Imunodeficiências inatas - IBB

Dona Fernanda levou seu filho ao pediatra do Posto de Saúde do
bairro para onde se mudou recentemente. O menino de 18 meses,
apresenta um quadro de infecção respiratória associado à otite e a
mãe relata que seu filho vive com problemas respiratórios e tem
muita dor de ouvido, desde os 7 meses de idade.
•A mãe de Luciana conversa com uma senhora na sala de espera
do consultório pediátrico e conta-lhe que seu filho, agora com 15
meses, tem alergia a leite e vive resfriado. Mostra então os
resultados dos últimos exames solicitados pelo médico.
Mariana é uma menina de 10 meses de idade, levada pela mãe ao
posto de saúde com suspeita de pneumonia.
Durante a consulta, a mãe relata que a filha começou ficar doente
com maior freqüência, desde que deixou de amamentá-la aos 6
meses de idade. Desde então parece que ela fica resfriada todo
mês.
Imunodeficiências
Deficiências inatas da
resposta imune
Sinais clínicos sugestivos de
imunodeficiências
• Infecções recorrentes ou crônicas
• Infecções por agentes oportunistas
• Recuperação lenta ou resposta ineficaz à
terapia específica
Manifestações frequentemente
associadas a imunodeficiências
•
•
•
•
Deficit de crescimento
Diarréia crônica
Hepatoesplenomegalia
Sintomas de autoimunidade ou anticorpos
autoimune
Condições determinantes de
imunodeficiências ou imunossupressão
• Imunodeficiências congênitas
• Transplante de medula óssea ou outro tecido
linfóide
• Imunossupressão induzida por drogas,
radiação ou agentes biológicos nos pacientes
com câncer
• Imunossupressão induzida por drogas, ou
agentes biológicos nos pacientes
transplantados
• Desordens autoimunes
Deficiências inatas
•
•
•
•
•
Defeitos dos neutrófilos
Deficiências de linfócitos T
Deficiências de linfócitos B
Defeitos combinados de linfócitos T e B
Deficiências de componentes do sistema
complemento
Prevalência
Prevalênciadas
das
imunodeficiências
imunodeficiênciashumanas
humanas
Doença
Doença
Imunodeficiência
Imunodeficiênciaseletiva
seletivadedeIgA
IgA
Angioedema
Angioedemahereditário
hereditário(inibidor
(inibidordedeC1q)
C1q)
Prevalência
Prevalência
1:700
1:700
1:1.000
1:1.000
Hipogama
Hipogamacomum
comumvariável
variável
Imunodef.
Imunodef.Severa
Severacombinada
combinada(SCID)
(SCID)
1:70.000
1:70.000
1:100.000
1:100.000
Agamaglobulinemia
Agamaglobulinemialigada
ligadaaoaoXX
1:200.000
1:200.000
Deficiências ligadas aos
linfócitos B
Deficiências ligadas aos
linfócitos B
• Agamaglobulinemia ligada ao cromossomo
X (Doença de Bruton)
• Hipogamaglobulinemia seletiva de IgA
• Hipergamaglobulinemia de IgM ligada ao X
• Hipogamaglobulinemia comum variável
Mariana é uma menina de 10 meses de idade, levada pela mãe
ao posto de saúde com suspeita de pneumonia.
Durante a consulta, a mãe relata que a filha começou ficar
doente com maior freqüência, desde que deixou de
amamentá-la aos 6 meses de idade. Desde então parece que
ela fica resfriada todo mês.
O médico solicitou a determinação de Ig séricas que
apresentou os seguintes resultados:
IgM = 100 mg/dL (normal 36-104)
IgG = 230 mg/dL (normal: 350-1180)
IgA = 120 mg/dL (normal: 36-165)
Perfil de Ig no neonato
Delay in Ig
synthesis
Hipogama transitória –
Função de Th inapropriada
Hipogama transitória da infância
• Manifestação aos 5-6 meses de idade com
infecções bacterianas piogênicas
• Quadro transitório com geração normal de
IgM e IgA
• Produção mais tardia de IgG
• Linfócitos B em número normal
Meu filho vive doente!
• A mãe de Luciana conversa com uma senhora na sala de
espera do consultório pediátrico e conta-lhe que sua filha,
agora com 15 meses, tem alergia a leite e vive resfriada.
