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Hormônioterapia na clínica de reprodução em
cães
Hormonioterapia
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Fisiologia e endocrinologia da reprodução
Efeitos colaterais
Custo
Eficácia
Fases do ciclo estral - cadelas
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Proestro
Estro
Diestro
Anestro
Cio
Intervalo entre
cios
PROESTRO - 3 A 21 DIAS
ESTRO - 6 A 9 DIAS
DIESTRO - 60 DIAS
ANESTRO- 120 DIAS
LH
FSH
E
P
FSH
P
FSH
E
E
E
LH
LH
P
Anestro
P
Proestro
LH
Estro
FSH
Diestro
Controle populacional
Métodos
Contracepção:
Prevenção ou supressão do estro
Prevenção da gestação
Abortamento terapêutico
Prevenção ou supressão do estro
Progestágenos
•
Ações gerais da Progesterona (P4):
 Suprime atividade do miométrio
 Estimula crescimento do endométrio
 Estimula o crescimento mamário
 “Feed-back” negativo sobre Prolactina
•
Ações gerais da Progesterona (P4):
 ação anti-androgênica
 ação anti-estrogênica
 ação anti-gonadotrófica
Ações sistêmicas da P4
 Supressão adrenocortical
 ↑ GH e somatotropina: acromegalia
 ↑ concentrações de insulina
 ↑ depósito de gordura
 ↓ retenção de sódio
 alterações dermatológicas (local aplicação): atrofia, alopécia,
despigmentação
 ↑ apetite, poliúria
Progestágenos como contraceptivos:
quando usar?
final anestro  suprime retorno da atividade cíclica
início proestro  Inibe ovulação
P4
˂ 1 ng/mL
EFEITOS COLATERAIS DA PROGESTERONA
• Inibição da imunidade uterina
• HCE + contaminação bacteriana = Piometra
• Neoplasias mamárias
• Efeito sinérgico com os estrógenos
• Efeito antagônico da insulina  Diabetes Mellitus
• Efeito teratogênico
• Masculinização de fetos fêmeas
Acetato de medroxiprogesterona
Acetato de megestrol
Proligestone
Acetato de Clormadinona
Acetato de Melengestrol
Progesterona
ACETATO DE MEGESTROL (P4 sintética)
•Único progestágeno liberado para animais (USA)
Cadelas
• Final Anestro: 0,55 mg/Kg/dia/32 dias (97% eficácia)
• Início Proestro: 2,2 mg/Kg/dia/8 dias (92% eficácia
nos 3 primeiros dias)  maior incidência de piometra !!
ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA
(Promone-E® ; Provera®)
 50 mg/1mL : 2-3 mg/Kg/IM a cada 3-4 meses
PROLIGESTONE
(Final anestro - Covinan®)
 10-30
mg /Kg / SC / de 3 em 3 meses,
4 em 4 meses e depois
5 em 5 meses
* Linha ética
Progestágenos – outras indicações
Agressividade
Hipersexualidade em machos
Ninfomania
Anorexia psicogênica
Demarcação
spraying“)
de
território
por
gatos
(“Urine
Prevenção ou supressão do estro
Andrógenos
ANDRÓGENOS
“feed-back” negativo sobre Eixo Hipotálamo - Hipófise
 Influencia liberação de gonadotrofinas
EFEITOS COLATERAIS DOS ANDRÓGENOS
• Efeito teratogênico na fêmea gestante
• Hipertrofia de clitóris
• Comportamento de monta
• Seborréia
• Secreção vaginal / vaginite
• Não usar c/ doenças prévias de fígado / rim
• Fechamento precoce de epífises ósseas
MIBOLERONE (Cheque®)
• 16 vezes mais potente que P4 como atividade
hormonal e 40 vezes mais potente que testosterona
Anestro
Peso (Kg)
0,5 - 12
13 - 23
24 - 45
> 45
Diariamente, por até 2 anos !
mL
0,3
0,6
1,2
1,8 (dose máx)
PROPIONATO DE TESTOSTERONA
110 mg/ 1X SEMANA / IM / 4-6 semanas
METILTESTOSTERONA
25 mg / 1x semana / IM / 4-6 semanas
Prevenção da gestação
Fases da gestação em cadelas
Fertilização
Implantação
Anamnese
Palpação
0
US
21
Embriogênese
Ossificação
fetal
30
Organogênese
Parto
US
RX
45
60-62
Crescimento
• Alvo dos métodos
– Padrões hormonais que ocorrem no ciclo
ovariano
