1 ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

ANEXO I
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1
1.
DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
CRIXIVAN 400 mg
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula de CRIXIVAN 400 mg contém, 500 mg de sulfato de indinavir, correspondente
a 400 mg de indinavir.
3.
FORMA FARMACÊUTICA
Cápsulas.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1
Indicações terapêuticas
CRIXIVAN está indicado em associação com análogos de nucleósidos antiretrovirais para o
tratamento de doentes adultos infectados por VIH-1.
4.2
Posologia e modo de administração
A dose recomendada de CRIXIVAN é de 800 mg, por via oral, de 8 em 8 horas.
CRIXIVAN deve ser usado em associação com outros agentes antiretrovirais (por exemplo
análogos de nucleósidos).
As cápsulas devem ser engolidas inteiras.
Uma vez que CRIXIVAN deve ser tomado a intervalos de 8 horas, deve-se adoptar um
horário que seja conveniente para o doente. Para uma absorção óptima, CRIXIVAN deve ser
administrado sem comida, mas com água, 1 hora antes ou 2 horas depois de uma refeição.
Como alternativa, CRIXIVAN pode ser administrado com uma refeição ligeira de baixo teor
em gorduras.
A fim de assegurar uma hidratação adequada, recomenda-se que o doente beba, pelo menos,
1,5 l de líquidos durante as 24 horas.
Devido a um aumento nas concentrações plasmáticas de rifabutina e a uma diminuição nas
concentrações plasmáticas de indinavir, quando a rifabutina for administrada
concomitantemente com CRIXIVAN, sugere-se uma redução da dose de rifabutina para
metade da dose recomendada (queira consultar o Folheto Informativo da rifabutina) e um
aumento da dose de CRIXIVAN para 1000 - 1200 mg de 8 em 8 horas. Este regime
posológico não foi confirmado em ensaios clínicos e poderia resultar num aumento
clinicamente significativo das concentrações plasmáticas de rifabutina.
Em caso de administração concomitante com itraconazol, deve considerar-se uma redução da
dose de CRIXIVAN para 600 mg de 8 em 8 horas (ver secção 4.5 Interacções
medicamentosas e outras formas de interacção).
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Em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada subsequente a cirrose, a posologia
de CRIXIVAN deve ser reduzida para 600 mg, de 8 em 8 horas.
O tratamento médico de doentes com um ou mais episódios de nefrolitíase deve incluir
hidratação adequada e poderá considerar-se uma interrupção temporária da terapêutica (ex.
1-3 dias) durante o episódio agudo de nefrolitíase ou a paragem da terapêutica.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade clinicamente significativa a qualquer dos componentes deste
medicamento.
Indinavir não deve ser administrado concomitantemente com fármacos com janelas
terapêuticas estreitas e que são substractos do Citocromo P450 (CYP3A4). CRIXIVAN não
deve ser administrado concomitantemente com terfenadina, cisaprida, astemizol, alprazolam,
triazolam, midazolam ou derivados da ergotamina. A inibição do CYP3A4 pelo CRIXIVAN
pode resultar em concentrações plasmáticas elevadas destes fármacos, causando reacções
potencialmente graves ou que põem em risco a vida dos doentes.
Indinavir não deve ser administrado concomitantemente com a rifampicina uma vez que
desta co-administração resulta uma redução de 90% nas concentrações plasmáticas de
indinavir.
4.4
Advertências e precauções especiais de utilização
Nefrolitíase
Ocorreu nefrolitíase com CRIXIVAN. Nalguns casos, a nefrolitíase associou-se a
insuficiência renal ou insuficiência renal aguda; na maior parte destes casos, a insuficiência
renal e a insuficiência renal aguda foram reversíveis. Se ocorrerem sinais ou sintomas de
nefrolitíase, com dor dorso-lombar, acompanhada ou não de hematúria (incluindo hematúria
microscópica), poderá considerar-se a interrupção temporária da terapêutica (ex: 1-3 dias)
durante o episódio agudo de nefrolitíase ou a paragem da terapêutica. (Ver a secção 4.8
Efeitos indesejáveis, Experiência pós comercialização). Recomenda-se hidratação adequada
em todos os doentes sob tratamento com CRIXIVAN (ver 4.2 Posologia e modo de
administração e 4.8 Efeitos indesejáveis, Experiência pós-comercialização).
Interacções medicamentosas
Indinavir deve ser usado com precaução quando administrado com outros fármacos que
sejam indutores potentes do CYP3A4. A sua co-administração pode resultar na diminuição
das concentrações plasmáticas de indinavir e, como consequência, num risco aumentado de
subdosagem terapêutica facilitando o desenvolvimento de resistências. (Ver a secção 4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção.)
Anemia hemolítica aguda
Foi registada anemia hemolítica aguda que, nalguns casos, se revelou com gravidade e de
progressão rápida. Logo que o diagnóstico seja objectivo, deverão ser instituídas medidas
apropriadas para o tratamento da anemia hemolítica, que podem incluir a interrupção de
CRIXIVAN.
Hiperglicémia
Foram registados novos casos de diabetes mellitus, hiperglicémia, ou exacerbação de diabetes
mellitus pré-existente em doentes sob tratamento com inibidores da protease. Em alguns, a
hiperglicémia revelou-se grave e por vezes também associada à cetoacidose. Muitos doentes
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tinham uma variedade de situações médicas, algumas das quais requerendo terapêutica com
agentes que têm estado associados ao desenvolvimento da diabetes mellitus ou hiperglicémia.
Doentes com situações clínicas co-existentes
Em doentes hemofílicos tipo A e tipo B tratados com inibidores de protease foram relatados
vários casos de aumento de hemorragia, incluindo o aparecimento espontâneo de hematomas
cutâneos e hemartroses. Nalguns doentes foi administrado adicionalmente factor VIII. Em
mais de metade dos casos relatados foi possível continuar ou reintroduzir o tratamento com
os inibidores da protease nos casos em que o tratamento foi interrompido. Foi evocada uma
relação de causalidade embora o mecanismo de acção não esteja esclarecido. Deste modo, os
doentes hemofílicos deverão ser informados sobre a possibilidade de um aumento de
hemorragias.
