Antidepressivos-Ansiolíticos Antidepressivos-Ansiolíticos - ICB
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Medicina M2 BMF224 Antidepressivos-Ansiolíticos alprazolam lorazepam fluoxetina duloxetina venlafaxina diazepam Newton G. de Castro Professor Associado, MD, DSc Lab. de Farmacologia Molecular CCS – sala J1-029 escitalopram trazodona quetiapina Transtornos de humor • Transtorno afetivo unipolar • Transtorno afetivo bipolar Podem estar associados a: - doenças orgânicas - uso de diferentes tipos de medicamentos: antihipertensivos, propranolol, corticosteróides - drogas de abuso - secundários a outros transtornos psiquiátricos (ex. transtorno de pânico) http://awesome.good.is/transparency/web/1005/drugged-culture/flat.html NG Castro EUA 2009 Depressão e dor “…studies demonstrate that depression and pain strongly reinforce each other. Multiple studies have shown that patients with pain have a depression risk two to five times that of the general population. This risk is especially true for patients who have multiple pain complaints, multiple episodes of chronic pain, or especially severe pain. Patients with pain and depression have more pain complaints, more pain intensity, and more pain chronicity than those without depression.” Phys. Med. Rehab. Clin. N. Am. (2006) 17:381 NG Castro jan/16 NG Castro sertralina 1 Depressão é uma síndrome Prevalência Brasil População geral • prescrição de antidepressivos e estabilizadores de humor cresceu 45% de 2005 a 2009 42 milhões de caixas em 2012 30 • 18,8 18,1 15,4 12,5 10 7,6 7,1 4,5 4,3 14 1,4 1 0 Na vida 05 0,5 No ano Qualquer transtorno Distimia Transtorno bipolar 1 1 0,4 1,1 04 No mês Episódio depressivo Depressão Andrade et al., 2000 NG Castro 16,8 qualquer transtorno incluindo dep. nicotina: 45,9%; 26,8%; 22,2% Transtorno afetivo unipolar Resposta à medicação Episódio depressivos – critérios diagnósticos da DSM-IV • humor depressivo • alterações de sono (insônia ou hipersonia) • anedonia (incapacidade de sentir prazer) • sentimento de desvalia ou culpa • fadiga ou perda de energia • diminuição da concentração, indecisão • alts. de apetite / peso (aumento ou diminuição) • alts. psicomotoras (agitação ou retardo) • pensamentos recorrentes de morte, ideação suicida ou tentativa de suicídio 50% NG Castro 5 ou + presentes em 2 semanas (100%) NG Castro Porcentagem 33,1 20 Conjuntos de sintomas na depressão • Afetivos • Vegetativos • Cognitivos • Controle de impulsos • Comportamentais ( ) • Físicos (somáticos) País farmaemergente: 40 2 Neuroquímica: papel das monoaminas 1. Reserpina (que monoaminas) pode causar depressão 2. Antidepressivos disponibilidade de monoaminas Dopa TH DA Tir 5HTrp Trp LAAD VMAT DA NA NG Castro Estudos sobre 5HIAA no líquor 5HT VMAT 5HT NET Monoaminas (NA, 5-HT, DA) SER T 5HT1D α β 5HT1 5HT2,4,6 DEPRESSÃO Vias serotoninérgicas Estudos neuroendoneuroendo crinológicos Mecanismo(s) de ação de antidepressivos Owens & Nemeroff. Clin Chem 1994; 40: 288-295. Risch & Nemeroff. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 10): 3-7. Gary Evoniuk: http://www.medscape.com/infosite/nsi/content/article-1007-serotonin?src=0_nl_sm_0 NG Castro Depleção seletiva de serotonina vs. noradrenalina NG Castro Estudos postmortem do cérebro: receptor p e transportador de 5-HT 5HT NA VMAT NA Evidências do papel da serotonina na depressão MAO MAO α2 Hipótese: TH LAAD NG Castro Resposta ao placebo 3 Gary Evoniuk: http://www.medscape.com/infosite/nsi/content/article-1007-serotonin?src=0_nl_sm_0 Autorreceptores serotoninérgicos: 2 classes SUBTYPE SIGNAL TRANSDUCT. LOCALIZATION FUNCTION 5-HT1A Inhibition of AC Raphe nuclei, cortex, hippocampus Autoreceptor Autoreceptor 5-HT1B * Inhibition of AC Subiculum, g. pallidus, substantia nigra 5-HT1D Inhibition of AC Cortex, cranial blood vessels, s. nigra Autoreceptor, vasoconst. 