Estratificação de risco e metas

Estratificação de risco e metas
lipídicas para prevenção e tratamento da aterosclerose
A clara associação entre os fatores de risco e a
aterosclerose norteou a elaboração de algoritmos para
a estratificação do risco cardiovascular, e os ensaios
clínicos randomizados forneceram a base de evidências
para a utilização dos hipolipemiantes na prevenção
primária e secundária da doença cardiovascular e em
muitas outras situações clínicas, de acordo com as
estimativas de risco. Situações especiais tais como os
transplantados, idosos, portadores da síndrome da
imunodeficiência adquirida e outras condições em que a
aterosclerose seja uma condição comumente associada,
devem ter seu risco avaliado de maneira semelhante, e
o tratamento instituído, levando-se em conta o risco/
benefício do tratamento e os fármacos mais adequados
para cada situação.
Francisco Antonio Helfenstein Fonseca
Professor Afiliado Livre-Docente da Disciplina
de Cardiologia da Escola Paulista de Medicina
da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP
Editor-Chefe: The International Journal of
Atherosclerosis www.ijathero.com
Setor de Lípides, Aterosclerose e Biologia Vascular
Endereço para correspondência
Rua Pedro de Toledo 276, Vila Clementino, São Paulo,
CEP 04039-030
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Resumo do artigo
O conhecimento da abordagem diagnóstica e terapêutica
das dislipidemias é de fundamental importância não
apenas para o cardiologista, visto que as dislipidemias
são achados freqüentes em sua forma isolada ou
associada a outros distúrbios metabólicos (tireoideanos,
hepáticos, renais ou associados ao diabete melito), em
conseqüência do emprego de medicamentos como
diuréticos, beta-bloqueadores, imunossupressores,
antiretrovirais, corticosteróides e ainda nas formas
genéticas.
As dislipidemias podem ter sua expressão fenotípica
na infância, ou mais tardiamente, desencadeadas
pelo estilo de vida inapropriado, especialmente
sedentarismo, dieta inadequada, resistência à insulina e
outros fatores relacionados ao estilo de vida. Podem ou
não apresentar sinais clínicos característicos, e associar-se a complicações como doença aterosclerótica ou
pancreatite. A abordagem desses pacientes deve visar
mudanças do estilo de vida e o emprego de tratamento
medicamentoso, por tempo prolongado, em geral ao
longo da vida. As indicações para o uso de fármacos
hipolipemiantes e as metas a serem atingidas estão
bem definidas por diretrizes.
O uso de hipolipemiantes requer o conhecimento de suas
características farmacodinâmicas e farmacocinéticas,
perfil de segurança e eventos adversos, interações com
outros fármacos e presença de co-morbidades.
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Revista Factores de Risco, Nº13 ABR-JUN 2009 Pág. 34-43
PARTE II - Tratamento farmacológico
Tabela VI
Estatinas disponíveis, doses recomendadas e redução % de
LDL-C alcançada
Estatinas
Nos últimos anos as estatinas surgiram como a mais
importante e promissora classe de hipolipemiantes. Por
meio da inibição da HMG-CoA redutase, esses fármacos
restringem uma etapa limitante na síntese de colesterol,
que leva a maior expressão dos receptores de LDL na
membrana celular, e consequentemente a uma redução
nas LDLs aterogênicas. Além disso, podem também
diminuir a produção endógena do VLDL, reduzindo os
níveis de triglicerídeos e apolipoproteína B. São as drogas
mais potentes para o tratamento da hipercolesterolemia
e podem ser empregadas na dislipidemia mista quando
a elevação dos triglicerídeos for apenas moderada. A
escolha do fármaco e dose deve levar em conta o risco
calculado do paciente e as metas de LDL-C. A Tabela VI
apresenta as estatinas disponíveis no mercado, suas
apresentações e potência na redução do LDL-C, além de
ações sobre as demais frações lipídicas. Deve-se iniciar um
tratamento com estatinas visando o alcance das metas, ou
pelo menos uma redução de 30-40% dos valores de LDL-C.
Em pacientes de alto risco e naqueles com aterosclerose
manifesta em quem as metas são mais rigorosas, deve-se
reduzir em pelo menos 50% os níveis de LDL-C, caso não
Fármaco
Lovastatina
Sinvastatina
Pravastatina
Fluvastatina
Atorvastatina
Doses recomendadas
10-80 mg
20-80 mg
20-40 mg
20-80 mg
10-80 mg
Redução de LDL-C
21-41%
27-42%
20-33%
15-37%
37-55%
Rosuvastatina
10-40 mg
43-55%
A ocorrência de rabdomiólise foi descrita de
forma muito rara, em geral associada com drogas que
modificam suas características farmacocinéticas, como
o uso concomitante de imunossupressores, antifúngicos,
macrolídeos, fibratos, ácido nicotínico, bloqueadores
dos canais de cálcio, inibidores de protease, inibidores
da transcriptase reversa e outros fármacos que possam
interferir na metabolização hepática no microssomo. A
segurança no manuseio farmacológico das dislipidemias
é um aspecto de importância crucial. Uma revisão do
New Drug Applications (NDAs) e do US Food and Drug
Administration (FDA) foi realizada para todas as estatinas,
avaliando-se a incidência de eventos adversos dessa
“As estatinas disponíveis no mercado promovem reduções de LDL-C de
até 55-60% em monoterapia, permitindo quando
usadas em doses adequadas, o controle da dislipidemia e o alcance
de metas na maioria dos pacientes.”
