CLAUDIO MORAIS SIQUEIRA SOROPREVALÊNCIA DE DENGUE
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MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS INSTITUTO DE PATOLOGIA TROPICAL E SAÚDE PÚBLICA CLAUDIO MORAIS SIQUEIRA SOROPREVALÊNCIA DE DENGUE EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES NO DISTRITO SANITÁRIO NORTE, GOIÂNIA, GOIÁS, 2015 Dissertação de Mestrado Goiânia 2016 i TERMO DE CIÊNCIA E DE AUTORIZAÇÃO PARA DISPONIBILIZAR AS TESES E DISSERTAÇÕES ELETRÔNICAS NA BIBLIOTECA DIGITAL DA UFG Na qualidade de titular dos direitos de autor, autorizo a Universidade Federal de Goiás (UFG) a disponibilizar, gratuitamente, por meio da Biblioteca Digital de Teses e Dissertações (BDTD/UFG), regulamentada pela Resolução CEPEC nº 832/2007, sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o documento conforme permissões assinaladas abaixo, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data. 1. Identificação do material bibliográfico: [ x] Dissertação [ ] Tese 2. Identificação da Tese ou Dissertação Nome completo do autor: Claudio Morais Siqueira Título do trabalho: SOROPREVALÊNCIA DE DENGUE EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES NO DISTRITO SANITÁRIO NORTE, GOIÂNIA, GOIÁS, 2015 3. Informações de acesso ao documento: Concorda com a liberação total do documento [ x ] SIM [ ] NÃO1 Havendo concordância com a disponibilização eletrônica, torna-se imprescindível o envio do(s) arquivo(s) em formato digital PDF da tese ou dissertação. ______________________________________ Claudio Morais Siqueira 1 Data: 17 / 05 / 2016 Neste caso o documento será embargado por até um ano a partir da data de defesa. A extensão deste prazo suscita justificativa junto à coordenação do curso. Os dados do documento não serão disponibilizados durante o período de embargo. ii MINISTÉRIO DA EDUCAÇÃO UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS INSTITUTO DE PATOLOGIA TROPICAL E SAÚDE PÚBLICA CLAUDIO MORAIS SIQUEIRA SOROPREVALÊNCIA DE DENGUE EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES NO DISTRITO SANITÁRIO NORTE, EM GOIÂNIA, GOIÁS, 2015 Orientador: Professor Dr. João Bosco Siqueira Júnior Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de PósGraduação em Medicina Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás para obtenção do Título de Mestre em Medicina Tropical e Saúde Pública, linha de pesquisa Epidemiologia e Vigilância das Doenças Infecciosas e Parasitárias, área de concentração em Epidemiologia. Goiânia 2016 iii Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) GPT/BC/UFG iv Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás Título: “Soroprevalência de dengue em crianças e adolescentes no Distrito Sanitário Norte, Goiânia, Goiás, 2015” BANCA EXAMINADORA DA DISSERTAÇÃO DE MESTRADO Aluno: Claudio Morais Siqueira Orientador: Dr. João Bosco Siqueira Júnior Membros: 1. Prof. Dr. João Bosco Siqueira Júnior 2. Prof. Dr. Lenildo de Moura 3. Prof. Dr. Otaliba Libânio de Morais Neto Data: _17/_05_/_2016_ v “A alegria de viver pede a luz do conhecimento e as bênçãos do amor.” Chico Xavier vi Dedico este estudo aos companheiros de jornada que colaboraram direta ou indiretamente para que os objetivos nele propostos fossem atingidos. vii AGRADECIMENTOS Agradeço ao Criador pela oportunidade de crescimento experienciada em cada instante relacionado a este estudo. À minha família, muito obrigado pelo apoio e compreensão. Agradeço ao meu orientador Dr. João Bosco Siqueira Júnior pelo apoio que me ofereceu nos momentos decisivos do processo de aprendizado, sem o qual não teria terminado esta etapa em minha formação profissional. Agradeço aos membros da banca de qualificação por suas importantes contribuições neste trabalho. Aos professores do Programa de Mestrado do Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás – UFG direciono meu reconhecimento por todos os ensinamentos que me proporcionaram neste tempo de convívio. Aos demais integrantes do Programa de Mestrado do Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás – UFG, o reconhecimento da competência, seriedade e discernimento com que exercem suas funções. Agradeço ternamente às doutorandas do Programa de Mestrado do Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás – UFG Ana Laura de Sene Amâncio Zara e Laura Branquinho do Nascimento, pelo auxílio incondicional de sempre, esperando um dia poder retribuir de alguma forma os benefícios que delas recebi. A todos os membros da equipe do projeto ainda em andamento, meu agradecimento pela compreensão e paciência nos compromissos do dia-a-dia. Obrigado pelo respeito e ternura que entre nós sempre preponderou. viii SUMÁRIO FIGURAS E TABELAS ........................................................................................................... x SIGLAS E ABREVIATURAS ................................................................................................ xi RESUMO................................................................................................................................ xiii ABSTRACT ........................................................................................................................... xiv APRESENTAÇÃO ................................................................................................................. xv 1. INTRODUÇÃO .................................................................................................................... 1 1.1 Dengue .............................................................................................................................. 1 1.2 Vigilância epidemiológica da dengue no Brasil ............................................................. 19 1.3 Inquéritos de soroprevalência ......................................................................................... 21 1.4 Dengue na infância e adolescência: algumas especificidades ........................................ 22 2. JUSTIFICATIVA ............................................................................................................... 24 3. OBJETIVOS ....................................................................................................................... 26 3.1 Objetivo geral ................................................................................................................. 26 3.2 Objetivos específicos ...................................................................................................... 26 4. MÉTODOS .......................................................................................................................... 27 4.1 Delineamento e local do estudo ...................................................................................... 27 4.2 Período do estudo ........................................................................................................... 28 4.3 População do estudo ....................................................................................................... 28 4.4 Cálculo amostral ............................................................................................................. 29 4.5 Amostragem.................................................................................................................... 30 4.6 Coleta dos dados ............................................................................................................. 31 4.7 Variáveis de desfecho e preditivas ................................................................................. 32 4.8 Método diagnóstico laboratorial ..................................................................................... 32 4.9 Análise de dados ............................................................................................................. 32 4.10 Aspectos éticos ............................................................................................................. 33 5. RESULTADOS ................................................................................................................... 35 6. DISCUSSÃO ....................................................................................................................... 40 7. CONCLUSÕES................................................................................................................... 44 REFERÊNCIAS ..................................................................................................................... 45 ix ANEXOS ................................................................................................................................. 57 Anexo A – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) .......................................... 57 APÊNDICES ........................................................................................................................... 58 Apêndice A – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)................................. 58 Apêndice B – Questionário................................................................................................... 63 x FIGURAS E TABELAS Figura 1 – Carga global da dengue, 2014 ................................................................................. 14 Figura 2 - Casos prováveis e hospitalizações por dengue. Brasil, 1986-2016. ........................ 15 Figura 3 – Incidência de dengue por faixa etária e região de residência. Brasil, 2002–2015. . 16 Figura 4 – Distribuição anual dos óbitos por dengue e febre hemorrágica da dengue de acordo com a idade. Brasil, 2000 a 2013*............................................................................................ 17 Figura 5 - Número de casos prováveis e número de internações por dengue. Goiânia, 2000 a 2015 .......................................................................................................................................... 19 Figura 6 – Distribuição espacial dos bairros de residência dos participantes do estudo. Goiânia, Goiás, 2015. .............................................................................................................................. 28 Figura 7 - Prevalência global de infecção pelo vírus da dengue e de acordo com a faixa etária. Goiânia-GO, 2015* .................................................................................................................. 37 Tabela 1 – Incidência acumulada em três anos por faixa etária. Goiânia, 2012-2014. ............ 29 Tabela 2 – Tamanho da amostra de acordo com as faixas etárias. Goiânia, 2015. .................. 30 Tabela 3 - Distribuição dos participantes por bairros. Distrito Sanitário Norte, Goiânia-GO, 2015 .......................................................................................................................................... 31 Tabela 4 - Características sociodemográficas dos participantes do estudo, Goiânia-GO, 2015. .................................................................................................................................................. 36 Tabela 5 – Análise bivariada das características individuais e infecção pelo vírus da dengue. Goiânia-GO, 2015. ................................................................................................................... 38 Tabela 6 – Regressão logística multivariada de soroprevalência considerando faixa etária, história prévia de dengue e presença em escola/creche. Goiânia, 2015. .................................. 39 Tabela 7 - Valor preditivo positivo da história pregressa de infecção pelo vírus da dengue de acordo com a faixa etária. Goiânia-GO, 2015. ......................................................................... 39 Anexo A – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) .............................................. 57 Apêndice A – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)..................................... 58 Apêndice B – Questionário ...................................................................................................... 63 xi SIGLAS E ABREVIATURAS BA Bahia CEP Comitê de Ética em Pesquisa CV Coeficiente de Variação DENV Vírus da dengue DENV1 Sorotipo 1 do vírus da dengue DENV2 Sorotipo 2 do vírus da dengue DENV3 Sorotipo 3 do vírus da dengue DENV4 Sorotipo 4 do vírus da dengue DS Distrito Sanitário ELISA Enzyme-linked Immunosorbent Assay Fcγ Receptores Fc-gama FHD Febre Hemorrágica da Dengue FII Ficha Individual de Investigação FIN Ficha Individual de Notificação GO Goiás IB Índice de Breteau IC/CI Intervalo de Confiança/Confidence Interval IFN-γ Interferon gama IgG Imunoglobulina G IgM Imunoglobulina M IIP Índice de Infestação Predial IPTSP Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública ITR Índice por Tipo de Recipiente LIRAa Levantamento Rápido de Índice para Aedes aegypti MAC-ELISA IgM Capture - Enzyme-linked Immunosorbent Assay NS1 Antígeno da proteína NS1 OMS Organização Mundial da Saúde OPAS Organização Pan-Americana da Saúde xii OR Odds Ratio RJ Rio de Janeiro RNA Ácido Ribonucleico RP Razão de Prevalência RT-PCR Reação em Cadeia da Polimerase por Transcrição Reversa SP São Paulo TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Th1 Células T helper 1 UBV Nebulização de Ultra Baixo Volume UFG Universidade Federal de Goiás UTI Unidade de Terapia Intensiva VPN Valor Preditivo Negativo VPP Valor Preditivo Positivo xiii RESUMO Introdução: dengue é uma doença febril aguda viral considerada na atualidade a mais importante arbovirose no mundo devido seus impactos na morbidade, mortalidade e economia dos países. Inquéritos populacionais têm sido realizados no mundo e no Brasil para se adquirir um melhor entendimento da dinâmica de transmissão da dengue. Esses estudos são também úteis para quantificar as taxas de soroprevalência e compará-las às informações obtidas pela vigilância epidemiológica de determinada localidade. Objetivo: descrever o perfil sorológico da linha de base de uma coorte composta por uma população entre dois e 16 anos do município de Goiânia, Goiás, em 2015. Métodos: um estudo transversal foi conduzido para determinar a prevalência de dengue na população selecionada. Foi utilizado o teste imunoenzimático para detecção de anticorpos IgG (ELISA IgG). Resultados: a prevalência global de infecção pelo vírus da dengue (DENV) nas crianças/adolescentes de dois a 16 anos foi de 38,3%. Houve um aumento significativo na soroprevalência de acordo com a