Antidepressivos-Ansiolíticos Antidepressivos-Ansiolíticos - ICB

Medicina M2 BMF224
Antidepressivos-Ansiolíticos
alprazolam
lorazepam
fluoxetina
duloxetina
venlafaxina
diazepam
Newton G. de Castro
Professor Associado, MD, DSc
Lab. de Farmacologia Molecular
CCS – sala J1-029
escitalopram
trazodona
quetiapina
Transtornos de humor
• Transtorno afetivo unipolar
• Transtorno afetivo bipolar
Podem estar associados a:
- doenças orgânicas
- uso de diferentes tipos de medicamentos: antihipertensivos, propranolol, corticosteróides
- drogas de abuso
- secundários a outros transtornos psiquiátricos
(ex. transtorno de pânico)
http://awesome.good.is/transparency/web/1005/drugged-culture/flat.html
NG Castro
EUA 2009
Depressão e dor
“…studies demonstrate that depression and pain
strongly reinforce each other. Multiple studies
have shown that patients with pain have a
depression risk two to five times that of the general
population. This risk is especially true for patients
who have multiple pain complaints, multiple
episodes of chronic pain, or especially severe pain.
Patients with pain and depression have more pain
complaints, more pain intensity, and more pain
chronicity than those without depression.”
Phys. Med. Rehab. Clin. N. Am. (2006) 17:381
NG Castro
jan/16
NG Castro
sertralina
1
Depressão é uma síndrome
Prevalência Brasil
População geral
•
prescrição de antidepressivos e
estabilizadores de humor
cresceu 45% de 2005 a 2009
42 milhões de caixas em 2012
30
•
18,8
18,1
15,4
12,5
10
7,6
7,1
4,5
4,3
14
1,4
1
0
Na vida
05
0,5
No ano
Qualquer transtorno
Distimia
Transtorno bipolar
1 1 0,4
1,1
04
No mês
Episódio depressivo
Depressão
Andrade et al., 2000
NG Castro
16,8
qualquer transtorno incluindo dep. nicotina: 45,9%; 26,8%; 22,2%
Transtorno afetivo unipolar
Resposta à medicação
Episódio depressivos – critérios diagnósticos da DSM-IV
• humor depressivo
• alterações de sono (insônia ou hipersonia)
• anedonia (incapacidade de sentir prazer)
• sentimento de desvalia ou culpa
• fadiga ou perda de energia
• diminuição da concentração, indecisão
• alts. de apetite / peso (aumento ou diminuição)
• alts. psicomotoras (agitação ou retardo)
• pensamentos recorrentes de morte, ideação suicida ou
tentativa de suicídio
50%
NG Castro
5 ou + presentes em 2 semanas
(100%)
NG Castro
Porcentagem
33,1
20
Conjuntos de sintomas na depressão
• Afetivos
• Vegetativos
• Cognitivos
• Controle de impulsos
• Comportamentais
(
)
• Físicos (somáticos)
País farmaemergente:
40
2
Neuroquímica: papel das monoaminas
1. Reserpina (que
monoaminas) pode causar depressão
2. Antidepressivos
disponibilidade de monoaminas
Dopa TH
DA
Tir
5HTrp Trp
LAAD
VMAT
DA
NA
NG Castro
Estudos sobre 5HIAA no líquor
5HT
VMAT
5HT
NET
Monoaminas
(NA, 5-HT, DA)
SER
T
5HT1D
α
β
5HT1
5HT2,4,6
DEPRESSÃO
Vias serotoninérgicas
Estudos
neuroendoneuroendo
crinológicos
Mecanismo(s)
de ação de
antidepressivos
Owens & Nemeroff. Clin Chem 1994; 40: 288-295.
Risch & Nemeroff. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 10): 3-7.