Os doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada subsequente a cirrose necessitarão
de uma redução da dose de CRIXIVAN, devido à metabolização diminuída de indinavir (ver
Posologia e modo de administração). Os doentes com insuficiência hepática grave não foram
estudados. Na ausência destes estudos, deverá ter-se precaução, dado que pode ocorrer um
aumento dos níveis de indinavir.
A segurança em doentes com insuficiência renal não foi estudada; no entanto, menos de 20%
de indinavir é excretado na urina sob a forma de fármaco inalterado ou sob a forma de
metabolitos.
Outras
Nos ensaios clínicos a maioria dos doentes estudados eram caucasianos do sexo masculino.
A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em crianças.
Em ensaios clínicos, foram excluídos os doentes tratados com rifampicina, rifabutina ou com
administração crónica de aciclovir. No entanto os doentes tratados com aciclovir de forma
intermitente, não foram excluídos dos ensaios clínicos.
Cada cápsula contém 149 mg de lactose (anidra). Esta quantidade não é provavelmente
suficiente para induzir sintomas específicos de intolerância.
4.5
Interacções medicamentosas e outras
O metabolismo do indinavir é mediado pela enzima CYP3A4 do citocromo P450. Consequentemente,
os fármacos que partilham esta via metabólica ou que alteram a actividade do CYP3A4, podem
influenciar a farmacocinética do indinavir. Da mesma forma, o indinavir pode também modificar a
farmacocinética de outros fármacos que partilham esta via metabólica.
Ver também a secção 4.3 Contraindicações.
Realizaram-se estudos específicos de interacção medicamentosa com indinavir e os seguintes
fármacos: zidovudina, zidovudina/lamivudina, estavudina, trimetoprim/sulfametoxazol,
fluconazol, isoniazida, claritromicina, quinidina, cimetidina, teofilina e um contraceptivo oral
(noretindrona/etinil estradiol 1/35). Não se observaram interacções clinicamente
significativas com estes fármacos. Foram observadas interacções com significado clínico com
os medicamentos a seguir descritos:
Não foi efectuado um estudo formal de interacção entre CRIXIVAN e varfarina. O
tratamento concomitante pode resultar num aumento dos níveis da varfarina.
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Rifabutina
Foi avaliada em dois estudos clínicos separados a administração concomitante de indinavir
800 mg de 8 em 8 horas com rifabutina 300 mg uma vez por dia ou 150 mg uma vez por dia.
Os resultados destes estudos demonstraram uma diminuição na AUC de indinavir (34% e
33%, respectivamente, versus a do indinavir 800 mg de 8 em 8 horas em monoterapia) e um
aumento na AUC da rifabutina (173% e 55%, respectivamente, versus a da rifabutina 300 mg
uma vez por dia em monoterapia). Este aumento nas concentrações plasmáticas da rifabutina
está provavelmente relacionado com a inibição, pelo indinavir, do metabolismo da rifabutina
mediado pelo CYP3A4. É necessário um aumento da dose de indinavir bem como uma
redução da dose da rifabutina quando esta é administrada concomitantemente com indinavir.
(Ver a secção 4.2 Posologia e modo de administração).
Cetoconazol
A administração concomitante de indinavir e cetoconazol pode resultar em níveis de
indinavir ligeiramente aumentados. Não se espera que este facto influencie substancialmente
o perfil de segurança do indinavir, não sendo por isso recomendada uma redução da dose.
Itraconazol
A administração de 600 mg de indinavir de 8 em 8 horas com 200 mg de itraconazol duas
vezes por dia, um inibidor do CYP3A4, resultou numa AUC de indinavir idêntica à
observada durante a administração de 800 mg de indinavir de 8 em 8 horas em monoterapia
(ver 4.2 Posologia e modo de administração).
Nevirapina
A administração de 200 mg de nevirapina duas vezes por dia, um indutor do CYP3A4, com
800 mg de indinavir de 8 em 8 horas resultou numa redução média de 28 % na AUC de
indinavir. Indinavir não teve qualquer efeito na farmacocinética da nevirapina. Deve
considerar-se um aumento da dose de indinavir para 1000 mg de 8 em 8 horas, se tomado
com nevirapina. Não se encontram disponíveis dados relevantes sobre segurança e eficácia
para esta associação.
Delavirdina
A administração de 400 mg de delavirdina três vezes por dia, um inibidor do CYP3A4, com
uma dose única de 400 mg de indinavir resultou em valores de AUC 14 % inferiores aos
observados após a administração de uma dose de 800 mg de indinavir em monoterapia. A
administração concomitante de delavirdina e de uma dose de 600 mg de indinavir resultou
em valores da AUC de indinavir aproximadamente 40 % superiores aos observados após a
administração de uma dose de 800 mg de indinavir em monoterapia. Indinavir não teve
qualquer efeito na farmacocinética da delavirdina. Deve considerar-se uma redução da dose
de indinavir para 400-600 mg de 8 em 8 horas, se tomado com delavirdina. Não se encontram
disponíveis dados de segurança e eficácia relevantes para esta associação.
Outros
Não foi realizado o estudo formal de interacção entre indinavir e metadona. O uso
concomitante destes fármacos pode resultar no aumento de concentrações plasmáticas da
metadona. A relevância clínica deste facto é desconhecida.
Rifampicina não deve ser usada com indinavir. O uso de rifampicina em doentes a receber
indinavir reduz drasticamente os níveis plasmáticos de indinavir para 1/10 em relação a
indinavir em monoterapia. Este efeito deve-se a uma indução do CYP3A4 pela rifampicina
(ver 4.3 Contraindicações). A administração concomitante de outros fármacos indutores de
CYP3A4, tais como fenobarbital, fenitoína, dexametasona e carbamazepina, pode reduzir as
concentrações plasmáticas de indinavir.
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A eficácia e segurança de indinavir em associação com outros inibidores da protease não foi
estabelecida. A co-administração com ritonavir pode possivelmente resultar em aumentos
significativos nas concentrações plasmáticas de indinavir.
Não se realizou um estudo formal de interacção entre indinavir e didanosina. Embora um pH
gástrico normal (ácido) possa ser necessário para uma absorção óptima de indinavir, o ácido
degrada rapidamente a didanosina, pelo que esta é formulada com agentes tamponados para
aumentar o pH. Indinavir e didanosina devem ser administrados, pelo menos, com uma 1
hora de intervalo, com o estômago vazio (consultar o Resumo das Características do
Medicamento da didanosina). Num estudo clínico, a actividade antiretrovírica permaneceu
inalterada, quando didanosina foi administrada 3 horas após a administração de indinavir.