idade, variando entre 30,0% (IC95% 25,9-34,1) e 59,7% (IC95% 54,1-65,3) nos grupos de 5 a 9 anos e 14 a 16 anos respectivamente. No modelo multivariado, idade e relato de história prévia de dengue apresentaram associação com infecção prévia de dengue. Houve também um aumento no valor preditivo positivo (VPP) do relato de história prévia de dengue de acordo com a idade. Conclusões: o aumento na soroprevalência de dengue de acordo com a idade observado nesse estudo é esperado em cenários endêmicos de doenças infecciosas. O aumento no VPP é também esperado, pois as infecções pelo DENV tendem a ser mais sintomáticas em adolescentes e adultos do que em crianças. O entendimento da dinâmica de transmissão da dengue é essencial para decisões baseadas em evidências. A realização de uma coorte prospectiva em crianças e adolescentes na cidade de Goiânia associada aos resultados dessa linha de base permitirá uma avaliação abrangente da incidência de infecções pelo DENV em uma das áreas mais afetadas no Brasil. Palavras-chave: Dengue; Inquéritos Epidemiológicos; Estudos Soroepidemiológicos; Estudos Transversais. xiv ABSTRACT Introduction: dengue is a viral acute febrile disease, considered today the most important arbovirus in the world due to their impact on morbidity, mortality and economy of the countries. Population serosurveys have been conducted worldwide and in Brazil for a better understanding of dengue transmission dynamics. These studies are also usefull to quantify prevalence rates and compare them to the information obtained by epidemiological surveillance of particular sites. Objective: determine the baseline serological profile for a cohort of children/adolescents between 2 and 16 years of age in the city of Goiânia, Goiás, in 2015. Methods: a cross-sectional study was conducted to assess the prevalence of dengue in the study group. We used the enzyme immunoassay for detection of IgG antibodies (ELISA IgG). Results: the overall prevalence of dengue virus (DENV) infection in children/adolescents was 38.3%. There was a significant increase in the seroprevalence according to age, ranging from 30.0% (95%CI 25.9-34.1) and 59.7% (95%CI 54.1%-65.3) in the groups between 5 to 9 and 14 to 16 years of age, respectively. In the multivariate model, age and a reported history of dengue were associated with a previous dengue infection. There was also an increase in the positive predictive value (PPV) of a reported history of dengue according to age. Conclusions: the increase in seroprevalence according to age observed in our study is expected in scenarios with endemic occurrence of infectious diseases. The increase in PPV is also expected, since infection by DENV tends to be more symptomatic in adolescents and adults compared to children. The understanding of dengue transmission dynamics is essential for evidence-based decisions. The establishment of a prospective cohort of children and adolescents in the city of Goiania associated with these baseline results will allow a comprehensive evaluation of the incidence of DENV infections in one of the most affected areas in Brazil. Key words: Dengue; Health Surveys; Seroepidemiologic Studies; Cross-Sectional Studies. xv APRESENTAÇÃO O Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás (UFG) desenvolve uma linha de pesquisa em dengue há aproximadamente 18 anos. Diversos estudos foram realizados envolvendo epidemiologia, vigilância, aspectos clínicos, laboratoriais, qualidade de vida dos pacientes e custos da doença. Sob a coordenação dos professores Dr. Claudio Panutti, do Instituto de Medicina Tropical da Universidade de São Paulo, e Dr. João Bosco Siqueira Júnior, do Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública (IPTSP) da UFG, foi iniciado, em 2014, um projeto de pesquisa intitulado “Estudo de Incidência de dengue no Brasil, em municípios de alta e média endemicidade: Goiânia–GO e Araraquara-SP”. Esse é um estudo multicêntrico com o objetivo geral de avaliar a dinâmica de transmissão da dengue na população de dois a 16 anos, antes da potencial introdução de uma vacina contra a doença. Diante dos diferentes cenários epidemiológicos de ocorrência da dengue no Brasil, esse estudo está sendo desenvolvido em dois municípios que apresentam distintos padrões de transmissão da doença: Araraquara–SP que apresenta um padrão de média endemicidade e Goiânia–GO, que apresenta um padrão de alta endemicidade. O contexto geral do estudo prevê o recrutamento de uma coorte de indivíduos entre dois e 16 anos de idade em cada centro participante. O acompanhamento dessa coorte permitirá uma maior compreensão do comportamento da doença em relação à magnitude de sua transmissão em um cenário sem a introdução de uma vacina contra a dengue. Dessa forma, os resultados produzidos pelo estudo poderão ser utilizados como a linha de base de comparação para futuros estudos de efetividade e impacto da introdução de uma vacina na transmissão da doença. Nesse sentido, o estudo previu a realização de um inquérito sorológico inicial para a determinação da prevalência de infecção pelo vírus da dengue. Em seguida, teve início um monitoramento de febre de forma semanal entre os participantes do estudo para identificação de casos incidentes da doença nessa população. Essa rotina está prevista para ser realizada de forma contínua durante os três anos de seguimento da coorte selecionada. Ao final de cada ano de seguimento, um novo inquérito sorológico será realizado, permitindo a estimativa da xvi quantidade de novas infecções entre os participantes, bem como a identificação da proporção de casos sintomáticos entre essas infecções. Sendo assim, esses estudos permitirão aprimorar o conhecimento de aspectos clínicos, virológicos e epidemiológicos desse agravo. A presente dissertação é parte integrante da linha de pesquisa em dengue do IPTSP/UFG e apresenta os resultados do inquérito sorológico realizado como linha de base antes de se iniciar o seguimento da coorte no município de Goiânia. 1 1. INTRODUÇÃO 1.1 Dengue A dengue é uma doença febril aguda viral, de caráter endêmico-epidêmico, considerada na atualidade a mais importante arbovirose no mundo devido seus impactos na morbidade, mortalidade e economia dos países (SIMMONS et al., 2012). Do ponto de vista histórico, o primeiro caso provável de dengue foi registrado em uma enciclopédia médica chinesa da Dinastia Jim (séculos III ao V), em que a doença foi referida como “doença da água” associada a insetos voadores. Posteriormente houve descrição de epidemias no século XVII, mas relatos mais consistentes da doença ocorreram em 1779 e 1780, quando uma epidemia atingiu a Ásia, África e América do Norte. Em 1906, foi confirmada a transmissão pelo mosquito da dengue e em 1907 houve a demonstração de que era causada por um vírus (GUZMAN et al., 2010). Emergindo da África durante o tráfico de escravos, ela se espalhou para a Ásia por meio de intercâmbios comerciais nos séculos XIX e XX (GUZMAN et al., 2010; RODENHUIS-ZYBERT; WILSCHUT; SMIT, 2010). É possível verificar nos últimos 50 anos um aumento na incidência da doença (30 vezes), com ampliação das áreas com transmissão em países da Ásia, Américas, África e Mediterrâneo, caraterizando um perfil pandêmico (WHO, 2012). 1.1.1. Etiologia e patogenia A dengue é causada por um RNA vírus, arbovírus, do gênero Flavivírus, da família Flaviviridae, que se divide genotipicamente em quatro sorotipos: DENV1, DENV2, DENV3 e DENV4, possuindo diferenças antigênicas entre genótipos de um mesmo sorotipo (SIMMONS et al., 2012). Existem cinco a seis genótipos reconhecidos para cada sorotipo do vírus da dengue (DENV) (YAMASHITA et al., 2013). Para o sorotipo 1, são cinco genótipos (I-V), sendo que o V é que circula no Brasil (GONÇALVEZ et al., 2002; CARNEIRO et al., 2012). Para o sorotipo 2, seis genótipos estão descritos: asiático I, asiático II, asiático-americano, cosmopolita, silvestre e americano, sendo o asiático-americano o que circula no Brasil 2 (TWIDDY et al., 2002; AÑEZ; MORALES-BETOULLE; RIOS, 2011; BONA; TWERDOCHLIB; NAVARRO-SILVA, 2012). Para o sorotipo 3, há cinco genótipos (I-V), sendo o III o que circula no Brasil (LANCIOTTI et al., 1994; WITTKE et al., 2002; ARAÚJO et al., 2012). Cinco genótipos (I, IIA, IIB, III e silvestre) existem para o sorotipo 4. Em 2010 foi identificado o genótipo II, e em 2012, o genótipo III circulando no Brasil (ABUBAKAR; WONG; CHAN, 2002; TEMPORÃO et al., 2011; NUNES et al., 2012). A suscetilidade ao vírus é universal. A infeccão por um dos sorotipos gera imunidade permanente para este, além de induzir imunidade transitória de algumas semanas contra a reinfecção aos demais (MARTINA; KORAKA; OSTERHAUS, 2009). A fisiopatogenia da resposta imunológica ao quadro agudo de dengue pode ser primária ou secundária. Nas pessoas não expostas ao vírus anteriormente acontece a resposta primária, em que o título de anticorpos se eleva lentamente. O nível de anticorpos aumenta rapidamente na resposta secundária, indicando infecção prévia por qualquer um dos sorotipos virais (BRASIL, 2014). Após a picada de um mosquito infectado, o vírus entra em contato com monócitos circulantes e células dendríticas, replica-se nos linfonodos regionais e se dissemina por meio dos sistemas linfático e sanguíneo para outros tecidos. Na viremia há estimulação da produção de anticorpos específicos e resposta celular contra o patógeno. Todos os quatro sorotipos evidenciam tropismo principalmente para monócitos, macrófagos e células dendríticas (SENEVIRATNE; MALAVIGE; DE SILVA, 2006; VERHAGEN; GROOT, 2014). Acredita-se que os monócitos e as células dendríticas infectadas produzam quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias que, juntamente com as células T ativadas, causem disfunção endotelial com consequente aumento da permeabilidade vascular, favorecendo a eclosão dos derrames cavitários. Anticorpos produzidos na primoinfecção podem não neutralizar um sorotipo viral diferente e, além disso, podem paradoxalmente amplificar a infecção, facilitando a entrada em macrófagos. Os vírus, para tanto, fazem uso dos receptores de membrana Fcγ. O estímulo causado pela liberação de interferon gama (IFN-γ) por células da resposta Th1 ativadas agrava este quadro porque eleva a exposição de IFN-y na membrana dos macrófagos tornando-os mais susceptíveis ao vírus (LOBO et al., 2014). As citocinas e a função citolítica das células T de memória estimuladas por peptídeos variantes representando sorotipos heterólogos afetam a habilidade do hospedeiro infectado de controlar a replicação viral (GUZMAN; HARRIS, 2015). 3 Além disso, títulos de anticorpos específicos para o sorotipo do vírus que causou a infecção primária aumentam substancialmente durante a infecção secundária. Estes anticorpos sub-neutralizantes se ligam aos vírus da segunda infecção e aceleram a taxa de entrada e infecção nas células hospedeiras. Este aumento de infectividade anticorpos-dependente fornece uma possível explicação para o fato de que pacientes com infecção secundária apresentam elevado risco de desenvolverem dengue grave (HALSTEAD, 1988; SIMMONS et al., 2012). Todavia, outros mecanismos para o desenvolvimento de dengue grave têm sido propostos como: anticorpos contra o vírus ou complexos antígeno-anticorpo podem ativar a cascata do complemento e esta ativação se relaciona temporariamente ao extravazamento plasmático; alguns anticorpos específicos contra o vírus podem apresentar reação cruzada com proteínas do hospedeiro, o que pode ativar a cascata da coagulação e alterar a função endotelial; estudos de caso-controle de associação de genes evidenciaram uma predisposição genética do hospedeiro para dengue grave; e árvores evolucionárias do DENV indicam que genótipos virais específicos dentro de um sorotipo estão associados a maior ou menor severidade da doença (VERHAGEN; GROOT, 2014). 1.1.2. Vetor, ciclo biológico e transmissão A dengue está presente em países tropicais e subtropicais e é transmitida ao homem por meio da picada de vetores hematófagos encontrados principalmente em áreas urbanas e semi-urbanas (MEDRONHO, 2006), sendo o Aedes aegypti o mais eficiente na transmissão da doença, apesar da recente ampliação da área geográfica de um vetor secundário (Aedes albopticus) da Ásia para a África, Américas e Europa (WHO, 2009). O Aedes aegypti tem cor escura, com patas e corpo rajados de branco e vive, em média, 30 a 35 dias. A fêmea deposita ovos em locais de água parada e preferencialmente limpa, sendo que um ovo pode se manter viável por até 450 dias (SILVA; SILVA, 1999; TAUIL, 2002). A transmissão do DENV acontece por meio da picada da fêmea do vetor no ciclo ser humano – Aedes aegyti – ser humano, em que dois ciclos estão presentes: um que ocorre no ser humano (intrínseco) e outro que ocorre no mosquito (extrínseco). Após um repasto de sangue infectado, o vírus vai se localizar nas glândulas salivares da fêmea, podendo o 4 mosquito transmiti-lo depois de oito a 12 dias de incubação (BESERRA; CASTRO JÚNIOR, 2008; RIVERA; RODRÍGUEZ, 2010). O vetor tem um ciclo reprodutivo sensível às variações de temperatura, o que se relaciona à influência sazonal da doença nos meses mais quentes e úmidos. Apesar da incidência de casos diminuir quando a temperatura cai na segunda metade do ano, não há interrupção da cadeia de transmissão (MEDEIROS et al., 2011). O período de incubação da dengue varia de três a 15 dias (média de cinco a seis dias) e o período de transmissibilidade intrínseco coincide com o período de viremia (um dia antes do aparecimento da febre até o sexto dia da doença (BRASIL, 2014). 