Norma - MGFamiliar

EM AUDIÇÃO E TESTE DE
APLICABILIDADE
ATÉ 30 DE ABRIL DE 2012
Digitally signed by Francisco
Henrique Moura George
Francisco
DN: c=PT, o=Ministério da
Saúde, ou=Direcção-Geral da
Henrique
Saúde, cn=Francisco Henrique
George
Moura George Moura
Date: 2011.12.28 13:01:14 Z
ASSUNTO:
Abordagem Terapêutica Farmacológica na Diabetes tipo 2
PALAVRAS-CHAVE:
Diabetes tipo 2; Antidiabéticos Orais
PARA:
Médicos do Sistema Nacional de Saúde
CONTACTOS:
Departamento da Qualidade na Saúde ([email protected])
NÚMERO:
052/2011
DATA:
27/12/2011
Nos termos da alínea c) do nº 2 do artigo 2º do Decreto Regulamentar nº 66/2007, de 29 de maio,
na redação dada pelo Decreto Regulamentar nº 21/2008, de 2 de dezembro, a Direção-Geral da
Saúde, por proposta do seu Departamento da Qualidade na Saúde e da Ordem dos Médicos, emite
a seguinte
I - NORMA
1.
No tratamento farmacológico oral da hiperglicemia da diabetes tipo 2 a metformina é o
fármaco de primeira linha, em especial nas pessoas com obesidade ou com excesso de peso.
O tratamento inicia-se após a implementação de medidas tendentes à correção de estilos de
vida (consultar Norma n.º 001/2011 da DGS).1
2.
No tratamento das pessoas com diabetes tipo 2, mas sem excesso de peso, a metformina
também é considerada uma opção de primeira linha (consultar Norma n.º 001/2011 da DGS)
(Grau de recomendação A, Nível de evidência 1a).
3.
Nas pessoas com diabetes tipo 2 que manifestem intolerância à metformina ou contraindicação para o seu uso, deve prescrever-se uma sulfonilureia (SU) como opção de primeira
linha:
a)
se a pessoa com diabetes necessitar de uma resposta rápida para controlar os sintomas
da hiperglicemia2 (Grau de recomendação A, Nível de evidência 1a);
b)
não tiver excesso ponderal;
c)
apresentar, preferencialmente, uma HbA1c > 7,5%3,4 (Grau de recomendação A, Nível de
evidência 1a), para evitar hipoglicemias.
4.
Se o controlo da glicemia se tornar persistentemente inadequado com metformina, deve
adicionar-se a prescrição de sulfonilureia como terapêutica de segunda linha.5
5.
Nas pessoas com diabetes tipo 2 medicadas com sulfonilureia isolada ou em associação com
metformina, se o controlo metabólico permanecer inadequado, deve adicionar-se outro
antidiabético oral (segundo ou terceiro).6
6.
Se a pessoa com diabetes tipo 2 manifestar intolerância à metformina ou contra-indicação ao
seu uso deve considerar-se a prescrição, como terapêutica de primeira linha, de um inibidor
da DPP4 (iDDP4). preferencialmente nos casos em que HbA1c < 7,5%.4
7.
Deve considerar-se a adição de um inibidor da DPP4, em vez de sulfonilureia, como
terapêutica de segunda linha associada à metformina, quando o equilíbrio glicémico
DIREÇÃO-GERAL DA SAÚDE |Alameda D. Afonso Henriques, 45 – 1049-005 Lisboa |Tel:218430500 |Fax:218430530 | E-mail:[email protected] | www.dgs.pt
- Este documento foi redigido ao abrigo do novo Acordo Ortográfico -
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permanecer ou tornar-se inadequado e a pessoa com diabetes estiver em risco significativo
de hipoglicemias ou suas consequências7, nomeadamente em8:
a) pessoas idosas; 9
b) pessoas com determinadas profissões (vg, operários que trabalhem em altura,
operadores de maquinaria pesada);
c) pessoas em certas circunstâncias sociais (vivendo sozinhos);
d) pessoas que não tolerem as SU ou em que as SU estejam contraindicadas.
8.
Apenas deve considerar-se a adição de um inibidor da DPP4, como terapêutica de segunda
linha, a uma sulfonilureia10, quando o controlo metabólico permanecer ou se tornar
inadequado, se houver:
a) intolerância à metformina; ou
b) contra-indicação para a metformina.
9.
Apenas deve considerar-se a adição de um inibidor da DPP4, quando o controlo da glicemia
permanecer ou se tornar inadequado10:
a) à metformina, como terapêutica de terceira linha;
b) à sulfonilureia ou pioglitazona, como terapêutica de segunda linha.
10. Apenas deve considerar-se usar a pioglitazona como terapêutica de segunda linha, adicionada
ao inibidor da DDP411 ou à sulfonilureia, quando o controlo metabólico permanecer ou se
tornar inadequado, na pessoa com diabetes intolerante ou com contraindicação à
metformina ou, como terapêutica de terceira linha, associada à metformina em doentes com
marcada resistência à ação da insulina, preferencialmente nos casos com esteatohepatite não
alcoólica.12
11. Apenas deve considerar-se a adição de glinida, secretagogo de insulina de ação rápida, como
terapêutica de segunda linha, especialmente em pessoas com diabetes e com um estilo de
vida errático, com omissão frequente de refeições.13
12. Apenas deve considerar-se a adição de um inibidor da α-glicosidase numa pessoa com ligeiro
desequilíbrio do controlo glicémico (HbA1c < 7,5%), com glicemia de jejum controlada mas
com hiperglicemia pós-prandial.14,15
13. Apenas deve considerar-se a prescrição de insulina quando o controlo metabólico
permanecer ou se tornar inadequado em pessoas com diabetes tipo 2 a efetuar terapêutica
antidiabética oral dupla ou tripla (consultar Norma nº.25/2011 da DGS).