• Princípios
– Drogas que impeçam a secreção de progesterona
– Drogas que bloqueiem a ação da progesterona
– Drogas embriotóxicas
– Drogas luteolíticas
INTERRUPÇÃO DE GESTAÇÃO
ANTIPROGESTÁGENO
FSH
GnRH
HIPOTÁLAMO
HIPÓFISE
LH
P
OVÁRIO
E
PRL
Antagonistas
de GnRH
Inibidores de
prolactina
Glicocorticóides
Prostaglandinas
Inibidores de síntese
de progesterona
TUBA
UTERINA
ÚTERO
Estrógenos
PLACENTA
Isoquinolonas
ANTAGONISTAS DE GnRH
• Modo de ação
– Diminuem a concentração de FSH e LH na
circulação, induzindo luteólise, declínio de
progesterona e interrupção da gestação
• Desvantagens
– Somente efetiva após 20 dia de gestação
– Droga cara e em pesquisas
ALCALÓIDES DE ERGOT
• Modo de ação
– Inibem a secreção de prolactina pela estimulação
direta dos receptores de dopamina localizados na
hipófise
– Ergotamina - Receptores 5HT e alfa dos vasos
sanguíneos e útero
– Apresentam efeito luteolítico, tanto por via oral
quanto parenteral
• Desvantagens
– Efeitos colaterais como emese, inapetência e letargia
– A cabergolina apresenta efeito similar, porém com
menores efeitos colaterais
GLICOCORTICÓIDES
• Modo de ação
– Envolve os mecanismos normalmente iniciados pela
atividade adrenal fetal na ocasião do parto
– Aumento na prostaglandina endógena até níveis que
são luteolíticos e ocitócicos
• Desvantagens
– Administração prolongada (pelo menos 10 dias)
– Poliúria, polidpsia e polifagia
– Não se conhece o efeito dos glicocorticóides sobre
gerações futuras
ABORTAMENTO COM CORTICOSTERÓIDES
• Dexametasona*:
0,2 mg /Kg / 3x dia / 5 dias e mais 5
dias c/ dose decrescente até zero (d30-45 gestação)
• Efeitos indesejáveis: anorexia, poliúria, polidipsia
PROSTAGLANDINAS
• Modo de ação
– Administrações repetidas e em quantidades suficientes
– Agem como agente luteolítico
– Atuam diretamente sobre o miométrio, causando
contrações uterinas
• Desvantagens
– Efeito maior somente em gestações com mais de 35 dias
– Efeitos colaterais como salivação, vômito, diarréia,
taquicardia, taquipnéia, ataxia, micção, ansiedade e
dilatação das pupilas seguidas de constrição
– Cessar o tratamento no início da reabsorção ou da
interrupção pode resultar em reabsorção ou interrupção
incompletos, levando o restante da ninhada a termo
PGs Isoladamente (abortamento)
• Efeitos: contração miometrial e luteólise
• Cloprostenol (Ciosin®): 1-2,5 mg / Kg / SC / 48-48h
• Dinoprost (Lutalyse®) 10-100 mg / TID / Kg / SC / min 5
dias (após D30 gestação )
 Cadelas
 US
DERIVADOS DO ESTRADIOL
• Modo de ação
– Prevenção da implantação dos embriões
– Impedem o transporte dos embriões nas tubas uterinas
– Provoca um desequilíbrio importante no declínio da
relação estrogênio/progesterona
• Desvantagens
– É necessário que a aplicação ocorra precocemente após a
cobertura, quando os oócitos ainda se encontram nas
tubas uterinas (3º dia do cio até o 4º dia do diestro)
– Supressão da medula óssea, anemia aplástica, hiperplasia
endometrial cística, ovários císticos, piometra,
trombocitopenia, hemorragia e morte
ESTRÓGENOS: Prevenção da implantação
Cipionato de estradiol (ECP®):
Cadelas: 0,02 mg /Kg/ IM sem exceder 1 mg
Gatas: 0,25 mg / dose única / IM / até 2 a 3 dias após
cobertura
 Benzoato de estradiol (RIC-BE®)
Cadelas: 0,20 mg / Kg / IM / sic
(Tsutsui et al., 2004)
EFEITOS COLATERAIS DOS ESTRÓGENOS
 Aplasia
medular: anemia / leucopenia
 Piometra
 Alterações de comportamento: proestro ou estro
prolongado e não fértil
 Alterações na fertilidade futura
ESTRÓGENO