Gary Evoniuk: http://www.medscape.com/infosite/nsi/content/article-1007-serotonin?src=0_nl_sm_0
NG Castro
Depleção seletiva
de serotonina vs.
noradrenalina
NG Castro
Estudos postmortem do cérebro:
receptor
p
e
transportador
de 5-HT
5HT
NA
VMAT
NA
Evidências do papel da serotonina na depressão
MAO
MAO
α2
Hipótese:
TH
LAAD
NG Castro
Resposta ao placebo
3
Gary Evoniuk: http://www.medscape.com/infosite/nsi/content/article-1007-serotonin?src=0_nl_sm_0
Autorreceptores serotoninérgicos: 2 classes
SUBTYPE
SIGNAL TRANSDUCT.
LOCALIZATION
FUNCTION
5-HT1A
Inhibition of AC
Raphe nuclei, cortex, hippocampus
Autoreceptor
Autoreceptor
5-HT1B *
Inhibition of AC
Subiculum, g. pallidus, substantia nigra
5-HT1D
Inhibition of AC
Cortex, cranial blood vessels, s. nigra
Autoreceptor, vasoconst.
5-HT1E
Inhibition of AC
Cortex,, striatum
—
5-HT1F #
Inhibition of AC
Brain and periphery
—
5-HT2A (“D”)
Activation of PLC
Cerebral cortex,
platelets, smooth muscle
Neuronal excitation,
aggregation, contraction
5-HT2B
Activation of PLC
Stomach fundus
Contraction
5-HT2C
Activation of PLC
Choroid plexus, hypothalamus
CSF production,excitation
5-HT3 (“M”)
Ligand-gated channel
Periph. nerves, area postrema
Neuronal excitation
5 HT4
5-HT
Activation of AC
Hippocampus GI tract
Hippocampus,
Neuronal excitation
5-HT5A
Inhibition of AC
Hippocampus
Unknown
5-HT5B
Unknown
5-HT6
Activation of AC
Hippocampus, striatum, accumbens
Neuronal excitation
5-HT7
Activation of AC
Hypothalamus, hippocampus, intestine
Unknown
* Also referred to as 5-HT1D ; # also referred to as 5-HT1E ABBREVIATIONS: AC, adenylyl cyclase; PLC, phospholipase C.
Modif. Goodman & Gilman’s 12 ed. Table 13–1
NG Castro
Subtipos de receptores de serotonina
NG Castro
Localização no cérebro
Mecanismo serotoninérgico direto
PROSENCÉFALO
córtex, hipocampo, etc.
Gary Evoniuk: http://www.medscape.com/infosite/nsi/content/article-1007-serotonin?src=0_nl_sm_0
NG Castro
Goodman & Gilman’s 12 ed. Fig. 13–3
NG Castro
N. RAFE
4
Evidências do papel da noradrenalina na depressão
 do nível urinário de
MHPG
prediz resposta ao
tratamento com imipramina
depleção de aminas
cerebrais pela reserpina
induz depressão
 da resposta de GH ao
agonista
2-adrenérgico (clonidina)
em depressão
 do nível urinário de
MHPG em depressão
bipolar e unipolar
 da NA no cérebro de
pacientes deprimidos
em remissão induz à
depressão
deficiência de NA
com relação causal
de sintomas
Gary Evoniuk: http://www.medscape.com/infosite/nsi/content/article-1007-serotonin?src=0_nl_sm_0
NG Castro
 metabolismo de NA e da
atividade de receptores
-adrenérgicos póssinápticos por
antidepressivos
Alteração do papel dos neurônios dopaminérgicos em áreas
comportamentais
Alta taxa de comorbidade de doença de Parkinson e
Envolvimento patofisiológico dos sistemas de DA na depressão
CRH
no LCS
tamanho
BDNF
neurogênese
g
•
Estudos post mortem
Papel dos circuitos de DA na ação dos antidepressivos
– Inibidores da MAO
– Efeitos nos transportadores de DA
tamanho
Estudos de líquidos biológicos
tamanho
no plasma
NG Castro
Estudos de imagem
NG Castro
•
•
Schildkraut et al. J Psychiatr Res 1965; 3: 213-28.
van Praag & Korf. Pharmakopsychiatr Neuropsychopharmakol 1975; 8: 322-326.