14. A escolha dos agentes antidiabéticos orais deve ser baseada nas diferentes ações
metabólicas, no perfil de efeitos colaterais, custo e disponibilidade.16
15. O algoritmo clínico/árvore de decisão referente à presente Norma encontra-se em Anexo I.
16. As exceções à presente Norma são fundamentadas clinicamente, com registo no processo
clínico.
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II – CRITÉRIOS
a) O nível de HbA1c, sugerido como alvo de controlo metabólico para a maioria das pessoas com
diabetes tipo2, deve ser ajustado individualmente. A determinação individual dos alvos
terapêuticos deve ser estabelecida tendo em conta, entre outros fatores, a esperança de vida,
os anos de diabetes, o risco de hipoglicemia e a presença de doença cardiovascular e/ou de
outras comorbilidades16 (consultar Norma 025/2011 da DGS).
b) Está hoje bem demonstrado que quando se atinge um valor de HbA1c alvo inferior a 7% existe
redução acentuada das complicações microvasculares (evidência A) e, a longo e médio prazo,
das macrovasculares (evidência B) 17,18,19 (consultar Norma 025/2011 da DGS).
c) O tratamento da diabetes tipo 2 deve ter como objetivo principal o controlo da hiperglicemia,
atingindo um valor alvo de HbA1c inferior a 6,5 % (ver em Anexo I o algoritmo clínico)
(consultar Norma 025/2011 da DGS).
d) Valores alvo próximos do normal de HbA1c no tratamento da diabetes de tipo 2,
correspondem, em vários ensaios aleatorizados, a um pequeno benefício adicional nas
complicações microvasculares da doença, pelo que se poderá tentar atingir os valores alvo
referidos em indivíduos selecionados.16
e) O uso de qualquer antidiabético oral deve ser efetuado de acordo com as suas indicações,
contraindicações e efeitos colaterais, como indicado no resumo das características do
medicamento (RCM).
f) Na escolha entre diversos antidiabéticos orais devem ser tidos em conta os seus mecanismos
de ação que, preferencialmente, devem ser complementares.20
g) Quando a pessoa com diabetes tipo 2, tratada em monoterapia, tem um valor de HbA1c
superior ao valor alvo estabelecido após a revisão do programa alimentar e de exercício físico,
deve adicionar-se um segundo fármaco.
h) A pessoa com diabetes tipo 2 tratada com secretagogos de insulina, particularmente se houver
deterioração da função renal, deve ser educada para o risco de hipoglicemia.
i) A terapêutica com iDPP4 só deve ser continuada se a pessoa com diabetes tipo 2 tiver uma
resposta metabólica favorável com uma redução de, pelo menos, 0,5% na HbA1c ao fim de 6
meses.
j) A pioglitazona não deve ser uma opção em doentes com história prévia ou atual de neoplasia
da bexiga ou que apresentem hematúria macroscópica de causa não esclarecida.
k) Alertar a pessoa com diabetes tipo 2, que iniciou terapêutica com pioglitazona, para a
possibilidade de aparecimento de edemas ou de dispneia e aconselhar as medidas a tomar:
i.
não iniciar a terapêutica em doentes em risco de insuficiência cardíaca, elevado risco
de fraturas (vg, mulheres pós-menopáusicas) ou de cancro da bexiga (vg, idade
avançada, história de tabagismo, exposição a alguns agentes ocupacionais ou de
quimioterapia, i.e. ciclofosfamida ou prévio tratamento de radiação na região pélvica e
doentes com infeções urinárias de repetição);
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ii.
discutir com o doente as implicações e os riscos da terapêutica com pioglitazona e
continuar a terapêutica com pioglitazona apenas no caso de existir uma relação
risco/benefício satisfatória.
l) Caso o valor HbA1c persista superior ao estabelecido no fim de, pelo menos, 3 meses deve ser
iniciado um terceiro antidiabético oral ou considerar a hipótese de início de insulinoterapia, de
acordo com a situação clínica.20,21
m) Quando se inicia insulinoterapia (NPH ou análogo lento à noite), continua-se com a terapêutica
antidiabética oral (metformina, SU, glinida, acarbose, glitazona ou iDDP4) em curso, revendose a continuidade da terapêutica com SU se ocorrer hipoglicemia.
n) Quando se iniciar insulinoterapia com prémistura (ou insulina basal mais bólus):
i.
continuar com metformina;
ii.
continuar com os iDPP4, que têm indicação para associação a insulinoterapia;
iii.
inicialmente continuar com a SU, mas rever e descontinuar se ocorrer hipoglicemia;
iv.
continuar com a pioglitazona se a pessoa com diabetes teve antes uma boa resposta
glicémica a esta terapêutica e esta não tiver causado efeitos adversos (avise o doente
para suspender a pioglitazona se surgir retenção hídrica).
III – AVALIAÇÃO
a) A avaliação da implementação da presente Norma é contínua, executada a nível local, regional
e nacional, através de processos de auditoria interna e externa.
b) A parametrização dos sistemas de informação para a monitorização e avaliação da
implementação e impacte da presente Norma é da responsabilidade das administrações
regionais de saúde e das direções dos hospitais.
c) A efetividade da implementação da presente Norma nos cuidados de saúde primários e nos
cuidados hospitalares e a emissão de diretivas e instruções para o seu cumprimento é da
responsabilidade dos conselhos clínicos dos agrupamentos de centros de saúde e das direções
clínicas dos hospitais.
d) A Direção‐Geral da Saúde, através do Departamento da Qualidade na Saúde e da
Administração Central do Sistema de Saúde, elabora e divulga relatórios de progresso de
monitorização.