5-HT1E Inhibition of AC Cortex,, striatum — 5-HT1F # Inhibition of AC Brain and periphery — 5-HT2A (“D”) Activation of PLC Cerebral cortex, platelets, smooth muscle Neuronal excitation, aggregation, contraction 5-HT2B Activation of PLC Stomach fundus Contraction 5-HT2C Activation of PLC Choroid plexus, hypothalamus CSF production,excitation 5-HT3 (“M”) Ligand-gated channel Periph. nerves, area postrema Neuronal excitation 5 HT4 5-HT Activation of AC Hippocampus GI tract Hippocampus, Neuronal excitation 5-HT5A Inhibition of AC Hippocampus Unknown 5-HT5B Unknown 5-HT6 Activation of AC Hippocampus, striatum, accumbens Neuronal excitation 5-HT7 Activation of AC Hypothalamus, hippocampus, intestine Unknown * Also referred to as 5-HT1D ; # also referred to as 5-HT1E ABBREVIATIONS: AC, adenylyl cyclase; PLC, phospholipase C. Modif. Goodman & Gilman’s 12 ed. Table 13–1 NG Castro Subtipos de receptores de serotonina NG Castro Localização no cérebro Mecanismo serotoninérgico direto PROSENCÉFALO córtex, hipocampo, etc. Gary Evoniuk: http://www.medscape.com/infosite/nsi/content/article-1007-serotonin?src=0_nl_sm_0 NG Castro Goodman & Gilman’s 12 ed. Fig. 13–3 NG Castro N. RAFE 4 Evidências do papel da noradrenalina na depressão do nível urinário de MHPG prediz resposta ao tratamento com imipramina depleção de aminas cerebrais pela reserpina induz depressão da resposta de GH ao agonista 2-adrenérgico (clonidina) em depressão do nível urinário de MHPG em depressão bipolar e unipolar da NA no cérebro de pacientes deprimidos em remissão induz à depressão deficiência de NA com relação causal de sintomas Gary Evoniuk: http://www.medscape.com/infosite/nsi/content/article-1007-serotonin?src=0_nl_sm_0 NG Castro metabolismo de NA e da atividade de receptores -adrenérgicos póssinápticos por antidepressivos Alteração do papel dos neurônios dopaminérgicos em áreas comportamentais Alta taxa de comorbidade de doença de Parkinson e Envolvimento patofisiológico dos sistemas de DA na depressão CRH no LCS tamanho BDNF neurogênese g • Estudos post mortem Papel dos circuitos de DA na ação dos antidepressivos – Inibidores da MAO – Efeitos nos transportadores de DA tamanho Estudos de líquidos biológicos tamanho no plasma NG Castro Estudos de imagem NG Castro • • Schildkraut et al. J Psychiatr Res 1965; 3: 213-28. van Praag & Korf. Pharmakopsychiatr Neuropsychopharmakol 1975; 8: 322-326. Estresse e depressão Dopamina e depressão • da densidade de receptores 2adrenérgicos e da ligação a receptores -adrenérgicos em suicídio NG Castro Mecanismo serotoninérgico indireto 5 Hipótese neurotrófica Fisiopatologia da depressão e antidepressivos Novas hipóteses neuroquímicas ALVO INICIAL EFEITO AGUDO ADMINISTRAÇÃO CONTINUADA ALVO INICIAL EFEITOS ADAPTATIVOS DE LONGO PRAZO OUTROS ALVOS INDIRETOS NG Castro Katzung 12 ed. ADMINISTRAÇÃO INICIAL NG Castro FOCO: Mecanismos intracelulares após a interação ç fármacofármaco-receptor p e plasticidade p das sinapses e circuitos neurais BrainDerived Neurotrophic Factor História dos fármacos antidepressivos investigação de agentes antianti-tuberculose levou à descoberta da iproniazida (IMAO) 1956 - efeitos antidepressivos da iproniazida NATHAN KLINE imipramina foi testada como agente antipsicótico (analogia com fenotiazínicos) ROLAND KUHN NG Castro Sites