Programa Evidência em Diabetes
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Programa Evidência em Diabetes Ciência em Educação Médica Continuada Diabetes mellitus do tipo 2 e nefropatia Prof. Dr. Artur Beltrame Ribeiro (CRM-SP 14.793) Tratamento do paciente com diabetes do tipo 2 e doença renal crônica Profa. Dra. Maria Teresa Zanella (CRM-SP 21.098) Realização: Organização: Prof. Dr. Artur Beltrame Ribeiro CRM-SP 14.793 • Professor Titular de Nefrologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), Diretor-Presidente da Fundação Oswaldo Ramos, Hospital do Rim e Hipertensão Profa. Dra. Maria Teresa Zanella CRM-SP 21.098 • Professora Titular de Endocrinologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo O Programa de Educação Continuada Evidência em Diabetes é um evento de educação médica a distância, dividido em quatro módulos compostos cada um por uma aula apresentada via web e um fascículo impresso. O evento está cadastrado na Comissão Nacional de Acreditação (CNA) sob o número 67.142 e oferece 08 créditos para obtenção do Certificado de Atualização Profissional (CAP) nas especialidades de Endocrinologia, Cardiologia, Clínica Médica e Nefrologia. Cada módulo possui uma prova on-line com questões de múltipla escolha. Para acessá-la, será necessário entrar no site www.evidenciaemdiabetes.com.br e cadastrar-se. Lembrando: para a obtenção da pontuação total, o participante deve acertar 70% ou mais nos testes apresentados, somando-se todos os fascículos do Programa de Educação Médica Continuada Evidência em Diabetes. Diabetes mellitus do tipo 2 e nefropatia Objetivos de Aprendizagem Apresentar dados sobre a frequência da doença renal crônica (DRC) no diabetes do tipo 2 (DM2). Atualizar a metodologia de avaliação da função renal e excreção de albumina nos pacientes com DM2. Descrever o impacto sobre a ocorrência de eventos cardiovasculares no DM2 quando ocorre DRC. Reavaliar a importância do controle glicêmico sobre os eventos macro e microvasculares. Descrever o impacto de DRC na ocorrência de hipoglicemia nos pacientes com DM2. Rever o uso de agentes antidiabéticos no paciente com DM2 e DRC. I nicialmente, ao se tratar um paciente com diabetes tipo 2 (DM2), deve-se ter em conta que a probabilidade de este desenvolver doença renal crônica (DRC) é muito grande, havendo um intenso paralelismo com a fisiopatologia da doença cardíaca. Além do Pontos-chave • O comprometimento renal deve ser avaliado através da função e da determinação da excreção urinária de albumina. • A função renal deve ser avaliada através da taxa de filtração glomerular estimada. • Entre 20 e 30% dos pacientes diabéticos apresentam redução da TFG sem apresentar albuminúria. aumento da glicemia per se, que lesa o rim, por, entre outros mecanismos, ativar o sistema renina-angiotensina, aumentar o estresse oxidativo e promover glicação de proteínas, os diabéticos apresentam pelo menos um ou mais fatores de risco adicionais para desenvolver nefropatia, assim como doença cardíaca. Dentre esses fatores, destacam-se a hiperglicemia, a hipertensão arterial, o tabagismo, a obesidade, a dislipidemia, assim como fatores de risco genéticos e adquiridos pelo estilo de vida. Assim, em um levantamento na população de diabéticos no Brasil, encontrou-se que a hipertensão arterial estava presente em 87,5% dos pacientes, o controle glicêmico era inadequado em 73%, 20% a 30% dos pacientes apresentavam microalbuminúria, e 80,8%, dislipidemia. A somatória de tantos fatores de risco torna a DRC muito frequente no paciente com DM2. Assim, cerca de 40% dos pacientes com DM2 apresentam DRC, comparando-se a uma taxa de cerca de 15% na população de não diabéticos. A DRC pode ser definida em cinco estágios: (1) a DRC se caracteriza pela presença de albuminúria, porém a taxa de filtração glomerular (TFG) é normal (acima de 90 mL/ min); (2) a TFG está diminuída em até 60 mL/min; (3) a TFG chega a 30 mL/min; (4) a TFG chega a 15 mL/min; (5) a TFG é inferior a 15 mL/min ou o paciente necessita diálise. 