e) A implementação da presente Norma é monitorizada e avaliada através dos seguintes
indicadores, que constam nos bilhetes de identidade que se encontram em Anexo e dela
fazem parte integrante:
i. % de pessoas com diabetes tipo 2 com prescrição de metformina (isolada ou em
associação)
ii. % de pessoas com diabetes tipo 2 com prescrição de sulfonilureia (isolada ou em
associação)
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iii. % de pessoas com diabetes tipo 2 com prescrição de inibidor DD4 (isolado ou em
associação)
iv. % do custo de antidiabéticos orais genéricos no total da prescrição de antidiabéticos orais
IV – FUNDAMENTAÇÃO
a) O tratamento da diabetes tipo 2 requer, para além das modificações do estilo de vida, uma
escalada progressiva das terapêuticas farmacológicas, podendo culminar no uso de insulina 21,
22
. Tal estratégia inclui uma progressiva titulação da dose diária de um antidiabético oral e/ou a
titulação apropriada das combinações de antidiabéticos orais com mecanismos de ação
complementares, vg, um sensibilizador para a ação da insulina e um estimulante da secreção
de insulina.23
b) Com efeito, uma das mais importantes lições do UKPDS foi a de que a diabetes mellitus tipo 2
sendo uma doença progressiva, a monoterapia torna-se incapaz de manter o equilíbrio
glicémico ao longo do tempo. Há, contudo, diferenças entre as várias classes de agentes
antidiabéticos. A duração do equilíbrio glicémico com as glitazonas parece ser mantido por
períodos de 5 a 6 anos, enquanto com as sulfonilureias o efeito hipoglicemiante é máximo aos
6 meses, mas os níveis de glicemia voltam ao valor inicial aos 3 anos; a metformina parece ter
uma duração da sua eficácia intermédia (Grau A, nível 1a). 2
c) A metformina é, de acordo com a maioria das recomendações, a terapêutica inicial logo após o
diagnóstico. O estudo Diabetes Prevention Program demonstrou que permite, inclusivamente,
prevenir a progressão de Diminuição da Tolerância à Glicose para Diabetes. Por vezes, associase a perda de peso mas pode causar efeitos gastrointestinais indesejáveis (vg, dispepsia,
epigastralgia, fezes moles ou diarreia), particularmente se a sua titulação não for progressiva.
Pode, também, associar-se a deficiência em vitamina B12, ao longo do tempo (Grau A, nível
1a). 24
d) Embora a monoterapia com metformina no UKPDS (Grau A, nível 1a)1 tenha demonstrado uma
redução nos eventos cardiovasculares, a associação metformina mais sulfonilureia evidenciou
um aumento de tais eventos, conduzindo à incerteza sobre se o fármaco pode ser observado
como um fármaco com efeitos benéficos, negativos ou neutros sob o ponto de vista
cardiovascular. A adição das sulfonilureias à metformina associa-se a um aumento em cinco
vezes da probabilidade de hipoglicemia, relativamente ao observado com a metformina isolada
ou quando as sulfonilureias são administradas conjuntamente com uma glitazona, inibidor da
DPP-4, ou nateglinida (Grau A, nível 1a).25 O ganho de peso observado com as sulfonilureias é
comparável ao observado com as glitazonas, sendo um efeito colateral sempre valorizado 26
(Grau B, nível 2).
e) A combinação inicial de doses submáximas de agentes antidiabéticos produz um melhor e mais
rápido equilíbrio glicémico com menores efeitos colaterais, comparativamente com a
monoterapia em altas doses.27,28,29,30. Por vezes, os doentes em monoterapia, aos quais se
adiciona mais tarde um outro agente antidiabético, podem não atingir tão rapidamente a
normoglicemia.31 A questão de “como” atingir os alvos glicémicos pode ser menos importante
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do que a “necessidade” de o alcançar.19 Qualquer melhoria do controlo glicémico é melhor do
que não haver mudança, mesmo que o alvo do controlo não seja alcançado. 19
f) As SU são a mais antiga classe de antidiabéticos orais. São moderadamente eficazes, reduzindo
as concentrações da glicemia plasmática de jejum em 20% e a A1c de 1 a 2%. A sua eficácia
diminui a longo prazo. O principal efeito adverso são as hipoglicemias.
g) Antes de iniciar o tratamento com uma sulfonilureia, o doente deve ser elucidado sobre os
sintomas e tratamento das hipoglicemias. As hipoglicemias induzidas pelas SU podem ser
graves e podem ser prolongadas, na ausência de tratamento. Os fatores de risco para
hipoglicemia são a idade avançada, o abuso do álcool, a má nutrição e a insuficiência renal. As
SU de segunda geração, como a glipizida ou gliclazida, induzem menos hipoglicemias do que as
mais antigas, de longa duração, devendo ser as preferidas. As SU também se associam a ganho
de peso.
h) Uma SU de administração única diária facilita a adesão à terapêutica. 32
i) No estudo ADVANCE, o maior ensaio realizado sobre o efeito do controlo metabólico intensivo
com mais de 11 mil pessoas com diabetes tipo 2 envolvidas, foi utilizada a gliclazida de
libertação modificada. Neste estudo, o número de hipoglicemias foi o dobro no ramo intensivo
comparativamente com a terapêutica convencional (0,7 versus 0,4 eventos hipoglicémicos
graves/100 doentes ano) mas muito menor que no VADT (12 eventos/ 100 doentes/ano) 3,33. O
ganho de peso não foi diferente entre os grupos. Neste mesmo estudo a eficácia das SU foi
semelhante em qualquer IMC – normoponderais, com excesso de peso ou obesos.34
j) Algumas sulfonilureias parecem associar-se a maior risco cardiovascular e mortalidade,
devendo por isso ser preferidas a gliclazida e a glimepirida. 35,36
k) Os inibidores da DPP4 são fármacos com uma eficácia relativamente semelhante à metformina,
podendo ser usados em alternativa a esta em caso de intolerância ou contraindicação. 37 Os
inibidores da DDP4 têm a vantagem de atuar de forma dependente da glicemia e não causarem
ganho de peso, nem hipoglicemia. Dados de experimentação animal 38 e dados de
fármacovigilância sugerem o maior risco de pancreatite 39. Várias metanálises sugerem a sua
segurança cardiovascular, mas faltam resultados a longo prazo da sua segurança. Estão a
decorrer estudos de eficácia na prevenção de eventos micro e macrovasculares, que poderão
igualmente esclarecer o risco de pancreatite.