FALHA NA DIFERENCIAÇÃO DA “STEM CELL”

NÃO UTILIZAÇÃO DA ERITROPOIETINA PELAS CÉLS PRIMITIVAS

MATURAÇÃO DAS DEMAIS CÉLS DA MEDULA ÓSSSEA

EXAUSTÃO

PANCITOPENIA

HEMORRAGIAS CRÔNICAS

ANEMIAS / IMUNOSSUPRESSÃO

MORTE
ISOQUINOLONAS
• Modo de ação
– Bloqueiam a divisão celular (antimitóticos) do
embrião
– Causam degeneração do embrião no período de
implantação
• Desvantagens
– Efeitos colaterais: anorexia, perda de peso,
vômitos, e perda de sangue pelo trato digestivo
AGLEPRISTONE
– Substância ativa esteróide com atividade antiprogestágeno
– Forte afinidade por receptores de progesterona e de
glicocorticóides
– Por via SC, atinge sua concentração máxima no organismo
2,5 dias após a última administração
– 80% da dose administrada são excretados durante 24 dias;
a eliminação se faz de forma lenta, devido à lipofilia da
droga
– 90% do total administrado é eliminado por via fecal, o que
sugere que a droga seja metabolizada pelo ciclo enterohepático
– 0,33 ml/ kg em duas aplicações com intervalo de 24 horas
cada
– 95 % de eficácia
Manutenção da gestação
HIPOLUTEOIDISMO
Acetato de megestrol: 0,1 mg / Kg / 1x dia / até
60-62 dias gestação e interromper
Indução do estro / ovulação
Indução cio x indução ovulação
• Cio
– GnRH
– Cabergolina (5ug/kg/dia)
• Ovulação
– LH - 5–10 mg
– GnRH
Alterações diversas
Pseudociese
Piometra
Cistos ovarianos
Incontinência urinária
Pseudociese – gravidez psicológica
Anti-Prolactínicos
(Inibidores da Prolactina)
HIPOTÁLAMO
ADENOHIPÓFISE
(células lactotróficas)
PROLACTINA
INIBIDORES DA PROLACTINA
Prolactina