Estresse e depressão
Dopamina e depressão
•
 da densidade de
receptores 2adrenérgicos e da
ligação a receptores
-adrenérgicos
em suicídio
NG Castro
Mecanismo serotoninérgico indireto
5
Hipótese neurotrófica
Fisiopatologia da depressão e antidepressivos
Novas hipóteses neuroquímicas
ALVO
INICIAL
EFEITO AGUDO
ADMINISTRAÇÃO
CONTINUADA
ALVO
INICIAL
EFEITOS ADAPTATIVOS
DE LONGO PRAZO
OUTROS ALVOS INDIRETOS
NG Castro
Katzung 12 ed.
ADMINISTRAÇÃO
INICIAL
NG Castro
FOCO: Mecanismos intracelulares após a
interação
ç fármacofármaco-receptor
p
e plasticidade
p
das sinapses e circuitos neurais
BrainDerived
Neurotrophic
Factor
História dos fármacos antidepressivos
investigação de agentes antianti-tuberculose levou
à descoberta da iproniazida (IMAO)
1956 - efeitos antidepressivos da iproniazida
NATHAN KLINE
imipramina foi testada como agente
antipsicótico (analogia com fenotiazínicos)
ROLAND KUHN
NG Castro
Sites of action of antidepressants . Goodman & Gilman 12 ed.
NG Castro
1956 - efeitos
f it antidepressivos
tid
i
da
d substância
b tâ i
G22335 (imipramina) – Ciba Geigy – 1958
6
Impacto da farmacoterapia nos suicídios
Classificação heterogênea
• antidepressivos tricíclicos (ADT)
• inibidores seletivos da recaptação de
serotonina (ISRS)
• inibidores seletivos da recaptação de
serotonina e noradrenalina (ISRSN)
• inibidores da monoaminoxidase (IMAO)
• outros antidepressivos – atípicos, etc.
( últi l mecanismos
(múltiplos
i
de
d ação)
ã )
ISRS
IMAO
Imipramina Desipramina
Amitriptilina Nortriptilina
Trimipramina Protriptilina
Clomipramina Maprotilina
A
Amoxapina
i
Doxepina
Fluoxetina
Paroxetina
Sertralina
Citalopram
Escitalopram
Fluvoxamina
Tranilcipromina
Fenelzina
Moclobemida
ISRSN
Venlafaxina
Duloxetina
I 5HT2 ISRS
I‐5HT
Trazodona
Nefazodona
I‐5HT I‐α2 Mianserina
Mirtazapina
ERS
Tianeptina
ISRN
Reboxetina
ISRD
Bupropiona
Amineptina
A‐MT Agomelatina
NG Castro
ADT
Antidepressivos tricíclicos
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
clomipramina (Anafranil)
imipramina (Tofranil)
amitriptilina (Elavil; Endep; Tryptizol; Loroxyl)
nortriptilina (Pamelor; Noratren)
protriptilina (Vivactil)
marprotilina (Ludiomil)
p
((Asendin))
amoxapina
doxapina (Sinequan; Adapin)
desipramina (Norpramin; Pertofran)
trimipramina (Surmontil)
NG Castro
Antidepressivos disponíveis
NG Castro
ISRS
NG Castro
ADT
PROBLEMAS COM A CLASSIFICAÇÃO
7
Estruturas químicas
Mecanismo de ação dos ADTs
R2
S
N
R2
R1
fenotiazínicos
(antipsicóticos etc.)