l) Como monoterapia, as glitazonas são ligeiramente menos eficazes que a metformina,
reduzindo a HbA1c em 0,5 a 1,4%.40 Associam-se a retenção hídrica e ganho de peso. Os
fármacos desta classe estão contraindicados em doentes com insuficiência cardíaca. Dado que
podem causar edema macular, também não devem ser usadas em doentes com retinopatia.41
Podem induzir fraturas periféricas, pelo que devem ser usadas com precaução em doentes com
maior risco de fraturas, como as mulheres pós-menopáusicas.
m) Há dados que sugerem que o uso de pioglitazona pode estar associado a aumento do risco de
cancro da bexiga. No estudo PROactive, houve mais casos de cancro da bexiga (14 versus 5) no
grupo pioglitazona do que no placebo.42 Numa análise interina de um estudo observacional a
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10 anos com pioglitazona em doentes com diabetes tipo 2, não havia uma associação
significativa entre a exposição à pioglitazona e cancro da bexiga, nos doentes tratados durante
dois anos (HR para cancro da bexiga de 1,2, IC 95% CI 0,9-1,5). 43,44 Contudo, o risco de cancro
da bexiga estava significativamente aumentado naqueles com uma exposição mais prolongada
e nos expostos a uma maior dose cumulativa. Em análises subsequentes, usando os dados do
sistema de farmacovigilância da FDA45 e da Agência Francesa do Medicamento, o risco era
significativamente mais elevado nos tratados com pioglitazona (HR ajustado no estudo francês
1.22, IC 95% 1,05-1,43).46 Em junho de 2011, as agências do medicamento francesa e alemã
suspenderam o uso da pioglitazona, devido ao risco potencial aumentado de cancro da bexiga
e dúvidas de que os riscos globais poderiam exceder os seus benefícios. 47 As agências
reguladoras europeia e japonesa suspenderam qualquer ação até serem conhecidos os
resultados de uma revisão a decorrer. Neste interregno, a pioglitazona não deve ser usada em
doentes com cancro da bexiga ativo, em doentes com história prévia de cancro da bexiga ou
naqueles doentes que apresentem hematúria macroscópica de origem não perfeitamente
estabelecida.
n) Por tudo isto, as glitazonas não devem ser usadas como terapêutica inicial e devem ser
reservadas como fármacos de segunda ou terceira linha, sobretudo em doentes com marcada
resistência à ação da insulina e com risco significativo de hipoglicemia.
o) A única glinida disponível em Portugal é a nateglinida. É um secretagogo de insulina de curta
duração, que atua de forma semelhante às SU, ligando-se a uma subunidade diferente do
recetor das sulfonilureias (na célula beta pancreática) e têm uma eficácia ligeiramente inferior.
Sendo farmacologicamente distintas das SU, podem ser usados nos doentes com alergias às
SU. Têm risco semelhante de ganho de peso mas, possivelmente, menos hipoglicemias. Mais
dispendiosas do que as SU, poderão ser indicadas em doentes com estilo de vida errático, com
frequentes omissões de refeições. A nateglinida é metabolizada a nível hepático, tendo
excreção renal dos metabolitos. Com a diminuição da função renal, há acumulação dos
metabolitos e aumenta o risco de hipoglicemia. Não é, por isso recomendada, nesse contexto.
V – APOIO CIENTÍFICO
a) A presente Norma foi elaborada pelo Departamento da Qualidade na Saúde da Direção-Geral
da Saúde e pelo Conselho para Auditoria e Qualidade da Ordem dos Médicos, através dos
seus Colégios de Especialidade, ao abrigo do protocolo entre a Direção-Geral da Saúde e a
Ordem dos Médicos, no âmbito da melhoria da Qualidade no Sistema de Saúde.
b) Davide Carvalho e Fernando Rodrigues (coordenação científica), Carlos Silva Vaz (coordenação
executiva), Carlos Simões Pereira, Dírcea Rodrigues, Lima Reis, Silva Nunes.
c) A presente Norma foi visada pela Comissão Científica para as Boas Práticas Clínicas.
d) A versão de teste da presente Norma vai ser submetida à audição do Coordenador do
Programa Nacional de Prevenção e Controlo da Diabetes e das sociedades científicas.
e) Foram subscritas declarações de interesse de todos os peritos envolvidos na elaboração da
presente Norma.
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f) Durante o período de audição só serão aceites comentários inscritos em formulário próprio
disponível no site desta Direção-Geral, acompanhados das respetivas declarações de
interesse.
SIGLAS/ACRÓNIMOS
Sigla/Acrónimo Designação
HbA1c
hemoglobina glicada ou A1c
iDDP4
inibidor da DPP4
SU
sulfonilureia
FDA
Food and Drug Administration
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Paes AH, Bakker A, Soe-Agnie CJ. Impact of dosage frequency on patient compliance. Diabetes Care. 1997;20:15127.
Pantalone KM, Kattan MW, Yu C, et al. The risk of overall mortality in patients with type 2 diabetes receiving
glipizide, glyburide, or glimepiride monotherapy: a retrospective analysis.Diabetes Care. 2010;33:1224-9.
Piccinni C, Motola D, Marchesini G, Poluzzi E. Assessing the Association of Pioglitazone Use and Bladder Cancer
Through Drug Adverse Event Reporting. Diabetes Care 2011; 34: 1369-71.
Raschi E, Piccinni C, Poluzzi E, Marchesini G, De Ponti F. The association of pancreatitis with antidiabetic drug use:
gaining insight through the FDA pharmacovigilance database. Acta Diabetol. 2011 Oct 19.
Rodbard HW, Jellinger PS, Davidson JA, et al. Statement by an American Association of Clinical
Endocrinologists/American College of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus: an algorithm for
glycemic control. Endocr Pract. 2009;15:540-59.
Rosenstock J, Goldstein BJ,Vinik AI, et al. Effect of early addition of rosiglitazone to sulphonylurea therapy in older
type 2 diabetes patients (>60 years): the Rosiglitazone Early vs.Sulphonylurea Titration (RESULT) study. Diabetes
Obes Metab 2006;8:49-57.