Mostra então os resultados dos últimos exames
solicitados pelo médico, que revelam:
• IgM = 95 mg/dL (normal: 36-104 mg/dL)
• IgG = 1100 mg/dL (normal: 350-1180 mg/dL)
• IgA = 6 mg/dL (normal: 36-165 mg/dL)
• IgE = 2 mg/dL (normal: até 50 ug/dL)
• Complemento – CH50 normal
Hipogamaglobulinemia seletiva de IgA
• Herança autossômica dominante ou
recessiva
• Prevalência - 1:800 a 1:600
• Níveis de IgA
crianças : <5 mg/dL (21 + 13 mg/dL)
adultos : <50 mg/dL (200 + 61 mg/dL)
Hipogamaglobulinemia seletiva de IgA
• Número normal de linfócitos B e com
expressão de IgA de superfície
bloqueio na transformação de linfócitos B
maduros em plasmócitos produtores de IgA
• Linfócitos T normais
• Infecções sino-pulmonares virais e
bacterianas recorrentes ou crônicas
Hipogamaglobulinemia seletiva de IgA
• outras Ig podem estar em concentração aumentada
• Associação com atopia (1:400 a 1:200)
• Autoimunidade: LES, Sjogren, artrite reumatóide,
tireoidítes, anemia hemolítica, diabete tipo I,
hepatite autoimune, miatenia grave, doença
celíaca, doença de Addison (deficiência suprarenal)
• Tumores: timoma, carcinoma de esôfago e pulmão
Síndrome da hiper IgM ligada ao X
• Meninos suscetíveis a infecções bacterianas
severas
• Deficiência seletiva de IgG e IgA, com
aumento de IgM
• Muitas IgM auto-reativas com hemácias,
leucócitos e plaquetas, levando a
deficiências secundárias
Síndrome da Hiper IgM ligada ao X
• Linfócitos B com IgM e IgD de membrana
em número normal
• Linfócitos com IgG ou IgA de membrana
ausentes
• Defeito na geração de células B de memória
• Suscetibilidade a patógenos extracelulares
(sujeitos a infecção p/ Pneumocistis carinii)
• 1993 – defeito na expressão de CD40 L
Interação B:Th
Importância da ligação
CD40:CD40L
Dona Fernanda levou seu filho ao pediatra do Posto de
Saúde do bairro para onde se mudou recentemente. O menino
de 18 meses, apresenta um quadro de infecção respiratória
associado à otite e a mãe relata que seu filho vive com
problemas respiratórios e tem muita dor de ouvido, desde que
deixou de amamentáamamentá-lo aos 7 meses.
O médico institui um tratamento com antibiótico de amplo
espectro e solicita a dosagem de Ig séricas e de complemento.
Uma semana depois, recebe os resultados laboratoriais que
indicam:
IgM <10 mg/dL
mg/dL (normal: 36
36--104 mg/dL)
mg/dL)
IgG < 60 mg/dL
mg/dL (normal: 350
350--1180 mg/dL)
mg/dL)
IgA < 20 mg/dL
mg/dL (normal: 36
36--165 mg/dL)
mg/dL)
Complemento – CH50 normal
Agamaglobulinemia ligada ao X
• Doença de Bruton ou Agamaglobulinemia congênita
• Anormalidade com herança ligada ao cromossomo X
• infecções bacterianas recorrentes a partir de 5-6 meses
de idade
• ausência ou diminuição drástica de todas as Ig
• linfócitos B ausentes do sangue periférico
• resposta anticórpica específica deprimida
• resposta T eficiente
• NK normal
Agamaglobulinemia ligada ao X
• Defeito na maturação de células pré-B em
linfócitos B maduros
• Células com Ig citoplasmática detectáveis
mas não conseguem expor as moléculas na
membrana
• Infecções por bactérias extracelulares
(infecções piogênicas), enterite e máabsorção associadas a giardíase
Agamaglobulinemia ligada ao X
Doença de Bruton - Eletroforese de proteínas
Soro normal
Agamaglobulinemia
Contagem de linfócitos B circulantes
• Citometria de fluxo
• Anti CD19, anti-CD20, anti-cadeia H, anticadeia L
• Expressão em número absoluto requer
leucograma para cálculo
• Normal: 5-10% dos linfócitos do sangue
periférico – XLA: <0,5%
Hipogama comum variável
•
•
•
•
Aparecimento tardio (15 anos)
Segunda forma mais comum de ID (6-12/milhão)
indivíduos de ambos os sexos
sintomas clínicos semelhantes aos das deficiências
mais precoces, especialmente a def. Seletiva de
IgA
• Infecções recorrentes vias aéreas, doença pulmora
crõnica, má-absorção e diarréia secundária a
giardíase
• Alta incidência de neoplasias malignas e doenças
autoimunes (anemia perniciosa e citopenia
autoimune)