3 Programa Evidência em Diabetes ciência em educação médica continuada No Brasil, a hipertensão arterial e o DM2 são Para a mulher, a taxa de filtração estimada (TFGe) responsáveis por cerca de 50% dos pacientes será de 34 mL/min/1,73 m2, e para o homem será de em diálise, de acordo com o censo da Sociedade 75 mL/min/1,73 m2. A medida da função renal através Brasileira de Nefrologia. A ocorrência de DRC dobra da TFG foi até recentemente um grande problema para o risco de mortalidade no paciente com DM2, sendo os médicos e pacientes em geral porque era baseada maior nos estágios mais avançados desta. Diante em determinação da depuração da creatinina, que exigia desses dados torna-se imperativo que o médico que coletas de urina em procedimentos que requeriam muito trata de pacientes diabéticos monitore a função renal tempo e resultavam em valores não muito confiáveis. regularmente. Como fazer isso? Primeiramente é preciso lembrar que tanto a diminui- Atualmente, no entanto, o melhor método, universalmente usado, é determinar a TFGe. Esta pode ser cal- ção da filtração glomeru- culada por várias equa- lar quanto o aparecimen- No Brasil, a hipertensão arterial e o DM2 ções, e uma das mais to da microalbuminúria são responsáveis por cerca de 50% dos tradicionais é a do estu- são fatores preditivos independentes da perda progressiva da função pacientes em diálise, de acordo com o censo da Sociedade Brasileira de Nefrologia. do MDRD, que leva em conta os níveis de creatinina, sexo, idade, raça e renal. Embora a maioria A ocorrência de DRC dobra o risco de dos pacientes diabéticos mortalidade no paciente com DM2, sendo evoluam com perda de maior nos estágios mais avançados desta. importante para monitorar albumina na urina, cerca Diante desses dados torna-se imperativo que o comprometimento renal de 15% a 20% perdem função renal sem apresentar microalbuminúria o médico que trata de pacientes diabéticos monitore a função renal regularmente. ou proteinúria. Portanto, dimensões corporais. Outro procedimento no diabético é determinar a excreção de proteínas na urina. Como se sabe, a lesão na membrana basal a vigilância sobre o comprometimento renal deve ser fei- do paciente diabético leva inicialmente à perda de pequenas ta através da avaliação da função e também da determi- quantidades de albumina na urina, quando então se fala de nação da excreção urinária de albumina. microalbuminúria. A evolução da lesão renal leva à macro- Inicialmente se deve lembrar que a creatinina albuminúria e posteriormente à proteinúria, em que outras plasmática não reflete a função renal com precisão. Por proteínas, além da albumina, passam a sair na urina, contri- exemplo, uma mulher de 70 anos de idade e um homem buindo para a perda progressiva da função renal. Também de 28 anos, com 100 kg de peso e creatinina plasmática aqui houve uma simplificação importante na determinação de 1,5 mg/dL, terão filtração glomerular estimada da perda urinária de proteínas. completamente diferentes. 4 Tradicionalmente se considerava normal a excreção de albumina até 300 mg em urina de 24 horas, e Quando determinamos a TFG e a relação A/Cr nos posteriormente esse valor normal foi redefinido em 30 mesmos pacientes veremos que a maioria apresenta a mg/24 horas, considerando-se microalbuminúria os combinação de redução da TFG e aumento da relação valores entre 30 e 299 mg/24 horas, e macroalbuminúria, A/Cr. Porém, um número considerável, entre 20 e 30%, valores maiores ou iguais a 300 mg/24 horas. Mais recentemente, porém, validou-se a metodologia apresentará somente redução da TFG sem albuminúria. que identifica os valores de albumina em amostra isolada Em resumo, a DRC, por este duplo critério, ocorre de urina, através da relação albumina/creatinina (A/Cr), de- em praticamente 50% dos pacientes com DM2. vendo-se dar preferência à coleta da primeira urina do dia. Pelo exposto, ao se tratarem pacientes diabéticos, em Define-se microalbuminúria os valores entre 26 mg/g de creatinina até 300 mg/g de creatinina quando então risco de desenvolver ou já com nefropatia estabelecida, estaremos falando de macroalbuminúria. Alguns labo- é fundamental seguirem-se os indicadores de lesão ratórios exprimem os valores em mg de albumina/por renal: TFGe e relação albumina-creatinina. Além do DM2 milimol (mmol) de creatinina quando se obtêm os res- aumentar o risco vascular, tanto em homens quanto em pectivos valores, definindo-se microalbuminúria com va- mulheres, a superimposição de DM2 e DRC também o faz lores acima de 3,5 mg de albumina/mmol de creatinina. Essa determinação é muito importante