Rosenstock J, Rood J, Cobitz A, et al. Improvement in glycaemic control with rosiglitazone/metformin fixed-dose
combination therapy in patients with type 2 diabetes with very poor glycaemic control. Diabetes Obes Metab
2006;8:643-649.
Rosenstock J, Rood J, Cobitz A, et al. Initial treatment with rosiglitazone/metformin fixed-dose combination
therapy compared with monotherapy with either rosiglitazone or metformin in patients with uncontrolled type 2
diabetes. Diabetes Obes Metab 2006;8:650-660.
Rosenstock J, Sugimoto D, Strange P, Stewart JA, Soltes-Rak E, Dailey G. Triple therapy in type 2 diabetes: insulin
glargine or rosiglitazone added to combination therapy of sulfonylurea plus metformin in insulin-naive patients.
Diabetes Care. 2006;29:554-9.
Norma nº 052/2011 de 27/12/2011
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38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
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46.
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Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for
nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675–85.
Scheen AJ, Lefébvre PJ. Oral antidiabetic agents: a guide to selection. Drugs 1998; 55: 225-36.
Schernthaner G, Matthews DR, Charbonnel B, et al. Efficacy and safety of pioglitazone versus metformin in
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Schramm TK, Gislason GH, Vaag A, et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin
secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a
nationwide study. Eur Heart J. 2011;32:1900-8.
Schweizer A, Dejager S, Foley JE, Shao Q, Kothny W. Clinical experience with vildagliptin in the management of
type 2 diabetes in a patient population ≥75 years: a pooled analysis from a database of clinical trials. Diabetes
Obes Metab. 2011;13:55-64.
The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2
diabetes.ADVANCE. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72.
Turner RC, Cull CA, Frighi V, et al. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with
type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA 1999;281:2005-12.
U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood‐glucose control with sulphonylureas or insulin
compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).
Lancet 1998;352:837–853.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on
complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352:854-65.
Zoungas S, Chalmers J, Kengne AP, et al. The efficacy of lowering glycated haemoglobin with a gliclazide modified
release-based intensive glucose lowering regímen in the ADVANCE TRIAL. Diab Res Clin Pract 2010; 89:126-133.
Francisco George
Diretor-Geral da Saúde
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Anexo I
Algoritmo clínico /Árvore de decisão
1.se intolerância ou contraindicação para a metformina e se HbA1c >7,5%;
2.se intolerância ou contraindicação para a metformina e se HbA1c <7,5% ou risco de hipoglicemia
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Anexo II - Antidiabéticos orais mecanismo de ação, vantagens e contraindicações
(adaptado de Longo Harrisons’s Principles of Internal Medicine, 18th Edition, 2011, pp2996)
Mecanismo de
ação
Sensibilizadores de Insulina
Biguanidas –
Diminuição da
metformina
produção hepática
de glicose
Glitazonas
Pioglitazona
↓Insulinoresistência,
↑utilização da
glicose
Inibidores da absorção da glicose
Inibidores da α↓absorção
glicosisdade
de glicose
acrabose
Secretagogos de Insulina
SU- Gliclazida,
↑ secreção
glimepirida,
de insulina
glibenclamida
Glinidas
↑ secreção de
nateglinida
insulina
I DPP4 – sitagliptina,
vildagliptina,
saxagliptina
Prolonga mento da
ação do GLP-1
Redução de
HbA1c1
Vantagens
Desvantagens
Contraindicações
1-2
Neutral no peso,
não causa
hipoglicemias,
pouco
dispendioso
Menores
necessidades de
insulina
Náuseas,
diarreias, acidose
lactica
Creatinina >1,5
mg/dL(♂) e 1,4(♀), ICC,
estudos radiográficos
com contraste, doentes
graves, acidose
ICC, doença hepática,
carcinoma da bexiga
0,50,8
Redução da
hiperglicemia
pós-prandial
Flatulência, alt
função hepática
Doença hepática/renal
1-2%
Pouco
dispendiosa
Hipoglicemias e
ganho de peso
Doença
hepática/renal
0,5%
Curta dura-ção
de ação, menor
hí-perglicemia
pós-prandial
Não causa
hipoglicemia
nem ganho de
peso
Hipoglicemias
Doença
hepática/renal
0,51,4
0,50,8%
Edemas
periféricos, ICC,
ganho de peso,
edema macular,
fraturas, risco de
cancro da bexiga
Redução de dose com
Insuficiência renal2
ICC – insuficiência cardíaca congestiva; SU – sulfonilureias; iDPP4 - inibidores da DPP4.
1
uma metanálise recente considera que a eficácia dos ADOs ajustada para os valores de HbA1c basal é semelhante ( Olivia
J. Effect of Noninsulin Antidiabetic Drugs Added to Metformin Therapy on Glycemic Control, Weight Gain, and
Hypoglycemia in Type 2 Diabetes JAMA. 2010;303:1410-1418);
2
a linagliptina, ainda não disponível em Portugal, não necessita de ajuste.
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Anexo III: Bilhete de identidade dos indicadores
Designação
Percentagem de inscritos com diabetes tipo2 com prescrição de metformina
Dimensão
Efectividade
Entidade gestora
ACES
Norma
Antidiabéticos
Período aplicável
Ano
Objectivo
Aplicar a Norma da DGS
Descrição do indicador
Indicador que exprime a capacidade de diagnóstico e terapêutica
Frequência de monitorização
Trimestral
Unidade de medida
Percentagem
Fórmula
A / B x 100
Output
Percentagem de inscritos
A definir ao fim de um ano de
aplicação da norma
Responsável pela
monitorização
ACES / ARS
Prazo entrega reporting
Dia 25 do mês n+1
Valor de referência
Órgão fiscalizador
ARS
Meta
A definir ao fim de um ano de
aplicação da norma
Numerador:
- Denominador;
- Ter pelo menos uma prescrição de metformina isolada ou em associação
Critérios de inclusão
(ATC A10BD02 (Glibenclamida + Metformina), A10BA02 (Metformina), A10BD05 (Metformina + Pioglitazona), A10BD07 (Metformina +
Sitagliptina), A10BD08 (Metformina + Vildagliptina), do GFT 8.4.2).