se obtenha o alcance das metas. As estatinas disponíveis
no mercado promovem reduções de LDL-C de até 55-60%
em monoterapia, permitindo quando usadas em doses
adequadas, o controle da dislipidemia e o alcance de
metas na maioria dos pacientes1. Entretanto, em pacientes
de alto risco com níveis elevados de colesterol, ou nas
dislipidemias graves, como na hipercolesterolemia familiar,
associações de fármacos podem ser necessárias. A revisão
sistemática dos ensaios clínicos com estatinas mostrou
que nas doses utilizadas há redução de colesterol total de
17-35% e de LDL-colesterol de 24-49%.
classe de fármacos e dando suporte aos benefícios das
estatinas em relação aos possíveis riscos associados
ao tratamento, incluindo efeitos associados ao fígado,
músculos e rins. Embora possam ocorrer elevações das
transaminases hepáticas de maneira dose-dependente,
uma correlação definitiva entre a terapia com estatinas e
hepatotoxicidade não foi confirmada pelos dados do NDAs.
Miopatia induzida por estatinas é um evento relativamente
raro (1 em 1.000 pacientes) e a rabdomiólise é ainda mais
rara (1 em 10.000 pacientes). A cerivastatina, fármaco
retirado do mercado, foi a primeira a apresentar uma clara
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Estratificação de risco e metas lipídicas para prevenção e tratamento da aterosclerose.
relação dose-resposta com miopatia e um limiar a partir
do qual a miotoxicidade aumentava significantemente.
Uma revisão sistemática de estudos de coorte, ensaios
clínicos randomizados, notificações voluntárias às
autoridades regulatórias americanas e dados publicados
de eventos adversos, mostrou que para as estatinas,
exceto para a cerivastatina, a incidência de rabdomiólise
foi de 3,4 (1,6 a 6,5) por 100.000 indivíduos tratados-ano,
uma estimativa que tem base também em dados de 20
ensaios clínicos randomizados. Rabdomiólise fatal ocorreu
em 10% dos pacientes. Proteinúria é um efeito de classe,
dose-dependente e transitório, cujo mecanismo deve-se
a um efeito farmacológico no túbulo renal proximal. Não
há clara evidência de nefrotoxicidade com estatinas, pois
não há declínio da função renal ou na filtração glomerular
documentados. Assim, as estatinas atualmente disponíveis
possuem uma relação risco-benefício favorável com
respeito aos rins, músculos e fígado.
“Miopatia induzida por estatinas
é um evento relativamente
raro (1 em 1.000 pacientes) e a
rabdomiólise é ainda mais rara
(1 em 10.000 pacientes).”
Inibidores da absorção intestinal de colesterol
Ezetimiba é o primeiro fármaco de uma nova classe
de inibidores seletivos da absorção do colesterol, podendo
representar uma nova opção no tratamento farmacológico
das dislipidemias7. A ezetimiba pertence a uma classe de
compostos que atuam no intestino com ação específica
no bloqueio da absorção do colesterol intestinal. O alvo
terapêutico desse fármaco é uma proteína que atua no
transporte intestinal do colesterol, denominada NPC1L1,
que é homóloga à proteína causadora da doença de
Niemann-Pick C.
A biotransformação da ezetimiba ocorre via conjugação
com ácido glicurônico e o glicuronato de ezetimiba é
aparentemente mais ativo no bloqueio da absorção
intestinal do colesterol. A ezetimiba e seu metabólito
glicuronato são absorvidos no intestino via circulação
enterohepática, recirculam e são excretados por via
hepatobiliar. Não há evidências de acúmulo de ezetimiba
36
em nenhum órgão, nem de efeitos biológicos diretos,
exceto no intestino, sendo considerados fármacos não
sistêmicos. A meia-vida estimada da ezetimiba é de 22
horas, sendo administrada uma vez ao dia, podendo ser
tomada à noite, antes de dormir. A ezetimiba bloqueia a
absorção intestinal de colesterol em mais de 50% tanto
em animais como em humanos, sem efeitos sobre a
absorção de triglicérides da dieta, vitaminas lipossolúveis
ou de outros fármacos. Embora esse composto bloqueie
a absorção intestinal de colesterol e aumente a excreção
de esteróis neutros é descrito em animais um aumento
compensatório da síntese hepática de colesterol devido à
maior excreção biliar.
Em estudos em humanos, a biodisponibilidade e a
farmacocinética de outros fármacos comumente utilizados
não foram afetadas pela co-administração da ezetimiba,
já que esta não interage ou é metabolizada pela via do
citocromo P450. A co-administração de fármacos que
sofram glicuronidação pode resultar na maior exposição à
ezetimiba, como descrito para a ciclosporina. Cerca de 10%
a 15% da ezetimiba são excretados na urina e o restante
nas fezes.