(antipsicóticos,
etc )
R1
–
–
Cl
N
N
N
5-HT,
NA
doxepina
clomipramina
amitriptilina
aminas terciárias: SERT > NAT
aminas
i
secundárias:
dá i
NAT > SERT
O
N
N
N
R3
antidepressivos
tricíclicos
AMINAS TERCIÁRIAS
imipramina
• Bloqueio da recaptação das aminas (NA e 5-HT),
competição com substrato no transportador
AMINAS SECUNDÁRIAS
maprotilina
protriptilina
• Propriedade comum: latência de ação superior a
2-3 semanas: neuroplasticidade
Principais ações dos ADT: fármacos multi-alvo
DOI: 10.1039/b903035m 10.1038/nature12533
Principais ações dos ADT: fármacos multi-alvo
bloqueio de
receptores H1
H1
bloqueio
b
oque o de
receptores M1
•
•
bloqueio da
recaptura
t dde 55-HT
HT
•
•
•
•
•
H1
boca seca
constipação
retenção urinária
défice cognitivo
visão turva
ADT
α
bloqueio da
recaptura de NA
bloqueio de
receptores alfa-1
NG Castro
bloqueio de
receptores alfa-1
bloqueio de
receptores H1
ganho de peso
sedação
bloqueio
b oque o de
receptores M1
ADT
α
NG Castro
nortriptilina
DAT + amitriplina
•
•
•
hipotensão
taquicardia reflexa
tontura
bloqueio da
recaptura
t dde 55-HT
HT
PLASTICIDADE
bloqueio da
recaptura de NA
NG Castro
desipramina
N
H
N
H
N
H
N
H
NA,
5-HT
NG Castro
N
8
Efeitos adversos dos ADTs
Superdosagem por ADTs
• sedação e ganho de peso (bloqueio H1)
• pode ocorrer com suprimentos para 1-2 semanas
• hipotensão postural, tontura, taquicardia
reflexa (bloqueio 1)
atenção
especialmente
• boca seca, visão turva, constipação, retenção no idoso
• superdosagem/suicídio: delírio + convulsão, coma,
depressão respiratória (dura por vários dias antes
da recuperação gradual)
urinária, disfunção sexual e de memória
(bloqueio M1)
• desencadeamento de episódios de mania
(“virada” 3x mais comum que com ISRS)
Contra-indicações relativas dos ADTs
Usos clínicos dos ADTs
• Transtornos depressivos
• Transtornos de ansiedade:
glaucoma de ângulo fechado
íleo paralítico
hiperplasia da próstata
arritmias cardíacas com bloqueio de ramo
epilepsias e propensão para convulsões
q
distúrbios de equilíbrio
– Transtorno de pânico
– Transtorno obsessivo-compulsivo
– Fobias
• Dor neuropática
• Incontinência urinária infantil
• Usos
U
menos estabelecidos:
t b l id
– bulimia e outros transtornos alimentares, transtorno de
défice de atenção e hiperatividade (TDAH)
NG Castro
•
•
•
•
•
•
NG Castro
superdosagem
pode ser fatal
NG Castro
• efeito cardíaco tipo quinidina (bloqueio da
transmissão do impulso) - arritmias
• tentativa de suicídio: em geral em combinação
com outros fármacos (p.ex. benzodiazepínicos)
NG Castro
• diminuição do limiar convulsivo
• morte devida a bloqueio cardíaco progressivo
9
Mant et al. M. J. Australia 2004; 181 (7 Suppl): S21-S24
Efeitos adversos dos ISRS
Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina (ISRS)
F
O
O
Cl
O
O
HN
fluoxetina
F Cl
N
paroxetina
O
N
H
()-citalopram
N
H
N
●
sertralina
●
●
CF3
O
N
O
●
SERT
●
NH2
●
fl
fluvoxamina
i
•
geração mais nova de
antidepressivos
estruturas heterogêneas
NG Castro
•
●
náusea, anorexia, diarreia
disfunção sexual (~30-40%)
cefaleia
ansiedade
agitação/nervosismo
insônia
sonolência
●
●
●
●
●
●
●
astenia
tontura
erupção cutânea
prurido
tremor
sudorese
boca seca
NG Castro
F3C
Mant et al. M. J. Australia 2004; 181 (7 Suppl): S21-S24
NG Castro
Tendências de prescrição – ex. Austrália
NG Castro
Tendências de prescrição – ex. Austrália
10
Prós e contras dos ISRS vs. ADTs e IMAOs
Perfil de ação dos antidepressivos ISRS
PRÓS:
• menos efeitos adversos colinérgicos,
histaminérgicos e -adrenérgicos
• baixa toxicidade aguda - mais seguros em
superdosagem
• não apresentam reações com alimentos
CONTRAS:
• custo elevado
• naúsea, anorexia
• disfunção sexual
• insônia, ansiedade, agressividade
• + IMAO - síndrome serotoninérgica:
• início da resposta geralmente de 3 a 8 semanas
• resposta é freqüentemente remissão completa dos
sintomas
• sintomas-alvo geralmente não pioram no início do
tratamento
Propriedades farmacológicas dos ISRS
bloqueio de
receptores 5-HT2
bloqueio de receptores M1
bloqueio da
recaptura de DA
• OBS: relatos de aumento das tentativas de suicídio,
sem evidência de aumento do sucesso (muito
controverso)
NG Castro
tremor, hipertermia, mioclonia e colapso cardiovascular - maioria
dos casos: morte
• dose inicial geralmente a mesma da manutenção
NG Castro
•
• eficácia comparável à dos ADT (não melhor!)