Para se obter uma absorção óptima, indinavir deve ser administrado, com água, 1 hora antes
ou 2 horas depois de uma refeição. Em alternativa, indinavir pode ser tomado com uma
refeição ligeira de baixo teor em gorduras. A ingestão de indinavir com refeição rica em
calorias, gorduras e proteínas reduz a absorção de indinavir.
4.6
Utilização durante a gravidez e o aleitamento
Gravidez
CRIXIVAN não foi estudado em mulheres grávidas. Até que estes dados estejam disponíveis,
CRIXIVAN só deverá ser utilizado durante a gravidez, se os potenciais benefícios
justificarem o potencial risco para o feto.
Durante o tratamento com CRIXIVAN ocorreu hiperbilirrubinémia em 10% de doentes,
registada predominantemente como sendo bilirrubina indirecta elevada. Uma vez que se
desconhece se indinavir exacerbará a hiperbilirrubinémia fisiológica em recém-nascidos,
deve-se considerar criteriosamente a administração de CRIXIVAN à grávida, na altura do
parto (ver Efeitos indesejáveis).
A administração de indinavir a macacos Rhesus recém nascidos causou uma ligeira
exacerbação da hiperbilirrubinémia fisiológica temporária verificada nesta espécie após o
nascimento. A administração de indinavir a macacas Rhesus grávidas durante o terceiro
trimestre não causou uma exacerbação similar nos recém nascidos; no entanto, deu-se apenas
uma passagem limitada de indinavir pela placenta.
Estudos de toxicidade do desenvolvimento foram realizados em ratos, coelhos e cães com
doses que produziram exposições sistémicas comparáveis ou ligeiramente superiores às da
exposição humana, e não revelaram qualquer evidência de teratogenicidade. Não se
observaram, nos ratos, quaisquer alterações externas ou viscerais, contudo verificaram-se
aumentos na incidência de costelas supranumerárias e de costelas cervicais. Não se
observaram quaisquer alterações externas, viscerais ou no esqueleto dos coelhos, ou dos cães.
Não foram observados nos ratos nem nos coelhos efeitos na sobrevivência embrionária/fetal
nem no peso fetal. Foi verificado um ligeiro aumento das reabsorções nos cães; no entanto,
todos os fetos de animais tratados foram viáveis, e a incidência de fetos vivos em animais
tratados foi comparável à incidência verificada nos controlos.
Aleitamento
Os especialistas recomendam que a mulher infectada por VIH não deve amamentar em
circunstância alguma a fim de evitar a transmissão por VIH. Não se sabe se indinavir é
excretado no leite humano. No entanto, indinavir estava presente no leite do rato e a excreção
no leite do rato também se manifestou à medida que as crias perdiam peso durante a lactação.
Até que estejam disponíveis mais dados, as mães devem ser aconselhadas a interromper o
aleitamento durante o tratamento.
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4.7
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não existem dados que sugiram que indinavir afecte a capacidade de conduzir ou de trabalhar
com máquinas. Contudo, os doentes devem ser informados de que foram registadas tonturas e
visão desfocada durante o tratamento com indinavir.
4.8
Efeitos indesejáveis
Nos estudos clínicos controlados, conduzidos a nível mundial, indinavir foi administrado
isoladamente ou em associação com outros agentes antiretrovíricos (zidovudina, didanosina,
estavudina e/ou lamivudina) a cerca de 2000 doentes, na maioria caucasianos do sexo
masculino (15% do sexo feminino).
Indinavir não alterou o tipo, a frequência ou a gravidade dos principais efeitos adversos
associados ao uso de zidovudina, didanosina ou lamivudina.
As reacções clínicas adversas registadas pelos investigadores como possível, provável ou
seguramente relacionadas com o fármaco, em ≥ 5% dos doentes tratados com CRIXIVAN,
em monoterapia ou em associação (n=309) durante 24 semanas estão indicadas a seguir.
Muitas destas experiências adversas foram identificadas como comuns e pré-existentes ou
como situações clínicas que ocorrem com frequência nesta população. Estas experiências
adversas foram: náuseas (35,5%), cefaleias (25,2%), diarreia (24,6%), astenia/fadiga (24,3%),
exantema (19,1%), alteração do paladar (19,1%), pele seca (16,2%), dor abdominal (14,6%),
vómitos (11,0%), tonturas (10,7%), dispepsia (10,7%), flatulência (7,8%), insónia (7,4%),
prurido (7,4%), hipoestesia (7,1%), xerostomia (6,8%), disúria (6,5%), regurgitação ácida
(6,5%), parestesia (5,2%) e mialgia (5,2%). Com a excepção da pele seca, exantema, e
alteração do paladar, a incidência de experiências adversas é idêntica ou superior em doentes
tratados com análogos de nucleósidos antiretrovirais em relação aos doentes tratados com
CRIXIVAN em monoterapia ou em associação. Este perfil de segurança global manteve-se
idêntico em 107 doentes tratados com CRIXIVAN em monoterapia ou em associação até 48
semanas.
Tem sido referida nefrolitíase, com dor dorso-lombar acompanhada ou não de hematúria
(incluindo hematúria microscópica), em aproximadamente 4% (79/2205) de doentes
recebendo CRIXIVAN em ensaios clínicos. Em geral, estes episódios não estavam
associados à disfunção renal e foram resolvidos com hidratação e interrupção temporária da
terapêutica (ex. 1-3 dias).
Descobertas laboratoriais
As anomalias laboratoriais registadas pelos investigadores como possível, provável ou
seguramente relacionadas com o medicamento em ≥ 10% dos doentes tratados com
CRIXIVAN isoladamente ou em associação foram: alterações de VGM, TGP, TGO,
bilirrubina indirecta, bilirrubina sérica total e diminuição de neutrófilos, hematúria,
proteinúria, cristalúria.