Hipogama comum variável
• causa desconhecida – Células T incapazes de
promover a diferenciação das B
• número de B e T é geralmente normal mas pode
ocorrer queda gradual
• Autoanticorpos circulantes contra linfócitos B
• IgG < 250 mg/dL (700 - 1600 mg/dL)
• IgA e IgM baixos ou normais – elevação normal
• Tratamento: antibioticoterapia, reposição c/
gamaglobulina nos casos de deficiencia prolongada
DEFICIÊNCIAS DO
COMPLEMENTO
Cascata do
complemento
Via clássica
Deficiências de
C1q – infecções piogênicas
e doenças autoimunes
C1s e C1r – doenças
autoimunes
Deficiências de C2 ou C4 –
Doenças autoimunes
Deficiência de
C3
Infecções
piogênicas e
Doenças
autoimunes
Deficiência de fator D – infecções
piogênicas recorrentes
Deficiência de properdina
infecções piogênicas recorrentes,
Meningococemia fulminante
Deficiência de componentes do MAC
(C5-C8) - > suscetibilidade a Neisseria
Deficiência de C9 –
Infecções piogênicas
C1 INH
C1Inh – inibidor de C1
– complexa com C1r2S2
de C4 e C2
interfere na ativação
Deficiência do Inibidor de C1
angioedema hereditário
Deficiência de CR1 – infecções piogênicas e
doenças autoimunes
Defeitos dos neutrófilos
Valores normais de contagens de
células do sangue periférico
Tipo celular
• Hemácias
• Plaquetas
• Leucócitos
Neutrófilos
Linfócitos
Monócitos
Eosinófilos
Basófilos
Células/mm3
5,0 x 106
2,5 x 105
7,3 x 103
%
50-70
20-40
1-6
1-3
<1
Defeitos quantitativos
• Agranulocitose ou leucocitose congênita
• Defeito inato
• Administração de agentes mielossupressores
(e.g. quimioterapia antitumoral)
• Leucemia
• Autoanticorpos que inibem a granulopoese
Agranulocitose congênita
• Célula tronco da linhagem mielóide
presentes na medula óssea – falha na
diferenciação p/ estágio de promielócito
• Neonatos com neutropenia grave (< 200
cel/mm3
• Infecções bacterianas precoces e frequentes
a partir do 1º mês
• Produção diminuida de G-CSF
Defeitos qualitativos
•
•
•
•
Deficiência da adesão de leucócitos (LAD)
Síndrome do leucócito ocioso
Doença granulomatosa crônica (DGC)
Síndrome de Chédiak-Higashi
Deficiência da adesão de
leucócitos (LAD)
• Infecções bacterianas e micóticas
recorrentes com cicatrização prejudicada
• Defeitos de adesão à superfície do endotélio
e de agregação
• Quimiotaxia e fagocitose inadequadas
• Prejuízo da citotoxicidade por neutrófilos,
NK e linfócitos T
Defeito do tipo 1 (LAD-1)
LFA-1 (CD11a) : ICAM-1
CR3 (Mac-1; CD11b) : ICAM-1, C3bi
CR4 (CD11c): C3bi
Cadeias beta comuns
Defeito do tipo 2
(LAD-2)
LAD-3
defeito na
sinalização de
dentro para fora
Provoca defeito
na ativação de
integrina
mutações no
gene KINDLIN3, que determina
a cauda
citoplasmática
de algumas
integrinas
Sindrome do leucócito ocioso
(lazy leukocyte sindrome)
• Migração de leucócitos comprometida
• Falha em responder aos estímulos
quimiotáticos
• Falha na fagocitose de microrganismos
Carlos tem 7 anos de idade e apresenta infeccções recorrentes
por S. aureus, uma bactéria Gram + e catalase +.
As infecções manifestam-se geralmente como gengivite,
acompanhada de aumento dos linfonodos cervicais. Nos
últimos 3 anos, tem apresentado frequentes episódios de
abscesso abdominal, com isolamento de S. aureus ou outras
bactérias catalase +
Doença granulomatosa crônica (DGC)
• Infecções recorrentes por microrganismos
diversos (Gram + e -, como Staphylococcus,
Escherichia, Serratia, Klebsiella)
• Distúrbio recessivo ligado ao X (2/3 dos
casos) ou autossômico recessivo
• Manifestação nos primeiros 2 anos de vida
• Processos inflamatórios excessivos como
gengivite, aumento de linfonodos,
granulomas
Doença granulomatosa
crônica
Defeito na atividade
microbicida das células
(killing)
Falhas no “burst”
respiratório
(explosão respiratória)
Doença granulomatosa crônica (DGC)
• Incapacidade de destruir microrganismos fagocitados
• Incapacidade de destruir bactérias produtoras de
catalase (e.g. Staphylococcus e Pseudomonas
aeruginosa) – detoxificação do pouco H2O2 produzido.