Em modelos experimentais de aterosclerose utilizando
camundongos deficientes em Apo E, a ezetimiba promoveu
uma significante redução de placas ateroscleróticas em
aortas, em comparação aos animais controle. No entanto,
os dados disponíveis até o momento com base em
estudos em humanos são limitados em seus benefícios na
aterosclerose.
A ezetimiba é aprovada pelo Food and Drug
Administration (FDA) americano tanto em monoterapia,
como em combinação com as estatinas. Em monoterapia,
reduz os níveis de LDL-C em cerca de 18%, além
de promover aumento de HDL-C e redução de tri­
glicérides de menor magnitude. É mais efetiva nos
indivíduos hiperabsorvedores de colesterol do que nos
hipoabsorvedores, que também são os mais e menos
responsivos às dietas, respectivamente. Um indivíduo
normal absorve cerca de 55% do colesterol ingerido.
A redução do pool de colesterol absorvido (oriundo da
dieta e o secretado pelo sistema hepatobiliar) resulta
em uma diminuição do pool de colesterol para o fígado,
o que resulta no aumento da expressão (upregulation)
dos receptores de LDL e conseqüente diminuição de seus
níveis séricos.
A ezetimiba está aprovada para o tratamento da
hipercolesterolemia isolada, ou combinada. Nas crianças
com formas graves de hipercolesterolemia o seu uso é
recomendado a partir dos 10 anos de idade.
Em estudos controlados por placebo, a combinação
Revista Factores de Risco, Nº13 ABR-JUN 2009 Pág. 34-43
Sequestrantes de ácidos biliares
As resinas de troca iônica são fármacos não absorvíveis
que interagem com os sais biliares e colesterol, o que
diminui sua absorção entero-hepática. Em conseqüência,
ocorre maior excreção fecal de ácidos biliares e a sua
oferta ao fígado diminui, o que induz maior atividade da
enzima 7α-hidroxilase e aumento da transformação de
colesterol em ácidos biliares. Adicionalmente, a diminuição
do colesterol intracelular resulta no aumento da expressão
de receptores B-E nos hepatócitos e na maior atividade da
HMG-CoA redutase, com aumento da síntese hepática de
colesterol. O efeito final é o resultado do balanço entre a
aceleração da síntese do colesterol e de seu catabolismo
(pelo bloqueio da via enterohepática de reabsorção de
ácidos biliares e colesterol). Em decorrência da maior
aceleração dessa via metabólica, há maior síntese hepática
de VLDL, o que explicaria o eventual aumento discreto
da trigliceridemia nesses pacientes. Pode ocorrer maior
síntese de apolipoproteína A1 e discreta elevação do HDLcolesterol. A colestiramina, nas doses 16g-24g/dia, reduz
de ezetimiba 10 mg e uma dose inicial de qualquer
uma das estatinas resultou em redução de LDL-colesterol
equivalente à obtida com a dose máxima da estatina
isolada. A base para esse efeito sinergístico parece ser
a maior remoção (clearance) das partículas de LDL pelo
fígado. Este efeito é observado com a sinvastatina,
atorvastatina, lovastatina, pravastatina e rosuvastatina e
acrescenta 21% a 23% à redução do LDL-colesterol obtida
com a estatina isolada, sem os potenciais, embora raros,
efeitos adversos relacionados às altas doses das estatinas.
Embora a associação da ezetimiba às estatinas promova
efeitos pleiotrópicos, tais como redução da proteína C
reativa e melhora da função endotelial, a ezetimiba isolada
não mostrou tais efeitos pleiotrópicos, quando estudada
comparativamente.
A ezetimiba é segura e efetiva em homens e mulheres,
em idosos, tanto em monoterapia, quanto combinada,
sendo uma opção complementar para o tratamento da
hipercolesterolemia familiar homozigótica, tanto em
adultos como em população pediátrica.
“A combinação de fármacos hipolipemiantes é prática aceite em
hipercolesterolemias graves, distúrbios lipídicos mistos e de difícil
controlo e em pacientes que requerem terapias mais agressivas
para o alcance de metas.”
o LDL-colesterol (15%-30%) e no estudo Lipid Research
Clinics diminuiu o risco de infarto do miocárdio em 19%.
São recomendadas para o tratamento da hiper­co­
lesterolemia familiar em crianças e mulheres em idade
fértil sem controle contraceptivo e em gestantes. Outras
indicações incluem formas graves de hipercolesterolemia,
em associação com estatinas. Em alguns países apenas
a colestiramina é disponível, na forma de grânulos, em
envelopes contendo 4 g. Deve ser ingerida diluída em
líquidos. A posologia inicial é de 4 a 8 g em duas tomadas
diárias, podendo-se atingir até 24 g/dia. Acima de 16g/
dia o fármaco é mal tolerado, principalmente em idosos.
Para melhorar o paladar aconselha-se dissolver o conteúdo
do envelope em suco de fruta e ingerir a solução junto às
refeições, de modo fracionado. A apresentação na forma
light pode melhorar sua tolerância, mas contém 16,8 mg
de fenilalanina por dose de 5 g, o que restringe seu uso
em portadores de fenilcetonúria. Com interrupção do uso
da resina a colesterolemia retorna aos valores basais, uma
vez que o ciclo enterohepático é restabelecido.