Ocorreu hiperbilirrubinémia assintomática isolada (bilirrubina total ≥ 2,5 mg/dl, 43 mcmol/l),
registada sobretudo como bilirrubina indirecta elevada e raramente associada a elevações de
TGP, TGO e de fosfatase alcalina, em cerca de 10% de doentes tratados com CRIXIVAN,
isoladamente ou em associação com outros agentes antiretrovirais. A maioria dos doentes
continuou o tratamento com CRIXIVAN, sem redução da posologia, e os valores de
bilirrubina desceram gradualmente até ao valor basal. A hiperbilirrubinémia ocorreu mais
frequentemente com doses superiores a 2,4 g/dia do que com doses inferiores a 2,4 g/dia.
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Experiência pós comercialização
Foram registadas pós comercialização as seguintes reacções adversas adicionais:
Corporais/local não especificado: distensão abdominal; redistribuição/acumulação de
gordura corporal em áreas como a região posterior do pescoço, seios, abdómen, e retroperitoneu.
Aparelho digestivo: anomalias da função hepática; hepatite incluindo casos raros de
insuficiência hepática (Ver a secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
Endocrinológica/Metabólica: novos casos de diabetes mellitus ou hiperglicémia, ou
exacerbação de diabetes mellitus pré-existente (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de
utilização).
Hematológicas: aumento de hemorragias espontâneas em doentes com hemofília; anemia
hemolítica aguda (Ver a secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
Hipersensibilidade: reacções anafilactóides.
Pele e faneras: exantema incluindo eritema multiforme e síndroma de Stevens Johnson; hiperpigmentação; alopécia; urticária.
Aparelho urogenital: nefrolitíase, nalguns casos com insuficiência renal ou insuficiência renal aguda
(Ver a secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização); nefrite intersticial.
Achados laboratoriais: Foram registadas adicionalmente as seguintes anomalias laboratoriais:
Aumento dos triglicerídos séricos.
4.9
Sobredosagem
Registaram-se casos de sobredosagem humana com CRIXIVAN. Os sintomas mais
vulgarmente registados foram gastrointestinais (por exemplo, náuseas, vómitos, diarreia) e
renais (por exemplo, nefrolitíase, dor dorso-lombar, hematúria).
Não se sabe se indinavir é dialisável por hemodiálise ou por diálise peritoneal.
5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Agente antivírico - Código ATC - J05AE02.
8
Mecanismo de acção
O indinavir inibe a protease recombinante do VIH-1 e do VIH-2, com uma selectividade para
a protease do VIH-1 aproximadamente 10 vezes a selectividade para a protease do VIH-2. O
indinavir liga-se reversivelmente ao local de acção da protease inibindo de forma
competitiva a enzima. Esta inibição impede a clivagem das poliproteínas precursoras víricas
que ocorre durante a maturação da partícula vírica recentemente formada. As partículas
imaturas resultantes não são infecciosas e são incapazes de estabelecer novos ciclos de
infecção. O indinavir não inibiu significativamente as proteases eucarióticas, a renina
humana, a catepsina D humana, a elastase humana e o factor Xa humano.
Microbiologia
O indinavir, em concentrações de 50 a 100 nM, mediou uma inibição de 95% (IC95) da
disseminação vírica (em comparação com um controlo não tratado infectado com o vírus) em
culturas humanas de linfócitos-T e em monócitos/macrófagos humanos primários infectados
por mutantes do VIH-1 (LAI, MN e RF), e por um mutante macrófago tropical SF 162,
respectivamente. As concentrações de 25 a 100 nM de indinavir mediaram uma inibição de
95% da disseminação vírica em culturas de células mononucleadas periféricas de sangue
humano, activadas por mitogénios, e infectadas por diversos isolados clínicos primários do
VIH-1, incluindo isolados resistentes à ziduvodina e aos inibidores da transcriptase reversa
não-nucleósidos. Observou-se actividade antiretrovírica sinergística, quando células
linfóides-T humanas, infectadas com o mutante LAI do VIH-1, foram incubadas com
indinavir e com zidovudina, ou didanosina ou com um inibidor da transcriptase reversa nãonucleósido.
Resistência ao Fármaco
Em alguns doentes, ocorreu perda da supressão dos níveis virais de ARN; no entanto, as
contagens de células CD4 mantiveram-se frequentemente acima dos níveis de pré-tratamento.
Quando ocorreu a perda da supressão vírica do ARN, ela associou-se tipicamente à
substituição do vírus sensível circulante, por mutantes virais resistentes. A resistência
correlacionou-se com a acumulação de mutações no genoma viral que resultaram na
expressão de substituições de aminoácidos na protease vírica.
Foram identificadas na protease do VIH-1, pelo menos, 11 posições de aminoácidos, em que
as substituições estão associadas à resistência. Nenhuma substituição isolada foi capaz de
gerar uma resistência mensurável ao inibidor. De um modo geral, níveis elevados de
resistência resultam da co-expressão de maior número de substituições nas 11 posições
identificadas. As substituições nestas posições acumularam-se sequencialmente,
provavelmente como resultado da replicação viral em curso.
É de notar que a diminuição da supressão dos níveis virais de ARN foi mais frequentemente
observada, quando a terapêutica com CRIXIVAN foi iniciada em doses mais baixas do que a
recomendada de 2,4g/dia por via oral. Consequentemente, a terapêutica com CRIXIVAN
deve ser iniciada na dose recomendada, a fim de aumentar a supressão da replicação
viral e, assim, inibir o aparecimento de vírus resistentes.
O uso concomitante de indinavir com análogos de nucleósidos (em doentes que nunca os
utilizaram) pode diminuir o risco de desenvolvimento de resistência tanto a indinavir como
aos análogos de nucleósidos. Num estudo comparativo, a terapêutica de associação com
análogos de nucleósidos (terapêutica tripla com zidovudina mais didanosina) conferiu
protecção contra a selecção do vírus expressando pelo menos uma substituição de
aminoácido associada à resistência tanto ao indinavir (de 13/24 a 2/20 à 24ª semana de
tratamento) como aos análogos de nucleósidos (de 10/16 a 0/20 à 24ª semana de tratamento).
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Devido à preocupação com o aparecimento de resistência é preferível o tratamento em
associação com CRIXIVAN.
