Translocação dos Fármacos - ICB
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FARMACOCINÉTICA FÁRMACO Destino dos Fármacos DOSE ADMINISTRADA LIBERAÇÃO ORGANISMO TECIDOS DE DISTRIBUIÇÃO Por quê? D A CIRCULAÇÃO SISTÊMICA D • Theophrastus von Hohenheim (1493-1541): M E METABOLISMO E EXCREÇÃO SÍTIO DE AÇÃO “O que não é veneno?” EFEITOS • Cp EFEITO(S): Janela terapêutica desejados adversos Análise quantitativa do curso temporal da: • Quanto deve ser administrado (dose)? • com que freqüência? • por quanto tempo? Absorção Metabolismo Prof. Newton G. Castro - UFRJ Distribuição Excreção Prof. Newton G. Castro - UFRJ Translocação dos Fármacos Convecção e transporte: ● Difusão: Lei de Fick P.[X] F= l Translocação dos Fármacos • gradiente • difusibilidade • distância ● Transportadores ... por unidade de área ! ● Endocitose [ ]1 l [ ]2 Convecção e transporte: ● Difusão: Lei de Fick ● Transportadores ● Endocitose F (mol/min) Estrutura [X] (mol/L) P.[X] F= l ... por unidade de área ! Área relativa m2 cilindro simples 1 0,33 pregas de Kerckring 3 1 vilosidades 30 10 microvilosidades 600 200 Prof. Newton G. Castro - UFRJ Translocação dos Fármacos Convecção e transporte: Difusão: Lei de Fick ● Transportadores ● Endocitose Prof. Newton G. Castro - UFRJ Translocação dos Fármacos Convecção e transporte: ~2000 no genoma: • ~50 ABC (dep. de ATP) • ~300 SLC (facilitado) •Transportadores Difusão facilitada F (mol/min) ● • gradiente • difusibilidade • distância Movimento contra um gradiente de concentração não sim Utilização de energia não sim Exibe saturação sim sim Exemplos [X] (mol/L) Prof. Newton G. Castro - UFRJ Transporte ativo riboflavina 5-fluorouracil vit B12 Translocação dos dos Fármacos Translocação Fármacos Transportador Translocação dos Fármacos Substratos Convecção e transporte: Aminoácidos baclofeno, ciclosporina, L-dopa, gabapentina, metildopa Peptídeos (hPEPT1, HPT1) antibióticos -lactâmicos , IECA, cefalexina, ciclosporina, metildopa Nucleosídeos (CNT1, CNT2) zidovudina, zalcitabina, dipiridamol Ânions orgânicos (OATP1, OATP3, OATP8) ceftriaxona, ácido benzóico, metotrexato, pravastatina Cátions orgânicos (OCT1,OCT2) tiamina, desipramina, quinidina, midazolam, verapamil • Difusão: Lei de Fick • Transportadores • Endocitose Endocitose mediada por receptor ● Ácidos biliares (IBAT/ISBT) clorambucil, tiroxina ● via clatrina ● cavéolas ● Pinocitose ● Transcitose vesicular Prof. Newton G. Castro - UFRJ Difusão através da membrana Difusão através da membrana A: bem lipossolúvel B: pouco lipossolúvel 0 Concentração de B Cm Concentração de A Cm Concentração de B Concentração de A Num sistema fechado, C A: bem lipossolúvel B: pouco lipossolúvel avaliado pela partição óleo-água Prof. Newton G. Castro - UFRJ Prof. Newton G. Castro - UFRJ pH e ionização pH, ionização e absorção SUBSTÂNCIA NÃO IONIZADA HA <==> H+ + A[ NI ] B + H+ <==> BH+ [I] [ NI ] pKa = pH + log(HA/A-) SUBSTÂNCIA IONIZADA pKa = pH + log(BH+/B) ASPIRINA pKa = 4,5 (ác. fraco) 100 mg v.o. Estômago pH = 2 99,9 = [ NI ] ESTRICNINA pKa = 9,5 (base fraca) 100 mg v.o. 99,9 = [ I ] 0,1 = [ I ] ÁCIDOS / BASES FRACOS [I] Sangue pH = 7,4 [ NI ] Estômago pH = 2 Sangue pH = 7,4 [ NI ] 0,1 = [ NI ] ÍONS, ETC. Aspirina começa a ser absorvida no estômago Estricnina não é absorvida até entrar no duodeno Prof. Newton G. Castro - UFRJ Translocação dos Fármacos Convecção e transporte: ● Difusão: Lei de Fick F= P.