• Bactérias catalase-negativas são destruídas pelo H2O2
que elas próprias produzem
• Incapacidade de geração de metabólitos de oxigênio
durante o “burst” respiratório
• Defeito na subunidade alfa (91kD) do citocromo b558,
que catalisa a redução de Oxigênio para O2• Migração do leucócito e transporte de bactéria viva
Doença granulomatosa crônica (DGC)
• Funções T e B normais
• Defeito em macrófagos – Apresentação e
processamento de Ag
• IFN-γ promove resistência por mecanismos
não-dependentes de oxigênio
Síndrome de Chédiak-Higashi
• Doença autossômica
recessiva
• Albinismo
oculocutâneo parcial
• Infiltração agressiva de
órgãos por linfócitos
não-neoplásicos
• Prognóstico ruim e
óbito na infância
• Neutrófilos com lisossomos gigantes anormais –
liberação lenta das enzimas no fagolisossomo
• Lisossomos gigantes são formados durante a
maturação das células precursoras mielóides para
neutrófilos ou monócitos
• Baixos níveis de proteína reguladora do tráfego lisossomal
(LYST)
• Dificuldade de fusão do fagossomo com lisossomo nos
fagócitos Infecções piogênicas recorrentes e graves,
especialmente por Strepto e Stafilo
• Defeito na formação de melanossoma por melanócitos
albinismo
• Anormalidades lisossomais nas células nervosas
• Anormalidades lisossomais em plaquetas sangramentos
• Baixa atividade NK e CTL = grânulos citoplasmáticos com
perforinas e granzimas são lisossomos modificados
suscetibilidade a vírus
Defeitos
nos
TLRs
Deficiência de Linfócitos T
Síndrome de Di George
•
•
•
•
Boca de peixe
Implantação baixa das orelhas
Micrognatismo (queixo reduzido)
Hipertelorismo (distancia aumentada entre
estruturas pareadas, como os olhos)
• Testa larga
Síndrome de Di George
• Hipoplasia ou aplasia tímica congênita
• Desenvolvimento defeituoso da 3ª e 4ª
bolsas faringeanas durante embriogênese
• Hipoparatireoidismo - Anormalidades
cardíacas
Síndrome de Di George
Diagnóstico precoce – 24 horas:
• Hipocalcemia
• Disfunções cardíacas variadas
• Disfunções renais
• Infecções crônicas ou recorrentes por
microrganismos variados
• Pneumonia
• Infecções de mucosa por Candida
• Diarréia
Achados laboratoriais
• Linfopenia (hemograma)
• Diminuição de linfócitos T no sangue periférico
(CD3)
• Resposta deficiente na cultura de linfócitos
• Número normal de B e de Igs séricas
• Pode haver falha em responder a vacinas (Tdependentes)
• Não deve ser aplicada vacina com organismos vivos
• Transplante de medula óssea ou transplante fetal de
timo (em geral há melhora até os 5 anos)
Candidíase
mucocutânea
Crônica
Candidíase mucocutânea crônica
• Reatividade de linfócitos a Ag é normal
• Reatividade em culturas com mitógenos é
normal
• Produção de anticorpos normal
• Falha na reação celular a Candida albicans
Deficiências combinadas de
linfócitos T e B
Imunodeficiência severa combinada
(SCID)
Ausência de imagem do timo no raio X
Ausência de T e B
Falta de todas as classes e subclasses de Ig (às vezes não
há hipogama)
Ausência de folículos primários e centros germinativos
Hipocelularidade linfóide nas tonsilas e placas de Peyer
Suscetibilidade extrema a infecções bacterianas, virais e
parasitárias
Vacinas vivas podem causar doença.
Imunodeficiência severa combinada (SCID)
• 1 - SCID ligada ao X:
• Linfopenia primariamente devida a ausência ou
diminuição drática de linfócitos T e células NK.
• Níveis variáveis de linfócitos B que não produzem
Ac apropriadamente.
• Mutação na cadeia Gama comum aos receptores
IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R.
Imunodeficiência severa combinada
(SCID)
• IL2R – falha nos
sinais de
proliferação celular
Imunodeficiência severa combinada
(SCID)
• IL4R – falha no switch de classes
• IL7R – falha no sinal anti-apoptótico
levando à destruição de células durante a
seleção tímica. Falha no rearranjo de TCR
• IL9R – falha na proliferação sustentada de
linfócitos
• IL15R – Ausência de desenvolvimento das
células NK