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Resistência Cruzada
Os isolados de doentes infectados por VIH-1, com sensibilidade reduzida ao indinavir,
revelaram variados padrões e graus de resistência cruzada a uma série de inibidores de
protease VIH, incluindo ritonavir e saquinavir. Notou-se resistência cruzada completa entre
indinavir e ritonavir; no entanto, a resistência cruzada ao saquinavir variou entre os isolados.
Muitas das substituições de aminoácidos da protease registadas como estando associadas à
resistência ao ritonavir e saquinavir foram também associadas à resistência ao indinavir.
Acções Farmacodinâmicas
Até ao momento foi demonstrado que o tratamento com indinavir isoladamente ou em
associação com outros agentes antiretrovirais (exemplo análogos nucleósidos) reduz a carga
víral e aumenta o número de linfócitos CD4 em doentes com contagens celulares CD4 abaixo
das 500 células/mm3.
Indinavir em monoterapia ou em associação com análogos de nucleósidos
(zidovudina/estavudina e lamivudina) demonstrou atrasar a taxa da progressão clínica em
comparação com análogos de nucleósidos e proporcionar um efeito prolongado sobre a carga
viral e a contagem de células CD4.
Em doentes previamente tratados com zidovudina, indinavir, zidovudina e lamivudina em
associação em comparação com lamivudina associada à zidovudina reduziram de 13% para
7% a probabilidade da doença definidora de SIDA ou morte em 48 semanas. De igual modo,
em doentes que nunca tinham sido tratados com agentes antiretrovirais, indinavir em
monoterapia ou em associação com zidovudina em comparação com zidovudina em
monoterapia reduziu a probabilidade de doença definidora de SIDA ou morte em 48 semanas
de 15% com zidovudina em monoterapia para aproximadamente 6% com indinavir em
monoterapia ou em associação com zidovudina.
Os efeitos sobre a carga viral foram consistentemente mais pronunciados em doentes tratados
com indinavir em associação com análogos de nucleósidos, mas a proporção de doentes com
níveis de ARN viral sérico abaixo do limite da quantificação (500 cópias /ml) variou entre os
estudos, na 24ª semana, de 40% para mais de 80%. Esta proporção tende a permanecer
estável depois de períodos prolongados de acompanhamento. Da mesma forma, os efeitos na
contagem de células CD4 tendem a ser mais pronunciados em doentes tratados com indinavir
em associação com análogos de nucleósidos em comparação com indinavir em monoterapia.
Nos estudos, este efeito é mantido também após períodos prolongados de acompanhamento.
5.2
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Indinavir é rapidamente absorvido em jejum com um tempo para o pico de concentração
plasmática de 0,8 horas ± 0,3 horas (média ± D.P.). Quando se administraram doses entre 200
e 800 mg, registou-se, nas concentrações plasmáticas de indinavir, um aumento ligeiramente
superior do que o proporcional à dose. Entre níveis de administração de 800 e 1000 mg o
desvio da proporcionalidade à dose é menos pronunciado. Como resultado da curta semivida, 1,8 ± 0,4 horas, apenas ocorreu um aumento mínimo das concentrações plasmáticas
após doses múltiplas. A biodisponibilidade de uma dose única de 800 mg de indinavir foi de
aproximadamente 65% (90% IC, 58-72%).
A administração de indinavir com uma refeição de elevado teor em calorias, gorduras e
proteínas teve como resultado uma absorção reduzida, acompanhada de uma redução de
aproximadamente 80% na Área sob a Curva (AUC) e de uma redução de 86% na Cmáx. A sua
administração com refeições ligeiras (por exemplo, torrada com compota ou conserva de
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fruta, sumo de maçã e café com leite desnatado ou magro e açúcar, ou flocos de milho, leite
desnatado ou magro e açúcar) teve como resultado concentrações plasmáticas comparáveis
aos valores correspondentes em jejum.
Distribuição
Indinavir não se liga em percentagem elevada às proteínas plasmáticas humanas (39% não
ligado).
Não existem dados relativos à penetração de indinavir no sistema nervoso central humano.
Biotransformação
Identificaram-se 7 metabolitos principais e as vias metabólicas foram identificadas como
glucuronização no azoto piridínico, oxidação-N-piridínica com e sem hidroxilação-3’ no anel
indano, hidroxilação-3’ do indano, hidroxilação-p do radical de fenilmetilo e
depiridometilação-N com e sem hidroxilação-3’. Estudos in vitro com microssomas hepáticos
humanos indicaram que o citocromo CYP3A4 é a única isoenzima P450 que desempenha um
papel fulcral no metabolismo oxidativo do indinavir. A análise de amostras de plasma e da
urina colhidas em indivíduos que receberam indinavir indicou que os metabolitos de
indinavir contribuem pouco para a actividade inibidora da protease.
Eliminação
Quando se administraram doses entre 200 e 1000 mg tanto a voluntários como a doentes
infectados com o VIH-1, registou-se um aumento ligeiramente maior do que o proporcional à
dose na recuperação de indinavir na urina. A depuração renal (116 ml/min) de indinavir, em
relação à variação posológica, não depende da concentração. Menos de 20% de indinavir é
excretado por via renal. Após administração de dose única de 700 mg em jejum, a excreção
média urinária de fármaco inalterado, foi de 10,4%, e após 1000 mg, foi de 12,0%. Indinavir
foi rapidamente eliminado com uma semi-vida de 1,8 horas.
Características dos Doentes
A farmacocinética de indinavir não parece ser afectada pelo sexo ou pela raça.
Doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada e evidência clínica de cirrose
apresentaram uma diminuição do metabolismo de indinavir que resultava numa AUC média
mais elevada em aproximadamente 60%, após uma dose de 400 mg. A semi-vida média de
indinavir aumentou para aproximadamente 2,8 horas.
Em estado de equilíbrio após um regime posológico de 800 mg de 8 em 8 horas, os doentes
seropositivos por infecção VIH alcançaram valores de AUC de 28,713 nMh, com o pico de
concentrações plasmáticas de 11,144 nM e concentrações plasmáticas de 211 nM às 8 horas
após a administração.