porque a partir da de forma acentuada, de tal sorte que a ocorrência de DM2 constatação da microalbuminúria têm-se riscos aumen- e DRC dobra o risco de mortalidade. Além disso, na DRC tados de falência renal progressiva, e aumentos dessa existe risco aumentado de hipoglicemia, especialmente relação orientam a intensificação da conduta terapêutica. no paciente diabético em tratamento, por influir na A microalbuminúria decorre fundamentalmente de al- farmacocinética dos medicamentos e também por diminuir terações da barreira glomerular. No paciente com DM2, a albuminúria ocorre em grande frequência ainda com a neoglicogênese renal. Assim, a ocorrência de DRC no TFG normal, enquanto que no tipo 1 está mais correla- paciente com DM2 muda a conduta convencional para o cionada à redução da TFG. uso de drogas destinadas ao controle dos níveis glicêmicos. Gráfico 1. DRC aumenta o risco de hipoglicemia em DM2 9 N = 243.222 pacientes 2.040.206 medidas de glicemia em 1 ano Risco de hipoglicemia 8 7 6 5 4 3 2 1 0 DRC + DM + Adaptado de Moen M, et al. Clin J AM Soc Nephorol 2009;4:112-27. DRC DM + DRC + DM - DRC: TFG < 60ml/min/1,73m2 (MDRD) DRC DM - Hipo: Glicemia <70 mg/dL 5 Programa Evidência em Diabetes ciência em educação médica continuada referências Afghahi H, Cederholm J, Eliasson B, Zethelius B, Gudbjörnsdottir S, Hadimeri H, Svensson MK. Risk factors for the development of albuminuria and renal impairment in type 2 diabetes — the Swedish National Diabetes Register (NDR). Nephrol Dial Transplant. 2011 Apr;26(4):1236-43. Collins AJ, Li S, Gilbertson DT, Liu J, Chen SC, Herzog CA. 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É de conhecimento geral que o controle glicêmico inadequado associa-se à maior Pontos-chave • O risco de hipoglicemia pode comprometer os benefícios do controle glicêmico sobre o risco cardiovascular. • Na doença renal crônica existe risco aumentado de hipoglicemia. • A linagliptina é um inibidor da DPP-4 que pode ser administrada em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave sem redução de dose. incidência de complicações micro e macrovasculares nos pacientes diabéticos. Em contrapartida, o controle mais rígido dos níveis de glicemia reduz as chances de lesões vasculares, como demonstrado nos estudos UKPDS, em pacientes com DM2, e DCCT em pacientes com diabetes tipo 1 (DM1). Entretanto, na dependência dos agentes antidiabéticos utilizados, a ocorrência de hipoglicemias pode reduzir os benefícios de um bom controle glicêmico. No estudo UKPDS, os benefícios obtidos com a utilização de sulfonilureias e/ou insulina foram nitidamente menores do que aqueles obtidos com o uso da metformina em um grupo de pacientes diabéticos obesos, embora o número de pacientes estudados não permitisse uma conclusão definitiva quanto ao melhor tipo de tratamento a ser utilizado. Outros estudos como o ADVANCE, o ACCORD e o VADT, nos quais se objetivou a obtenção de níveis glicêmicos mais próximos da faixa normal, sugerem, da mesma forma, que o risco de hipoglicemia pode comprometer os benefícios do controle glicêmico sobre o risco cardiovascular. Tem sido amplamente demonstrado que o declínio da função renal está associado 7 Programa Evidência em Diabetes ciência em educação médica continuada às complicações macrovasculares e ao maior risco são excretadas de forma inalterada na urina. Assim, os cardiovascular. No paciente com DM2 portador de doença pacientes com disfunção renal em uso da metformina renal crônica (DRC), o controle glicêmico torna-se mais são mais suscetíveis ao acúmulo do fármaco e à acidose difícil. Embora a insuficiência renal promova aumentos na láctica. Apesar de se mostrar uma complicação rara, resistência à ação da insulina, ocorre também aumento a acidose láctica associa-se à alta mortalidade, que na chance de ocorrência de hipoglicemias. Isso decorre atinge taxa de até 50%. A metformina deve ser evitada da menor degradação renal da insulina e da redução de em pacientes do sexo masculino com níveis séricos de sua metabolização hepática bem como da diminuição creatinina superiores a 1,5 mg/dL e em pacientes do sexo da neoglicogênese renal e da menor eliminação renal de feminino, com níveis superiores a 1,4 mg/dL, segundo determinados antidiabéticos orais. recomendações da FDA. Entretanto há quem recomende Por