1.1.3. Características clínicas O espectro clínico da doença varia de infecção assintomática ou oligossintomática até dengue grave com risco de morte. Três fases clínicas podem ocorrer. A primeira é a fase febril. Nesta, a febre tem início abrupto, é geralmente alta, com duração de dois a sete dias, podendo ser acompanhada de cefaléia, dor retroorbitária, mialgias, artralgias, adinamia, náuseas, vômitos, diarréia pastosa não volumosa e exantema maculo-papular, pruriginoso ou não, presente em 50% dos casos (SIMMONS et al., 2012; BRASIL, 2016). Grande parte dos pacientes recupera-se gradativamente com melhora do estado geral. Alguns pacientes podem apresentar a segunda fase conhecida como crítica, entre o terceiro e sétimo dia da doença, onde ocorrem a defervescência da febre e sinais de alarme resultantes do aumento da permeabilidade vascular como dor abdominal intensa e contínua, vômitos persistentes, acúmulo de líquidos (ascite, derrames pleural e/ou pericárdico), hipotensão postural e/ou lipotímia, hepatomegalia, sangramento de mucosa, letargia e/ou irritabilidade e aumento progressivo do hematócrito. Nesta fase pode ocorrer a dengue grave com: desconforto respiratório por sindrome da angústia respiratória, pneumonites ou sobrecargas de volume; sangramento grave (hemorragia maciça sem choque prolongado); ou sinais de disfunção orgânica afetando o coração, os pulmões, os rins, o fígado e o sistema nervoso central. O choque de rápida instalação e curta duração pode ocorrer em geral entre o quarto e quinto dia da doença, sendo precedido pelos sinais de alarme citados (GUILARDE et al., 2008; SIMMONS et al., 2012; BRASIL, 2016). A terceira fase ou fase de recuperação se dá nos pacientes que passaram pela fase crítica, havendo reabsorção gradual do conteúdo extravazado com progressiva melhora clínica. 5 Há a normalização do débito urinário e rash cutâneo pruriginoso ou não pode ser detectado (SIMMONS et al., 2012; BRASIL, 2016). Sabe-se que os pacientes com evolução desfavorável apresentam uma síndrome de extravazamento vascular sistêmica e transitória (24 a 72 horas) presente na fase de defervescência, evidenciada por hemoconcentração, hipoproteinemia e derrames cavitários, podendo apresentar, além de manifestações hemorrágicas, sinais de colapso vascular periférico, choque e óbito. Tal possibilidade contribui para a elevada carga que a doença acarreta aos sistemas de saúde dos países afetados (SIMMONS et al., 2012). Enquanto a maior parte das infecções pelo DENV permanece assintomática, uma pequena parcela de pacientes sintomáticos apresenta doença grave. Idade precoce, sexo feminino, índice de massa corporal elevado, fatores da cepa viral, variantes genéticas humanas e reinfecção por diferentes sorotipos foram considerados fatores de risco para dengue grave em estudos epidemiológicos (BURKE et al., 1988; HALSTEAD, 1988; RICOHESSE et al., 1997; HUNG et al., 2005; ANDERS et al., 2011; KHOR et al., 2012). Lactentes, pré-escolares e escolares com dengue grave apresentam letalidade mais elevada do que adolescentes e adultos (HARRIS et al., 2000; GUZMÁN et al., 2002). 1.1.4. Investigação laboratorial A investigação laboratorial ocorre por meio de exames inespecíficos e específicos. Aumento do hematócrito, redução de plaquetas, elevação das transaminases e diminuição da albumina são as alterações mais importantes a se pesquisar nos exames inespecíficos para diagnóstico e acompanhamento dos pacientes suspeitos de dengue. Nos pacientes em que não se detecta sinais de alarme, nem comorbidades, o hemograma pode ser solicitado a critério médico. Naqueles com presença de sangramento espontâneo ou induzido pela prova do laço, ou de condições clínicas especiais/comorbidades como menores de dois anos, gestantes, maiores de 65 anos, doenças crônicas associadas, doença ácido peptica, hepatopatias e doenças autoimunes, a solicitação do hemograma é obrigatória. Nos doentes que apresentarem algum sinal de alarme ou sinais de choque, sangramento grave ou disfunção grave de órgãos, o hemograma, as transaminases e a albumina sérica devem ser solicitadas o mais breve possível (BRASIL, 2016). O diagnóstico específico é feito por meio de: pesquisa de anticorpos IgM por testes sorológicos (ELISA), que devem ser solicitados após o sexto dia do início dos sintomas, 6 pesquisa de isolamento viral, pesquisa de antígeno NS1, pesquisa de genoma do vírus dengue (RT-PCR) e estudo anatomopatológico seguido de pesquisa de antígenos virais por imunohistoquímica. Estes quatro últimos devem ser solicitados até o quinto dia do início dos sintomas (SIMMONS et al., 2012; BRASIL, 2014, 2016). O anticorpo IgM anti-dengue desenvolve-se rapidamente, em geral a partir do quinto dia do início dos sintomas, tanto nas infecções primárias, quanto nas secundárias, atingindo níveis mais elevados por volta do sétimo ou oitavo dia (FIGUEIREDO, 1999; GUZMÁN; KOURÍ, 2004; BRASIL, 2014, 2016). Os anticorpos IgG específicos são observados a partir do quarto dia após o início dos sintomas, em níveis baixos, elevam-se gradualmente, atingem níveis mais altos em duas semanas e mantém-se detectáveis por vários anos, conferindo imunidade contra o tipo infectante, provavelmente por toda a vida. Em infecções secundárias, os níveis de IgG se elevam rapidamente já no início dos primeiros sintomas (FIGUEIREDO, 1999; GUZMÁN; KOURÍ, 2004; BRASIL, 2014, 2016). Os testes sorológicos, no Brasil, são o método de escolha para a confirmação laboratorial na rotina, pois têm fácil reprodutibilidade, possuem especificidade e sensibilidade razoáveis e o resultado pode ser obtido em poucas horas. Existem várias técnicas e dentre elas, a captura de IgM por ELISA é o mais comumente usando, pois detecta infecções atuais ou recentes, além de fornecer, sobretudo quando solicitado após o sexto dia após o início dos sintomas, resultado presuntivo com uma única amostra de soro. É um ensaio baseado na captura de anticorpos IgM humana em uma placa de microtitulação, usando esses anticorpos seguido pela adição do antígeno viral específico (sorotipos 1 a 4) derivados da proteína do invólucro do vírus. O ELISA IgG usado para a detecção de uma infecção pregressa de dengue faz uso dos mesmos antígenos virais do ELISA IgM (GUZMÁN; KOURÍ, 1996; BHAT et al., 2015; BRASIL, 2016; CDC, 2016). A detecção da proteína não estrutural 1 (NS1) do genoma viral tem sido ferramenta útil para o diagnóstico de infecções agudas de dengue (SHU et al., 2003). O antígeno NS1 pode ser detectado precocemente no soro dos pacientes infectados (um dia após o início dos sintomas). Apresenta sensibilidade entre 70 e 90% e especificidade maior que 90% durante os primeiros dias da febre, sendo encontrado tanto na infecção primária, quanto na secundária (LIMA et al., 2010, 2011). Importante salientar que resultados negativos não afastam a possibilidade de dengue. Está disponível em duas metodologias: NS1 teste rápido (imunocromatográfico) e NS1 ELISA (GUZMAN et al., 2010; BHAT et al., 2015; BRASIL, 7 2016). A sensibilidade do NS1 ELISA foi de 85,6 a 95,9%, enquanto a sensibilidade do NS1 teste rápido foi 71,9 a 79,1%, em estudo que utilizou amostras séricas retrospectivas de pesquisas anteriores que abordaram as causas e a vigilância de doenças febris agudas no Peru, Equador e Honduras. Ainda nesse estudo, a sensibilidade de ambos foi menor durante a investigação de infecções secundárias (PAL et al., 2014). O isolamento viral é o método mais específico (padrão ouro) e permite a identificação do sorotipo responsável pela infecção utilizando-se a técnica de imunofluorescência indireta, aplicando-se anticorpos monoclonais específico para cada sorotipo. Pode ser realizado em amostras de sangue, líquor e fragmentos de vísceras. A amostra deve ser coletada durante o período de viremia (HENCHAL et al., 1983; BRASIL, 2014, 2016; BHAT et al., 2015). A detecção do genoma viral pelo método da transcrição reversa seguida da reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) não é usada na rotina diagnóstica, mas é importante para o diagnóstico dos casos em que as técnicas de rotina não foram suficientes para a definição diagnóstica, sobretudo nos casos que evoluíram para o óbito (SHU et al., 2003). O método pode também ser realizado em amostras de sangue, líquor e fragmentos de vísceras, bem como em lotes de mosquitos vetores. As elevadas sensibilidade e especificidade e a detecção de quantidades mínimas de material genético em amostras de paciente o fazem um método para diagnóstico precoce de infecção pelo DENV (BRASIL, 2014, 2016; BHAT et al., 2015). Outro teste de biologia molecular que pode ser usado é o PCR em tempo real. Este método permite, a partir da titulação do vírus, quantificar o RNA viral em aproximadamente uma hora e 30 minutos, usando pares de primers e sondas que são específicas para cada sorotipo (CHAO; DAVIS; CHANG, 2007). O diagnóstico histopatológico seguido de pesquisa de antígenos virais por imunohistoquímica é realizado em material (fígado, baço, coração, linfonodos, rins e cérebro) obtido após o óbito do paciente. O diagnóstico é presuntivo. A imuno-histoquímica permite a detecção de antígenos virais em cortes de tecidos fixados em formalina emblocados em parafina, corados pela fosfatase alcalina ou peroxidase marcada com anticorpo específico. Essa técnica é bastante sensível e específica, devendo ser utilizada após o diagnóstico histológico presuntivo (GUZMÁN; KOURÍ, 2004; BRASIL, 2014, 2016; BHAT et al., 2015). 1.1.5. O diagnóstico diferencial Tem-se sugerido que o diagnóstico diferencial da dengue seja feito por meio de síndromes clínicas (VERHAGEN; GROOT, 2014; BRASIL, 2016). 8 Na síndrome febril devem ser consideradas as enteroviroses, influenza e outras viroses respiratórias, hepatites virais, malária, febre tifoide, chikungunya e zika (VERHAGEN; GROOT, 2014; BRASIL, 2016). Na síndrome exantemática febril, rubéola, sarampo, escarlatina, exantema súbito, enteroviroses, mononucleose infecciosa, parvovirose, citomegalovirose, Mayaro, farmacodermias, Kawasaki, doença de Henoch-Schonlein, chikungunya e zika devem ser consideradas (VERHAGEN; GROOT, 2014; BRASIL, 2016). Na síndrome hemorrágica febril, o diferencial deve ser feito com a hantavirose, febre amarela, leptospirose, malária grave, riquetsioses e púrpuras (VERHAGEN; GROOT, 2014; BRASIL, 2016). Na síndrome dolorosa abdominal deve-se considerar a possibilidade de apendicite, obstrução intestinal, abscesso hepático, pneumonia, infecção urinária e colecistite aguda (VERHAGEN; GROOT, 2014; BRASIL, 2016). Na síndrome do choque, meningococcemia, septicemia, meningite por influenza tipo B, febre purpúrica brasileira, síndrome do choque tóxico e miocardites são os diferenciais a serem pesquisados (VERHAGEN; GROOT, 2014; BRASIL, 2016). Na síndrome meníngea, a meningite viral e bacteriana, e a encefalite podem ser diferenciais a serem considerados (VERHAGEN; GROOT, 2014; BRASIL, 2016). 1.1.6. Tratamento / manejo clínico O tratamento de dengue, na atualidade, deve levar em consideração a classificação de risco que visa reduzir o tempo de espera no serviço de saúde. De acordo com os dados de anamnese e de exame físico, os pacientes são divididos em quatro grupos em ordem crescente de gravidade (A, B, C, D) (BRASIL, 2016). No grupo A, não se detecta sinais de alarme, nem comorbidades, sendo a proposta terapêutica o repouso, a analgesia, a hidratação oral em regime domicilar e retorno ao serviço de saúde se aparecimento de sinais de alarme, ou no dia da melhora da febre, ou no quinto dia da doença. É necessário notificar o caso (BRASIL, 2016). O grupo B se caracteriza por presença de sangramento espontâneo ou induzido pela prova do laço, ou de condições clínicas especiais/comorbidades como menores de 2 anos, gestantes, maiores de 65 anos, doenças crônicas associadas, doença ácido peptica, hepatopatias e doenças autoimunes. Deve-se notificar o caso, colher os exames inespecíficos e 9 indicar hidratação oral e analgesia até a avaliação dos resultados dos mesmos. Se normais, prescreve-se o tratamento ambulatorial com retornos diários para reavaliação e retorno imediato se presença de sinais de alarme. Se anormais, o tratamento migra para as condutas do Grupo C (BRASIL, 2016). O grupo C se caracteriza pela presença de algum sinal de alarme. A conduta mais importante é a reposição volêmica parenteral em leito de obervação até estabilização (mínimo de 48 horas). Deve-se notificar o caso, prescrever analgesia, e após a alta, os critérios de retorno serão os mesmos do grupo B (BRASIL, 2016). No grupo D, os pacientes apresentam sinais de choque, sangramento grave ou disfunção grave de órgãos. Deve-se realizar hidratação parenteral e reavaliação clínicolaboratorial precoces, além de permanência em leito de unidade de terapia intensiva (UTI) até a estabilização do quadro (mínimo 48 horas). Concentrados de hemácias podem ser usados se hemorragia grave estiver presente, assim como plasma fresco, vitamina K e crioprecipitado caso haja coagulopatias, e concentrado de plaquetas se sangramentos persistirem após a correção dos fatores de coagulação e de choque. Notificação e exames de confirmação de dengue são obrigatórios. Os critérios de retorno serão os mesmos do grupo B após a alta hospitalar (SIMMONS et al., 2012; VERHAGEN; GROOT, 2014; BRASIL, 2016). Na atualidade, nenhum tratamento com base em drogas anti-virais está disponível (BHAT et al., 2015). Hidratação venosa meticulosa com reavaliações clínico-laboratorais sequenciais é o padrão de cuidado estabelecido mais eficaz na atenuação das complicações devidas a extravazamento capilar, choque e falência de órgãos (CHAN; OOI, 2015). 1.1.7. Medidas de prevenção: controle do vetor e vacinas A Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS) lançou uma campanha de erradicação do Aedes aegypti nas décadas de 1950 e 1960, sobrevindo importante êxito em seu objetivo. O impacto inicial positivo desta campanha criou uma falsa impressão de que qualquer estratégia de controle do vetor poderia resultar em êxito semelhante. O programa de controle foi então encerrado no início da década de 1970 e no fim da mesma houve reinfestação do Aedes em muitos locais. O vetor foi reintroduzido no Brasil desde 1976 a partir da cidade de Salvador-BA (TAUIL, 2001). 