Imunodeficiências inatas - IBB
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Dona Fernanda levou seu filho ao pediatra do Posto de Saúde do bairro para onde se mudou recentemente. O menino de 18 meses, apresenta um quadro de infecção respiratória associado à otite e a mãe relata que seu filho vive com problemas respiratórios e tem muita dor de ouvido, desde os 7 meses de idade. •A mãe de Luciana conversa com uma senhora na sala de espera do consultório pediátrico e conta-lhe que seu filho, agora com 15 meses, tem alergia a leite e vive resfriado. Mostra então os resultados dos últimos exames solicitados pelo médico. Mariana é uma menina de 10 meses de idade, levada pela mãe ao posto de saúde com suspeita de pneumonia. Durante a consulta, a mãe relata que a filha começou ficar doente com maior freqüência, desde que deixou de amamentá-la aos 6 meses de idade. Desde então parece que ela fica resfriada todo mês. Imunodeficiências Deficiências inatas da resposta imune Sinais clínicos sugestivos de imunodeficiências • Infecções recorrentes ou crônicas • Infecções por agentes oportunistas • Recuperação lenta ou resposta ineficaz à terapia específica Manifestações frequentemente associadas a imunodeficiências • • • • Deficit de crescimento Diarréia crônica Hepatoesplenomegalia Sintomas de autoimunidade ou anticorpos autoimune Condições determinantes de imunodeficiências ou imunossupressão • Imunodeficiências congênitas • Transplante de medula óssea ou outro tecido linfóide • Imunossupressão induzida por drogas, radiação ou agentes biológicos nos pacientes com câncer • Imunossupressão induzida por drogas, ou agentes biológicos nos pacientes transplantados • Desordens autoimunes Deficiências inatas • • • • • Defeitos dos neutrófilos Deficiências de linfócitos T Deficiências de linfócitos B Defeitos combinados de linfócitos T e B Deficiências de componentes do sistema complemento Prevalência Prevalênciadas das imunodeficiências imunodeficiênciashumanas humanas Doença Doença Imunodeficiência Imunodeficiênciaseletiva seletivadedeIgA IgA Angioedema Angioedemahereditário hereditário(inibidor (inibidordedeC1q) C1q) Prevalência Prevalência 1:700 1:700 1:1.000 1:1.000 Hipogama Hipogamacomum comumvariável variável Imunodef. Imunodef.Severa Severacombinada combinada(SCID) (SCID) 1:70.000 1:70.000 1:100.000 1:100.000 Agamaglobulinemia Agamaglobulinemialigada ligadaaoaoXX 1:200.000 1:200.000 Deficiências ligadas aos linfócitos B Deficiências ligadas aos linfócitos B • Agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X (Doença de Bruton) • Hipogamaglobulinemia seletiva de IgA • Hipergamaglobulinemia de IgM ligada ao X • Hipogamaglobulinemia comum variável Mariana é uma menina de 10 meses de idade, levada pela mãe ao posto de saúde com suspeita de pneumonia. Durante a consulta, a mãe relata que a filha começou ficar doente com maior freqüência, desde que deixou de amamentá-la aos 6 meses de idade. Desde então parece que ela fica resfriada todo mês. O médico solicitou a determinação de Ig séricas que apresentou os seguintes resultados: IgM = 100 mg/dL (normal 36-104) IgG = 230 mg/dL (normal: 350-1180) IgA = 120 mg/dL (normal: 36-165) Perfil de Ig no neonato Delay in Ig synthesis Hipogama transitória – Função de Th inapropriada Hipogama transitória da infância • Manifestação aos 5-6 meses de idade com infecções bacterianas piogênicas • Quadro transitório com geração normal de IgM e IgA • Produção mais tardia de IgG • Linfócitos B em número normal Meu filho vive doente! • A mãe de Luciana conversa com uma senhora na sala de espera do consultório pediátrico e conta-lhe que sua filha, agora com 15 meses, tem alergia a leite e vive resfriada. Mostra então os resultados dos últimos exames solicitados pelo médico, que revelam: • IgM = 95 mg/dL (normal: 36-104 mg/dL) • IgG = 1100 mg/dL (normal: 350-1180 