Denominador:
- Ter inscrição no ACES, no período em análise;
- Ter diagnóstico de diabetes mellitus tipo2 (T90) sinalizado como activo na sua lista de problemas.
Observações
Factor crítico
Variáveis
Definição
Fonte informação/ SI
Unidade de medida
SI USF/UCSP
N.º de inscritos
SI USF/UCSP
N.º de inscritos
N.º de inscritos com diagnóstico de diabetes mellitus tipo2 com
A - Numerador
pelo menos uma prescrição de metformina isolada ou em
associação
B - Denominador
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N.º de inscritos com diagnóstico de diabetes mellitus tipo2
13/16
Designação
Percentagem de inscritos com diabetes tipo2 com prescrição de sulfonilureia
Dimensão
Efectividade
Entidade gestora
ACES
Norma
Antidiabéticos
Período aplicável
Ano
Objectivo
Aplicar a Norma da DGS
Descrição do indicador
Indicador que exprime a capacidade de diagnóstico e terapêutica
Frequência de monitorização
Trimestral
Unidade de medida
Percentagem
Fórmula
A / B x 100
Output
Percentagem de inscritos
Responsável pela
monitorização
ACES / ARS
Prazo entrega reporting
Dia 25 do mês n+1
Valor de referência
Órgão fiscalizador
ARS
Meta
A definir ao fim de um ano de
aplicação da norma
A definir ao fim de um ano de
aplicação da norma
Numerador:
- Denominador;
- Ter pelo menos uma prescrição de sulfonilureia isolada ou em associação (ATC: A10BB01 (Glibenclamida), A10BD02 (Glibenclamida +
Critérios de inclusão
Metformina), A10BB09 (Gliclazida), A10BB12 (Glimepirida), A10BD06 (Glimepirida + Pioglitazona), A10BB07 (Glipizida) do GFT 8.4.2).
Denominador:
- Ter inscrição no ACES, no período em análise;
- Ter diagnóstico de diabetes mellitus tipo2 (T90) sinalizado como activo na sua lista de problemas.
Observações
Factor crítico
Variáveis
Definição
Fonte informação/ SI
Unidade de medida
SI USF/UCSP
N.º de inscritos
SI USF/UCSP
N.º de inscritos
N.º de inscritos com diagnóstico de diabetes mellitus tipo2 com
A - Numerador
pelo menos uma prescrição de sulfonilureia, isolada ou em
associação
B - Denominador
Norma nº 052/2011 de 27/12/2011
N.º de inscritos com diagnóstico de diabetes mellitus tipo2
14/16
Designação
Percentagem de inscritos com diabetes tipo 2 com prescrição de inibidor DD4
Dimensão
Efectividade
Entidade gestora
ACES
Norma
Antidiabéticos
Período aplicável
Ano
Objectivo
Aplicar a Norma da DGS
Descrição do indicador
Indicador que exprime a capacidade de diagnóstico e terapêutica
Frequência de monitorização
Trimestral
Unidade de medida
Percentagem
Fórmula
A / B x 100
Output
Percentagem de inscritos
Responsável pela
monitorização
ACES / ARS
Prazo entrega reporting
Dia 25 do mês n+1
Valor de referência
Órgão fiscalizador
ARS
Meta
A definir ao fim de um ano de
aplicação da norma
A definir ao fim de um ano de
aplicação da norma
Numerador:
- Denominador;
- Ter pelo menos uma prescrição de inibidor DD4 isolado ou em associação (ATC: A10BD07 (Metformina + Sitagliptina), A10BD08
Critérios de inclusão
(Metformina + Vildagliptina), A10BH03 (Saxagliptina), A10BH01 (Sitagliptina) e A10BH02 (Vildagliptina) do GFT 8.4.2).
Denominador:
- Ter inscrição no ACES, no período em análise;
- Ter diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 (T90) sinalizado como activo na sua lista de problemas.
Observações
Factor crítico
Variáveis
Definição
Fonte informação/ SI
Unidade de medida
SI USF/UCSP
N.º de inscritos
SI USF/UCSP
N.º de inscritos
N.º de inscritos com diagnóstico de diabetes mellitus tipo2 com
A - Numerador
pelo menos uma prescrição de inibidor DD4 isolado ou em
associação
B - Denominador
Norma nº 052/2011 de 27/12/2011
N.º de inscritos com diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2
15/16
1
2
3
4
Designação
Percentagem do valor de antidiabéticos orais genéricos no total da prescrição de antidiabéticos orais
Dimensão
Eficiência
Entidade gestora
ACES
Norma
Antidiabéticos
Período aplicável
Ano
Unidade de medida
Percentagem
Fórmula
A / B x 100
Output
Percentagem
Dia 25 do mês n+1
Valor de referência
A definir ao fim de um ano de
aplicação da norma
ARS
Meta
A definir ao fim de um ano de
aplicação da norma
- UK Prospe ctive Diabetes Study (UKP DS) Group. E ffe ct of intensive bl ood-glucos e control with met for min on compli cations in overweight patients with type 2 diabetes (UK PDS -6 5.
- Kahn SE, Ha ffner SM, Heise MA, and ADOPT Study Group. Glyce mic durability of rosiglitazone, met for min, or glyburide monotherapy. N E ngl J Med.3.
Objectivo
- The ADVANCE Collaborative Group. I ntensive bl ood glucose control and vascular outcome s in patients with type e d200 8; 358 : 2560 -72.
Aplicar a Norma da DGS
- Rodbard H W, Jellinger PS, Davidson JA, et al. Statement by an Ameri can Ass ociation of Clinical Endocrinol ogists/American College of Endocrinology consens us pa nel on type 2 diabetes mellitus: a n algorithm for glyce mic control. Endocr Pra ct. 200 9;15: 540 -59.