10 Atualmente, o controle de vetores continua sendo uma forma prioritária de prevenir a transmissão, entretanto não existem medidas totalmente eficazes e sustentáveis neste setor aptas a garantir a proteção das comunidades afetadas (ARAÚJO et al., 2015). Em artigo de revisão, Baldacchino et al. (2015) descreveram os métodos de controle de mosquitos já disponíveis e outros em desenvolvimento, que podem ser assim divididos: a) Métodos ambientais: consistem principalmente na remoção ou inativação de potenciais criadouros que incluem uma ampla gama de recipientes que armazenam a água que favorecerá a multiplicação do vetor. As campanhas para a conscientização e educação popular para ajudar os cidadãos a eliminar pequenos recipientes de água em suas propriedades tornaram-se elementos básicos em programas de controle em todo o mundo. b) Métodos mecânicos: envolvem a captura das fêmeas grávidas dos mosquitos, utilizando-se iscas de odor e a adição de larvicidas nos recipientes de multiplicação dos vetores. c) Métodos biológicos: consistem em infectar os vetores com micro-organismos como fungos e bactérias, com objetivo de se reduzir a longevidade ou fecundidade dos mesmos. Também se enquadra nesta categoria o uso de predadores de larvas de mosquitos (exemplo: copépodes ciclopoides); e da Wolbachia pipientis, uma bactéria endossimbiótica capaz de induzir incompatibilidade citoplasmática no vetor. d) Métodos químicos: relacionam-se ao uso de reguladores de crescimento de insetos usados como larvicidas (exemplo: piriproxifeno) e de piretroides usados como adulticidas. e) Métodos genéticos: vinculam-se à Técnica do Inseto Estéril, que se baseia na liberação de grande número de machos estéreis, após exposição à radiação ou produtos químicos esterilizantes. Envolvem ainda a liberação de insetos carreando um gene letal dominante e um método de interferência no RNA viral, em que a resposta imune do inseto reconhece e degrada o RNA do vírus. As abordagens tradicionais de prevenção e controle da dengue foram herdadas de programas verticais que almejavam a eliminação de criadouros em habitats domésticos por meio de larvicidas e aplicação de inseticidas por nebulização ultra baixo volume (UBV) (ARAÚJO et al., 2015). 11 A capacidade de controle do Aedes aegypti é limitada. A aplicação de larvicida apresenta baixa cobertura nos criadouros (contêineres) e áreas de risco, o que afeta o controle de longo prazo em virtude da: presença de um grande conjunto de criadouros em qualquer ambiente urbano, da crescente relutância dos residentes em aceitar o uso do larvicida na água potável, do seu custo, do aumento do uso de recipientes descartáveis para armazenamento de água, e da frequência de domicílios fechados. O efeito da fumigação de inseticidas por UBV é de curta duração em virtude de uma penetração eficaz limitada nos locais de repouso do vetor e tem também uma curta duração com relação à mortalidade da fêmea adulta, uma vez que a população adulta de mosquitos retorna aos níveis de pré-tratamento em duas semanas. Mesmo com várias aplicações, o impacto sobre a incidência da doença é mínimo (GÓMEZ-DANTÉS; WILLOQUET, 2009). A incapacidade de reduzir de maneira eficiente a densidade do vetor levou ao desenvolvimento de abordagens mais inovadoras e horizontais, como a participação da comunidade, modificação de comportamento e promoção da saúde. No entanto, essas abordagens tiveram também impacto limitado no controle sustentável do amplo espectro dos criadouros em ambientes domésticos e peridomésticos de grandes áreas urbanas (GÓMEZDANTÉS; WILLOQUET, 2009). A dificuldade de controle do Aedes aegypti com os métodos tradicionais descritos estimulou o desenvolvimento de novas estratégias. Outro método de controle do vetor foi abordado por Hoffmann et al. (2011), que demonstraram que mosquitos portadores de algumas cepas de Wolbachia, um endossimbionte encontrado em muitos insetos, que posteriormente foram infectados pelo DENV, perderam sua capacidade de transmitir o patógeno e concluíram que estratégias baseadas no uso dessa bactéria poderiam ser implantadas como abordagem prática para o controle da dengue. O interesse em Técnicas dos Insetos Estéreis tem aumentado nos últimos anos, sendo as duas mais importantes a radiação e a transgenia, cujos objetivos são liberar vetores irradiados ou transgênicos, que se tornam incapazes de procriar adequadamente ou produzir descendentes férteis (FERNÁNDEZ-SALAS et al., 2015). O primeiro ensaio de campo envolvendo uma linhagem transgênica do vetor foi em Grand Cayman, em 2009 e 2010. A linhagem transgênica causou uma redução de 80% na população de Aedes aegypti selvagem na área testada quando comparada à área de controle (HARRIS et al., 2012). Resultado semelhante foi encontrado em ensaios de campo realizados no Brasil em 2011 (ARAÚJO et al., 2015; CARVALHO et al., 2015). Estudo de modelagem sugere que estratégias 12 combinadas usando Técnicas dos Insetos Estéreis associadas a Wolbachia podem ser mais eficazes do que outras utilizadas isoladamente. Ensaios de campo de larga escala demonstrarão a veracidade dessa informação ao longo do tempo (ARAÚJO et al., 2015). Outro aspecto importante para facilitar a obtenção de informações que contribuam para o controle da dengue foi o estímulo oferecido pela OMS e a OPAS para o uso de métodos simplificados de amostragem. Neste sentido, o Brasil, a partir de 2002, passou a realizar o Levantamento de Índice Rápido de Infestação do Aedes aegypti (LIRAa), que é um método de amostragem para obtenção rápida de indicadores entomológicos (BRASIL, 2009). Este método (LIRAa) usa três índices para avaliação da situação de risco de transmissão de dengue: a) O índice de infestação predial (IIP): percentual de prédios positivos em relação ao número total de prédios examinados. b) Índice de Breteau (IB): percentual de recipientes positivos em relação ao número total de prédios examinados. c) Índice por tipo de recipiente (ITR): percentual de tipo de recipiente positivo em relação ao número de recipientes positivos pesquisados. O IIP é considerado satisfatório quando menor que 1%, alarmante quando entre 1% e 3,9% e de risco se maior que 3,9% (BRASIL, 2009). Em Goiânia, no informe técnico semanal de 11 de fevereiro de 2016, o IIP variou de 0,8% (Distrito Sanitário [DS] Oeste) e 2,8% (Distrito Sanitário Leste) (GOIÂNIA, 2016). Como o controle do vetor não trouxe resultados sustentáveis e abrangentes, a vacinação oferece perspectivas de melhores oportunidades e resultados duradouros. Entretanto, sua implantação em áreas endêmicas exige estratégias baseadas em evidências que sejam práticas e viáveis para serem adotadas por programas de saúde local e nacional (AMARASINGHE; MAHONEY, 2011). Em dezembro de 2015, houve o registro regulatório de uma vacina tetravalente (Sanofi Pasteur) contra a dengue pela Anvisa no Brasil, sendo também registrada no México, Paraguai, El Salvador e Filipinas, o que traz novas expectativas para organizar uma estratégia mais eficiente e sustentável de controle da patologia, principalmente nos ambientes urbanos em crescimento. A vacina será aplicada na faixa etária entre nove e 45 anos (BRASIL, 2015). Foi demonstrado o perfil consistente de eficácia e o perfil de segurança de longo prazo em populações com idade entre nove e 16 anos. Em uma análise agrupada de eficácia nesse grupo etário, a vacina demonstrou reduzir a dengue causada pelos quatro sorotipos em dois 13 terços dos pacientes, além prevenir 93% dos casos de dengue grave e oito em cada dez hospitalizações (HADINEGORO et al., 2015). Em ensaio clínico randomizado realizado em 2011-2012, em cinco países latino-americanos onde a dengue é endêmica, foi encontrada para essa vacina eficácia de 50,3% para o DENV1, 42,3% para o DENV2, 74% para o DENV3 e 77,7% para o DENV4, além de eficácia de 80,3% contra a hospitalização devida à doença (VILLAR et al., 2014). Como a vacinação contra a dengue tende a modificar a distribuição do estado de imunidade contra todos os sorotipos em diversas magnitudes em um grupo alvo específico, é importante avaliar seu impacto sobre a dinâmica de transmissão dos grupos protegidos e outros grupos não vacinados como irmãos, membros da família não vacinados, dentre outros, uma vez que a vacina pode reduzir o contágio, as cargas virais e a gravidade da doença até mesmo em grupos não vacinados pelo fato de não contribuir para a força da infecção em nível populacional (CLAPHAM et al., 2015). 1.1.8. Aspectos epidemiológicos Em se tratando dos aspectos epidemiológicos, a dengue é a doença viral transmitida por mosquito que se espalha mais rapidamente no mundo (GUZMAN; HARRIS, 2015). Fatores climáticos como o aquecimento global e os fenômenos el niño e la niña (WHO, 2004); inadequada infraestrutura básica urbana proveniente principalmente da migração ruralurbana nas últimas décadas; e a rápida mobilidade de grupos populacionais são fatores que se relacionam com a expansão geográfica e o aumento de casos, por facilitarem a permanência do vetor primário, farorecerem a expansão e a circulação do vírus e dificultarem o controle vetorial (MACIEL; SIQUEIRA-JR; MARTELLI, 2008). A dengue é endêmica em mais de 100 países no Sudeste da Ásia, Américas, Pacífico Ocidental, África e regiões do Mediterrâneo Oriental (GUZMAN; HARRIS, 2015). Estima-se que em torno de duas bilhões e 500 milhões de pessoas vivam em países onde a dengue é endêmica (STANAWAY et al., 2016) (Figura 1). Acredita-se que há, por ano, em torno de 390 milhões de infecções, 96 milhões de casos sintomáticos, com 500 mil hospitalizações e 20 mil óbitos (SHEPARD et al., 2004; WHO, 2012; BHATT et al., 2013). 14 Figura 1 – Carga global da dengue, 2014 Fonte: Guzmán & Harris (2015) Estima-se também que, em 2013, a dengue tenha sido responsável por 576.900 anos potenciais de vida perdidos devido a mortalidade precoce e 1,14 milhões de anos de vida ajustados por incapacidade (STANAWAY et al., 2016). Houve nos últimos 50 anos um acréscimo na incidência da doença, com aumento em sua transmissão em países da África, Ásia, Américas e Europa, o que a tornou uma pandemia (WHO, 2012; GUZMAN; HARRIS, 2015). Os países das Américas, por suas características ambientais e socioeconomicas, apresentam elevada vulnerabilidade para a trasnsmissão de dengue (GUBLER, 2011; COELHO, 2012). Neles, a reemergência da doença ocorreu nas décadas de 1960 e 1970 e os primeiros casos de Febre Hemorrágica do Dengue (FHD) surgiram na década de 1980 (WILSON; CHEN, 2002; GUZMAN; KOURI, 2003). Houve tendência crescente na incidência da doença nos últimos 30 anos, incluindo as formas graves e óbitos, sendo notificados 343.771 casos graves e 57.665 óbitos, com pelo menos 80% deles ocorrendo nos últimos dez anos. Apesar dos quadros severos ocorrerem na maior parte dos países da região, pelo menos 90% aconteceram no México, Colômbia, Brasil, Venezuela e Honduras (SAN MARTÍN et al., 2010; OPAS, 2013). Durante aproximadamente 60 anos (1923 a 1980) não houve registros de casos de dengue no território brasileiro (TAUIL, 2001). Em 1981/82, houve a primeira epidemia de dengue documentada no Brasil (OSANAI, 1984). A doença passou a ocorrer de forma endêmica desde 1986, com a introdução do DENV1. Os casos da doença, que inicialmente foram observados em grandes centros urbanos, passaram a ser registrados em todas as regiões ao longo das duas décadas seguintes, afetando municípios de todos os portes populacionais. 15 Entre janeiro de 2000 e dezembro de 2015, foram registrados mais de 11 milhões de casos prováveis da doença no país, com a ocorrência de picos de transmissão nos anos de 2002, 2008, 2010, 2013 e 2015 (Figura 1). Nesse período, também foram registrados 110 mil casos graves e 4,8 mil óbitos (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2014a, 2014b, 2015, 2016). O padrão clínico inicial observado foi de ocorrência de casos de dengue clássica afetando adultos jovens. Com a introdução do DENV2 em 1990, foram observados casos de FHD, ainda em adultos, mas com uma frequência baixa de ocorrência durante toda essa década (TEIXEIRA et al., 2013). Com a introdução do DENV3, em 2002, houve um aumento no número de casos graves e hospitalização pela doença, sinalizando um novo cenário epidemiológico da doença (Figura 2). Figura 2 - Casos prováveis e hospitalizações por dengue. Brasil, 1986-2016. Fonte: Sinan/SVS/MS e SIH/SUS/MS *Dados atualizados em fevereiro 2016. Essa tendência de aumento na transmissão e na ocorrência de casos graves se manteve durante toda a década de 2000, com a migração de casos graves para crianças durante um novo ciclo de transmissão do DENV2, entre os anos de 2007 e 2009. Em 2007, aproximadamente 41% das hospitalizações relacionadas à doença ocorreram em crianças com idade inferior a 15 anos (TEIXEIRA et al., 2013). 16 A partir de 2010, um novo ciclo de transmissão do DENV1 foi observado, com um aumento no número de casos graves entre a população com idade superior a 60 anos. Esse padrão se manteve durante o ano de 2013, quando foi observada uma marcante epidemia de dengue no país (DENV1/4), com mais de 1,4 milhão de casos prováveis (Figura 2). Em 2015, houve aumento da incidência em todas as faixas etárias, no entanto, foi observado um maior aumento do número de casos novos entre adolescentes e adultos jovens (Figura 3). Figura 3 – Incidência de dengue por faixa etária e região de residência. Brasil, 2002–2015. Fonte: Modificado de Coelho (2014). A ocorrência de óbitos tem acompanhado esse cenário de mudanças na epidemiologia da doença. Durante o período de 2007 a 2009, mais de 25% dos óbitos ocorreram em crianças, com um aumento da mediana de idade desses óbitos a partir de então (Figura 4). 