A ezetimiba foi aprovada pelo FDA também para o
tratamento da sitosterolemia, uma rara doença genética
em que os esteróis de plantas e de moluscos se acumulam
em indivíduos portadores desse distúrbio, levando a
um quadro clínico com apresentação semelhante à
hipercolesterolemia familiar. O indivíduo afetado não tem
a capacidade de prevenir o acúmulo de fitosteróis, que
normalmente têm sua concentração baixa ou indetectável
no plasma, graças a um mecanismo de efluxo desses
compostos, dependente do sistema de transportadores ABC
G5/G8. Na rara deficiência desses transportadores, causa
da sitosterolemia, a ezetimiba 10 mg/dia promoveu uma
queda progressiva nos níveis plasmáticos muito elevados
dos fitosteróis. A ezetimiba também reduz a fitosterolemia
em indivíduos normais. Poucos estudos propuseram que
os fitosteróis plasmáticos possam ser marcadores do risco
cardiovascular. Não existem evidências, até o momento, de
benefícios da redução na fitosterolemia na aterosclerose,
mas esse pode ser um aspecto interessante desse fármaco,
além da redução do colesterol.
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Estratificação de risco e metas lipídicas para prevenção e tratamento da aterosclerose.
A colestiramina é indicada em casos de hiperco­
lesterolemia discreta ou moderada, consequente a causas
ambientais ou genéticas (caráter heterozigótico). Pode ser
administrada a pacientes de qualquer idade, ressalvando
que os idosos a toleram com maior dificuldade devido
aos efeitos colaterais. Entretanto, é o único fármaco
permitido para crianças antes dos 10 anos de idade e que
apresentam hipercolesterolemia resistente às medidas de
restrição alimentar.
Ácido nicotínico
Possuem ações muito favorá¬veis no perfil lipídico,
com redução da síntese de VLDL e da apo¬lipoproteína
B, aumento da HDL-C e ainda redução do LDL-C. Alguns
estudos também sugerem diminuição nos níveis da
Lp (a). O ácido nicotínico diminui o LDL-C de 5%-25%,
aumenta o HDL-C 15%-35% e diminui os TG 20%-50%.
Nos hepatócitos, o ácido nicotínico reduz a mobilização
intracelular de ácidos graxos, reduzindo por conseqüência
a síntese e o acoplamento dos triglicérides à apo B-100.
Como resultado, as lipoproteínas com apo B-100, VLDL e
LDL, não constituídas adequadamente, são degradadas
antes de sua liberação para o plasma. Em outras palavras,
o ácido nicotínico aumenta a degradação intracelular
hepática das lipoproteínas VLDL e LDL, reduzindo assim a
concentração plasmática do LDL-C e VLDL-C. Naturalmente,
este mesmo efeito contribui para a redução dos níveis
plasmáticos de triglicérides.
Novos mecanismos de ação da niacina foram pro­
postos, como a inibição direta e seletiva da diacilglicerol
aciltransferase 2 hepática, mas não da diacilglicerol acil­
transferase 1, inibindo a síntese hepática de triglicérides
e a secreção de VLDL. Recentemente, a identificação e
caracterização de um receptor de membrana para o ácido
nicotínico, o HM74, explica a inibição aguda da lipólise em
adipócitos pela niacina, mas seu papel na redução dos
triglicérides ainda é incerto. A niacina tem propriedades
antioxidantes, antiinflamatórias e parece ativar fatores
de transcrição nucleares, como os PPAR gama, além de
promover benefícios na aterosclerose independentes da
redução lipídica.
Atualmente, o ácido nicotínico é considerado como a
droga que possui o mais intenso efeito de elevar o HDL-C
podendo atingir uma elevação de 48% em associação
com fibratos. Nos últimos anos, foi obtida uma preparação
de liberação intermediária que propiciou importante
atenuação tanto do rubor facial como da hepatotoxicidade.
Este medicamento deve ser administrado na dose inicial
de 250 ou 500 mg, à noite, sendo os aumentos graduais
a cada quatro semanas, sempre de 250 mg, até se atingir
38
a dose de 1000 a 2000 mg. O rubor facial (relacionado
ao aumento de prostaglandinas), efeito colateral mais
freqüente, pode ser minimizado pela ingestão prévia de
100 mg de ácido acetilsalicílico uma hora antes de sua
administração. O ácido nicotínico pode ser associado com
outros hipolipemiantes, como as estatinas, sendo capaz
de propiciar importante melhora global do perfil lipídico.
Nesta dose, o ácido nicotínico parece atenuar o risco de
desfechos clínicos, especialmente em pacientes portadores
de síndrome metabólica, sem causar elevação de glicemia
ou hemoglobina glicada de importância clínica. No estudo
de prevenção secundária Coronary Drug Project, houve
diminuição de 27% nos eventos coronarianos. Inibidor
de prostaglandina responsável pelos efeitos adversos da
niacina está sendo associado à niacina e têm mostrado
redução parcial do rubor e prurido em estudos fase III.