5.3
Dados de segurança pré-clínica
Observaram-se cristais na urina de ratos, num macaco e num cão. Os cristais não têm sido
associados a lesões renais induzidas pelo fármaco. Observou-se um aumento no peso da
tiróide e hiperplasia das células foliculares da tiróide, devido a um aumento da depuração de
tiroxina, em ratos tratados com doses ≥ 160 mg/kg/dia de indinavir. Ocorreu um aumento no
peso hepático em ratos tratados com doses ≥ 40 mg/kg/dia de indinavir, que foi acompanhado
por hipertrofia hepatocelular com doses ≥ 320 mg/kg/dia.
A dose oral máxima não letal de indinavir em ratos e ratinhos é de pelo menos 5000 mg/kg,
que foi a dose mais elevada testada em estudos de toxicidade aguda.
12
Estudos em ratos indicaram que foi limitada a captação para os tecidos cerebrais, que foi
rápida a distribuição para o sistema linfático e para fora deste, e que foi vasta a excreção para
o leite de ratos lactentes. A distribuição do indinavir através da barreira placentária foi
significativa em ratos, mas limitada em coelhos.
Mutagenicidade: Indinavir não possui qualquer actividade mutagénica ou genotóxica em
estudos com ou sem activação metabólica.
Carcinogenicidade: Em ratinhos, não foi observada qualquer carcinogenicidade com doses
elevadas; a dose máxima tolerada que corresponde a uma exposição sistémica de
aproximadamente 2 a 3 vezes a exposição clínica. Em ratos, com os mesmos níveis de
exposição, foi observada uma maior incidência de adenomas da tiróide provavelmente
relacionada com um aumento na libertação de TSH secundária a um aumento na depuração
da tiroxina. A relevância destes achados em humanos é provavelmente limitada.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1
Lista dos excipientes
Cada cápsula contém lactose anidra e estearato de magnésio como excipientes. O revestimento
da cápsula, contém os excipientes gelatina, dióxido de titânio, dióxido de silicone e laurilsulfato de sódio. As cápsulas de 400 mg estão gravadas com tinta de impressão contendo
dióxido de titânio (E-171), carmim indigo (E-132) e óxido de ferro (E-172).
As cápsulas são brancas e semi-transluzentes e têm a gravação CRIXIVAN™ 400 mg a
verde.
6.2
Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3
Prazo de validade
O período de validade das placas de alvéolos é de 15 meses e o dos frascos de PEAD é de 24
meses.
6.4
Precauções especiais de conservação
Sensível à humidade. Guardar numa embalagem bem fechada.
6.5
Natureza e conteúdo do recipiente
CRIXIVAN 400 mg está disponível em placas de alvéolos di alumínio contendo 42 cápsulas
e em frascos de polietileno de alta densidade (PEAD), com uma tampa de polipropileno e
uma cápsula inviolável, contendo 90 ou 180 cápsulas.
Os frascos contêm um exsicante que deve permanecer no frasco. Os doentes devem ser
informados de que não deverão engolir o exsicante.
7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
13
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido
8.
NÚMEROS NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS
EU/1/96/024/004
EU/1/96/024/005
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Outubro 1996
10.
DATA DA REVISÃO DO TEXTO
14
ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
15
A. ROTULAGEM
16
Embalagem Exterior
42 Cápsulas
CRIXIVAN 400 mg
Indinavir
1 cápsula contém:
Sulfato de indinavir equivalente a 400 mg de indinavir, lactose anidra, corantes [dióxido de
titânio (E-171), óxido de ferro (E-172) e carmim indigo (E132) ] e outros constituintes.
As cápsulas devem ser engolidas inteiras.
Este medicamento é sensível à humidade, guarde-o em local protegido da humidade.
Mantenha o medicamento fora do alcance das crianças.
Leia o folheto informativo anexo antes de tomar este medicamento.
Medicamento sujeito a receita médica.
Lote nº:
Validade: Mês/Ano
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido
Nº Registo:
17
Embalagem Primária
CRIXIVAN 400 mg Cápsulas
Indinavir
MSD logo Merck Sharp & Dohme
Lote nº:
Validade: Mês/ Ano
18
90 Cápsulas
CRIXIVAN 400 mg
Indinavir
1 cápsula contém:
Sulfato de indinavir equivalente a 400 mg de indinavir, lactose anidra, corantes [dióxido de
titânio (E-171), óxido de ferro (E-172), carmim indigo (E132) ] e outros constituintes.
As cápsulas devem ser engolidas inteiras.
Este medicamento é sensível à humidade, mantenha o frasco bem fechado e protegido da
humidade.
O exsicante não deve ser retirado da embalagem.
O exsicante não deve ser engolido.
Mantenha o medicamento fora do alcance das crianças.
Leia o folheto informativo anexo antes de tomar este medicamento.
Medicamento sujeito a receita médica.
Lote nº:
Validade:
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido
Nº Registo:
19
180 Cápsulas
CRIXIVAN 400 mg
Indinavir
1 cápsula contém:
Sulfato de indinavir equivalente a 400 mg de indinavir, lactose anidra, corantes [dióxido de
titânio (E-171), óxido de ferro (E-172), carmim indigo (E132) ] e outros constituintes.
As cápsulas devem ser engolidas inteiras.
Este medicamento é sensível à humidade, mantenha o frasco bem fechado e protegido da
humidade.
O exsicante não deve ser retirado da embalagem.
O exsicante não deve ser engolido.
Mantenha o medicamento fora do alcance das crianças.
Leia o folheto informativo anexo antes de tomar este medicamento.
Medicamento sujeito a receita médica.
Lote nº:
Validade:
Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido
Nº Registo:
20
B. FOLHETO INFORMATIVO
21
FOLHETO INFORMATIVO
CRIXIVAN (indinavir) cápsulas 400 mg
Leia este folheto com atenção antes de tomar o medicamento, mesmo que já tenha lido
um folheto de CRIXIVAN, pois alguma da informação do folheto anterior poderá ter
mudado. Lembre-se que o seu médico receitou este medicamento apenas para si. Não o
dê a mais ninguém.
O que é CRIXIVAN ?
Cada cápsula de CRIXIVAN 400 mg contém, 500 mg de sulfato de indinavir correspondendo
a 400 mg de indinavir.
Além disso, CRIXIVAN contém, na sua composição, os seguintes excipientes: lactose anidra,
estearato de magnésio, gelatina, dióxido de silicone, lauril sulfato de sódio e dióxido de
titânio (E-171). CRIXIVAN está disponível em cápsulas de 400 mg. As cápsulas estão
gravadas com tinta de impressão contendo dióxido de titânio (E-171) e carmim indigo (E132).