17 15 anos Figura 4 – Distribuição anual dos óbitos por dengue e febre hemorrágica da dengue de acordo com a idade. Brasil, 2000 a 2013* Fonte: Sinan/SVS/MS *Dados atualizados em outubro de 2013. No estado de Goiás, a dengue foi registrada laboratorialmente em 1994 a partir da introdução do DENV-1, quando ocorreu a primeira epidemia da doença na região. Houve notificação de aproximadamente 3.500 casos de dengue clássico, sendo 98% dos casos registrados em Goiânia (MACIEL, 1999). O DENV-1 permaneceu como o único sorotipo detectado até 1997, ocasião em que foi isolado o DENV-2 (FERES et al., 2006). Casos de dengue grave foram registrados a partir da introdução desse sorotipo, o que foi concordante com os dados relatados no Brasil que associaram casos com maior gravidade à infecção por este sorotipo quatro anos depois da primeira epidemia por DENV-1 (NOGUEIRA et al., 1991; ZAGNE et al., 1994). A dengue tornou-se endêmica na região, com picos epidêmicos nos meses de janeiro a março, estabelecendo um padrão de sazonalidade no período das chuvas, tal como é observado em outras regiões do Brasil (SIQUEIRA et al., 2004). Em janeiro de 2002, houve a introdução do DENV-3 em Goiás, durante a epidemia ocorrida em Goiânia, apesar do DENV-1 haver predominado em 90,8% dos isolados. O DENV-3 dispersou-se rapidamente, sendo detectado simultaneamente em outros municípios do estado, tornando-se predominante com 78,2% dos isolados no ano de 2003, em substituição ao DENV-1 (FERES et al., 2006). No período de 2003 a 2007, observou-se a intensificação da interiorização da dengue em Goiás associado ao aumento do número de casos notificados, de 18 casos graves e óbitos no estado (MACIEL; SIQUEIRA-JR; MARTELLI, 2008). Em 2008, foram notificados em Goiás cerca de 70% do total de casos registrados no Centro-Oeste, mas em 2009 observou-se uma redução de 2% das notificações de dengue neste estado (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010). Ao longo de 2009, houve nova mudança no sorotipo predominante, com recirculação do DENV-1, existindo nova epidemia em 2010. No ano de 2011, ocorreram os primeiros casos de dengue pelo DENV-4 e em 2013 aconteceu uma grande epidemia de dengue no estado com quase 164 mil casos notificados e 65 óbitos confirmados (TEIXEIRA et al., 2013). Nos anos de 2010 a 2014, o estado registrou 472.186 casos suspeitos de dengue com 367 óbitos. Em 2015, foram notificados 189.421 casos em Goiás, sendo a maior epidemia ocorrida no estado até então (SECRETARIA DE ESTADO DA SAÚDE DE GOIÁS, 2013; MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2015). A dengue surgiu em Goiânia em 1994, com uma epidemia causada pelo DENV1, com aproximadamente 3,5 mil casos registrados. Em 1999, ocorreu a introdução do DENV2, em circulação concomitante ao DENV1, e foi detectado um aumento dos casos mais graves e do número de hospitalizações (SIQUEIRA et al., 2004). Em 2002, ocorreu a introdução do DENV3, que circulou como o sorotipo predominante até 2007 (FERES et al., 2006). A partir da década de 2000, foi observado um aumento da frequência da doença, com a ocorrência de grandes epidemias nos anos de 2002, 2008, 2010, 2013 e 2015 refletindo a alternância entre os sorotipos predominantes do DENV (GOIÂNIA, 2016). Em 2002, houve a segunda epidemia em Goiânia, com aproximadamente 17 mil casos registrados e três óbitos. Nesse ano, um inquérito soroepidemiológico em 3,5 mil indivíduos mostrou que a prevalência global da dengue foi de 37,3%, onde mais de 350 mil pessoas foram infectadas (SIQUEIRAJUNIOR et al., 2008). Em 2008, configurou-se nova epidemia em Goiânia, com circulação do DENV3 e aumento considerável no número de casos graves. Foram notificados aproximadamente 23 mil casos suspeitos, 120 casos de FHD confirmados e 24 óbitos. Em 2009, houve epidemia novamente, com quase 30 mil casos e 22 óbitos. Em 2010, o número de casos notificados aumentou cerca de 50% em comparação a 2009, com registro de mais de 44 mil casos e 21 óbitos confirmados (GOIÂNIA, 2016). Entre 2003 e 2015, em Goiânia, foram registrados aproximadamente 335 mil casos prováveis da doença (Figura 5). Em 2015, ocorreu a maior epidemia registrada e Goiânia esteve entre os municípios brasileiros com maior número de registro de casos prováveis (n=79.095), com incidência atingindo 5,6 mil casos para cada 100 mil habitantes, com a 19 ocorrência de 34 óbitos. Nesse ano, houve circulação dos sorotipos DENV1 (80,9%), DENV4 (18,7%) e um caso de DENV2 (0,4%) (GOIÂNIA, 2016). Figura 5 - Número de casos prováveis e número de internações por dengue. Goiânia, 2000 a 2015 Fonte: Sinan/SVS/MS 1.2 Vigilância epidemiológica da dengue no Brasil O Sistema de Informação de Agravos de Notificação – Sinan foi implantado no Brasil em 1990 e a partir de 1998 tornou-se obrigatória a alimentação regular da base de dados nacional pelos municípios, estados e Distrito Federal. A coleta e o processamento dos casos notificados ocorrem em todo o território nacional, desde o nível local, utilizando dois formulários padronizados, a Ficha Individual de Notificação (FIN) e a Ficha Individual de Investigação (FII) que são digitadas nesse sistema. A FIN é preenchida para cada paciente e encaminhada pelas unidades assistenciais aos serviços responsáveis pela informação e/ou vigilância epidemiológica. A FII é utilizada como roteiro de investigação e seu preenchimento é feito pelos serviços municipais de vigilância ou unidades de saúde capacitadas para a realização da investigação epidemiológica. A coleta dos dados do sistema de vigilância da dengue é feita de forma passiva, com a notificação espontânea de dados ambulatoriais e hospitalares. A Ficha de Investigação da dengue é o instrumento usado para se registrar os casos no Sinan (BRASIL, 2014). 20 Dentre os objetivos da vigilância da dengue no Brasil, dois se destacam: a detecção precoce da ocorrência dos casos da doença e a redução da ocorrência de óbitos evitáveis mediante a identificação dos seus possíveis determinantes e a definição de estratégias para aprimoramento da assistência aos casos (BRASIL, 2014). Por ser uma doença de notificação compulsória, todo caso suspeito e/ou confirmado de dengue deve ser comunicado ao Serviço de Vigilância Epidemiológica o mais breve possível. Esse serviço, por sua vez, aciona a equipe de controle vetorial local para a adoção de medidas de combate ao vetor. O óbito suspeito por dengue é um evento de notificação imediata (BRASIL, 2014). A partir de 2014, o país vem usando nova classificação para a definição de casos de dengue: a) Caso suspeito é aquele em que a pessoa resida em área onde se registram casos de dengue, ou que tenha viajado nos últimos 14 dias para área com ocorrência de transmissão de dengue (ou presença do vetor). Deve apresentar febre, usualmente entre dois e sete dias, e duas ou mais manifestações: náuseas/vômitos, exantema, mialgias/artralgia, cefaleia/dor retroorbital, petéquias, prova do laço positiva e leucopenia. Também pode ser considerado caso suspeito toda criança proveniente de (ou residente em) área de transmissão de dengue, com quadro febril agudo e sem foco de infecção aparente (WHO, 2009; BRASIL, 2014, 2016). b) Caso suspeito com sinais de alarme é todo caso de dengue que, no período de defervescência da febre, apresenta um ou mais dos seguintes sinais de alarme: dor abdominal intensa e contínua, vômitos persistentes, acúmulo de líquidos (ascite, derrames pleural e/ou pericárdico), hipotensão postural e/ou lipotímia, hepatomegalia, sangramento de mucosa ou outra hemorragia, letargia e/ou irritabilidade, queda abrupta de plaquetas e aumento progressivo do hematócrito (WHO, 2009; BRASIL, 2014, 2016). c) Caso suspeito de dengue grave é todo caso de dengue que apresenta um ou mais dos seguintes critérios: choque, sangramento grave e comprometimento grave de órgãos (fígado, sistema nervoso central, coração, dentre outros) (WHO, 2009; BRASIL, 2014, 2016). d) Caso confirmado é todo caso de dengue confirmado laboratorialmente por meio dos exames específicos (WHO, 2009; BRASIL, 2014, 2016). e) Óbito é todo paciente que cumpra os critérios da definição de caso suspeito ou confirmado que morreu como consequência de dengue (WHO, 2009; BRASIL, 2014, 2016). f) Caso descartado é todo caso suspeito de dengue que possui um ou mais dos seguintes critérios: diagnóstico laboratorial negativo (sorologia IgM), tenha diagnóstico 21 laboratorial de outra entidade clínica, ou seja um caso sem exame laboratorial, cujas investigações clínica e epidemiológica são compatíveis outras doenças (WHO, 2009; BRASIL, 2014, 2016). A vigilância epidemiológica da dengue no mundo e no Brasil é de fundamental importância, pois é o monitoramento da dinâmica de transmissão que orienta a adoção das medidas de controle e a organização da assistência com o intuito de reduzir a morbimortalidade pela doença (COELHO, 2014). Todavia, mesmo sendo uma doença de notificação compulsória em muitos países, a subnotificação de casos oculta a verdadeira extensão da carga da doença (SARTI et al., 2016). 1.3 Inquéritos de soroprevalência Para melhor entendimento da dinâmica de transmissão da dengue, inquéritos populacionais têm sido realizados no mundo e no Brasil para determinar as taxas de soroprevalência e compará-las às informações obtidas pela vigilância epidemiológica de determinada localidade (país, estado, município e instituições como hospitais, escolas, dentre outras) (IMAI et al., 2015). As notificações nacionais de rotina dos casos de dengue frequentemente não refletem o cenário real da doença devido à grande proporção de casos não notificados. Na fase III de um ensaio clínico randomizado, conduzido entre junho de 2011 e abril de 2014, com objetivo de avaliar a segurança e a eficácia de uma vacina tetravalente contra a dengue em crianças de nove a 16 anos, em cinco países latino-americanos, as taxas de incidência da doença observadas no grupo placebo foram comparadas com os dados notificados nos sistemas nacionais de vigilância epidemiológica referentes a um grupo comparável de idade nas mesmas áreas geográficas. O número de casos de dengue foi estimado como sendo 3,5 a 19 vezes maior do que o número de casos notificados (SARTI et al., 2016). Inquéritos sorológicos, quando realizados periodicamente, podem ajudar a se aproximar da verdadeira carga da dengue. Alguns exemplos podem ser citados: Malavige et al. (2006) coletaram sangue de 313 crianças e adolescentes selecionadas aleatoriamente em quatro escolas do distrito de Colombo, no Sri Lanka em 2005, e encontraram uma prevalência global de dengue de 34,0%. Low et al. (2015) observaram, entre dezembro de 2009 e fevereiro de 2010, uma prevalência de 50,8% da doença, em doadores de sangue de 16 a 60 anos em Singapura. Ang et al. (2015), em 2010, analisaram o soro estocado de quase 3.300 adultos entre 18 e 79 anos que participaram de um inquérito nacional de saúde de Singapura e 22 encontraram uma soroprevalência global de 56,8%. Ab-Fatah et al. (2015) observaram, entre novembro de 2010 a agosto de 2011, uma prevalência de 25,5% e 32,1% de DENV1 em dois grandes hospitais em Selangor, na Malásia. No Brasil, estudos abordaram a soroprevalência de dengue em algumas regiões. A prevalência observada apresentou grandes variações entre diferentes momentos do tempo. No Rio de janeiro, foram observadas prevalências de 24,9%, em 1986, e 44,5%, em 1987 (FIGUEIREDO; CAVALCANTE; SIMÕES, 1990). Foram encontradas prevalências de 44,0%, em Fortaleza em 1994 (VASCONCELOS et al., 1998), e 41,5%, em São Luís, no ano de 1996 (VASCONCELOS et al., 1999) e 69,0% em Salvador, no ano de 1998 (TEIXEIRA; NASCIMENTO, 2003). Em Belo Horizonte, no ano de 2000, a prevalência observada foi de 23,3% (CUNHA et al., 2008). E em Goiânia, no ano de 2001, a soroprevalência foi de 29,5% (SIQUEIRA et al., 2004) e de 84,2% na cidade do Recife, em 2005-2006 (BRAGA et al., 2010). Como exemplo de inquérito de soroprevalência de dengue em instituições, Argolo et al (2013) encontraram, num estudo transversal realizado em dois hospitais públicos de Goiânia, entre 2009 e 2010, uma prevalência de aproximadamente 54,0%. Inquéritos sorológicos podem ajudar a identificar casos de supernotificação em um serviço de saúde como, por exemplo, em Ibupiara-BA, onde muitos casos febris devidos a outras patologias infectocontagiosas foram notificados como dengue (VASCONCELOS et al., 2000). E mais frequentemente podem ser instrumentos de detecção de casos de subnotificação como em Fortaleza, quando em 1994 a dengue não era doença de notificação compulsória e foram notificados 32 mil casos, sendo que o número de casos estimados pelo inquérito foi de 667.000 casos (VASCONCELOS et al., 1998). Subnotificação também foi encontrada em Salvador, no ano de 1998, em que a soroprevalência foi de 69,0% contra menos de 30 mil casos notificados (1,6%) (TEIXEIRA; NASCIMENTO, 2003) e, em Belo Horizonte, entre 1996 e 2000, sendo o número de casos notificados nos três distritos do estudo menos de 35 mil casos, contrastando com os 167 mil casos identificados na soroprevalência (CUNHA et al., 2008). 1.4 Dengue na infância e adolescência: algumas especificidades A dengue emergiu como um crescente problema de saúde pública nos últimos 50 anos, particularmente no Sudeste Asiático, nas Américas Central e do Sul e na África (BRADY et al., 2012). A grande maioria dos casos, quase 95%, aconteceram em pessoas com menos de 23 15 anos (BHATTACHARYA et al., 2013). A doença é responsável por significativa morbimortalidade em crianças que vivem ou visitam parentes ou amigos nestas regiões (VERHAGEN; GROOT, 2014). Em crianças, além de existir imunidade permanente após infecção por determinado sorotipo, há uma imunidade heterotípica transitória pelos anticorpos maternos até sete a oito meses após o nascimento (CARROLL; TOOVEY; VAN GOMPEL, 2007). Bebês nascidos de mães com imunidade estabelecida para o DENV são um grupo especial de alto risco para a dengue grave e hospitalização durante a infecção primária no primeiro ano de vida (HARRIS et al., 1999; JESSIE et al., 2004). Assim como nos adultos, episódios de dengue grave na infância são mais frequentes durante a infecção secundária (MARTINA; KORAKA; OSTERHAUS, 2009). A doença pode resultar da infecção por qualquer um dos quatro sorotipos e o quadro clínico pode variar de uma síndrome febril clássica viral leve com sinais e sintomas inespecíficos (adinamia, sonolência, hiporexia, vômitos e diarréia) à síndrome do choque da dengue potencialmente fatal (BRASIL, 2016). Ainda que a febre alta frequentemente esteja presente nas crianças com dengue, elas habitualmente são menos sintomáticas do que os adultos na fase febril da doença (VERHAGEN; GROOT, 2014). O quadro grave nas crianças pode ser identificado como a primeira manifestação clínica, sendo mais súbito do que nos adultos, nos quais os sinais de alarme são mais facilmente observados (SIMMONS et al., 2012; BRASIL, 2016). Extravazamento plasmático e choque são mais frequentes e graves na infância, enquanto manifestações hemorrágicas e disfunção orgânica são mais frequentes em adultos (VERHAGEN; GROOT, 2014). Hemorragia clinicamente significativa na fase crítica da doença em crianças geralmente ocorre associada a choque profundo e prolongado (SIMMONS et al., 2012). O risco de dengue com sinais de alerta e dengue grave varia com a idade, sendo os quadros graves mais frequentes em lactentes e pré-escolares/escolares quando comparados a adolescentes e adultos. Além disso, sabe-se que a letalidade nas crianças mais jovens com dengue grave é mais elevada do que nos adultos (HAMMOND et al., 2005). Em crianças/adolescentes, a investigação laboratorial é realizada com os mesmos exames dos adultos e o manejo clínico segue os mesmos princípios terapêuticos já descritos para os doentes mais velhos (SIMMONS et al., 2012; VERHAGEN; GROOT, 2014; BRASIL, 2016). 