Propriedades dos ISRS: fluoxetina
bloqueio da
recaptura de NA
bloqueio de
receptores 5-HT2
bloqueio da
recaptura de NA
bloqueio da
recaptura de 5-HT
bloqueio da
recaptura de 5-HT
inibição enzimática: NOS, CYP450 2D6, 3A4, 1A2
inibição enzimática: CYP450 2D6, 3A4
NG Castro
Alvos
secundários
variam entre
ISRS
NG Castro
ação em
receptores sigma
11
Propriedades dos ISRS: sertralina, paroxetina
Propriedades dos ISRS: fluvoxamina, citalopram
bloqueio da
recaptura de DA
bloqueio da
recaptura de 5-HT
bloqueio da
recaptura de 5-HT
bloqueio da
recaptura de NA
ação em
receptores
p
sigma
g
Escitalopram
NG Castro
inibição enzimática: CYP450 3A4, 1A2
Outros usos clínicos dos ISRS
•
•
•
•
• Isômero ativo (S) do citalopram
• Menos efeitos adversos:
NG Castro
insônia (9% vs 4%)
problemas de ejaculação (9% vs < 1%)
sonolência (6 % vs 2%)
sudorese (5% vs 2%)
fadiga (5% vs 2%)
2%).
Transtorno obsessivo-compulsivo
Bulimia nervosa
Transtorno de pânico
Usos sob investigação:
– transtorno afetivo bipolar
– dependências em geral
– esquizofrenia
– fobia social
– transtorno do estresse pós-traumático
– anorexia nervosa
– doença de Alzheimer
– enxaqueca
– cefaleia tensional
– obesidade
NG Castro
bloqueio da
recaptura de 5-HT
NG Castro
bloqueio de
receptores M1
inibição enzimática: NOS, CYP450 2D6, 3A4
–
–
–
–
–
bloqueio da
recaptura de 5-HT
12
Outros AD: classificação complicada
ISRS: psicofármacos multi-uso
The Rise of All-Purpose Antidepressants
• Antidepressivos Atípicos (?)
Doctors are increasingly prescribing SSRIs to treat more
than just depression
• Antidepressivos Heterocíclicos (?)