outro lado, como demonstrado na metanálise utilizá-la com cautela em doses reduzidas se a taxa de de sete grandes estudos, o controle glicêmico intensi- filtração glomerular (TFG) for inferior a 45 mL/min e vo reduz o risco de progressão da DRC em pacientes suspender seu uso se a TFG for inferior a 30 mL/min. com Sulfonilureias — A admi- microalbuminúria e também naqueles já com macroalbuminúria. Inclusive, nos pacientes em diálise já se demonstrou que a sobrevida au- A linagliptina é o único medicamento dessa classe que, além de apresentar todas as vantagens dos inibidores do DPP-4, no que se refere à eficiência e à tolerabilidade, pode ser administrada em pacientes com insuficiência renal moderada a grave sem necessidade de redução de dose. nistração de sulfonilureias em estágio final da DRC exige muita atenção para a dosagem e as vias de eliminação. As sulfonilureias são fortemente liga- menta com melhor controle glicêmico. Assim, deve-se atentar para a via de das às proteínas, principalmente à albumina. Assim, essas eliminação dos diversos agentes antidiabéticos para drogas no plasma não podem ser eficientemente elimina- se obter um bom controle glicêmico sem aumentar o das por hemodiálise. O uso de sulfonilureias na DRC tem risco de hipoglicemia. sido associado a hipoglicemias prolongadas que podem requerer administração endovenosa de glicose por vários Terapia medicamentosa do diabetes na doença renal crônica (DRC) dias, com taxas de mortalidade variando entre 5% e 7%. As sulfonilureias mais antigas (acetoexamida, clor- Antidiabéticos orais — O conhecimento do metabolismo propamida, tolazamida, tolbutamida) foram ao longo desses agentes em pacientes com disfunção renal é das últimas décadas, em grande parte, substituídas essencial, uma vez que toxicidade significativa, incluindo por novos agentes, tais como a glibenclamida, a gli- hipoglicemia prolongada, pode ocorrer com o uso de pizida e a glimepirida. algumas das drogas. Metformina — Biguanidas, tais como a metformina, 8 Os princípios básicos do metabolismo de sulfonilureia são resumidos como se seguem: • A glibenclamida tem fracos metabólitos ativos que são rins. Hipoglicemia pode ocorrer na DRC grave e assim excretados na urina e se acumulam em pacientes com recomenda-se redução de dose nessa situação. O início função renal comprometida. Não é recomendada para do tratamento deve ser com 0,5 mg, com monitoramento pacientes com TFG inferior a 50 mL/min. diário e cuidadoso dos níveis de glicose no sangue. • A glimepirida é metabolizada pelo fígado, com excreção Inibidores da alfaglicosidase — Com o uso da acarbose renal de metabólitos ativos. Não é recomendada para ou miglitol, a absorção de carboidratos pelo trato pacientes com TFG inferior a 50 mL/min. gastrointestinal é mais lenta e com isso os picos de • A glipizida é metabolizada pelo fígado e excretada açúcar pós-prandiais no sangue se reduzem. Aumento principalmente na urina como metabólitos inativos, dos níveis da acarbose e seus metabólitos são podendo ser utilizada até mesmo com TFG inferior a 30 observados na insuficiência renal, mas não tem sido mL/min. Assim, a glipizida é a sulfonilureia de escolha em documentado aumento do risco de hipoglicemia. pacientes com DRC. Em pacientes com TFG inferior a 25 mL/min os níveis Tiazolidinedionas — Aumentam a sensibilidade dos tecidos de acarbose se elevam de cinco a seis vezes havendo à insulina e suprimem a produção hepática de glicose atra- nessa condição risco de hepatotoxicidade, sendo assim vés de ligação ao PPAR-gama. Rosiglitazona e pioglitazona um agente contraindicado na DRC grave. se ligam fortemente às proteínas, principalmente à albumi- Insulina — A DRC está associada à redução dos na, e são quase completamente metabolizadas pelo fígado. metabolismos hepático e renal de insulina. Se a TFG é Com ambos os agentes, a acumulação do fármaco original superior a 50 mL/min não há necessidade de ajuste de ou dos principais metabólitos não ocorre no caso de DRC. dose. Esta deve ser reduzida a 75% do basal quando a A hemodiálise também não afeta a farmacocinética des- TFG encontra-se entre 10 e 50 mL/min. A dose deverá ser sas drogas. No entanto, estão associadas à insuficiência reduzida a 50% quando a TFG for inferior a 10 mL/min. cardíaca, à formação de edema e maior risco de