24 2. JUSTIFICATIVA Desde a década de 2000, o número de casos de dengue registrados nas Américas vem dobrando a cada década. No início do ano de 2015, o total de casos da década de 2010 superou o total da década anterior, acenando para que novamente esse registro de duas vezes mais casos deve se repetir (WHO, 2012; GUZMAN; HARRIS, 2015). O Brasil segue esse mesmo padrão de transmissão, com suas maiores epidemias sendo registradas nos anos de 2013 e 2015, com mais de um milhão e meio de casos prováveis (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2016). O cenário de crescente transmissão de dengue no Brasil e no mundo evidencia as limitações das atuais estratégias de prevenção da doença. Nesse cenário, novas tecnologias de prevenção vem sendo desenvolvidas, incluindo novas técnicas de controle de vetor e vacinas contra o vírus da dengue (BALDACCHINO et al., 2015). A primeira vacina contra a doença foi registrada no país, no final de 2015, devendo ter sua comercialização iniciada no ano de 2016 (BRASIL, 2015). Entretanto, a Organização Mundial da Saúde recomendou a adoção dessa primeira vacina em áreas com alta prevalência da doença (WHO, 2016). Frente à disponibilidade de novas tecnologias, torna-se necessária a condução de estudos para avaliação de custo-efetividade e impacto da vacina. Estudos de soroprevalência são importantes ferramentas para um melhor entendimento da magnitude de doenças na população (IMAI et al., 2015). Além dessa compreensão, a condução de um estudo de soroprevalência apresenta novos elementos para a tomada de decisões frente a recomendação da OMS sobre a adoção da vacina em locais de prevalência alta. Outros desafios existem para uma ampla compreensão da dinâmica de transmissão da doença. A subnotificação dos casos de dengue tem sido atribuída a uma gama de fatores, como a história natural da doença, que inclui uma elevada proporção de casos assintomáticos; sintomas inespecíficos como febre, levando frequentemente a erros diagnósticos; a capacidade limitada dos laboratórios para confirmar os casos suspeitos; e a má aplicação das definições de caso preconizada pela OMS (TAPIA-CONYER; MENDEZ-GALVAN; BURCIAGAZUNIGA, 2012). Como a subnotificação de casos ao sistema nacional de vigilância prejudica os cálculos local, regional e global exatos da carga de dengue, ainda são necessários estudos 25 de coorte para a identificação da proporção de casos sintomáticos entre as infecções pelo vírus. Nessa perspectiva, esse inquérito de soroprevalência contribui para um melhor entendimento da carga dessa doença e de sua dinâmica de transmissão no município de Goiânia, representando a linha de base de um estudo de coorte de crianças e adolescentes que terá duração de três anos. 26 3. OBJETIVOS 3.1 Objetivo geral Descrever o perfil sorológico da linha de base de uma coorte composta por uma população entre dois e 16 anos da região do Distrito Sanitário (DS) Norte do município de Goiânia, Goiás, em 2015. 3.2 Objetivos específicos Estimar a prevalência de infecção pelo DENV na população infantil e de adolescentes. Investigar possíveis fatores individuais e socioeconômicos associados à infecção pelo DENV na população de estudo. 27 4. MÉTODOS 4.1 Delineamento e local do estudo Foi conduzido um estudo transversal para determinação da prevalência de dengue em uma amostra de crianças e adolescentes de dois a 16 anos, residentes no DS Norte do município de Goiânia, Goiás, em 2015. Goiânia, capital do estado de Goiás, em 2015, possuía uma população estimada de 1,4 milhões de habitantes (IBGE, 2016). O município está dividido em sete DS, que são unidades operacionais e administrativas mínimas, definidas com critérios geográficos, populacionais e epidemiológicos, com o objetivo de integrarem a estrutura do sistema de saúde do município para promoção e execução de políticas municipais de saúde nas regiões da cidade (SECRETARIA MUNICIPAL DE SAÚDE DE GOIÂNIA, 2011). São eles: DS da Região de Campinas, DS Região Norte, DS Região Sudoeste, DS Região Noroeste, DS Região Leste, DS Região Sul e DS Região Sudoeste (Figura 6). A população do DS Região Norte de Goiânia possui cerca de 142.300 habitantes (SOUZA, 2012). 28 Figura 6 – Distribuição espacial dos bairros de residência dos participantes do estudo. Goiânia, Goiás, 2015. Fonte: Prefeitura de Goiânia. Disponível em: https://www.goiania.go.gov.br/shtml/estacaodigital/mapa.shtml e Wikipédia. Disponível em: https://pt.wikipedia.org/wiki/Goi%C3%A2nia 4.2 Período do estudo O estudo foi realizado no período de abril a dezembro de 2015. 4.3 População do estudo A população do estudo foi constituída de crianças pré-escolares, escolares, e adolescentes na faixa etária de 2 a 16 anos, residentes no DS Região Norte do município de Goiânia (Figura 6), estratificada em 2 a 4 anos, 5 a 9 anos, 10 a 13 anos e 14 a 16 anos. 29 4.4 Cálculo amostral Sendo esse inquérito transversal a linha de base para um estudo de coorte, para a seleção da amostra, foi utilizada a seguinte estratificação: 2 a 4 anos; 5 a 9 anos; 10 a 13 anos; e 14 a 16 anos. Partindo-se dos casos confirmados registrados no Sinan, foi calculado o tamanho da amostra, a partir da fórmula da variância da distribuição amostral (DIAZ, 2014), considerando um coeficiente de variação (CV) da proporção de 20%: CV ( p) 2 p n [CV ( p) p]2 p2 S2 [CV ( p ) p ] 2 s2 = p x q q=1–p Onde: CV = coeficiente de variação p = proporção de interesse σ2 = variância da distribuição amostral de p (com a raiz quadrada: desvio padrão de p) s2 = estimativa de σ2 ( estimativa feita a partir de uma amostra) n = tamanho da amostra Foram consideradas as seguintes estimativas de incidência para o cálculo da amostra (Tabela 1): Tabela 1 – Incidência acumulada em três anos por faixa etária. Goiânia, 2012-2014. Faixa etária (em anos) 2a4 Incidência acumulada (%) 3,31 5a9 6,49 10 a 13 8,91 14 a 16 8,17 Assim, o tamanho da amostra para cada estrato foi estimado conforme demonstrado na Tabela 2. 30 Tabela 2 – Tamanho da amostra de acordo com as faixas etárias. Goiânia, 2015. N N real do calculado inquérito 2a4 730 555 5a9 360 474 10 a 13 256 388 14 a 16 281 295 1.627 1.712 Faixa etária (em anos) Total (crianças/adolescentes) Como a coorte está em andamento, pacientes da faixa etária de dois a quatro anos ainda estão sendo convidados a participar do estudo até se atingir o número calculado para esta faixa etária. 4.5 Amostragem A área de abrangência do estudo foi indicada pela Secretaria Municipal de Saúde de Goiânia, a partir da presença de equipes funcionantes da Estratégia Saúde da Família para a divulgação do trabalho de campo. Os bairros de residência dos participantes da pesquisa foram Vila Itatiaia, Residencial Morada do Ipê, Residencial São Geraldo, Vila Jardim São Judas Tadeu, Vila Jardim Pompeia, Residencial Alice Barbosa, Residencial Antonio Barbosa, Residencial Nossa Morada, Residencial Morada dos Sonhos, Residencial Atalaia, Setor Goiânia II, Setor Shangri-lá, Jardim Bom Jesus, Jardim Guanabara, Jardim Guanabara II, Jardim Guanabara III e Jardim Guanabara IV (Tabela 3). 31 Tabela 3 - Distribuição dos participantes por bairros. Distrito Sanitário Norte, Goiânia-GO, 2015 Bairro Vila Jardim Pompeia Vila Jardim São Judas Tadeu Residencial Morada do Ipê Vila Itatiaia Setor Shangri-lá Jardim Guanabara Residencial Atalaia Residencial Alice Barbosa Residencial São Geraldo Setor Goiânia II Residencial Nossa Morada Residencial Antonio Barbosa Jardim Guanabara II Residencial Morada dos Sonhos Jardim Guanabara III Jardim Guanabara IV Jardim Bom Jesus Total n 482 430 137 135 98 77 75 58 45 44 38 37 19 13 13 7 4 1.712 % 28,1 25,1 8,0 7,9 5,7 4,5 4,4 3,4 2,6 2,6 2,2 2,2 1,1 0,8 0,8 0,4 0,2 100,0 Após reuniões com as equipes de saúde da família, os agentes comunitários de saúde indicaram os nomes e endereços das famílias que tiveram integrantes nas faixas etárias propostas pelo estudo. A partir dessa lista previamente estabelecida foram realizadas visitas domiciliares para confirmação dos dados e convite para a participação na pesquisa. 4.6 Coleta dos dados Após consentimento do responsável legal e assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) (Apêndice A), foi realizada uma entrevista, com preenchimento do questionário (Apêndice B) pelos pesquisadores com informações sobre a criança e/ou adolescente e seus familiares e coletada amostra de sangue para determinação do estado sorológico de base da criança. O questionário foi revisado pelo próprio entrevistador e pela supervisão de campo. Quando necessário, foi feita outra visita para esclarecimento de possíveis dúvidas. Posteriormente à realização da sorologia, o resultado foi incluído na ficha de cada participante. 32 4.7 Variáveis de desfecho e preditivas A variável de desfecho considerada foi a evidência sorológica de infecção pregressa pelo DENV, confirmada por sorologia. As variáveis preditivas foram faixa etária (2 a 4 anos, 5 a 9 anos, 10 a 13 anos e 14 a 16 anos), sexo, características da habitação (tipo de habitação, número de moradores, número de cômodos); saneamento básico (abastecimento de água, rede de esgotamento sanitário, coleta de lixo); condições socioeconômicas (escolaridade, escolaridade do chefe/responsável pela família). 4.8 Método diagnóstico laboratorial Para avaliação do estado sorológico da criança/adolescente, foi utilizado o teste imunoenzimático para detecção de anticorpos IgG (Dengue Virus IgG DxSelect™ [EL1500G], FOCUS Diagnostics, Inc., Cypress, California 90630 EUA), conforme instruções do fabricante. Os procedimentos para realização do exame sorológico foram realizados conforme descritos a seguir: Os tubos, com caneta de tinta indelével, foram identificados com o número exclusivo do participante. Em crianças menores, foi coletado o sangue com seringa de 5 mL em tubo sem anticoagulante. O tubo contendo as amostras foi encaminhado ao laboratório para a realização da sorologia. Após ser centrifugado, foi separada uma alíquota do soro para o teste sorológico. O procedimento sorológico foi realizado no laboratório de pesquisa da Faculdade de Farmácia da UFG, onde as amostras de soro foram estocadas a -20ºC. 4.9 Análise de dados A entrada de dados foi realizada de forma dupla utilizando-se o aplicativo IBM® Statistics SPSS®, versão 18.0, para a avaliação de potenciais erros de digitação. Em seguida foi realizada a comparação das bases de dados e correção de eventuais discordâncias com revisão manual das fichas. 33 A partir da base de dados revisada, foi realizada inicialmente uma análise exploratória descritiva das variáveis de identificação dos participantes. Foi obtida a soroprevalência global na população estudada, considerando o número de casos positivos entre todos os participantes. Em seguida, a estimativa de prevalência e as razões de prevalência foram calculadas considerando as variáveis: sexo, faixas etárias, escolaridade do chefe da família, tipo de moradia, história prévia de dengue e frequência em escolas/creches. As possíveis associações entre o desfecho do estudo e as variáveis independentes foram testadas em análise bivariada, utilizando o teste de Qui-Quadrado, considerando o nível de significância de 5%. As variáveis com p-valor < 0,20 na análise bivariada foram incluídas em um modelo multivariado. Interações entre as variáveis do modelo final foram examinadas. Foi realizada regressão logística multivariada pelo método stepwise da infecção pregressa pelo vírus da dengue considerando as seguintes variáveis: faixa etária, relato de história prévia de dengue e presença em escola/creche, considerando o nível de significância de 5%. O VPP foi calculado como a proporção de participantes que referiram história prévia de dengue que apresentaram sorologia positiva, de forma global e para cada faixa etária. O valor preditivo negativo (VPN) foi calculado a partir do número de soronegativos dentre todos os participantes que negaram história prévia de dengue. Foram utilizados os aplicativos Epi InfoTM for Windows®, versão 7.5.1, IBM® Statistics SPSS®, versão 18.0, e Microsoft® Excel®, versão 2013, para a organização do banco de dados e análise estatística. 4.10 Aspectos éticos Foram tomados todos os cuidados para garantia da confidencialidade das informações prestadas por cada um dos participantes do estudo. Os objetivos dos estudos, seus procedimentos, os riscos e benefícios de participação foram apresentados a cada um dos responsáveis legais pelos potenciais participantes. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Anexo A), sob o Nº 507/13, em 06 de janeiro de 2014, de acordo com as diretrizes da Resolução Conselho Nacional de Saúde Nº 466/2012. 34 Em havendo interesse e confirmação da participação, seu representante legal foi solicitado a assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), em duas vias, ficando uma delas em poder do voluntário ou de sua família. 35 5. RESULTADOS Participaram do inquérito soroepidemiológico 1.712 crianças ou adolescentes, sendo 51,5% (n=882) do sexo feminino. A amostra foi constituída por 555 (32,4%) crianças entre 2 e 4 anos; 474 (27,7%) entre 5 e 9 anos; 388 (22,7%) entre 10 e 13 anos e 295 (17,2%) entre 14 e 16 anos. De todos os participantes, 19,5% (n=333) não frequentavam creches ou escolas; 12,7% (n=217) frequentavam creches; 11,1% (n=190) eram pré-escolares; 49,5% (n=848) cursavam o ensino fundamental; e 7,2% (n=124) cursavam o ensino médio. Sobre a escolaridade dos responsáveis, apenas 1,7% (n=29) não frequentaram a escola; 41,0% (n=701) estudaram até o ensino fundamental; 45,8% (n=784) cursaram até o ensino médio; 10,3% (n=177) cursaram ensino superior; e somente 1,2% (n= 21) eram pósgraduados. A variável tipo de moradia foi dividida em três grupos: casa, apartamento e outro (favela ou cortiço). Do total, 1.689 (98,7%) crianças/adolescentes moravam em casas, sendo que na maioria delas (53,0%; n=907) havia até quatro moradores. 45,8% (n=784) das residências tinham de cinco a nove moradores. Dez ou mais moradores por residência somente foram observados em 1,2% (n=21) dos participantes. A variável abastecimento de água foi dividida em: rede geral, poço ou nascente e outras (carro pipa, rio ou riacho). Em 91,3% (n=1.563) das residências o abastecimento de água ocorria pela rede geral e em 96,9% (n=1.658) das mesmas havia água encanada em pelo menos um cômodo. A maioria dos responsáveis (85,3%; n=1.461) afirmou que a falta de água é rara na região. Em 76,2% (n=1.305) das residências havia provimento da rede pública de esgoto e em 23,5% (n=402) havia fossa como destino para as excreções. Quase a totalidade (99,6%; n=1.705) tinha o lixo coletado por um serviço público de limpeza urbana. A maioria dos participantes (89,3%; n=1.528) não referiu história prévia de dengue nas crianças e adolescentes no momento do inquérito (Tabela 4). 