5 - Gaede P , Lund -Anders en H, Parving HH , Peder sen O. Effect of a multifact orial intervention on mortality in type 2 diabetes. N E ngl J Med. 2008 ;358 :580 -91.
6 - Ros enstock J, Sugimot o D, Strange P, Stewart JA, Soltes-Rak E, Dailey G. Triple therapy in type 2 diabetes: i nsulin glargine or rosiglitazone added to combination therapy of sul fonylurea plus metformi n in ins ulin-naive patients. Diabetes Care. 2 006; 29:55 4-9 .
Descrição do indicador
7 - NICE G uideline 87 Type 2 diabetes. T he ma nagement of type 2 diabete s 2010
Indicador que exprime a capacidade de diagnóstico e terapêutica
8 - Charbonnel B, Karasik A, Li u J, Wu M, Meini nger G, Sitagliptin Study 020 Gr oup E ffi cacy and safety of the di peptidyl pe ptidase -4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformherapy in patie nts with type 2 diabete s inade quately controlled with metformin al one. Dia betes Care. 2 006; 29:2 638 -43.
9 - Schweizer A, Dejager S, Foley JE, Shao Q, Kothny W. Clini cal experien ce with vildagliptin in the manage ment of type 2 dia betes in a patient population ≥75 years : a pooled analysis from a database of clinical trials. Diabete s Obes Metab. 2 011; 13:55 -64 .
Frequência de monitorização
Trimestral
10 - Herma nsen K, Kipnes M, Luo E, Fanurik D, Khatami H, Stein P, Sitagliptin Study 035 Group. E ffi cacy and safety of the di peptidyl pe ptidase -4 inhi bitor, sitagliptin, in patie nts with type 2 diabete s mellitus i nade quately controlled on glime piride alone or on gli mepiride a nd metformin. Diabetes Obes Meta b. 2007; 9:73 3-4 5.
11 - Garber AJ, Schweizer A, Baron MA, Rochotte E, Dejager S. Vildagliptin in combination with pioglitazone improves glycae mic control in patients with type 2 diabetes failing thiazoli dinedi one monothera py: a randomize d, pla cebo -controlle d study. Dia betes Obes Metab. 2007 ;9:16 6.
12 - Sanyal AJ, Chalasani N, K owdley KV, McCull ough A, Diehl AM, Bass N M, et al. Pioglitazone, vitamin E, or pla ceb o for nonalcoholi c steatohe patitis. N Engl J Med 201 0;36 2:16 75–85.
13 - Gerich J, Ra skin P, Jean -Louis L, Purkayastha D, Baron MA. P RESERVE -beta: two -year effica cy and sa fety of i nitial combination therapy with nateglinide or glyburide plus metformin. Diabetes Car e. 2005 ;28: 2093 -9.
14 - Chias son JL, Josse RG, Hu nt JA, et al. The effi cacy of acarbose in the treatment of patients with non -ins ulin -de pendent diabete s mellitus . A multicenter controlled clinical trial. Ann I ntern Med. 1994 ;121: 928 -35.
Responsável pela
monitorização
15 - Holman RR, Cull CA, T urner RC. A randomiz ed double -blind trial of acar bos e in type 2 diabetes shows improved glyce mi c control over 3 years (U.K. Pr ospe ctive Diabetes Study 4 4). Dia betes Care. 1 999; 22:96 0-4 .
ACES / ARS
16 . Canadian Dia betes Ass ociation 2008 Clinical Pra ctice G uideline s for the Prevention and Ma nagement of Diabetes in Canada . Can J Diab 20 08; 32 (s1 ):1 -201 .
17 - America n Diabetes As sociation. Standards of me dical care i n diabetes —20 11. Diabete s Care. 20 10;3 4(Suppl 1 ):S4–S10.
18 - U.K. Pr ospe ctive Diabetes Study (UK PDS) Gr oup. I ntensive bl ood‐glucose control with sul phonylureas or insulin compare d with conventional treat ment and risk of complications in patie nts with type 2 diabete s (U KPDS 33 ). La ncet 19 98;3 52:83 7–85 3.
19 Holman RR, Paul SK, Bethel MA, MatthewsD R, Neil HA. 10 ‐year follow‐up of inten sive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 200 8;359 :157 7–158 9.
20 - Cana dian Diabetes As sociation 20 08 Clini cal Practice Guidelines for the Preve ntion and Manage ment of Diabete s in Cana da. Ca n J Diab 2008; 32:S1.
21 - Schee n AJ, Lefé bvre PJ. Oral antidiabetic agents: a gui de to sele ction. Dr ugs 199 8; 55: 225 -36.
22 - Nathan DM, Buse JB, Davids on MB, et al. Medical manage ment of hyperglyca emia in type 2 diabetes : a consen sus algorithm for the initiation and adjustme nt of therapy. A consen sus state ment from t he Ameri can Diabete s Association and the Eur opean As sociation for the Study of Diabetes. Diabetologia 2009; 52: 17-30.
23 - Krentz AJ, Bailey CJ. Oral antidia betic agents : curre nt role in type 2 dia betes mellitus. Drugs 2005; 65: 38 5-4 11.
24 - de Jager J, Kooy A, Leh ert P, et al. Long ter m treatment with metformin i n patients with type 2 dia betes and risk of vitami n B-12 de ficie ncy: Randomised pla ceb o controlled trial. BMJ. 2 010;3 40: c218 1
Prazo entrega reporting
25 - Belsey J, Krishnarajah G. Gly caemi c control and adverse event s in patients with type 2 dia betes treated with met formin + sulphonylurea : A meta-a nalysis. Diabete s Obes Metab 20 08;1 0(Suppl 1 ):1 -7.
26 - Bole n S, Feldma n L, Vassy J, et al. Systematic review: Comparative effe ctivenes s and sa fety of oral me dica tions for type 2 diabetes mellitus Ann Intern M ed. 20 07;14 7:38 6-3 99.