fraturas, Nos pacientes em diálise, ocorre redução da resistência à o que pode trazer certa preocupação no caso de coexis- insulina e aumento da degradação de insulina. Dessa forma, tir doença óssea. Assim devem ser evitadas em pacientes as quantidades de insulina a serem administradas variam com insuficiência renal avançada, especialmente se tiverem de paciente para paciente, e o esquema a ser utilizado deve insuficiência cardíaca coexistente. ser individualizado. Podem ser utilizadas insulinas de ação Meglitinidas — A nateglinida e a repaglinida são agentes intermediária ou de longa duração associadas à insulina que estimulam a secreção de insulina. A nateglinida regular, antes das principais refeições. é metabolizada pelo fígado, com excreção renal de Inibidores da DPP-4 — São agentes que estimulam a metabólitos ativos. Com a diminuição da função renal, o produção de insulina e reduzem a produção de glucagon acúmulo de metabólitos ativos e hipoglicemias têm sido na dependência dos níveis de glicose e, assim sendo, descritos. A repaglinida é principalmente metabolizada não se associam ao risco de hipoglicemia. A sitagliptina, pelo fígado, com menos de 10% excretados pelos a saxagliptina, a vildagliptina e a alogliptina são de 9 Programa Evidência em Diabetes ciência em educação médica continuada excreção renal e necessitam de ajuste de dose em que existe pouca experiência com o uso dessa droga indivíduos com DRC. na DRC. Com TFG inferior a 30 mL/min existe aumento As doses de sitagliptina e alogliptina devem ser reduzidas a 50% se a TFG cair abaixo de 50 mL/min e de efeitos colaterais, incluindo náuseas e vômitos, o que pode levar à desidratação e à piora da função renal. a 25% se a TFG estiver abaixo de 30 mL/min. A dose Em resumo, a redução da hiperglicemia é importante da saxagliptina deve ser reduzida em 50% se a TFG cair para evitar as complicações do diabetes. Entretanto, a abaixo de 50 mL/min, assim como é recomendado para maioria dos medicamentos disponíveis para tratamento do a vildagliptina, embora em nosso país não haja ainda DM2 causa hipoglicemia (sulfonilureias, glinidas e insulina), aprovação da Anvisa para o uso dessa droga na DRC. A ganho de peso e/ou retenção de líquido (sulfonilureias, linagliptina é eliminada, quase em sua totalidade, intacta glinidas, insulina e tiazolidinedionas), apresentam efeitos nas fezes após ser excretada pela bile. Assim, é a única colaterais (metformina) ou não podem ser utilizadas em que pode ser utilizada em todas as fases da DRC sem pacientes com insuficiência renal moderada ou grave necessitar ajuste de dose. sem restrições (sulfonilureias, glinidas, tiazolidinedionas, Análogos do GLP-1 — A exenatida e a liraglutida metformina e análogos do GLP-1). são agentes que atuam aumentando a produção de Os inibidores da DPP-4 são medicamentos eficientes insulina e reduzindo a produção de glucagon também para a redução da glicemia por aumentar os níveis de na dependência dos níveis da glicemia. A exenatida é insulina e reduzir os níveis de glucagon. Não causam eliminada pelo rim e pode ser utilizada na DRC se a TFG ganho de peso ou hipoglicemia, são bem tolerados, mas estiver acima de 50 mL/min. Em pacientes com TFG a maioria necessita de ajustes de dose na insuficiência entre 30 e 50 mL/min, a dose deve ser reduzida e não renal moderada a grave. deve ser utilizada quando a TFG estiver abaixo de 30 A linagliptina é o único medicamento dessa classe que, mL/min, segundo recomendação da FDA. A liraglutida além de apresentar todas as vantagens dos inibidores do não necessita ajuste de dose, mas deve ser utilizada DPP-4, no que se refere à eficiência e à tolerabilidade, pode com cuidado com TFG inferior a 60 mL/min, uma vez ser administrada em pacientes com insuficiência renal Gráfico 2. Recomendações no tratamento dos pacientes diabéticos com DRC com inibidores da DPP-4 Linagliptina Redução de dose (1/2) 50mg Redução de dose (1/4) 25mg Redução de dose (1/2)* 50mg Redução de dose (1/2)* 25mg Redução de dose (1/2) 2,5mg Redução de dose (1/2) 2,5mg Redução de dose (1/2) 12,5mg Redução de dose (1/4) 6,25mg Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Alogliptina >60 60 - 30 Declínio TFG Adaptado de: Masanori A, et al. Current Drug Metabolism, 2011, 12, 57-69 10 <30 e bulas dos produtos Hemodiálise *ainda não recomendado em bula referências Abe M, Okada K, Soma M. Antidiabetic agents in patients with chronic kidney disease and end-stage renal disease on dialysis: metabolism and clinical practice. Curr Drug Metab. 