Fibratos
São drogas indicadas, principalmente, no trata­
mento das hipertrigliceridemias endógenas, da disbeta­
lipoproteinemia, e de algumas das hiperlipidemias
mistas (IIb e hiperlipidemia familiar combinada), quando
os níveis de LDL-C forem superiores a 500 mg/dL. Mais
recentemente, demonstrou-se a validade do uso de fibrato
em pacientes com níveis baixos de HDL-C (<40 mg/dL),
mesmo com níveis considerados normais de colesterol
total ou LDL-C63, para pacientes em prevenção secundária
da DAC, especialmente em pacientes com diabete melito
ou síndrome metabólica. Estas drogas estimulam o receptor
nuclear PPAR-alfa (peroxisome proliferator activated
receptor) determinando múltiplas ações no metabolismo
lipídico, como aumento da expressão de apo AI e AII,
redução de apo CIII, aumento da lipase lipoprotéica, entre
outras ações. Desta forma aumentam a depuração de
lipoproteínas ricas em triglicérides e favorecem o transporte
reverso do colesterol, observando-se redução de VLDL-C e
aumento do HDL-C63. Os principais fibratos dispo¬níveis em
nosso meio estão listados na Tabela VII.
Tabela VII
Fibratos disponíveis no mercado
Medicamento
Bezafibrato
Bezafibrato retard
Ciprofibrato
Etofibrato
Fenofibrato
Fenofibrato micronizado
Genfibrozila
Genfibrozila retard
Dose (mg)
400-600
400
100
500
250
200
600-1200
900
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Ácidos graxos ômega-3
Estes ácidos graxos poliinsaturados diminuem a
produção de VLDL, reduzindo predominantemente os níveis
de triglicerídeos e também modificam o metabolismo das
prostaglandinas, levando a formação de produtos com
ação antiinfiamatória e de menor potencial pró-trombótico.
Além disso, melhoram a função endotelial e possuem
ação antiarrítmica. Os ácidos graxos ômega-3 obtidos
a partir do óleo de peixe (ácidos eico-sapentaenóico e
docosa-hexaenóico) existem em cápsulas contendo 30%
de seu conteúdo destes ácidos graxos. Desta forma, a
principal limitação ao seu uso é a necessidade de grande
número de cápsulas para a obtenção do efeito redutor de
triglicerídeos, sendo em geral empregado em associação
a outro fármaco como o fibrato em hipertrigliceridemias
graves, ou ainda em associação a estatina em dislipidemia
mista. Recentemente, foram sugeridos benefícios dos
ácidos graxos ômega-3 na prevenção secundária da doença
arterial coronariana. Apresentado na forma de cápsulas
com 1000 mg de óleo de peixe, a dose recomendada é de
pelo menos 3 g por dia.
de certos fármacos, como fibratos, eritromicina, itra­
conazol, e imunossupressores, como ciclosporina, pode
aumentar os níveis sanguíneos das estatinas e também
a probabilidade de miopatia. Mais de 33% das mortes por
rabdomiólise, que levaram à retirada da cerivastatina do
mercado, ocorreram quando aquele fármaco foi associado
à genfibrozila. Excluindo-se a cerivastatina, as taxas de
rabdomiólise são baixas e comparáveis às observadas
com as demais estatinas (atorvastatina, pravastatina,
sinvastatina), com uma incidência de 0,44 casos por
10.000 pacientes tratados ao ano. Considerando-se o
grande risco de doenças cardiovasculares – só nos Estados
Unidos 700.000 indivíduos terão um evento cardiovascular
em 2007 e cerca de 500.000 um evento recorrente;
além disso, uma em cada cinco mortes em 2002 foi por
doença arterial coronariana –, o potencial das estatinas
em proteger pacientes da doença aterosclerótica parece,
de longe, mais importante do que os riscos dos eventos
adversos mais graves.
“...a genfibrozila,
por inibir a excreção biliar
e a glicuronização das
estatinas, quando administrada
concomitantemente
à rosuvastatina, lovastatina
e sinvastatina, aumenta o risco
de miopatia e de rabdomiólise.”
Segurança no Tratamento
com Hipolipemiantes
Com o objetivo de esclarecer aspectos relativos à
segurança das estatinas, a National Lipid Association
(NLA), dos Estados Unidos, formou uma força-tarefa para
avaliar os dados disponíveis sobre os efeitos das estatinas
nos músculos, rins, fígado e cérebro.
Com relação aos potenciais efeitos musculares,
deve-se ter em mente as seguintes definições: a mialgia
caracteriza-se por dor, fadiga muscular ou ainda câimbras,
na ausência de elevações de creatinoquinase (CK). Nessa
situação, é necessária uma redução de dose e even­
tualmente até a administração da estatina em apenas
alguns dias da semana, geralmente combinada com um
inibidor da absorção de colesterol, de forma a atingir os
níveis-alvo de LDL-C, embora com alguma perda de efeitos
pleiotrópicos pela falta do uso diário da estatina. A miopatia
é definida como qualquer doença dos músculos, e, na
miosite, além dos sintomas musculares, existe elevação
dos níveis de CK. A rabdomiólise é definida na presença de
sintomas musculares com marcante elevação de CK, em
geral acima de 10 vezes o limite superior da normalidade,
ou acima de 10.000 U/L, com concomitante elevação
da creatinina, presença de urina escura e mioglobinúria,
podendo levar à morte por alterações secundárias à
insuficiência renal. A incidência de miotoxicidade se eleva
com o aumento da dose das estatinas. O uso simultâneo
A elevação de CK >10 vezes o limite superior da
normalidade (LSN) é preocupante, embora somente
traduza relevância clínica quando acompanhada de
alteração da função renal. Há pacientes esportistas,
maratonistas, que podem exibir elevações apreciáveis das
enzimas musculares sem nenhum prejuízo da função renal.
