FDG — Fluordesoxiglicose; FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG; FN — falso negativo; FP — falso positivo; IC — Imagem convencional; IC 95% — Intervalo de Confiança 95%; MA — Meta-análise; MRI – Ressonância Magnética Nuclear; PET— tomografia por emissão de pósitrons; PET-TC — PET associada com Tomografia Computadorizada; Q* — maior valor comum de sensibilidade e especificidade; QMT — quimioterapia; ROC — Receiver Operating Characteristic; RS — Revisão sistemática; RX — Radiografia de tórax; Sens — Sensibibilidade; TC —Tomografia Computadorizada; US – ultra-sonografia; USE – ultrasonografia endoscópica; — VN — verdadeiro negativo; VP — verdadeiro positivo; VPN — valor preditivo negativo; VPP — valor preditivo positivo 41 Anexo 9 – Estudos incluídos nas Revisões Sistemáticas e Meta-análises pesquisadas Van Vliet, 2008 1. Becker CD, Barbier P, Porcellini B. CT evaluation of patients undergoing transhiatal esophagectomy for cancer. J Comput Assist Tomogr 1986; 10: 607–611 2. Binmoeller KF, Seifert H, Seitz U, Izbicki JR, Kida M, Soehendra N. Ultrasonic esophagoprobe for TNM staging of highly stenosing esophageal carcinoma. Gastrointest Endosc 1995; 41: 547–552 3. Botet JF, Lightdale CJ, Zauber AG, Gerdes H, Winawer SJ, Urmacher C, et al. Preoperative staging of esophageal cancer: comparison of endoscopic US and dynamic CT. Radiology 1991; 181: 419–425 4. Bowrey DJ, Clark GW, Roberts SA, Maughan TS, Hawthorne AB, Williams GT, et al. Endosonographic staging of 100 consecutive patients with esophageal carcinoma: introduction of the 8-mm esophagoprobe. Dis Esophagus 1999; 12: 258–263 5. Catalano MF, Alcocer E, Chak A, Nguyen CC, Raijman I, Geenen JE, et al. Evaluation of metastatic celiac axis lymph nodes in patients with esophageal carcinoma: accuracy of EUS. Gastrointest Endosc 1999; 50: 352– 356 6. Choi JY, Lee KH, Shim YM, Lee KS, Kim JJ, Kim SE, et al. Improved detection of individual nodal involvement in squamous cell carcinoma of the esophagus by FDG PET. J Nucl Med 2000; 41: 808–815 7. DeWitt J, Kesler K, Brooks JA, LeBlanc J, McHenry L, McGreevy K, et al. Endoscopic ultrasound for esophageal and gastro-esophageal junction cancer: impact of increased use of primary neoadjuvant therapy on preoperative locoregional staging accuracy. Dis Esophagus 2005; 18: 21–27 8. Dittler HJ, Siewert JR Role of endoscopic ultrasonography in esophageal carcinoma. Endoscopy 1993;25: 156–161 9. Eloubeidi MA, Wallace MB, Reed CE, Hadzijahic N, Lewin DN, Van Velse A, et al. The utility of EUS and EUS-guided fine needle aspiration in detecting celiac lymph node metastasis in patients with esophageal cancer: a single-center experience. Gastrointest Endosc 2001; 54: 714–719 10. Flamen P, Lerut A, Van Cutsem E, De Wever W, Peeters M, Stroobants S, et al. 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