Órgão fiscalizador
27 - Garber AJ, Larsen J, Schneider SH, et al. Simultane ous glyburi de/ metfor min therapy is superior to component monotherapy as an initial pharma cologi cal treatment for type 2 diabetes. Diabete s Obes Metab. 2 002;4 :201 -20 8.
28 -Rosenst ock J, Goldstein BJ,Vinik AI, et al. Effe ct of early addition of rosiglitazone to s ulphonylurea therapy in older type 2 diabetes patients (> 60 years): the Rosiglitazone Early vs.Sulphonylurea Titration (RESU LT) study. Diabetes Obe s Metab 200 6;8: 49-57.
29 - Ros enstock J, Rood J, Cobitz A, et al. Impr oveme nt in glycaemi c control with rosiglitaz one/ metformi n fi xed -dose combination t herapy in patients with type 2 diabetes with very poor glycaemi c control. Diabetes Obes Metab 2 006; 8:643 -64 9.
30 - Ros enstock J, Rood J, Cobitz A, et al. Initial treatment with rosiglitazone/metfor min fixe d-dose combi nation therapy compare d with monothera py with either rosiglitazone or metfor min in patients with uncontrolled type 2 diabetes. Dia betes Obes Metab 2006; 8:65 0-6 60.
31 - Turner RC, Cull CA, Frighi V, et al. Glycemi c control with diet, sul fonylurea, met for min, or insulin i n patients with type 2 dia betes mellitus: pr ogressive req uireme nt for multiple thera pies (UKP DS 49). JAMA 1999 ;281 :2005 -12 .
32 - Paes AH, Bakker A, Soe -Agnie CJ. I mpact of dosage fr eque ncy on patient compliance. Diabetes Care. 19 97;20 :151 2-7.
33 - Duckwort h W, Abraira C, M oritz T. Glucose Control a nd Vascular Compli cations i n Veterans with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2 009; 360:1 29-39.
34 - Zounga s S, Chal mers J, Keng ne AP, et al. The e ffi cacy of lowering glycated haemoglobi n with a gliclazide modifie d release -base d intensive glucose lowering regí men in the ADVAN CE TRIA L. Diab Res Clin Pract 201 0; 89: 126 -133.
35 - Pantalone KM, Kattan M W, Yu C, et al. The risk of overall mortality in patients with type 2 diabetes receiving glipizi de, glyburide, or glime piride monotherapy: a retros pective analysis. Diae. 201 1224 -9.
Numerador:
- Denominador;
- Valor total da prescrição de medicamentos genéricos antidiabéticos orais (GFT 8.4.2).
36 - Schra mm T K, Gislason GH, Vaag A, et al. Mortality and cardiovas cular risk ass ociated with different ins ulin se cretagogue s compared with metfor min in type 2 diabetes, with or without a previous my ocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J. 2011; 32:1 900 -8
Critérios de inclusão
37 - Aschner P, Katze ff H L, G uo H, et al. Effica cy and sa fety of monothera py of sitagliptin compare d with met for min in patie nts with type 2 diabetes . Diabetes Obes M etab. 201 0;12 :252 -61.
Denominador:
- Ter inscrição no ACES, no período em análise;
38 - Matveyenko AV, Dry S, Cox HI, et al. Be ne ficial en docrine but a dverse exocri ne effect s of sitagliptin i n the human isl et amyloid polypepti de transgeni c rat model of type 2 diabete s interactions with met for min. Diabetes 200 9; 58: 1604– 1615.
39 - Ras chi E, Piccinni C, P oluzzi E, Mar che sini G, De P onti F. The as sociation of pancreatitis with antidiabetic drug us e: gaining insight throug h the FDA phar macovigilance databa se. Acta Diabet ol. 2011 Oct 19 .
- Ter diagnóstico de diabetes mellitus tipo2 (T90) sinalizado como activo na sua lista de problemas.
- Valor total da prescrição de antidiabéticos orais (GFT 8.4.2).
40 - Schernt haner G, Matthew s DR, Charbonnel B, et al. Effica cy and sa fety of pi oglitazone vers us metfor min in patients with type 2 dia betes mellitus: a double -blind, randomized trial. J Clin Endocri nol Metab 2 004; 8 9:60 68.
41 - Fong DS, Contreras R. Glitaz one use ass ociated with diabetic macular ede ma.Am J Ophthal mol. 20 09;1 47:5 83-586
Observações
42 - Dorma ndy J, Bhattacharya M, van Trooste nburg de Bruy n AR, P ROa ctive investigators. Safety and tolera bility of pioglitaz one in high-risk patients with type 2 diabete s: an overview of data fr om P ROactive. Drug Saf 2 009;3 2:18 7-2 02.
43 - http://www. fda.g ov/Drugs/ DrugSafety/ucm226 214.ht m (a cedi do a 8/1 2/20 11)
Factor crítico
44 - Lewis JD, Ferrara A, Peng T, et al. Risk of bladder cancer a mong dia betic patie nts treated with pioglitazone: interi m report of a longitudinal cohort study. Diabetes Care. 20 11;34 :916 -22.
45 - Piccinni C, Motola D, Mar chesi ni G, Pol uzzi E. Ass essing the Association of Pioglitaz one U se and Bladder Cancer Through Drug Advers e Event Re porting. Diabete s Care 20 11; 34 : 1369 -71.
Variáveis
Definição
46 - http://www. med pagetoday. com/E ndocrinol ogy/Diabetes /269 87. (a cedi do a 8/1 2/20 11)
47 - http://www.e ndocrinet oday.com/view.aspx?rid=84 580 (ace dido a 8/ 12/2 011 )
A - Numerador
Fonte informação/ SI
Unidade de medida
SI USF/UCSP
€
SI USF/UCSP
€
Valor total da prescrição de medicamentos genéricos
antidiabéticos orais a inscritos com diagnóstico de diabetes
mellitus tipo2
B - Denominador
Norma nº 052/2011 de 27/12/2011
Valor total da prescrição de antidiabéticos orais a inscritos com
diagnóstico de diabetes mellitus tipo2
16/16