36 Tabela 4 - Características sociodemográficas dos participantes do estudo, Goiânia-GO, 2015. Características Sexo Feminino Faixa etária (em anos) 2a4 5a9 10 a 13 14 a 16 Escolaridade Creches Pré-escolar Ensino fundamental Ensino médio Não frequenta Escolaridade do responsável Analfabeto Ensino fundamental Ensino médio Ensino superior (graduação/técnico) Pós-graduação (mestrado/doutorado) Tipos de moradia Casa Apartamento Outro Pessoas por domicílio <=4 5-9 >=10 Abastecimento de água Rede geral Poço ou nascente Outras Entrada de água Encanada em pelo menos um cômodo Encanada só na propriedade ou terreno Não encanada Frequência de falta de água Pelo menos uma vez na semana Pelo menos uma vez ao mês Raramente Nunca Destino das fezes e urina Rede pública de esgoto Fossa Céu aberto n (%) 882 (51,5) 555 (32,4) 474 (27,7) 388 (22,7) 295 (17,2) 217 (12,7) 190 (11,1) 848 (49,5) 124 (7,2) 333 (19,5) 29 (1,7) 701 (41,0) 784 (45,8) 177 (10,3) 21 (1,2) 1.689 (98,7) 11 (0,6) 12 (0,7) 907 (53,0) 784 (45,8) 21 (1,2) 1.563 (91,3) 147 (8,6) 2 (0,1) 1.658 (96,9) 26 (1,5) 28 (1,6) 29 (1,7) 60 (3,5) 1.461 (85,3) 162 (9,5) 1.305 (76,2) 402 (23,5) 5 (0,3) 37 Tabela 4 - Características sociodemográficas dos participantes do estudo, Goiânia-GO, 2015 (continuação). Destino do lixo Coleta por um serviço de limpeza urbana Outro (caçamba de serviço de limpeza urbana, queimado, descartado em terreno baldio) História prévia de dengue Sim Não Total 1.705 (99,6) 7 (0,4) 184 (10,7) 1.528 (89,3) 1.712 (100,0) A prevalência global de infecção pelo DENV foi de 38,3%. Houve um aumento significativo na soroprevalência de acordo com a idade, variando entre 30,0% (IC95% 25,87% - 34,13%) e 59,7% (IC95% 54,1% - 65,3%) nos grupos de 5 a 9 anos e 14 a 16 anos, respectivamente (Figura 7). Figura 7 - Prevalência global de infecção pelo vírus da dengue e de acordo com a faixa etária. Goiânia-GO, 2015* *Qui-quadrado de tendência linear: 68,3; p < 0,001 38 Na análise bivariada, considerando as crianças de 2 a 4 anos como referência, a prevalência de infecção foi 30% superior entre participantes de 10 a 13 anos (Razão de Prevalência [RP]: 1,3; IC95%: 1,1–1,6; p<0,001). Já no grupo de 14 a 16 anos, a prevalência foi 90% superior (RP: 1,9; IC95%: 1,6–2,2; p<0,001) (tabela 4). A soropositividade foi duas vezes maior entre participantes que relataram história prévia de dengue (RP: 2,0; IC95% 1,82,2; p<0,001). Participantes que frequentam escolas/creches apresentaram soropositividade 30% maior do que o grupo que não as frequentam (RP: 1,3; IC95% 1,1-1,6; p=0,046). Não houve associação entre o desfecho e as variáveis sexo, escolaridade do chefe da família e tipo de moradia (Tabela 5). Tabela 5 – Análise bivariada das características individuais e infecção pelo vírus da dengue. Goiânia-GO, 2015. Sorologia Característica Sexo Masculino Feminino Faixa etária (anos) 2a4 5a9 10 a 13 14 a 16 Escolaridade do chefe da família Analfabeto Ensino fundamental Ensino médio ou 2º grau Ensino superior/graduação/técnico Pós-graduação/mestrado/doutorado Tipo moradia Casa Outro História prévia de dengue Sim Não Escola/creche Sim Não Razão de Prevalência (IC95%) p-valor* Positivo (%) Negativo (%) 319 (38,5) 337 (38,2) 510 (61,5) 545 (61,8) 1,0 (0,9-1,1) 1 172 (31,3) 142 (30,0) 165 (42,5) 176 (59,7) 378 (68,7) 332 (70,0) 223 (57,5) 119 (40,3) 1 0,9 (0,8–1,1) 1,3 (1,1–1,6) 1,9 (1,6–2,2) 13 (44,8) 262 (37,4) 308 (39,3) 61 (34,5) 12 (57,1) 16 (55,2) 438 (62,6) 476 (60,7) 116 (65,5) 9 (42,9) 0,8 (0,4–1,3) 0,6 (0,4–0,9) 0,6 (0,4–1,0) 0,6 (0,3-0,9) 1 0,567 0,112 0,157 0,076 645 (38,2) 11 (47,8) 1.043 (61,8) 12 (52,2) 0,8 (0,5–1,2) 1 0,464 128 (69,6) 527 (34,5) 56 (30,4) 999 (65,5) 2,0 (1,8-2,2) 1 <0,001 558 (32,5) 99 (5,8) 819 (47,9) 236 (13,8) 1,3 (1,1-1,6) 1 <0,001 *Teste Qui-Quadrado. P-valor com nível de significância <0,05. 0,908 0,649 <0,001 <0,001 39 Após análise por meio da regressão logística multivariada, a variável escolaridade do responsável permaneceu não associada à soropositividade para a infecção pelo DENV. Já a variável relacionada à frequência das crianças/adolescentes em escolas/creches deixou de estar associada à soroprevalência positiva para a infecção pelo DENV (Odds Ratio [OR]: 0,78; IC95% 0,57-1,07; p=0,135). A associação entre a soropositividade para DENV e as variáveis faixa etária e história prévia de dengue se manteve (Tabela 6). Tabela 6 – Regressão logística multivariada de soroprevalência considerando faixa etária, história prévia de dengue e presença em escola/creche. Goiânia, 2015. Odds Ratio Ajustado (IC 95%) Características Faixa etária anos 2a4 5a9 10 a 13 14 a 16 História prévia de dengue Sim Não 1 0,81 (0,60 – 1,10) 1,29 (0,94 – 1,76) 2,42 (1,73 - 3,38) 3,37 (2,39 - 4,75) 1 p-valor 0,19 0,11 < 0,001 < 0,001 *Teste de Wald, p-valor com nível de significância <0,05. O VPP e o VPN da informação do responsável sobre a história pregressa de dengue foram respectivamente de 69,5 (IC95% 62,8-76,1) e 65,4 (IC95% 63,0-67,8). Observou-se também um aumento no VPP do relato de história prévia de dengue de acordo com a idade (Tabela 7). Tabela 7 - Valor preditivo positivo da história pregressa de infecção pelo vírus da dengue de acordo com a faixa etária. Goiânia-GO, 2015. Faixa etária (em anos) 2a4 Valor preditivo positivo (%) 55,0 Intervalo de confiança (95%) 33,2-76,8 5a9 58,8 42,3-75,3 10 a 13 66,1 54,0–78,2 14 a 16 81,7 72,8–90,7 Total 69,5 62,8-76,1 40 6. DISCUSSÃO O estudo evidenciou uma soroprevalência global de 38,3%, sendo que houve uma tendência de aumento significativo da soropositividade para a infecção pelo DENV de acordo com a faixa etária. Houve associação entre relato de história prévia de dengue e infecção pelo DENV. A dengue ocorre de forma endêmica no município de Goiânia desde 1994, com uma tendência de aumento na intensidade da transmissão desde o início da década de 2000. Esse período corresponde justamente ao período em que os participantes do estudo estiveram expostos à infecção pelo DENV (GOIÂNIA, 2016). Estudos de soroprevalência são importantes ferramentas para um melhor entendimento da carga de dengue na população e quando realizados regularmente podem contribuir para a avaliação dos programas de controle da doença, sendo possível ainda estimar a incidência da doença ao longo do tempo (LOW et al., 2015). O aumento de prevalência de acordo com a faixa etária observado nesse estudo é esperado em cenários com a ocorrência endêmica de doenças transmissíveis (CLAPHAM et al., 2015). Dessa forma, achados semelhantes foram observados já no primeiro inquérito sorológico realizado no município de Goiânia em 2001 (SIQUEIRA et al., 2004). Esse estudo mostrou prevalência de infecção pelo DENV de 27,6% em adultos com mais de 50 anos e somente 4,0% em crianças/adolescentes de cinco a 14 anos. Posteriormente, em outro inquérito realizado em Goiânia no ano de 2002, a prevalência em adultos maiores de 50 anos foi de 27,3% e nas crianças/adolescentes de cinco a 14 anos somente de 4,7% (SIQUEIRAJUNIOR et al., 2008). É interessante observar também que no primeiro inquérito realizado em Goiânia em 2001 (SIQUEIRA et al., 2004), o grupo que apresentou o maior coeficiente de prevalência foi o de participantes com mais de 50 anos. Em nosso trabalho, o coeficiente de prevalência observado no grupo de 14 anos a 16 anos foi duas vezes superior ao grupo de 50 anos ou mais de 2001. Esse achado reforça a observação da intensificação da transmissão do DENV nos últimos 15 anos em Goiânia. A prevalência da infecção também aumentou significativamente com a idade, notadamente após os dez anos de idade em outros inquéritos de soroprevalência de dengue realizados no país, como os municípios do Rio de Janeiro-RJ em 1995 (CUNHA et al., 1997), 41 Salvador-BA em 1998 (TEIXEIRA; NASCIMENTO, 2003) e Recife/PE em 2005-2006 (BRAGA et al., 2010). Na análise bivariada, frequentar escola/creche foi um fator associado à infecção pelo DENV. Uma potencial explicação para esse achado seria um maior risco de infecção nesses locais, onde as crianças permanecem durante o dia, coincidindo com a atividade do vetor (SIMMONS et al., 2012). Entretanto, após a análise multivariada, essa associação deixou de ser significativa, apesar da existência da plausibilidade dessa associação inicial. Em estudo realizado com gestantes do município de Goiânia em 2009/2010, Argolo et al. (2013) identificaram uma prevalência anterior de exposição ao DENV de 53% nessas mulheres. Cerca de 98% das gestantes desse estudo estavam no grupo acima de 16 anos de idade. Como a prevalência de infecção está associada a faixa etária, poderia se esperar que a prevalência no estudo com gestantes fosse superior ao do grupo de adolescentes (14 a 16 anos) do presente estudo. Entretanto, foi observada uma prevalência estimada de 60% nessa faixa etária, representando um incremento de quase 10 pontos percentuais em relação aos resultados observados anteriormente nas gestantes. Duas hipóteses podem ser consideradas para a compreensão dessa diferença. A partir do ano de 2010, o município de Goiânia apresentou um aumento na transmissão de dengue, com as maiores epidemias já registradas ocorrendo nos anos de 2013 e 2015 (GOIÂNIA, 2016). Dessa forma, a diferença na prevalência observada entre esses estudos pode ser decorrente desse cenário epidemiológico com maior intensidade de transmissão. Outra potencial explicação para a diferença observada está na ocorrência de prevalências distintas em diferentes áreas da cidade como evidenciado nos dois inquéritos de infecção pelo DENV realizados anteriormente no município de Goiânia. Nesses estudos, foram observadas áreas de maior e menor prevalência e migração das áreas de risco entre os anos analisados (SIQUEIRA et al., 2004; SIQUEIRA-JUNIOR et al., 2008). No presente estudo, observou-se um aumento no VPP do relato de história prévia de dengue de acordo com a idade. As infecções pelo DENV apresentam maior patogenicidade e sintomas mais específicos nos adolescentes e adultos, quando comparado às crianças (VERHAGEN; GROOT, 2014). Dessa forma, esse resultado era esperado, especialmente associado a uma maior prevalência da doença nos grupos com idade de dez anos ou mais neste estudo. O VPP do relato de história prévia de dengue na faixa etária de 14 a 16 anos em nosso estudo foi de 81,7%. No estudo de Argolo et al. (2013) com as gestantes no município de Goiânia, o VPP de história prévia de dengue foi de 88%, semelhante ao nosso estudo. Além da maior patogenicidade em adolescentes/adultos, outros aspectos que podem 42 influenciar o VPP são uma maior compreensão da população quanto aos sinais e sintomas da dengue e uma maior capacidade diagnóstica da doença pelos serviços de saúde. Esse maior reconhecimento associado a uma maior incidência do DENV são potencialmente as razões do VPP da informação sobre episódio prévio de dengue ter sido de apenas 60% no primeiro inquérito realizado em Goiânia em 2001, mesmo com a maioria participantes apresentarem mais de 15 anos de idade (SIQUEIRA et al., 2004). Medronho et al. (2009) realizaram uma investigação no estado do Rio de JaneiroBrasil em mais de 700 diferentes criadouros para se detectar a presença de larvas de Ae. aegypti e a produtividade dos criadouros. A maior percentagem de recipientes positivos mostrou-se em pneus, jarros, barris, cisternas, e tanques de água. A maioria das residências localizadas no DS Norte de Goiânia são de piso único, sem a existência de edificações com mais de dois pavimentos. Essa característica está refletida nesse estudo, com 98,7% dos participantes residindo em casas. Em geral, essas habitações apresentam quintais que podem favorecer a existência de criadouros do vetor (DOS SANTOS et al., 2014; FERDOUSI et al., 2015). A utilização de telas em janelas e portas como forma de proteção contra a dengue é rara nessa região. No LIRAa de 2015 realizado no DS Norte, os principais criadouros observados foram ralos (17,5%), tambores (13,8%), vasos sanitários (11,3%), descartáveis (7,5%), latas (7,5%) e baldes (5%). Esses reservatórios apresentam alta produtividade de Ae. aegypti (SECRETARIA MUNICIPAL DE SAÚDE DE GOIÂNIA, 2015). Áreas com essas características são propensas à presença do vetor e consequentemente a transmissão de dengue (QUINTERO et al., 2014). O DS Norte de Goiânia apresenta uma população estimada de 146.677 o que representa 11,3% da população do município de Goiânia, para o ano de 2010 (IBGE, 2010). O processo de amostragem desse estudo não foi desenhado para a obtenção de uma amostra representativa da população do DS Norte do município de Goiânia, mas para estabelecer uma coorte a ser seguida durante três anos. A estimativa da população do DS Norte é de 40.818 habitantes na faixa etária de dois a 16 anos (NAKAMURA, 2010). O tamanho da amostra do presente estudo representa 4,2% dessa população, variando entre 3,1% e 7,3% nos grupos de 14 a 16 anos e 2 a 4 anos, respectivamente. Como limitações dos estudos de soroprevalência em geral, incluindo o atual estudo, os métodos sorológicos rotineiros (ELISA IgG) não fazem diferenciação entre os quatro sorotipos virais e podem ser afetados por reações cruzadas com outros flavivírus. ELISA IgG também não são capazes de diferenciar infecções antigas, das recentes ou atuais (IMAI et al., 43 2015). A introdução do vírus Zika no Brasil, no ano de 2015, apresentou também um novo desafio no diagnóstico de dengue. As doenças apresentam o mesmo vetor e quadros clínicos semelhantes, além de uma maior possibilidade de reação cruzada entre os dois vírus nos testes sorológicos atualmente disponíveis (GUBLER, 2016). Entretanto, de acordo com os dados da Secretaria Municipal de Saúde de Goiânia, não existe registro de circulação do Zika vírus no ano de 2015 (GOIÂNIA, 2016). Com o desenvolvimento de técnicas sorológicas com maior especificidade para cada vírus, as amostras coletadas para esse estudo poderão ser retestadas para o Zika vírus permitindo a validação dos dados da vigilância do município. A dengue continua como um problema crescente em saúde pública. Entretanto, novas tecnologias vem sendo desenvolvidas para o controle da doença. Essas tecnologias estão focadas tanto no controle do vetor, como no desenvolvimento de vacinas e terapêutica específica. A efetividade e o impacto dessas de novas estratégias de controle da doença precisam ser avaliadas quando se tornarem disponíveis para uso enquanto ferramenta de saúde pública. Nesse contexto, os resultados aqui apresentados, associados aos resultados obtidos no seguimento dessa coorte, permitirão a produção de evidências para futuros estudos com essas características. 