As elevações discretas a moderadas de CK não parecem
constituir contra-indicação ao uso de estatinas se não
houver aumento concomitante da creatinina. Entretanto,
para elevações mais expressivas, com CK >7 vezes o
LSN, deve-se monitorar e reduzir a dose ou suspender
a medicação, especialmente quando se reconhece uma
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Estratificação de risco e metas lipídicas para prevenção e tratamento da aterosclerose.
situação clínica nova, como uma recente associação de
medicamentos de potencial interação farmacocinética.
Deve-se ter em conta que existem muitas outras con­
dições clínicas que levam à rabdomiólise e que não são
dependentes de estatinas ou de outros hipolipemiantes,
como os quadros sépticos, imobilizações, alterações
vasculares, entre outras.
A combinação de fármacos hipolipemiantes é prática
aceita em hipercolesterolemias graves, distúrbios lipídicos
mistos e de difícil controle e em pacientes que requerem
terapias mais agressivas para o alcance de metas. Estudos
clínicos demonstraram que a combinação de estatinas
e ácidos graxos ômega-3, estatinas e seqüestrantes de
ácidos biliares, estatinas e ezetimiba, ou mesmo estatinas
e ácido nicotínico não mostrou um aumento na incidência
de efeitos tóxicos musculares. Entretanto, algumas
associações, como a de uma estatina com um fibrato,
podem acarretar maior risco de toxicidade muscular, o que
ocorreu com a cerivastatina e a genfibrozila. A genfibrozila
sofre glicuronização, o que interfere no metabolismo das
estatinas, e essa interferência parece ser maior com a
cerivastatina.
Após a retirada do mercado da cerivastatina, devido à
ocorrência de casos fatais de rabdomiólise, considerável
atenção foi dada aos hipolipemiantes, sobretudo da
classe das estatinas. Felizmente, a experiência com todas
as demais estatinas aprovadas para comercialização foi
bastante distinta da ocorrida com a cerivastatina, e hoje o
risco de ocorrência de um caso fatal de rabdomiólise nos
EUA é de apenas 0,15 por milhão de pacientes tratados,
considerando-se o registro de todos os casos ocorridos
naquele país desde o início da comercialização das
estatinas ainda no fim da década de 80 até o momento
e de todas as estatinas disponíveis. Verificou-se que a
maior potência das estatinas na redução do LDL-colesterol
não determina maior ocorrência de efeitos musculares,
mas as doses mais elevadas de cada estatina de maneira
uniforme acrescentam pequeno risco de aumento em sua
ocorrência.
As estatinas e o bloqueio da HMG-CoA redutase
impedem a produção de pirofosfato de farnesila (FPP), um
intermediário na produção de ubiquinona, ou coenzima
Q10, um esteróide isoprenóide que participa do transporte
de elétrons durante a fosforilação oxidativa que ocorre
nas mitocôndrias de mamíferos. Os níveis séricos de
ubiquinona se reduzem durante o tratamento com estatinas
pois a ubiquinona é transportada na partícula LDL. Não
existe correlação entre os níveis séricos e musculares de
ubiquinona, sugerindo mecanismos regulatórios distintos
de ubiquinona nos músculos e no sangue. Não está
claro, no entanto, se os níveis intramusculares reduzidos
de ubiquinona sejam causados pela perda do volume
mitocondrial, ou se aqueles são a causa da disfunção
mitocondrial.
Assim, o risco de efeitos musculares graves, e nisso
também se incluem as neuropatias e outros eventos
adversos com as estatinas, é muito raro, e os especialistas
também não consideram necessária a monitorização das
enzimas musculares para pacientes assintomáticos ou que
não pertençam aos subgrupos de risco, listados na Tabela
VIII.