[X] l • gradiente • difusibilidade • distância ... por unidade de área ! Fármaco fenobarbital pentobarbital prometazina etanol % absorvida % absorvida em 1 h em 10 min do estômago do intestino delgado 17 24 0 38 Magnussen MP Acta Pharmacol. Toxicol. 26:130, 1968 52 55 38 64 Prof. Newton G. Castro - UFRJ Absorção • Absorção é o processo de translocação do fármaco do seu sítio de administração até a circulação local • Considera-se somente a substância inalterada – sem sofrer biotransformação • A velocidade e a extensão da absorção influenciam muito a magnitude e a dinâmica dos efeitos farmacológicos Prof. Newton G. Castro - UFRJ Prof. Newton G. Castro - UFRJ Absorção: vias de administração • Vias: • Enterais: Absorção: vias de administração intravenosa • Parenterais: inalatória subl. • sublingual • intravascular • oral • intramuscular • retal • subcutânea oral transdérmica subcutânea • inalatória • transdérmica OBS: Uso tópico vs. “interno” ou sistêmico • transmucosa intramuscular retal Prof. Newton G. Castro - UFRJ Formas farmacêuticas: via oral Líquidos Prof. Newton G. Castro - UFRJ Formas farmacêuticas: via oral Sólidos Prof. Newton G. Castro - UFRJ Prof. Newton G. Castro - UFRJ Formas farmacêuticas: via oral Outras formas farmacêuticas Soluções injetáveis Formas de liberação Aerossóis imediata retardada prolongada Supositórios Prof. Newton G. Castro - UFRJ Prof. Newton G. Castro - UFRJ Outras formas farmacêuticas Barreiras de absorção Para absorção transdérmica ou para uso tópico Capilares fenestrados Prof. Newton G. Castro - UFRJ Prof. Newton G. Castro - UFRJ Biodisponibilidade • • Efeito de 1a passagem Propriedade ligada à extensão e à velocidade do acesso de um fármaco à circulação sistêmica Depende da via de administração intravenosa subl. oral A extensão é avaliada pelo fator de biodisponibilidade (F): F (0 a 1) = A fração da dose que entra na circulação sistêmica após a administração do fármaco inalatória subcutânea Reduzem a biodisponibilidade oral: • Baixa solubilidade • Absorção incompleta no TGI • Biotransformação na mucosa e/ou no fígado intramuscular OBS: também nos pulmões retal Prof. Newton G. Castro - UFRJ Prof. Newton G. Castro - UFRJ Via oral: vantagens e desvantagens Vias por injeção Vantagens da via IV: VANTAGENS: • Geralmente segura • Várias formas farmacêuticas • Auto-medicação • Indolor • Lavagem gástrica DESVANTAGENS: • Taxa de absorção variável • Irritação das mucosas • Efeito de 1a. passagem (c.f. sublingual e retal) • Coma • Vômitos • Cooperação do paciente • Estômago vazio/cheio • Peristaltismo • Controle da quantidade administrada • Grandes volumes (gota-a-gota) Vantagens da via IM: Efeito mais rápido que a oral Vantagens da via SC: Absorção modulada por vasoconstrictores Auto-administração mais fácil que IV e IM Prof. Newton G. Castro - UFRJ Prof. Newton G. Castro - UFRJ Vias por injeção Desvantagens da via IV: • Esterilização • Impedir a absorção • Efs. adv./colaterais + rápidos • Administração lenta FIM DA PRIMEIRA PARTE Desvantagens da via IM: Dor Volume máximo de ~6 ml pH entre 5 e 9 Absorção variável Desvantagens da via SC: Absorção mais lenta que IM, dep. do fluxo sangüíneo Prof. Newton G. Castro - UFRJ Destino dos Fármacos II Distribuição DOSE ADMINISTRADA LIBERAÇÃO M CIRCULAÇÃO SISTÊMICA E D METABOLISMO E EXCREÇÃO (% da massa corpórea) • global • local SÍTIO DE AÇÃO EFEITOS • Propriedades físico-químicas • Fluxo sangüíneo COMPARTIMENTOS LÍQUIDOS desejados • Fatores clínicos adversos • peso Análise quantitativa do curso temporal da: • idade • hidratação Absorção Distribuição Metabolismo Excreção interstício 16% gordura 20% intracelular 35% 10 a 50% Prof. Newton G. Castro - UFRJ Barreiras de distribuição SNC Miocárdio Fígado (sinusóides) Pâncreas (fenestrados) transcelular 2% A plasma 5% TECIDOS DE DISTRIBUIÇÃO D • Mesmos mecanismos da absorção: • convecção, difusão, transporte mediado Prof. Newton G. Castro - UFRJ Conceito de Vd aparente Prof. Newton G. Castro - UFRJ (simulação PharmaSim) Prof. Newton G. Castro - UFRJ Interações na distribuição Distribuição para o SNC 1000 moléculas no plasma Sangue 90% % ligadas 99% (imediatamente) moléculas livres 10 Cérebro e vísceras 100 redistribução eliminação ~10,5 Tecidos magros Gordura Pequeno aumento na concentração livre (farmacologicamente ativa) no sítio de ação OBS: pode aumentar Vd aparente Att.: escala log Prof. Newton G. Castro - UFRJ Distribuição para Distribuição para ooSNC SNC Curso temporal do tiopental no sangue e nos tecidos após administração intravenosa Distribuição materna-fetal pKa POA Quant. tecidual (µg/g) 30 Tiopental 7,6 3,3 Pentobarbital 8,1 0,005 Mãe Feto 25 Fármaco polar 20 15 A “barreira” não segura fármacos lipossolúveis ! 10 5 Fármaco apolar Fármaco apolar 0 0 5 10 15 Tempo (min) Brain concentrations of thiopental and pentobarbital after iv administration in the rat. Adaptado de: Principles of Drug Action - The Basis of Pharmacology, p. 264, 1990. Metabólito polar Metabólito polar Distribuição materna-fetal materna-fetal Distribuição Distribuição para o leite materno Concentrações Maternas e Fetais de Tubocurarina e Tiopental Após Administração IV Materna em Humanos Dados de: Cohen EN Anesth. Analg. 41:122, 1962. Tubocurarina Fetal Tempo Materna 3,0 0,0 5 3,2 0,0 6 1,1 0,1 9 2,1 0,1 11 Reproduzido de Clin. Pharmacol. Ther. 58:548, 1995 Tiopental Materna Fetal 8,5 5,5 8,0 3,5 4,8 2,5 2,0 1,2 Término da ação ELIMINAÇÃO Curva concentração-tempo da cimetidina no plasma () e no leite materno (O) após dose única numa lactante Conceito de depuração (clearance) • Metabolismo (Biotransformação): • Reações anabólicas e catabólicas • Fígado, rins, etc. • Excreção • Rins, fígado, pulmões, etc. • Redistribuição Prof. Newton G. Castro - UFRJ Vide simulação PharmSim Prof. Newton G. Castro - UFRJ Biotransformação Ex. pró-fármacos “Ativação” do oseltamivir • geralmente inativa o fármaco • em certos casos ativa o pró-fármaco (ex.: L-DOPA, aciclovir, AZT, oseltamivir) • pode gerar um metabólito ativo (ex.: diazepam, aspirina) • pode gerar metabólito tóxico (isoniazida) • freqüentemente gera metabólitos polares, ionizados • a taxa de eliminação pode influenciar o efeito farmacológico O O O esterases O O OH HN HN NH2 . H3PO4 O Fosfato de oseltamivir O NH2 Carboxilato de oseltamivir “Ativação” da L-DOPA (antiparkinsoniano) NH2 alguns fármacos são eliminados inalterados (digoxina) DOPA descarboxilase NH2 OH HO O HO L-DOPA HO HO Dopamina Prof. Newton G. Castro - UFRJ Prof. Newton G. Castro - UFRJ Ex. metabólitos ativos Fluxo no fígado Metabolismo do diazepam (Valium®, ansiolítico) hepatócito capilar biliar espaço de Disse 0,20 Concentração (mg/ml) • (Tamiflu®, antiviral) Diazepam intestino 0,02 veia