mg/dL) • IgA = 6 mg/dL (normal: 36-165 mg/dL) • IgE = 2 mg/dL (normal: até 50 ug/dL) • Complemento – CH50 normal Hipogamaglobulinemia seletiva de IgA • Herança autossômica dominante ou recessiva • Prevalência - 1:800 a 1:600 • Níveis de IgA crianças : <5 mg/dL (21 + 13 mg/dL) adultos : <50 mg/dL (200 + 61 mg/dL) Hipogamaglobulinemia seletiva de IgA • Número normal de linfócitos B e com expressão de IgA de superfície bloqueio na transformação de linfócitos B maduros em plasmócitos produtores de IgA • Linfócitos T normais • Infecções sino-pulmonares virais e bacterianas recorrentes ou crônicas Hipogamaglobulinemia seletiva de IgA • outras Ig podem estar em concentração aumentada • Associação com atopia (1:400 a 1:200) • Autoimunidade: LES, Sjogren, artrite reumatóide, tireoidítes, anemia hemolítica, diabete tipo I, hepatite autoimune, miatenia grave, doença celíaca, doença de Addison (deficiência suprarenal) • Tumores: timoma, carcinoma de esôfago e pulmão Síndrome da hiper IgM ligada ao X • Meninos suscetíveis a infecções bacterianas severas • Deficiência seletiva de IgG e IgA, com aumento de IgM • Muitas IgM auto-reativas com hemácias, leucócitos e plaquetas, levando a deficiências secundárias Síndrome da Hiper IgM ligada ao X • Linfócitos B com IgM e IgD de membrana em número normal • Linfócitos com IgG ou IgA de membrana ausentes • Defeito na geração de células B de memória • Suscetibilidade a patógenos extracelulares (sujeitos a infecção p/ Pneumocistis carinii) • 1993 – defeito na expressão de CD40 L Interação B:Th Importância da ligação CD40:CD40L Dona Fernanda levou seu filho ao pediatra do Posto de Saúde do bairro para onde se mudou recentemente. O menino de 18 meses, apresenta um quadro de infecção respiratória associado à otite e a mãe relata que seu filho vive com problemas respiratórios e tem muita dor de ouvido, desde que deixou de amamentáamamentá-lo aos 7 meses. O médico institui um tratamento com antibiótico de amplo espectro e solicita a dosagem de Ig séricas e de complemento. Uma semana depois, recebe os resultados laboratoriais que indicam: IgM <10 mg/dL mg/dL (normal: 36 36--104 mg/dL) mg/dL) IgG < 60 mg/dL mg/dL (normal: 350 350--1180 mg/dL) mg/dL) IgA < 20 mg/dL mg/dL (normal: 36 36--165 mg/dL) mg/dL) Complemento – CH50 normal Agamaglobulinemia ligada ao X • Doença de Bruton ou Agamaglobulinemia congênita • Anormalidade com herança ligada ao cromossomo X • infecções bacterianas recorrentes a partir de 5-6 meses de idade • ausência ou diminuição drástica de todas as Ig • linfócitos B ausentes do sangue periférico • resposta anticórpica específica deprimida • resposta T eficiente • NK normal Agamaglobulinemia ligada ao X • Defeito na maturação de células pré-B em linfócitos B maduros • Células com Ig citoplasmática detectáveis mas não conseguem expor as moléculas na membrana • Infecções por bactérias extracelulares (infecções piogênicas), enterite e máabsorção associadas a giardíase Agamaglobulinemia ligada ao X Doença de Bruton - Eletroforese de proteínas Soro normal Agamaglobulinemia Contagem de linfócitos B circulantes • Citometria de fluxo • Anti CD19, anti-CD20, anti-cadeia H, anticadeia L • Expressão em número absoluto requer leucograma para cálculo • Normal: 5-10% dos linfócitos do sangue periférico – XLA: <0,5% Hipogama comum variável • • • • Aparecimento tardio (15 anos) Segunda forma mais comum de ID (6-12/milhão) indivíduos de ambos os sexos sintomas clínicos semelhantes aos das deficiências mais precoces, especialmente a def. Seletiva de IgA • Infecções recorrentes vias aéreas, doença pulmora crõnica, má-absorção e diarréia secundária a giardíase • Alta incidência de neoplasias malignas e doenças autoimunes (anemia perniciosa e citopenia autoimune) Hipogama comum variável • causa desconhecida – Células T incapazes de promover a diferenciação das B • número de B e T é geralmente normal mas pode ocorrer queda gradual • Autoanticorpos circulantes contra linfócitos B • IgG < 250 mg/dL (700 - 1600 mg/dL) • IgA e IgM baixos ou normais – elevação normal • Tratamento: antibioticoterapia, reposição c/ gamaglobulina nos casos de deficiencia prolongada DEFICIÊNCIAS DO COMPLEMENTO Cascata do complemento Via clássica Deficiências de C1q – infecções piogênicas e doenças autoimunes C1s e C1r – doenças autoimunes Deficiências de C2 ou C4 – Doenças autoimunes Deficiência de C3 Infecções piogênicas e Doenças autoimunes Deficiência de fator D – infecções piogênicas recorrentes Deficiência de properdina infecções piogênicas recorrentes, Meningococemia fulminante Deficiência de componentes do MAC (C5-C8) - > suscetibilidade a Neisseria Deficiência de C9 – Infecções piogênicas C1 INH C1Inh – inibidor de C1 – complexa com C1r2S2 de C4 e C2 interfere na ativação Deficiência do Inibidor de C1 angioedema hereditário Deficiência de CR1 – infecções piogênicas e doenças autoimunes Defeitos dos neutrófilos Valores normais de contagens de células do sangue periférico Tipo celular • Hemácias • Plaquetas • Leucócitos Neutrófilos Linfócitos Monócitos Eosinófilos Basófilos Células/mm3 5,0 x 106 2,5 x 105 7,3 x 103 % 50-70 20-40 1-6 1-3 <1 Defeitos quantitativos • Agranulocitose ou leucocitose congênita • Defeito inato • Administração de agentes mielossupressores (e.g. quimioterapia antitumoral) • Leucemia • Autoanticorpos que inibem a granulopoese Agranulocitose congênita • Célula tronco da linhagem mielóide presentes na medula óssea – falha na diferenciação p/ estágio de promielócito • Neonatos com neutropenia grave (< 200 cel/mm3 • Infecções bacterianas precoces e frequentes a partir do 1º mês • Produção diminuida de G-CSF Defeitos qualitativos • • • • Deficiência da adesão de leucócitos (LAD) Síndrome do leucócito ocioso Doença granulomatosa crônica (DGC) Síndrome de Chédiak-Higashi Deficiência da adesão de leucócitos (LAD) • Infecções bacterianas e micóticas recorrentes com cicatrização prejudicada • Defeitos de adesão à superfície do endotélio e de agregação • Quimiotaxia e fagocitose inadequadas • Prejuízo da citotoxicidade por neutrófilos, NK e linfócitos T Defeito do tipo 1 (LAD-1) LFA-1 (CD11a) : ICAM-1 CR3 (Mac-1; CD11b) : ICAM-1, C3bi CR4 (CD11c): C3bi Cadeias beta comuns Defeito do tipo 2 (LAD-2) LAD-3 defeito na sinalização de dentro para fora Provoca defeito na ativação de integrina mutações no gene KINDLIN3, que determina a cauda citoplasmática de algumas integrinas Sindrome do leucócito ocioso (lazy leukocyte sindrome) • Migração de leucócitos comprometida • Falha em responder aos estímulos quimiotáticos • Falha na fagocitose de microrganismos Carlos tem 7 anos de idade e apresenta infeccções recorrentes por S. aureus, uma bactéria Gram + e catalase +. As infecções manifestam-se geralmente como gengivite, acompanhada de aumento dos linfonodos cervicais. Nos últimos 3 anos, tem apresentado frequentes episódios de abscesso abdominal, com isolamento de S. aureus ou outras bactérias catalase + Doença granulomatosa crônica (DGC) • Infecções recorrentes por microrganismos diversos (Gram + e -, como Staphylococcus, Escherichia, Serratia, Klebsiella) • Distúrbio recessivo ligado ao X (2/3 dos casos) ou autossômico recessivo • Manifestação nos primeiros 2 anos de vida • Processos inflamatórios excessivos como gengivite, aumento de linfonodos, granulomas Doença granulomatosa crônica Defeito na atividade microbicida das células (killing) Falhas no “burst” respiratório (explosão respiratória) Doença granulomatosa crônica (DGC) • Incapacidade de destruir microrganismos fagocitados • Incapacidade de destruir bactérias produtoras de catalase (e.g. Staphylococcus e Pseudomonas aeruginosa) – detoxificação do pouco H2O2 produzido. • Bactérias catalase-negativas