2011 Jan;12(1):57-69. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2545-59. 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Uma evolução no tratamento do DM24, 5 Eficácia significativa com redução de até 1% em monoterapia e até 3,7% em associação com metformina1, 2 Eficácia sustentada por 2 anos3 Praticidade e conveniência: único inibidor da DPP-4 SEM AJUSTE DE DOSE para uma ampla gama de pacientes com DM24, 5 Referências Bibliográficas: 1. Del Prato S, Barnett AH, Huisman H, et al. Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of β-cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2011;13(3):258-67. 2. Haak T, Meinicke T, Jones R, Weber S, von Eynatten M, Woerle HJ. Initial combination of linagliptin and metformin improves glycaemic control in type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab. 2012;14(6):565-74. 3. Gomis R, Owens DR, Taskinen MR, Del Prato S, Patel S, Pivovarova A, Schlosser A, Woerle HJ. Longterm safety and effi cacy of linagliptin as monotherapy or in combination with other oral glucose-lowering agents in 2121 subjects with type 2 diabetes: up to 2 years exposure in 24-week phase III trials followed by a 78-week open-label extension. Int J Clin Pract. 2012 Jun 12. doi: 10.1111/j.1742-1241.2012.02975.x. [Epub ahead of print] 4. Barnett AH. Linagliptin: a novel dipeptidyl peptidase 4 inhibitor with a unique place in therapy. Adv Ther. 2011;28(6):447-59. 5. Scheen AJ. Pharmacokinetics of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab. 2010;12:648-658. Contraindicação: TRAYENTATM é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade à linagliptina ou aos excipientes da fórmula. Interações medicamentosas: TRAYENTATM não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de metformina, glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona, varfarina, digoxina ou contraceptivos orais. BULA RESUMIDA - TRAYENTATM Comprimidos revestidos de 5mg - Linagliptina - Uso adulto - Indicações: tratamento de diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico em conjunto com dieta e exercícios, como monoterapia ou como associação a metformina, sulfonilureias, tiazolidinedionas ou metformina mais sulfonilureias. Dosagem e Administração: Um comprimido de 5mg uma vez ao dia, a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal, com insuficiência hepática ou idosos. Contra-indicações: Pacientes com hipersensibilidade à linagliptina ou aos excipientes da fórmula. Precauções: TRAYENTATM não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética. Cautela com uso de TRAYENTATM em combinação com agentes que são conhecidos por causar hipoglicemia, como sulfonilureias; uma redução na dose da sulfonilureia pode ser considerada. O uso de TRAYENTATM em combinação com insulina não foi adequadamente estudado. Interações Medicamentosas: TRAYENTATM não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de metformina, glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona, varfarina, digoxina ou contraceptivos orais. Eficácia de TRAYENTATM pode ser reduzida quando administrada em combinação com fortes indutores da glicoproteína P, como rifampicina. Gravidez e Lactação: Categoria B de risco na gravidez. Não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Reações Adversas: Na análise agrupada dos estudos controlados por placebo, a incidência global de eventos adversos nos pacientes tratados com placebo foi similar à da linagliptina 5 mg (53,8% versus 55,0%). Reação incomum(> 1/1.000 e < 1/100): tosse, nasofaringite. Reações com frequência desconhecida: hipersensibilidade, pancreatite. Nº de registro: 10 comp MS 1.0367.0167.0017 30 comp: MS 0367.0167.002-5. Se persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado. Venda sob prescrição médica. Este material é destinado exclusivamente a profissionais de saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos. BILLY 505548 2 2012 2012 - 505547- –SEPARATA SEPARATAPEC PECTRAYENTA TRAYENTAVOL VOL1 2012 /- JULHO JUNHO/2012 © 2012 Desenvolvido por AC Farmacêutica | www.acfarmaceutica.com.br Perfil de segurança e tolerabilidade favoráveis4