Tabela VIII
Subgrupos de pacientes com maior potencial para eventos
adversos
Idosos
Pequena estatura
Hipotireoidismo
Mulheres
Terapia imunossupressora concomitante
Terapia anti-retroviral concomitante
Uso de antibióticos (especialmente macrolídeos)
Uso de antifúngicos sistêmicos
Outros medicamentos com potencial de interações
farmacocinéticas
Insuficiência renal crônica
Hepatopatia
Hipolipemiantes associados
De modo geral, o risco de toxicidade relacionado
ao uso dos inibidores da HMG-CoA redutase aumenta
significativamente com a adição de fármacos com potencial
interação farmacocinética. O mecanismo para a maioria
das interações envolve o sistema do citocromo P-450,
onde muitos fármacos podem interagir. É difícil predizer a
probabilidade de interação de fármacos num determinado
indivíduo, pois existem particularidades na sensibilidade
individual a aumentos dos níveis das estatinas. A
sinvastatina e a lovastatina são particularmente sensíveis
aos efeitos inibitórios de outros fármacos no citocromo
P-450 (CYP3A4). O metabolismo da atorvastatina é menos
afetado pela inibição dessa isoenzima. Relatos de caso,
pesquisas pós-comercialização das estatinas e dados de
ensaios clínicos demonstram os efeitos dos inibidores do
CYP3A4 nos níveis das estatinas. Além disso, a genfibrozila,
por inibir a excreção biliar e a glicuronização das estatinas,
40
Revista Factores de Risco, Nº13 ABR-JUN 2009 Pág. 34-43
sinvastatina não se associaram a aumento significativo de
enzimas hepáticas comparado com placebo. As evidências
sugerem que o aumento de transaminases com o uso de
estatinas esteja mais relacionado à estatina em si, em
suas maiores doses, e com o nível sanguíneo da estatina,
o que também se associa às interações farmacológicas.
As estatinas podem ser prescritas a pacientes com
esteatose hepática não alcoólica e etilistas em grau leve a
moderado (1-2 doses por dia) e não são contra-indicadas
em hepatopatias crônicas e na cirrose compensada. Em
pacientes que usam anticoagulantes orais e apresentam
elevação de transaminases devido ao uso concomitante de
estatinas, não há evidência de que estas afetem a resposta
à terapia anticoagulante. Sendo assim, não se recomenda
modificação na dose da estatina.
Existem poucos relatos isolados de pacientes que
apresentaram hepatite colestática, hepatite autoimune e
cirrose. Em uma avaliação de 23.000 pacientes tratados
com estatinas que tiveram ALT testada, observou-se
uma incidência de 0,3% de elevações enzimáticas >10
vezes o limite superior da normalidade, sendo que em
apenas um quarto dos pacientes atribuíram-se aquelas
alterações ao uso de estatinas. A quase totalidade desses
pacientes utilizava associações de fármacos com potencial
interação com estatinas, e os restantes apresentavam comorbidades, tais como doenças cardiovasculares, diabetes
ou ambos. Essas alterações são em geral reversíveis com
a suspensão do fármaco, e até podem desaparecer com a
continuidade do tratamento.
Entretanto, quando uma doença hepática é diagnos­
ticada em um paciente que recebe estatina, deve-se
proceder a uma avaliação médica sistemática e completa
para tentar estabelecer uma etiologia. Se uma relação
causal com a terapia com estatina não puder ser excluída,
não se recomenda a reintrodução do tratamento, e outras
estratégias hipolipemiantes devem ser consideradas. Na
presença de disfunção hepática significativa, como quando
existe hepatomegalia, icterícia, elevação de bilirrubina
direta e alterações do tempo de protrombina, o uso de
estatinas deve ser descontinuado.
Em outras condições, como na insuficiência renal, a
dislipidemia pode e deve ser tratada, mas nesta situação
devem ser preferidos os fármacos de eliminação hepática
(a maioria das estatinas) ou a utilização de resinas. De
acordo com o painel de nefrologistas do National Lipid
Association (NLA) americano, as estatinas não causam
falência renal aguda nem insuficiência renal na ausência de
rabdomiólise ou miopatia grave. As estatinas não afetam
a filtração glomerular, não provocam hematúria e podem
ser usadas em pacientes portadores de doença renal
quando administrada concomitantemente à rosuvastatina,
lovastatina e sinvastatina, aumenta o risco de miopatia e
de rabdomiólise.
Até recentemente as estatinas não eram indicadas se
os valores de transaminases (ALT/AST) fossem superiores
a 3 vezes o limite superior da normalidade. De acordo com
o comitê de especialistas em hepatologia do National Lipid
Association (NLA), as estatinas podem ser usadas nessas
situações, pois apresentam baixo risco de potenciais efeitos
adversos hepáticos. As elevações de enzimas hepáticas
podem ocorrer em um pequeno percentual de pacientes
sob terapia com estatinas, não havendo evidências de que
esses fármacos possam provocar efeitos tóxicos graves para
o fígado. Com base na análise dos especialistas do NLA as
estatinas atualmente disponíveis possuem um bom perfil
de tolerabilidade com baixo potencial de eventos adversos
sérios. De fato, embora seja recomendada a obtenção
de valores basais de enzimas hepáticas (especialmente
ALT) antes da introdução de hipolipemiantes, bem como
o monitoramento dos efeitos da terapia hipolipemiante
sobre as mesmas, a experiência acumulada ao longo
de anos de terapia com estatinas tem fornecido a base
para novas orientações. Assim, na ausência de sintomas
ou de antecedentes prévios de hepatopatia, alguns
especialistas não indicam o monitoramento rotineiro das
enzimas hepáticas. Devido à incerteza da relevância clínica
das elevações leves e moderadas de enzimas hepáticas
em pacientes tratados com estatinas, e também porque
o teste laboratorial não é preditivo de hepatotoxicidade
futura, tem-se sugerido seu uso independentemente de
uma monitorização tão rigorosa, exceto em pacientes que
usam medicações concomitantes de potencial interação
farmacocinética, naqueles com co-morbidades ou sob
risco. Nos demais, as dosagens rotineiras devem ser
reconsideradas, pois as evidências sugerem que os testes
laboratoriais podem não ser tão necessários.