• Classificação pelo mecanismo de ação:
heterogênea - múltiplos mecanismos de ação
• menos efeitos adversos que os ADT
• latência semelhante aos ADT e IMAO para a obtenção da
resposta terapêutica
Sci. Am. Mind 25(6) 16out14 Inibidores Seletivos de Recaptação de 5-HT e NA
• Mirtazapina
• Amoxapina
• Maprotilina
NG Castro
NG Castro
• Venlafaxina
• Bupropiona
• Trazodona
• Nefazodona
Seletividade de inibidores de recaptação in vitro
N
O
OH
O
S
V l f i
Venlafaxina
seletividade
para NA
inibem a recaptação de 5-HT e NA
vantagens:
poucos efeitos sedativos e antimuscarínicos
eficácia comparável
“tricíclico de segunda geração”
efeitos adversos semelhantes aos ISRS, mais
hipertensão
10000
1000
100
10
0
10
100
1000
10000
NG Castro
•
•
•
•
seletividade
para 5-HT
D l
Duloxetina
ti
NG Castro
•
•
Mil
Milnaciprano
i
N
H
13
Bupropiona: mecanismo múltiplo – NA e DA
múltiplos alvos; metabólito ativo
Mirtazapina
inibe recaptação de DA, fracamente de NA e 5HT
bloqueio de receptores de NA
2 pré-sinápticos
inibe receptores
p
nicotínicos neuronais da ACh
estruturalmente relacionada com a anfetamina
bloqueio de
receptores de 5-HT
pós-sinápticos
inibe VMAT e promove liberação de monoaminas
vantagens: efeitos estimulantes e
pouca disfunção sexual
•
•
uso na retirada de nicotina,
nicotina TDAH
•
convulsões na superdosagem
efeitos adversos: tontura, agitação,
tremor, boca seca, sudorese, agrava
sintomas psicóticos
H
N
N
N
H1
N
mirtazapina
Cl
bloqueio de
receptores de histamina
Inibidor serotonérgico específico
Inibidor serotonérgico específico
Mirtazapina
Trazodona
• bloqueia receptores 2-adrenérgicos pré-sinápticos,
aumentando a liberação de NA (auto-) e 5-HT (hetero-)
•
•
•
• aumenta disparo de células 5-HT devido ao aumento de
liberação de NA
•
•
• bloqueio de receptores 5-HT2 (ansiedade/agitação,
disfunção sexual) e 5-HT3 (náusea)  estimulação seletiva
de receptores 5-HT1
metabólito m-CPP inibe 5-HT2
inibe SERT e autoreceptor 5-HT1
inibe adrenoceptor 1 e receptor de
histamina H1
efeitos adversos: priapismo, sedação
DONAREN®
fenilpiperazínicos:
N N
N
N
N
O
trazodona
Cl
Nefazodona
•
•
•
• bloqueia receptores de histamina H1  sedação
NG Castro
• não causa disfunção sexual e pode ter início de ação mais
rápido do que os ISRS
• G, REMERON®
NaSE
NG Castro
•
O
•
inibe receptor 5
5-HT
HT2 pós
pós-sináptico
sináptico
inibe SERT e autoreceptor 5-HT1
efeitos adversos: sedação, tontura,
efeitos antimuscarínicos,
insuficiência hepática
SERZONE® descontinuado nos EUA
N N
N
N
Cl
O
nefazodona
N
O
NG Castro
•
NG Castro
•
•
•
•
Inibidor serotonérgico específico
14
Inibidores da MonoAminoOxidase (IMAO)
Interações dos IMAO no sítio catalítico
IRREVERSÍVEIS
IMAO clássicos – irreversíveis e não seletivos –
duração do efeito: 2-4 semanas
 Fenelzina (Nardil)
 Tranilcipromina (Parnate)
 Isocarboxazida (Marplan)
H
N
NH2
N
NH2
REVERSÍVEL
(RIMA)
O
fenelzina
tranilcipromina
()-selegilina
N
O
NH
Inibidores reversíveis da MAO-A (RIMA) - duração
do efeito: 12 h
 Moclobemida (Aurorix)
Cl
Inibidores seletivos da MAO-B
 Deprenil (Selegilina; Eldepryl)
IMAO - Efeitos adversos
•  monoaminas: 5-HT = NA > DA
• OBS: também no fígado e mucosa intestinal, aminas
endógenas e exógenas
Usos:
• depressão refratária a ISRS e ADT
• depressão atípica
• fobias
• IMAO-B: doença de Parkinson (selegilina)
NG Castro
• ttratamento
t
t crônico:
ô i
 receptores
t
 e 5-HT
5 HT2
• LATÊNCIA DE AÇÃO: 2-3 SEMANAS
•
hipotensão postural
•
ganho de peso - excessivo
•
efeitos anticolinérgicos < ADTs (boca
seca, visão turva, disfunção sexual, etc.)