Fator luteotrófico primário

Inibidores da PRL

Prolactina

Corpo Lúteo

Progesterona
ANTI-PROLACTÍNICOS
Agonistas dopaminérgicos
• Cabergolina (Dostinex® e Galastop®)
• Bromocriptina (Parlodel®)
Antagonistas da Serotonina
• Metergolina (Contralac®)
Anti-prolactínicos → Cadelas
• Cabergolina (Dostinex®, Galastop®): 5 mg / Kg / oral / 1x dia
• Bromocriptina (Parlodel®): 30-100µg / Kg / oral / 3x dia
• Metergolina (Contralac®): 100 µg /Kg / oral / 2x dia
• 5 a 10 dias
•Associados ou não a PGs para abortamentos
EFICÁCIA COMPARATIVA DOS ANTI-PROLACTÍNICOS
Bromocriptina
Metergolina
Cabergolina
Duração do
Pico de
atividade (hs)
4
2
6
Eficácia relativa
(referência
metergolina)
3,3
1
21
DE50 emese
0,013
0,93
0,019
0,02
0,02
0,005
(mg/Kg)
Dose média
eficaz (mg/Kg)
(Fieni et al., 1998)
CABERGOLINA
Manipular em ácido acético 1%
Estabilidade por até 28 dias
(Mc Lean et al., 2007)
Piometra
PROSTAGLANDINAS
• 0.1 a 0.25 ug/kg de PGF2, SC, SID, 5 dias seguidos
• Antibiótico de amplo espectro
• Controle com ultra-sonografia
• Cuidado com refluxo para abdome e ruptura uterina
• Efeitos colaterais
– vômitos, diarréia, taquicardia, taquipnéia, ataxia,
Terapêutica anti-progestágenos
D1
D2
D8
D15
A
A
A
A
A= aglepristone – 10 mg/kg (0.33ml/kg) SC
Terapêutica anti-progestágenos
(aglepristone + cloprostenol)
D1
D2
D3
D4
D5
D6
D7
D8
D15
A
A
C
C
C
C
C
A
A
A= aglepristone – 10 mg/kg (0.33ml/kg) SC
C= cloprostenol – estrumate 1ug/kg (0.04ml/kg) SC
Indução do parto
AGLEPRISTONE → Indução parto
Após D58 da Gestação (cadela) - ?
24h
Aglepristone
0,5 mL/Kg/SC
4-6h
8h
Aglepristone
0,5 mL/Kg/SC
Início
parto
Aglepristone (0,5 mL/Kg/SC)
+
Ocitocina 2-2h (0,15 UI/Kg)
Final
expulsão
filhotes
Ocitocina
Produção
Neurônios do hipotálamo
Despolarização
Liberação da ocitocina para terminais nervosos do lobo posterior da
hipófise onde é armazenada até sua liberação na corrente sanguínea
Ação
Aumenta a permeabilidade ao sódio e cálcio das células do
miométrio causando contração
Ocitocina
• Doses baixas como 0.5 a 2 U são mais efetivas
em aumentar a frequência e qualidade das
contrações
• Doses iniciais de 0.1 U/Kg podem ser
aumentadas até 2 U/Kg (sem nunca
ultrapassar 20 U/kg para qualquer raça)
Efeitos colaterais da ocitocina
• Altas doses causam contrações hipertônicas
que levam a:
• Ruptura uterina
• Separação placentária
• Morte fetal
• Constrição dos vasos umbilicais
• Vasodilatação e hipotensão materna
Outros alvos da ocitocina
• Células mioepiteliais – contrações – ejeção do leite
• Age como neurotransmissor do sistema nervoso central e tem
importante papel em
• Comportamento materno
• Comportamento sexual
• Memória e aprendizado
• Mecanismos de tolerância e dependência
• Alimentação
• Regulação cardiovascular
• Termoregulação
Incontinência urinária
• Estriol – 1 mg – dia - ...
Cistos ovarianos
• É mesmo um cisto?
• hCG ou LH – 22 UI/kg – dia – 3 dias seguidos
• GnRH
Hipotireoidismo
Tratamento
• Iniciar com 0.02 mg/kg oral de L- Tiroxina a
cada 12 horas
• Ajustar o medicamento conforme
monitoramento
• Pode se manter um cão com 0.02 mg/kg uma
vez ao dia
Aumentar qualidade espermática
Prostaglandinas
• 0,1 mg/kg (SC)
• Colher sêmen após 15 a 20 minutos
GnRH
• 3.3 ug/kg por semana durante 4 semanas
Hiperplasia benigna prostática
Finasteride
• Esteróide sintético inibidor da 5a-redutase
• Dose de 0.1–0.5 or 5 mg/kg
• PO cada 24 h por 16 semanas
Criptorquidismo
Criptorquidismo
• Localização
• Ética
• LH
• GnRH
Enfim.....
A vida, vista de uma maneira simplista
e poética, é repleta de surpresas e
magia. Este fato é o que altera
qualquer estado de dormência
hormonal.
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