CRIXIVAN é um medicamento do grupo dos inibidores da protease. É activo contra o Vírus
de Imunodeficiência Humana (VIH) e ajuda a reduzir o número de partículas de VIH no
sangue.
Companhia Responsável pela
Autorização de Introdução no Mercado
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Reino Unido
Fabricante
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
P.O. Box 581
2003 PC Haarlem
Holanda
Porque é que o meu médico receitou CRIXIVAN ?
O seu médico receitou-lhe CRIXIVAN, porque sofre de infecção por VIH.
CRIXIVAN deve ser usado em associação com outros agentes antiretrovirais para o
tratamento de doentes adultos infectados por VIH-1.
A infecção por VIH é uma doença que se transmite por contacto sexual ou com o sangue de
uma pessoa infectada.
Deve saber que CRIXIVAN não é uma cura para a infecção por VIH e que pode continuar a
desenvolver infecções ou outras doenças associadas com a doença por VIH. Deve, portanto
permanecer sob os cuidados do seu médico enquanto toma CRIXIVAN.
Não foi demonstrado que o tratamento com CRIXIVAN reduza o risco de transmissão do
VIH a outras pessoas, por contacto sexual ou por contaminação sanguínea.
CRIXIVAN demonstrou ajudar a reduzir o risco de desenvolver doenças associadas à
infecção por VIH. CRIXIVAN também demonstrou ajudar a diminuir a quantidade de VIH
no seu organismo (chamada “carga viral”) e aumentar o número das suas células CD4 (T).
CRIXIVAN pode não ter estes efeitos em todos os doentes.
Quando é que CRIXIVAN não pode ser tomado?
22
Não tome CRIXIVAN se teve uma reacção alérgica grave a qualquer componente deste
medicamento.
CRIXIVAN não pode ser tomado com medicamentos contendo rifampicina.
23
O que devo dizer ao meu médico antes de tomar CRIXIVAN?
Informe o seu médico sobre quaisquer problemas de saúde que possa ter, ou já tenha tido, incluindo
doença de fígado devida a cirrose ou alergias.
Informe o seu médico se tiver problemas renais, diabetes ou hemofilia.
Se tiver alguma restrição a beber líquidos, informe disso o seu médico, uma vez que é
importante que beba muitos líquidos enquanto está a tomar CRIXIVAN.
Uso durante a gravidez e o aleitamento.
Não se sabe se CRIXIVAN é prejudicial ao feto, quando tomado por uma mulher grávida. Se
está grávida, só deverá tomar CRIXIVAN se o seu médico decidir que é realmente
necessário.
Informe o seu médico se está grávida ou planeia engravidar.
Informe o seu médico se está a amamentar.
Uso nas crianças.
Não deve ser usado em crianças.
Posso tomar CRIXIVAN com outros medicamentos ?
CRIXIVAN pode ser tomado com um certo número de medicamentos habitualmente
utilizados na infecção por VIH. Estes incluem zidovudina, didanosina, lamivudina,
estavudina, quinidina, cimetidina, claritromicina, isoniazida, fluconazole e
trimetoprim/sulfametoxazol. Não foram efectuados estudos com CRIXIVAN tomado com
outros fármacos desta classe (inibidores da protease). No entanto, existem alguns
medicamentos que não deverão ser tomados com CRIXIVAN ou que poderão requerer uma
redução da dose, desses medicamentos ou de CRIXIVAN. Os medicamentos que não podem
ser tomados com CRIXIVAN incluem rifampicina, terfenadina, astemizole, cisaprida,
alprazolam, triazolam, midazolam e derivados da ergotamina, tais como ergo tartramina e
ergo tartramina com cafeína. Os medicamentos que requerem um acerto da dose do próprio
medicamento e/ou da dose do CRIXIVAN incluem rifabutina, itraconazol, nevirapina e
delavirdina. Consulte também o seu médico se está a tomar cetoconazol, fenobarbital,
fenitoína, dexametasona, carbamazepina, ritonavir, metadona ou qualquer outro
medicamento.
Deve informar sempre o seu médico sobre todos os medicamentos que está a tomar ou
planeia tomar, incluindo os medicamentos obtidos sem receita médica.
Posso conduzir ou trabalhar com máquinas enquanto estiver a tomar CRIXIVAN?
Não há informação específica que sugira que CRIXIVAN afecte a capacidade de conduzir ou
de utilizar máquinas. No entanto, durante o tratamento com CRIXIVAN, registaram-se
tonturas e visão turva. Se sentir estes efeitos, evite conduzir ou trabalhar com máquinas.
Como deverá ser tomado CRIXIVAN?
24
CRIXIVAN apresenta-se em cápsulas e deve ser tomado por via oral. A dose habitual é de
800 mg, o que representa 2 cápsulas de 400 mg, tomadas de 8 em 8 horas. CRIXIVAN deve
ser tomado em intervalos de 8 horas para se obter uma eficácia completa.
CRIXIVAN deve ser engolido inteiro.
CRIXIVAN deve ser tomado sem alimentos com água, 1 hora antes ou 2 horas depois de uma
refeição. Se não quiser tomar CRIXIVAN com água, poderá tomá-lo com leite desnatado ou
magro, sumo, café ou chá. Se CRIXIVAN não puder ser tomado sem alimentos, tome-o com
uma refeição ligeira de baixo teor em gorduras, composta por torrada com compota ou
conserva de fruta, sumo e café com leite desnatado ou magro e açúcar, ou com uma refeição
ligeira de corn flakes, leite desnatado ou magro e açúcar. Em todas as outras ocasiões pode
comer o que quiser.
Se tomasse CRIXIVAN com uma refeição rica em calorias, gorduras e proteínas, o seu
organismo teria mais dificuldade em absorver o medicamento e, portanto, a sua eficácia
ficaria reduzida.
CRIXIVAN provocou a formação de pedra nos rins de alguns doentes. Por isso é muito
importante que beba, pelo menos, 1,5 litro de líquidos, por dia enquanto estiver a tomar
CRIXIVAN para ajudar a reduzir o risco de formação de pedra nos rins.