Além disso, embora não seja recomendado o seu uso
na presença de ALT superior a três vezes o limite superior
da normalidade (LSN), esses mesmos especialistas não
consideram uma real contra-indicação a prescrição de
estatinas para quem essa classe de medicamentos esteja
indicada. A justificativa é de que não há evidência de que
esses medicamentos provoquem hepatopatias graves ou que
esses pequenos aumentos das enzimas possam ocasionar
doença hepática de relevância clínica. Tem-se sugerido
que as elevações das enzimas hepáticas com as estatinas
possam ocorrer com maior freqüência com o emprego de
altas doses desses fármacos. No entanto, a meta-análise
de 13 estudos com 49.275 participantes demonstrou que
doses baixas e moderadas de pravastatina, lovastatina e
41
Estratificação de risco e metas lipídicas para prevenção e tratamento da aterosclerose.
Fibratos
São em geral bem tolerados, mas podem produzir
dores musculares, miosite e raramente rabdomiólise.
Além de aumento nas aminotransferases hepáticas e na
creatinofosfoquinase, mais raramente estas drogas podem
provocar leucopenia. Podem ainda potencializar a acção
de anticoagulantes. Como no caso das estatinas, os efeitos
adversos tendem a ocorrer nas primeiras semanas de
tratamento e desaparecem com a suspensão ou redução
da posologia.
crônica, ou mesmo naqueles em hemodiálise. Estudos
em pacientes portadores de doença renal crônica, com o
objetivo de avaliar a redução de eventos cardiovasculares
e a menor progressão da doença renal, são necessários.
Recentemente, evidenciou-se que o tratamento com
estatinas promovia proteinúria tubular.. Este é um efeito
de classe, que não havia sido reconhecido anteriormente,
é transitório, não progride para insuficiência renal e
seu mecanismo parece ser decorrente de um efeito
farmacológico na função do túbulo renal proximal, que é
dose-dependente e reversível com a redução da dose.
De acordo com o painel de neurologistas do NLA, os
dados de eventos adversos não suportam uma associação
entre o uso de estatinas e a ocorrência de neuropatia
periférica ou de distúrbios cognitivos. Alguns relatos de
caso em que esses eventos ocorreram sugerem mais uma
reação idiossincrásica. Além disso, as definições desses
eventos são em geral imprecisas, o que requer melhor
padronização. Nas depressões e nos acidentes vasculares
cerebrais hemorrágicos, dados de estudos clínicos não
corroboram a associação do uso de estatinas com o maior
risco desses eventos, devendo o uso das estatinas ser
avaliado no contexto global.
Resinas
Os principais efeitos colaterais da colestiramina
relacionam-se ao aparelho digestivo, por interferir
na motilidade intestinal. São observados obstipação
intestinal, náuseas, meteorismo e dores abdominais.
Raramente, pode ocorrer obstrução intestinal e acidose
hiperclorêmica em idosos e crianças, respectivamente.
Estes fármacos também podem reduzir a absorção de
vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K) e de ácido fólico, e
de outras drogas como digital, tiroxina, anticoagulantes,
fibratos e probucol. Assim, qualquer medicamento deve
ser ingerido uma hora antes ou quatro horas depois da
administração de colestiramina. Com o uso prolongado,
pode ocorrer hipoprotrombinemia por deficiência de
vitamina K, prevenida ou revertida pela administração oral
ou parenteral dessa vitamina. Suplementação de vitaminas
em crianças, ou eventualmente a adultos, é aconselhável.
Entre os efeitos bioquímicos, citam-se discreto aumento
dos triglicérides e eventual elevação das atividades de
fosfatase alcalina e aminotransferases (ALT e AST). Seu uso
deve ser evitado se houver hipertrigliceridemia.
Ezetimiba
De modo geral não foram descritos eventos adversos
significativos com o uso da ezetimiba, mas foi descrito um
caso de angioedema e dois de miopatia com elevações
discretas de creatina quinase (<4 vezes o limite superior
da normalidade), sendo que todos esses eventos foram
revertidos com a descontinuidade do fármaco. O perfil
de efeitos adversos tanto em monoterapia, como em
combinação com estatinas é bastante favorável e em
estudos clínicos controlados não houve relato de eventos
adversos significativos.
Francisco Antonio Helfenstein Fonseca
Referências
Ácido nicotínico
Os efeitos adversos associados ao uso do ácido
nicotínico nas preparações mais antigas (de liberação
imediata) são frequentes, provocando rubor facial,
prurido, eritema, arritmias, dores abdominais e náuseas.
Além disso, são descritas elevações de aminotransferases,
da uricemia e hiperglicemia e, mais raramente, formas
graves de hepatites (especialmente com as preparações
de liberação prolongada). Com as preparações de
liberação intermediária o rubor facial observado pode ser
reduzido com o uso noturno do fármaco precedido pela
administração de ácido acetil salicílico uma hora antes da
niacina com menor risco de hepatotoxicidade.
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