of action of antidepressants . Goodman & Gilman 12 ed. NG Castro 1956 - efeitos f it antidepressivos tid i da d substância b tâ i G22335 (imipramina) – Ciba Geigy – 1958 6 Impacto da farmacoterapia nos suicídios Classificação heterogênea • antidepressivos tricíclicos (ADT) • inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) • inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN) • inibidores da monoaminoxidase (IMAO) • outros antidepressivos – atípicos, etc. ( últi l mecanismos (múltiplos i de d ação) ã ) ISRS IMAO Imipramina Desipramina Amitriptilina Nortriptilina Trimipramina Protriptilina Clomipramina Maprotilina A Amoxapina i Doxepina Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram Fluvoxamina Tranilcipromina Fenelzina Moclobemida ISRSN Venlafaxina Duloxetina I 5HT2 ISRS I‐5HT Trazodona Nefazodona I‐5HT I‐α2 Mianserina Mirtazapina ERS Tianeptina ISRN Reboxetina ISRD Bupropiona Amineptina A‐MT Agomelatina NG Castro ADT Antidepressivos tricíclicos • • • • • • • • • • clomipramina (Anafranil) imipramina (Tofranil) amitriptilina (Elavil; Endep; Tryptizol; Loroxyl) nortriptilina (Pamelor; Noratren) protriptilina (Vivactil) marprotilina (Ludiomil) p ((Asendin)) amoxapina doxapina (Sinequan; Adapin) desipramina (Norpramin; Pertofran) trimipramina (Surmontil) NG Castro Antidepressivos disponíveis NG Castro ISRS NG Castro ADT PROBLEMAS COM A CLASSIFICAÇÃO 7 Estruturas químicas Mecanismo de ação dos ADTs R2 S N R2 R1 fenotiazínicos (antipsicóticos etc.) (antipsicóticos, etc ) R1 – – Cl N N N 5-HT, NA doxepina clomipramina amitriptilina aminas terciárias: SERT > NAT aminas i secundárias: dá i NAT > SERT O N N N R3 antidepressivos tricíclicos AMINAS TERCIÁRIAS imipramina • Bloqueio da recaptação das aminas (NA e 5-HT), competição com substrato no transportador AMINAS SECUNDÁRIAS maprotilina protriptilina • Propriedade comum: latência de ação superior a 2-3 semanas: neuroplasticidade Principais ações dos ADT: fármacos multi-alvo DOI: 10.1039/b903035m 10.1038/nature12533 Principais ações dos ADT: fármacos multi-alvo bloqueio de receptores H1 H1 bloqueio b oque o de receptores M1 • • bloqueio da recaptura t dde 55-HT HT • • • • • H1 boca seca constipação retenção urinária défice cognitivo visão turva ADT α bloqueio da recaptura de NA bloqueio de receptores alfa-1 NG Castro bloqueio de receptores alfa-1 bloqueio de receptores H1 ganho de peso sedação bloqueio b oque o de receptores M1 ADT α NG Castro nortriptilina DAT + amitriplina • • • hipotensão taquicardia reflexa tontura bloqueio da recaptura t dde 55-HT HT PLASTICIDADE bloqueio da recaptura de NA NG Castro desipramina N H N H N H N H NA, 5-HT NG Castro N 8 Efeitos adversos dos ADTs Superdosagem por ADTs • sedação e ganho de peso (bloqueio H1) • pode ocorrer com suprimentos para 1-2 semanas • hipotensão postural, tontura, taquicardia reflexa (bloqueio 1) atenção especialmente • boca seca, visão turva, constipação, retenção no idoso • superdosagem/suicídio: delírio + convulsão, coma, depressão respiratória (dura por vários dias antes da recuperação gradual) urinária, disfunção sexual e de memória (bloqueio M1) • desencadeamento de episódios de mania (“virada” 3x mais comum que com ISRS) Contra-indicações relativas dos ADTs Usos clínicos dos ADTs • Transtornos depressivos • Transtornos de ansiedade: glaucoma de ângulo fechado íleo paralítico hiperplasia da próstata arritmias cardíacas com bloqueio de ramo epilepsias e propensão para convulsões q distúrbios de equilíbrio – Transtorno de pânico – Transtorno obsessivo-compulsivo – Fobias • Dor neuropática • Incontinência urinária infantil • Usos U menos estabelecidos: t b l id – bulimia e outros transtornos alimentares, transtorno de défice de atenção e hiperatividade (TDAH) NG Castro • • • • • • NG Castro superdosagem pode ser fatal NG Castro • efeito cardíaco tipo quinidina (bloqueio da transmissão do impulso) - arritmias • tentativa de suicídio: em geral em combinação com outros fármacos (p.ex. benzodiazepínicos) NG Castro • diminuição do limiar convulsivo • morte devida a bloqueio cardíaco progressivo 9 Mant et al. M. J. Australia 2004; 181 (7 Suppl): S21-S24 Efeitos adversos dos ISRS Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina (ISRS) F O O Cl O O HN fluoxetina F Cl N paroxetina O N H ()-citalopram N H N ● sertralina ● ● CF3 O N O ● SERT ● NH2 ● fl fluvoxamina i • geração mais nova de antidepressivos estruturas heterogêneas NG Castro • ● náusea, anorexia, diarreia disfunção sexual (~30-40%) cefaleia ansiedade agitação/nervosismo insônia sonolência ● ● ● ● ● ● ● astenia tontura erupção cutânea prurido tremor sudorese boca seca NG Castro F3C Mant et al. M. J. Australia 2004; 181 (7 Suppl): S21-S24 NG Castro Tendências de prescrição – ex. Austrália NG Castro Tendências de prescrição – ex. Austrália 10 Prós e contras dos ISRS vs. ADTs e IMAOs Perfil de ação dos antidepressivos ISRS PRÓS: • menos efeitos adversos colinérgicos, histaminérgicos e -adrenérgicos • baixa toxicidade aguda - mais seguros em superdosagem • não apresentam reações com alimentos CONTRAS: • custo elevado • naúsea, anorexia • disfunção sexual • insônia, ansiedade, agressividade • + IMAO - síndrome serotoninérgica: • início da resposta geralmente de 3 a 8 semanas • resposta é freqüentemente remissão completa dos sintomas • sintomas-alvo geralmente não pioram no início do tratamento Propriedades farmacológicas dos ISRS bloqueio de receptores 5-HT2 bloqueio de receptores M1 bloqueio da recaptura de DA • OBS: relatos de aumento das tentativas de suicídio, sem evidência de aumento do sucesso (muito controverso) NG Castro tremor, hipertermia, mioclonia e colapso cardiovascular - maioria dos casos: morte • dose inicial geralmente a mesma da manutenção NG Castro • • eficácia comparável à dos ADT (não melhor!) Propriedades dos ISRS: fluoxetina bloqueio da recaptura de NA bloqueio de receptores 5-HT2 bloqueio da recaptura de NA bloqueio da recaptura de 5-HT bloqueio da recaptura de 5-HT inibição enzimática: NOS, CYP450 2D6, 3A4, 1A2 inibição enzimática: CYP450 2D6, 3A4 NG Castro Alvos secundários variam entre ISRS NG Castro ação em receptores sigma 11 Propriedades dos ISRS: sertralina, paroxetina Propriedades dos ISRS: fluvoxamina, citalopram bloqueio da recaptura de DA bloqueio da recaptura de 5-HT bloqueio da recaptura de 5-HT bloqueio da recaptura de NA ação em receptores p sigma g Escitalopram NG Castro inibição enzimática: CYP450 3A4, 1A2 Outros usos clínicos dos ISRS • • • • • Isômero ativo (S) do citalopram • Menos efeitos adversos: NG Castro insônia (9% vs 4%) problemas de ejaculação (9% vs < 1%) sonolência (6 % vs 2%) sudorese (5% vs 2%) fadiga (5% vs 2%) 2%). Transtorno obsessivo-compulsivo Bulimia nervosa Transtorno de pânico Usos sob investigação: – transtorno afetivo bipolar – dependências em geral – esquizofrenia – fobia social – transtorno do estresse pós-traumático – anorexia nervosa – doença de Alzheimer – enxaqueca – cefaleia tensional – obesidade NG Castro bloqueio da recaptura de 5-HT NG Castro bloqueio de receptores M1 inibição enzimática: NOS, CYP450 2D6, 3A4 – – – – – bloqueio da recaptura de 5-HT 12 Outros AD: classificação complicada ISRS: psicofármacos multi-uso The Rise of All-Purpose Antidepressants • Antidepressivos Atípicos (?) Doctors are increasingly prescribing SSRIs to treat more than just depression • Antidepressivos Heterocíclicos (?) • Classificação pelo mecanismo de ação: heterogênea - múltiplos mecanismos de ação • menos efeitos adversos que os ADT • latência semelhante aos ADT e IMAO para a obtenção da resposta terapêutica Sci. Am. Mind 25(6) 16out14 Inibidores Seletivos de Recaptação de 5-HT e NA • Mirtazapina • Amoxapina • Maprotilina NG Castro NG Castro • Venlafaxina • Bupropiona • Trazodona • Nefazodona Seletividade de inibidores de recaptação in vitro N O OH O S V l f i Venlafaxina seletividade para NA inibem a recaptação de 5-HT e NA vantagens: poucos efeitos sedativos e antimuscarínicos eficácia comparável “tricíclico de segunda geração” efeitos adversos semelhantes aos ISRS, mais hipertensão 10000 1000 100 10 0 10 100 1000 10000 NG Castro • • • • seletividade para 5-HT D l Duloxetina ti NG Castro • • Mil Milnaciprano i N H 13 Bupropiona: mecanismo múltiplo – NA e DA múltiplos alvos; metabólito ativo Mirtazapina inibe recaptação de DA, fracamente de NA e 5HT bloqueio de receptores de NA 2 pré-sinápticos inibe receptores p nicotínicos neuronais da ACh estruturalmente relacionada com a anfetamina bloqueio de receptores de 5-HT pós-sinápticos inibe VMAT e promove liberação de monoaminas vantagens: efeitos estimulantes e pouca disfunção sexual • • uso na retirada de nicotina, nicotina TDAH • convulsões na superdosagem efeitos adversos: tontura, agitação, tremor, boca seca, sudorese, agrava sintomas psicóticos H N N N H1 N mirtazapina Cl bloqueio de receptores de histamina Inibidor serotonérgico específico Inibidor serotonérgico específico Mirtazapina Trazodona • bloqueia receptores 2-adrenérgicos pré-sinápticos, aumentando a liberação de NA (auto-) e 5-HT (hetero-) • • • • aumenta disparo de células 5-HT devido ao aumento de liberação de NA • • • bloqueio de receptores 5-HT2 (ansiedade/agitação, disfunção sexual) e 5-HT3 (náusea) estimulação seletiva de receptores 5-HT1 metabólito m-CPP inibe 5-HT2 inibe SERT e autoreceptor 5-HT1 inibe adrenoceptor 1 e receptor de histamina H1 efeitos adversos: priapismo, sedação DONAREN® fenilpiperazínicos: N N N N N O trazodona Cl Nefazodona • • • • bloqueia receptores de histamina H1 sedação NG Castro • não causa disfunção sexual e pode ter início de ação mais rápido do que os ISRS • G, REMERON® NaSE NG Castro • O • inibe receptor 5 5-HT HT2 pós pós-sináptico sináptico inibe SERT e autoreceptor 5-HT1 efeitos adversos: sedação, tontura, efeitos antimuscarínicos, insuficiência hepática SERZONE® descontinuado nos EUA N N N N Cl O nefazodona N O NG Castro • NG Castro • • • • Inibidor serotonérgico específico 14 Inibidores da MonoAminoOxidase (IMAO) Interações dos IMAO no sítio catalítico IRREVERSÍVEIS IMAO clássicos – irreversíveis e não seletivos – duração do efeito: 2-4 semanas Fenelzina (Nardil) Tranilcipromina (Parnate) Isocarboxazida (Marplan) H N NH2 N NH2 REVERSÍVEL (RIMA) O fenelzina tranilcipromina ()-selegilina N O NH Inibidores reversíveis da MAO-A (RIMA) - duração do efeito: 12 h Moclobemida (Aurorix) Cl Inibidores seletivos da MAO-B Deprenil (Selegilina; Eldepryl) IMAO - Efeitos adversos • monoaminas: 5-HT = NA > DA • OBS: também no fígado e mucosa intestinal, aminas endógenas e exógenas Usos: • depressão refratária a ISRS e ADT • depressão atípica • fobias • IMAO-B: doença de Parkinson (selegilina) NG Castro • ttratamento t t crônico: ô i receptores t e 5-HT 5 HT2 • LATÊNCIA DE AÇÃO: 2-3 SEMANAS • hipotensão postural • ganho de peso - excessivo • efeitos anticolinérgicos < ADTs (boca seca, visão turva, disfunção sexual, etc.) • toxicidade hepática (fenelzina e iproniazida - raras) • excessiva i estimulação ti l ã central t l pode d produzir: tremores, excitação, insônia • Superdosagem: convulsões e mania NG Castro IMAO - Efeitos e uso clínico Youdim et al. (2006) Nat. Rev. Neurosci. 