44 7. CONCLUSÕES O estabelecimento de coortes para a compreensão da dinâmica de transmissão de dengue é fundamental para a tomada de decisões baseada em evidências. Nessa perspectiva, na avaliação das características dos participantes dessa coorte na linha de base para o seguimento anual, foram observados os seguintes resultados: 1. A prevalência global de infecção pelo DENV nas crianças/adolescentes de dois a 16 anos foi de 38,3%. 2. Houve associação significativa entre as variáveis: faixa etária e história prévia de dengue e a prevalência da infecção. 3. Houve um aumento significativo na soroprevalência de acordo com a idade. 4. Houve um aumento no VPP do relato de história prévia de dengue de acordo com a idade. 45 REFERÊNCIAS AB-FATAH, M.; SUBENTHIRAN, S.; ABDUL-RAHMAN, P. S. A.; SAAT, Z.; THAYAN, R. Dengue serotype surveillance among patients admitted for dengue in two major hospitals in Selangor, Malaysia, 2010-2011. Tropical Biomedicine, v. 32, n. 1, p. 187–191, 2015. ABUBAKAR, S.; WONG, P.-F.; CHAN, Y.-F. Emergence of dengue virus type 4 genotype IIA in Malaysia. The Journal of General Virology, v. 83, n. Pt 10, p. 2437–42, out. 2002. Disponível em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12237425>. AMARASINGHE, A.; MAHONEY, R. T. Estimating potential demand and supply of dengue vaccine in Brazil. Human Vaccines, v. 7, n. 7, p. 776–780, 2011. ANDERS, K. L.; NGUYET, N. M.; CHAU, N. V. V.; HUNG, N. T.; THUY, T. T.; LIEN, L. B.; FARRAR, J.; WILLS, B.; HIEN, T. T.; SIMMONS, C. R. 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CIDADE ............................................................. BAIRRO:................................................. CEP:......................................... TELEFONE: DDD (..... ) ............................................... .... 2.RESPONSÁVEL LEGAL ......................................................................................... NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador etc.) ................................................. SEXO: M □ F □ DOCUMENTO DE IDENTIDADE :.................................... DATA NASCIMENTO.: ...... /....... /..... . ENDEREÇO: ........................................................................ Nº ................... BAIRRO:.............................................................. ...... CIDADE: ................................................................. ..... CEP:................................... APTO: ............ . TELEFONE: DDD (............ )............................................................... APTO: ............................. 59 DADOS SOBRE A PESQUISA 1. TÍTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA: Estudo de incidência de dengue no Brasil em municípios de alta e média endemicidade: Goiânia – GO e Araraquara – SP. PESQUISADOR : Dr. João Bosco Siqueira Jr. CARGO/FUNÇÃO: professor INSCRIÇÃO CONSELHO REGIONAL GO: associado 7038.......... UNIDADE DA UFG: Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública 3. AVALIAÇÃO DO RISCO DA PESQUISA RISCO MÍNIMO X RISCO MÉDIO □ RISCO BAIXO □ RISCO MAIOR □ 4.DURAÇÃO DA PESQUISA: 3 anos Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) Convite para participação voluntária O seu filho/filha está sendo convidado a participar de uma pesquisa sobre a transmissão de dengue no Brasil. A pesquisa está sendo realizada em duas cidades do Brasil, Araraquara e Goiânia, pois estes municípios passaram por grandes epidemias de dengue. O objetivo do estudo é saber quantas pessoas da população de crianças e adolescentes de Araraquara e Goiânia já tiveram dengue no passado e quantas vão ter dengue durante os próximos três anos, e tentar descobrir porque alguns deles pegam dengue e outras não. Estas informações poderão ajudar a evitar novos casos no futuro, e a planejar a vacinação contra dengue, quando a vacina estiver disponível. Para isto, foram selecionadas cerca de 5.000 crianças e adolescentes nas duas cidades Procedimentos que serão realizados durante o estudo Na casa de cada criança ou adolescente selecionado, será preenchido um questionário de cerca de 15 minutos, a ser respondido pelos pais ou responsáveis pela criança ou adolescente, e em seguida ele/ela será submetida à coleta de sangue da veia do braço (mais ou menos uma colher de chá) com seringa e agulha. Esta amostra de sangue será utilizada para realização de um exame de laboratório para saber se o seu filho/filha já teve dengue ou não. O resultado do exame será informado ao Sr./Sra. tão logo esteja disponível. Depois disto, durante os próximos três anos, toda vez que a criança ou adolescente tiver febre e suspeita de dengue, será colhida uma nova amostra de sangue, com seringa e agulha, para saber se aquela febre foi causada pela dengue ou não. Para saber se a criança ou adolescente está com suspeita de dengue, nossa equipe entrará em contato com o Sr./Sra. e com a escola onde o seu filho/filha estuda. Uma vez sabendo que a criança ou adolescente teve febre, será 60 feita uma visita a sua casa para preencher um questionário sobre o problema de saúde que levou à febre e, se houver suspeita de dengue, será colhida a amostra de sangue. Como às vezes a infecção pelo vírus da dengue não causa febre ou outros sintomas, uma vez a cada ano será marcada uma visita a sua casa, para uma coleta de sangue adicional. Rubrica do responsável legal:__________________Rubrica do pesquisador_________ Desconfortos e riscos esperados A participação do seu filho/filha não implicará em riscos, exceto um pequeno desconforto ocasionado pela coleta de sangue. Por ocasião da coleta de sangue da veia, pode aparecer uma mancha roxa e pequeno desconforto no local, sem maiores consequências e que desaparece sozinho em poucos dias. A coleta de sangue será feita por auxiliar de enfermagem experiente, que utilizará material descartável. Benefícios para o participante O Sr/Sra. ficará sabendo se o seu filho/filha já teve dengue no passado, e se terá dengue durante os próximos três anos e estará contribuindo para aprofundar os conhecimentos sobre a transmissão da dengue no Brasil. Os resultados dos exames serão repassados para o Sr / Sra. tão logo estejam disponíveis para serem levados aos profissionais que estiverem cuidando de seu filho(a). Os resultados dessa pesquisa serão importantes para o desenvolvimento de medidas de prevenção e controle desta epidemia. A participação do seu filho/filha não implicará em nenhuma despesa para o Sr./Sra., nem tampouco nenhuma compensação financeira pela participação. Garantia de confidencialidade e liberdade da retirada do consentimento para participação no estudo. As informações fornecidas pelo Sr./Sra. serão confidenciais. Os dados serão analisados sem a identificação dos voluntários que participaram do estudo. A participação do seu filho/filha é voluntária, e o Sr./Sra poderá decidir não autorizar a participação dele/dela no estudo. Se o Sr./Sra. decidir não autorizar a participação do seu filho/filha, isso não implicará em nenhum prejuízo ou penalidade, nem dificuldade de acesso a qualquer unidade de saúde do SUS. Autorização para guardar uma parte do sangue coletado para uso em futuras pesquisas Depois de fazer os exames indicados na pesquisa vai sobrar material que poderia ser jogado fora. Solicitamos sua autorização para guardar o sangue que sobrar, para fazer outros exames 61 no futuro. Estas amostras ficarão sob a responsabilidade do Prof. Dr. João Bosco Siqueira Jr. Junto com as amostras conservaremos as informações clínicas do seu filho. Rubrica do responsável legal:__________________Rubrica do pesquisador_________ É garantida a confidencialidade do participante da pesquisa, ou seja o nome do seu filho não aparecerá quando os resultados dessa pesquisa forem divulgados em revistas ou eventos científicos. Qualquer pesquisa futura que envolva os dados ou as amostras deverá ser aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Goiás e, quando for o caso, da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP). Embora as amostras de sangue estejam armazenadas no Biorrepositório do Faculdade de Farmácia da UFG, elas pertencem ao Sr. (a) podendo seu consentimento de guarda e utilização ser retirado a qualquer momento e sem qualquer ônus ou prejuízo, valendo a desistência a partir da data em que esta solicitação for feita. Análise do estudo por um Comitê de Ética em Pesquisa Este estudo foi analisado por um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP). O CEP é um órgão que tem por objetivo proteger o bem-estar dos participantes de pesquisas. Esse Comitê é responsável pela avaliação e acompanhamento dos aspectos éticos de todas as pesquisas envolvendo seres humanos, visando assegurar a dignidade, os direitos, a segurança e o bemestar do sujeito da pesquisa. Se você tiver dúvidas e/ou perguntas sobre seus direitos como participante deste estudo, ou se estiver insatisfeito com a maneira como o estudo está sendo realizado, você pode entrar em contato com o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, com o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, situado na Av. Dr. Arnaldo, 455, Cerqueira César - São Paulo – SP, CEP: 01246-903, Fone/Fax: 55+11+3061-8004, Email: [email protected]. Instituições responsáveis pelo estudo Este estudo está sendo realizado pela Universidade de São Paulo (USP) e pela Universidade Federal de Goiás. O pesquisador responsável pelo estudo é o Prof. Cláudio Pannuti, do Instituto de Medicina Tropical da USP. Em Goiânia, o pesquisador responsável é o Dr. João Bosco Siqueira Júnior. Para contatar os pesquisadores: Prof. Dr. João Bosco Siqueira Jr. – Telefone: (62) 32027942 ou (62) 99131349 Email: [email protected] Rubrica do responsável legal:__________________Rubrica do pesquisador_________ 62 Em qualquer momento o Sr./Sra. poderá entrar em contato com ele para esclarecimento de qualquer dúvida em relação ao estudo. Acredito ter sido suficientemente informado a respeito das informações que li ou que foram lidas para mim, descrevendo o “Estudo de incidência de dengue no Brasil em municípios de alta e média endemicidade: Goiânia – GO e Araraquara – SP.” Eu discuti com o representante do estudo sobre a minha decisão em autorizar a participação do meu filho/filha. Ficaram claros para mim quais são os objetivos do estudo, os procedimentos a serem realizados, seus desconfortos e riscos, as garantias de confidencialidade e de esclarecimentos permanentes. Ficou claro para mim também que a participação do meu filho/filha é isenta de despesas. Concordo voluntariamente com a participação dele/dela neste estudo, e poderei retirar o meu consentimento a qualquer momento, antes ou durante o mesmo, sem penalidades ou prejuízos ou perda de qualquer benefício que ele/ela possa ter adquirido. Caso o Sr./Sra. concorde com a participação do seu filho, solicitamos que assine esse termo, em duas vias, uma que será entregue ao Sr./Sra. e outra que ficará arquivada pelo pesquisador. Araraquara, ___/ ___/ ___ Goiânia, ___/ ___/ ____ Assinatura do representante legal do voluntário: ________________________________________________________________ Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e Esclarecido deste voluntário ou seu representante legal para a participação neste estudo. Assinatura do representante do estudo pesquisador responsável: ________________________________________________________________ 63 Apêndice B – Questionário ESTUDO DE SOROPREVALÊNCIA E INCIDÊNCIA DE DENGUE EM GOIÂNIA QUESTIONÁRIO 1. Data da entrevista / IDENTIFICAÇÃO 2. Número de identificação (Colar etiqueta) / 3. Nome da criança / adolescente 4. Data do seu nascimento: / / Anos 6. Nome do Responsável 5. Sexo 1. Masculino 2. Feminino 7. Parentesco 1. Pai/Mãe 2. Avô/Avó 3.Outro 9. Parentesco 1. Pai/Mãe 2. Avô/Avó 3.Outro 8. Quem respondeu este questionário? 10. Telefones para contato Residencial: Celular (Responsável): Trabalho (Responsável): Celular (2° Responsável): Nome: __________________ Trabalho (2° Responsável): Outro Contato 1: Nome: __________________ Outro Contato 2: Nome: ___________________ Endereço de contato 1: Endereço de contato 2: 11. Endereço Eletrônico do Responsável: 12. Rua, Avenida, Travessa: 15. Complemento ENDEREÇO 13.Número: 14.Apartamento: 16. Bairro: 17. | Ponto de Referência 18. CEP: 19. Setor Censitário 20. Código do Bairro 64 DADOS SÓCIO-ECONÔMICOS 21. Frequenta escola ou creche? 1. Sim 22. Nome da escola ou creche da criança: 2. Não 23. Escolaridade: 01 Creches 02. Pré-escolar 03. Ensino Fundamental ou 1º Grauo1º 04. Ensino médio ou 2º Grau 05. Ensino Superior /Graduação/Técnico 06. Pós-Graduação/Mestrado/Doutorado 99. Não se aplica Criança: Chefe de família: CARACTERÍSTICAS DO DOMICÍLIO 24. Tipo de Moradia 25. Andar do apartamento 1.Casa 4.Cortiço 2.Apartamento 5. Outro 3.Favela Especificar: ____________________________________ 26.Total de pessoas que reside no domicílio: 27.Quantidade de Cômodos na casa: Sala Quarto Cozinha Banheiro 28.Forma de abastecimento de água utilizada no domicílio onde mora (1. Sim Rede Geral Poço ou Nascente Total: 2. Não 8. Não informou): Carro Pipa 29. Por onde chega a água utilizada nesta casa? 1. Encanada em pelo menos um cômodo (peça) da casa 2. Encanada só na propriedade ou terreno Rio ou Riacho 3. Não encanada 8. Não sabe 30. Com que frequência falta água na sua casa? 1. Pelo menos uma vez na semana 2. Pelo menos uma vez ao mês 31. Qual o destino das fezes e urina do banheiro da sua casa? 1. Rede pública de esgoto 2. Fossa 32. Qual o destino do lixo de sua casa? 1. Coletado por serviço de limpeza urbana 2. É colocado em caçamba de serviço de limpeza urbana 3. É queimado (na propriedade) 4. É enterrado (na propriedade) 3. Raramente 4. Nunca 3. Céu aberto 4. Ribeirão, córrego, lago 5. É jogado em terreno baldio ou logradouro 6. É jogado em rio, canal, riacho ou outro 7. Tem outro destino ANTECEDENTES 33. Já teve dengue antes? 1. Sim ( ) Há quanto tempo __________________meses ( ) anos ( ) 2. Não ( 34. Há quanto tempo mora em Goiânia? __________________________________anos Entrevistador: Assinatura ) Outras 65