são destruídas pelo H2O2 que elas próprias produzem • Incapacidade de geração de metabólitos de oxigênio durante o “burst” respiratório • Defeito na subunidade alfa (91kD) do citocromo b558, que catalisa a redução de Oxigênio para O2• Migração do leucócito e transporte de bactéria viva Doença granulomatosa crônica (DGC) • Funções T e B normais • Defeito em macrófagos – Apresentação e processamento de Ag • IFN-γ promove resistência por mecanismos não-dependentes de oxigênio Síndrome de Chédiak-Higashi • Doença autossômica recessiva • Albinismo oculocutâneo parcial • Infiltração agressiva de órgãos por linfócitos não-neoplásicos • Prognóstico ruim e óbito na infância • Neutrófilos com lisossomos gigantes anormais – liberação lenta das enzimas no fagolisossomo • Lisossomos gigantes são formados durante a maturação das células precursoras mielóides para neutrófilos ou monócitos • Baixos níveis de proteína reguladora do tráfego lisossomal (LYST) • Dificuldade de fusão do fagossomo com lisossomo nos fagócitos Infecções piogênicas recorrentes e graves, especialmente por Strepto e Stafilo • Defeito na formação de melanossoma por melanócitos albinismo • Anormalidades lisossomais nas células nervosas • Anormalidades lisossomais em plaquetas sangramentos • Baixa atividade NK e CTL = grânulos citoplasmáticos com perforinas e granzimas são lisossomos modificados suscetibilidade a vírus Defeitos nos TLRs Deficiência de Linfócitos T Síndrome de Di George • • • • Boca de peixe Implantação baixa das orelhas Micrognatismo (queixo reduzido) Hipertelorismo (distancia aumentada entre estruturas pareadas, como os olhos) • Testa larga Síndrome de Di George • Hipoplasia ou aplasia tímica congênita • Desenvolvimento defeituoso da 3ª e 4ª bolsas faringeanas durante embriogênese • Hipoparatireoidismo - Anormalidades cardíacas Síndrome de Di George Diagnóstico precoce – 24 horas: • Hipocalcemia • Disfunções cardíacas variadas • Disfunções renais • Infecções crônicas ou recorrentes por microrganismos variados • Pneumonia • Infecções de mucosa por Candida • Diarréia Achados laboratoriais • Linfopenia (hemograma) • Diminuição de linfócitos T no sangue periférico (CD3) • Resposta deficiente na cultura de linfócitos • Número normal de B e de Igs séricas • Pode haver falha em responder a vacinas (Tdependentes) • Não deve ser aplicada vacina com organismos vivos • Transplante de medula óssea ou transplante fetal de timo (em geral há melhora até os 5 anos) Candidíase mucocutânea Crônica Candidíase mucocutânea crônica • Reatividade de linfócitos a Ag é normal • Reatividade em culturas com mitógenos é normal • Produção de anticorpos normal • Falha na reação celular a Candida albicans Deficiências combinadas de linfócitos T e B Imunodeficiência severa combinada (SCID) Ausência de imagem do timo no raio X Ausência de T e B Falta de todas as classes e subclasses de Ig (às vezes não há hipogama) Ausência de folículos primários e centros germinativos Hipocelularidade linfóide nas tonsilas e placas de Peyer Suscetibilidade extrema a infecções bacterianas, virais e parasitárias Vacinas vivas podem causar doença. Imunodeficiência severa combinada (SCID) • 1 - SCID ligada ao X: • Linfopenia primariamente devida a ausência ou diminuição drática de linfócitos T e células NK. • Níveis variáveis de linfócitos B que não produzem Ac apropriadamente. • Mutação na cadeia Gama comum aos receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R. Imunodeficiência severa combinada (SCID) • IL2R – falha nos sinais de proliferação celular Imunodeficiência severa combinada (SCID) • IL4R – falha no switch de classes • IL7R – falha no sinal anti-apoptótico levando à destruição de células durante a seleção tímica. Falha no rearranjo de TCR • IL9R – falha na proliferação sustentada de linfócitos • IL15R – Ausência de desenvolvimento das células NK