7, 295-309 NG Castro NG Castro moclobemida 15 Interação com alimentos Como evitar as interações com IMAO Restrições dietéticas: fontes de tiramina • tiramina: é normalmente metabolizada pela MAO no fígado e na parede do intestino • • • • • ingestão de alimentos ricos em tiramina + uso de IMAO: • hipertensão aguda • cefaléia latejante intensa • risco de hemorragia intracraniana potencialmente fatal queijos envelhecidos arenque defumado cerveja e vinhos fígado • extratos de leveduras • embutidos: salsichas • feijões de fava NG Castro indireta (efedrina e anfetamina) também podem causar a mesma reação • descongestionantes nasais, certos anorexígenos (simpatomiméticos de ação indireta) NG Castro Restrições medicamentosas • OBS: aminas simpaticomiméticas de ação Agonista de receptores de melatonina O • ativa receptores MT1 e MT2 • inibe receptores 5-HT2C H N Existem mais de 30 fármacos antidepressivos no mercado O • não causa disfunção sexual e pode ter início de ação mais rápido do que os ISRS Por que necessitamos de novas substâncias e formulações? ç • sedação, possivelmente hepatotóxico NG Castro • VALDOXAN® (lançado em 2009) NG Castro Agomelatina 16 Efeitos adversos de alguns dos AD mais usados Efeitos na função sexual: causa de descontinuação ADT x ISRS Anticholinergic Weight Stimulation Sexual Gastrointestinal Orthostasis Effects Gain / Agitation g Dysfunction y Distress ((hypot.) yp ) Drug Sedation Amitriptyline ++++ ++++ ++++ +/0 +++ +/0 ++++ Imipramine +++ +++ +++ + +++ +/0 ++++ Citalopram + 0 0 + ++ + 0 Fluvoxamine + + 0 + +++ ++ 0 Fluoxetine 0 0 +/0 +++ +++ +++ 0 Sertraline 0 0 +/- + +++ +++ 0 Fases do tratamento da depressão Serretti & Chiesa Clin Pharmacol Ther. 2011 Jan;89(1):142-7. doi: 10.1038/clpt.2010.70. NG Castro NG Castro ◄ Odds Ratio vs. placebo Resposta adequada • Resposta parcial Remissão • evidência de melhora - escala de avaliação • HAM-D 17: 25% - 49% Recorrência • Remissão R i ã • parcial – HAM-D 17: 50% • completa – eutimia – HAM-D: 7 Recaída Sintomas Resposta • Recuperação Síndrome Fases de tratamento: • assintomática • funcional (social/ocupacional e qualidade de vida) • sem risco de recaída (está bem 6 meses) Aguda 6-12 semanas Continuação Manutenção 4-9 meses 1 ou mais anos Tempo Adaptado de Kupfer, 1991 WPA/PTD Educational Program on Depressive Disorders NG Castro Gravidade Recaída HAM-D: Escala de Hamilton de Depressão Angst et al. 1993; Crismon et al. 1993 NG Castro Sem depressão Recuperação completa 17 Sintomas residuais e prognóstico Combinação de fármacos • • • • • • • • com sintomas residuais sem sintomas residuais 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Meses entre remissão e recaída Paykel et al. 1995 NG Castro 1 ISRS + lítio ISRS + bupropiona ISRS + ADT ISRS + antipsicótico atípico + lamotrigina + metilfenidato + psicoestimulantes ADT + IMAO (perigo!) OBS: psicoterapia associada é eficaz em certos casos NG Castro Prroporção de recaíídas Proporção de pacientes com e sem sintomas residuais que recaem após remissão NG Castro Resistência aos antidepressivos http://journal.frontiersin.org/Journal/10.3389/fphar.2013.00146/full 18