•
toxicidade hepática (fenelzina e iproniazida
- raras)
•
excessiva
i estimulação
ti l ã central
t l pode
d
produzir: tremores, excitação, insônia
•
Superdosagem: convulsões e mania
NG Castro
IMAO - Efeitos e uso clínico
Youdim et al. (2006) Nat. Rev. Neurosci. 7, 295-309
NG Castro
NG Castro
moclobemida
15
Interação com alimentos
Como evitar as interações com IMAO
Restrições dietéticas: fontes de tiramina
• tiramina: é normalmente metabolizada pela
MAO no fígado e na parede do intestino
•
•
•
•
• ingestão de alimentos ricos em tiramina + uso
de IMAO:
• hipertensão aguda
• cefaléia latejante intensa
• risco de hemorragia intracraniana potencialmente fatal
queijos envelhecidos
arenque defumado
cerveja e vinhos
fígado
• extratos de leveduras
• embutidos: salsichas
• feijões de fava
NG Castro
indireta (efedrina e anfetamina) também podem
causar a mesma reação
• descongestionantes nasais, certos anorexígenos
(simpatomiméticos de ação indireta)
NG Castro
Restrições medicamentosas
• OBS: aminas simpaticomiméticas de ação
Agonista de receptores de melatonina
O
• ativa receptores MT1 e MT2
• inibe receptores 5-HT2C
H
N
Existem mais de 30 fármacos antidepressivos
no mercado
O
• não causa disfunção sexual e pode ter início de ação mais
rápido do que os ISRS
Por que necessitamos de novas
substâncias e formulações?
ç
• sedação, possivelmente hepatotóxico
NG Castro
• VALDOXAN® (lançado em 2009)
NG Castro
Agomelatina
16
Efeitos adversos de alguns dos AD mais usados
Efeitos na função sexual: causa de descontinuação
ADT x ISRS
Anticholinergic Weight Stimulation
Sexual
Gastrointestinal Orthostasis
Effects
Gain
/ Agitation
g
Dysfunction
y
Distress
((hypot.)
yp )
Drug
Sedation
Amitriptyline
++++
++++
++++
+/0
+++
+/0
++++
Imipramine
+++
+++
+++
+
+++
+/0
++++
Citalopram
+
0
0
+
++
+
0
Fluvoxamine
+
+
0
+
+++
++
0
Fluoxetine
0
0
+/0
+++
+++
+++
0
Sertraline
0
0
+/-
+
+++
+++
0
Fases do tratamento da depressão
Serretti & Chiesa Clin Pharmacol Ther. 2011 Jan;89(1):142-7.
doi: 10.1038/clpt.2010.70.
NG Castro
NG Castro
◄ Odds Ratio vs. placebo
Resposta adequada
• Resposta parcial
Remissão
• evidência de melhora - escala de avaliação
• HAM-D 17: 25% - 49%
Recorrência
• Remissão
R i ã
• parcial – HAM-D 17:  50%
• completa – eutimia – HAM-D:  7
Recaída
Sintomas
Resposta
• Recuperação
Síndrome
Fases de tratamento:
• assintomática
• funcional (social/ocupacional e qualidade de vida)
• sem risco de recaída (está bem  6 meses)
Aguda
6-12 semanas
Continuação Manutenção
4-9 meses 1 ou mais anos
Tempo
Adaptado de Kupfer, 1991
WPA/PTD Educational Program on Depressive Disorders
NG Castro
Gravidade
Recaída
HAM-D: Escala de Hamilton de Depressão
Angst et al. 1993; Crismon et al. 1993
NG Castro
Sem depressão
Recuperação
completa
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Sintomas residuais e prognóstico
Combinação de fármacos
•
•
•
•
•
•
•
•
com sintomas residuais
sem sintomas residuais
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15
Meses entre remissão e recaída
Paykel et al. 1995
NG Castro
1
ISRS + lítio
ISRS + bupropiona
ISRS + ADT
ISRS + antipsicótico atípico
+ lamotrigina
+ metilfenidato
+ psicoestimulantes
ADT + IMAO (perigo!)
OBS: psicoterapia associada é
eficaz em certos casos
NG Castro
Prroporção de recaíídas
Proporção de pacientes com e sem sintomas residuais
que recaem após remissão
NG Castro
Resistência aos antidepressivos
http://journal.frontiersin.org/Journal/10.3389/fphar.2013.00146/full
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