porta Desmetildiazepam 0,002 vesícula biliar Tempo (h) Prof. Newton G. Castro - UFRJ Prof. Newton G. Castro - UFRJ Reações de biotransformação Reações de biotransformação • Fase I : • hidrólise • esterases • peptidases • Fase I : • oxidação, redução, metilação, etc. • hidroxilases, desalogenases, metiltransferases, etc. Prof. Newton G. Castro - UFRJ Reações de biotransformação • Fase II : • conjugações • glicuronidação, sulfatação, etc. Prof. Newton G. Castro - UFRJ Variabilidade farmacogenética Ex.: Genótipo CYP2C19 e eficácia clínica do lansoprazol Grandes metabolizadores homo/heterozigotos e fracos metabolizadores Goodman & Gilman 11 ed., rep. de Furuta et al. (2004) Pharmacogenomics 5:181 Prof. Newton G. Castro - UFRJ Prof. Newton G. Castro - UFRJ Destino dos metabólitos hepáticos Circulação êntero-hepática FIM DA SEGUNDA PARTE Prof. Newton G. Castro - UFRJ Farmacocinética clínica Farmacocinética clínica Distribuição e eliminação do diazepam em função da idade, pacientes de 20 a 80 anos 20 40 60 80 IDADE (anos) Reproduzido de Klotz et al. J. Clin. Invest. 55:347, 1975 A meia-vida quadruplicou ao longo da vida adulta ... e até o 1o ano de vida? Prof. Newton G. Castro - UFRJ Interações na biotransformação Ex. interações na biotransformação Interação Fenobarbital-Varfarina Metabolismo hepático: Indução enzimática Fenobarbital, fenitoína, fenilbutazona, rifampicina, etc. Cp de Warfarina Tempo de coagulação FB Inibição enzimática 60 Cimetidina, cetoconazol, carbidopa, IMAO, dissulfiram 120 180 Dias Prof. Newton G. Castro - UFRJ Ex. interações na biotransformação Prof. Newton G. Castro - UFRJ Ex. interação com fitoterápico Erva de S. João = Hypericum perforatum Enzima 1A2 2B6 2C19 2C9 2D6 2E1 3A4,5,7 Substrato Inibidor Indutor Acute heart transplant rejection due to Saint John’s wort Clozapina, haloperidol Cimetidina Tabaco (fumaça) Bupropion Tiotepa Fenobarbital 2 casos de rejeição de transplante de coração atribuídos à falha da imunossupressão por ciclosporina Citalopram Fluoxetina Prednisona Fluoxetina Paroxetina Secobarbital ADs, APs (maioria) CPZ, ranitidina Dexametasona Ruschitzka et al., THE LANCET • 355:548, 2000 com Erva Mecanismo proposto: indução de CYP3A4 Gases anestésicos DisulfiramEtanol Alprazolam Suco de pomelo Glicocorticóide http://www.georgetown.edu/departments/pharmacology/clinlist.html Piscitelli et al., THE LANCET • 355:547, 2000 Ex. int. com alimento na biotransformação Suco de Pomelo (Grapefruit) Excreção renal 120 ml/min *Inibe eliminação de 1a passagem de • 99% do filtrado glomerular são reabsorvidos • fármacos lipossolúveis são facilmente reabsorvidos fármacos metabolizados por certas CYP P450s (3A4, 1A2, 2A6), incluindo: • ácidos fracos (úrico, etc.) secretados via transportadores relacionados à glicoproteína P (PGP: ) • Diidropiridinas bloqueadores de canal de Ca2+ • Ciclosporina • Midazolam • Estrógenos Transporte mediado • Cafeína competição Prof. Newton G. Castro - UFRJ Excreção renal e pH Prof. Newton G. Castro - UFRJ Interações na excreção Excreção de bases fracas: Secreção tubular renal: Inibição da secreção de ácidos fracos pH = 7,0 pH = 7,0 Penicilina, salicilatos, probenecida BH+ BH+ B B Inibição da secreção de bases fracas Cimetidina Diuréticos e lítio (Na+ vs. Li+) Prof. Newton G. Castro - UFRJ Prof. Newton G. Castro - UFRJ Farmacocinética clínica Vide simulação PharmSim