Em estudos clínicos, doses superiores a 800 mg tomadas de 8 em 8 horas, não demonstraram
ter qualquer efeito superior. Reduzir as doses ou não as tomar aumentará o risco do vírus VIH
se tornar resistente ao CRIXIVAN, o que faz com que o tratamento com este fármaco se
torne ineficaz.
É importante que tome CRIXIVAN exactamente como o seu médico receitou, e que não páre
de o tomar sem primeiro consultar o seu médico.
O que devo fazer no caso de me esquecer de tomar uma dose?
Tome CRIXIVAN 3 vezes por dia, com intervalos de 8 horas. No entanto, se se esquecer de
tomar uma dose, não a tome mais tarde. Continue a seguir o esquema normal dentro do
horário previsto.
Que efeitos indesejáveis poderá ter CRIXIVAN?
Todos os medicamentos podem ter efeitos indesejáveis ou não intencionais. São os chamados
efeitos colaterais. CRIXIVAN demonstrou ser, geralmente, bem tolerado.
Registaram-se casos de pedras nos rins e em alguns destes doentes esta situação conduziu a
problemas renais mais graves incluindo insuficiência renal. Na maioria dos casos foi
reversível a deficiência e a insuficiência renal. Contacte o seu médico se tiver subitamente
dores fortes nas costas, com ou sem perda de sangue na urina, causadas por pedras nos rins.
Alguns doentes tratados com CRIXIVAN tiveram uma rápida destruição dos glóbulos
vermelhos (anemia hemolítica) que em alguns casos foi grave.
Alguns doentes tratados com CRIXIVAN tiveram problemas de fígado e em casos raros
insuficiência hepática.
Ocorreu em doentes tratados com inibidores da protease, diabetes e níveis elevados de açúcar
no sangue ( também chamado de hiperglicémia).
25
Em doentes com hemofilia do tipo A e B foram descritos casos de aumentos de hemorragias
durante o tratamento com este medicamento ou outro inibidor da protease. Se estiver nesta
situação deverá consultar imediatamente o seu médico.
Os efeitos colaterais incluem: fraqueza/fadiga, dor abdominal/inchaço; aumento de gordura
localizada em áreas como o pescoço, seios, abdómen e costas; diarreia, dispepsia, náuseas,
tonturas, dores de cabeça, pele seca, escurecimento da cor da pele, queda de cabelo; erupções
cutâneas, reacções cutâneas graves; reacções alérgicas; alteração do paladar, vómitos,
flatulência, insónia, sensibilidade dermatológica diminuída ou anormal, e dores musculares.
Podem ocorrer outros efeitos colaterais com CRIXIVAN. Peça ao seu médico ou farmacêutico mais
informação sobre os efeitos colaterais. Ambos têm uma lista mais completa. Informe o seu médico
imediatamente sobre estes ou quaisquer outros sintomas não usuais que venha a sentir. Se a situação
persistir ou agravar, procure o seu médico.
Informe também o seu médico se, depois de tomar CRIXIVAN, sentir algum ou alguns
sintomas que sugiram uma reacção alérgica.
Informe o seu médico se tiver uma intolerância à lactose. Cada cápsula contém 149 mg de
lactose (anidra). Esta quantidade não é provavelmente suficiente para induzir sintomas
específicos de intolerância.
Como posso vir a saber mais sobre CRIXIVAN ?
Nem toda a informação sobre este medicamento se encontra neste folheto. Se tiver mais
questões a colocar, pergunte ao seu médico ou ao farmacêutico, pois têm informação mais
pormenorizada sobre CRIXIVAN e sobre a infecção por VIH.
Durante quanto tempo devo guardar o medicamento ?
Não tome o medicamento depois da data que está inscrita na embalagem a seguir a validade
(apresentada por seis algarismos). Os dois primeiros algarismos indicam o mês, os quatro
últimos algarismos indicam o ano.
Como devo guardar CRIXIVAN?
As cápsulas de CRIXIVAN são sensíveis à humidade. Guarde CRIXIVAN dentro da
embalagem original (frasco ou placa de alvéolos).O frasco deve estar bem fechado e
protegido da humidade. Não retire de dentro do frasco a caixa com o exsicante. Não engula o
exsicante.
Mantenha CRIXIVAN fora do alcance das crianças.
Este folheto informativo foi revisto pela última vez em
26
Para qualquer informação acerca deste medicamento, por favor contacte o representante local
do titular da autorização de introdução no mercado.
Belgique/België/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis
Chaussée de Waterloo/Waterloosesteenweg 1135
1180 Bruxelles/Brussel
Tel. 02/373 42 11
Luxembourg
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge
Chaussée de Waterloo 1135
1180 Bruxelles
Belgique
Tel. 02/373 42 11
Danmark
Merck Sharp & Dohme
Smedeland 8
2600 Glostrup
Tlf. 43 28 77 66
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Postbus 581
2003 PC Haarlem
Tel. 023/5153153
Deutschland
MSD Sharp & Dohme G.m.b.H.
Lindenplatz 1
D-85540 Haar
Tel. 089/456110
Österreich
Merck Sharp & Dohme G.m.b.H
Donau-City Strasse 6
A-1220 Wien
Tel. 1 26 044
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Οδός Τατοΐου
Ταχ.Θυρ. 52894
146 10 Νέα Ερυθραία
Τηλ. 01/8009001-11
Portugal
Laboratórios Químico Farmacêuticos Chibret, Lda.
Quinta da Fonte
Edifício Vasco da Gama Q41
Porto Salvo
2780 Oeiras
Tel. 01/4465700
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
C/Josefa Valcárcel, 38
28027 MADRID
Tel. 91/321 06 00
Suomi/Finland
Suomen MSD Oy
PL 98
02231 ESPOO
Puh. 09/804650
France
Laboratoires Merck Sharp & Dohme - Chibret
3, Avenue Hoche
75114 Paris Cedex 08
Tel. 01 47 54 87 00
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Box 7125
192 07 Sollentuna
Tel. 08/626 1400
Ireland
Merck Sharp and Dohme Limited
Hertford Road
Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
UK
Tel. 01992/467272
United Kingdom
Merck Sharp and Dohme Limited
Hertford Road
Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
UK
Tel. 01992/467272
Ιtalia
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
27
via G.Fabbroni, 6
00191 ROMA
Tel. 06/361911
28