Abordagem diagnóstica baseada em evidências

BRISA S. FERNANDES
AIRTON TETELBOM STEIN
INTRODUÇÃO
O processo diagnóstico atual considera os princípios básicos da medicina baseada em evidências:
estudos com validade científica, experiência clínica individual e preferências do paciente. Sob essa
perspectiva, a justificativa mais importante para a solicitação de um exame complementar é a de
redefinir a probabilidade de uma doença, ou seja, a decisão de realizar um teste parte do pressuposto de que os resultados irão modificar de forma clinicamente relevante a probabilidade de que a
doença esteja presente ou ausente. Dessa forma, diante de um problema clínico qualquer, o processo diagnóstico baseado em provas científicas necessariamente envolve:
Probabilidade pré-teste Razão de probabilidades Probabilidade pós-teste
ABORDAGEM DIAGNÓSTICA BASEADA EM EVIDÊNCIAS
Abordagem diagnóstica baseada em evidências
PROBABILIDADE PRÉ-TESTE
◗ É a probabilidade de a doença existir antes do teste ser realizado (é igual à prevalência da doença
na população). Para que possamos combinar a probabilidade pré-teste com a informação do teste diagnóstico, é necessário estimá-la de forma quantitativa. Essa estimativa deriva basicamente
de quatro fontes:
− Experiência clínica individual
− Estudos transversais com enfoque diagnóstico
− Estudos de prevalência e estatísticas nacionais
− Estudos de predição clínica
ESTUDOS COM ENFOQUE DIAGNÓSTICO
◗ O delineamento mais utilizado para a avaliação dos testes diagnósticos é o transversal, no qual
se utilizam pacientes com suspeita da doença, mas não ainda com um diagnóstico confirmado.
Idealmente, inclui pacientes com apresentações leves a graves, além de tratados e não tratados
◗ O novo teste diagnóstico deve ser comparado com o padrão-ouro, que representa de forma
mais acurada a presença ou não de doença.
1
ABORDAGEM TRADICIONAL
◗ Um teste diagnóstico deve ser capaz de distinguir pessoas doentes de saudáveis, ajudando a
confirmar ou refutar o diagnóstico. Para isso, inicialmente, é necessário conhecer-se as propriedades do teste, sendo as mais tradicionalmente usadas a sensibilidade, a especificidade e os
valores preditivos positivos e negativos.
SENSIBILIDADE, ESPECIFICIDADE, VALORES PREDITIVOS POSITIVOS E NEGATIVOS
◗ Quando o teste é positivo em indivíduos doentes, chamamos o teste de verdadeiro-positivo
e quando é negativo em indivíduos sem a doença chamamos o teste de verdadeiro-negativo.
Contudo, nem sempre isso ocorre na prática, de modo que o resultado do teste pode ser normal
em um indivíduo doente (falso-negativo) e anormal em um indivíduo hígido (falso-positivo).
Essas situações são demonstradas na Tab. 1. A partir dessa tabela, podemos definir as características de desempenho de um teste, que são: sensibilidade, especificidade, falsos-positivos,
falsos-negativos, valores preditivos e, também, a razão de probabilidades.
Tabela 1
RELAÇÃO ENTRE OS RESULTADOS DE UM TESTE DIAGNÓSTICO E A OCORRÊNCIA DA DOENÇA
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Doentes
Não doentes
Teste positivo
Verdadeiro-positivos
a
Falso-positivos
b
Teste negativo
Falso-negativos
c
Verdadeiro-negativos
d
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ABORDAGEM DIAGNÓSTICA BASEADA EM EVIDÊNCIAS
ACURÁCIA
◗ A acurácia de um teste diagnóstico informa que uma proporção dos testes teve diagnóstico correto, ou seja, positivo naqueles com a doença e negativo naqueles sem a doença. Essa proporção
pode ser obtida por:
Testes com resultados correto/total de resultados a d/(a b c d)
SENSIBILIDADE
◗ É a proporção de indivíduos doentes que tem teste positivo. As sensibilidade é determinada pela
proporção:
Indivíduos com a doença e com teste positivo/total de doentes a/(a c)
◗ Um teste sensível raramente deixa de diagnosticar a doença, sendo o teste de escolha quando o risco ocasionado por se deixar de diagnosticar a doença é alto. Torna-se mais útil quando seu resultado é negativo, porque fortalece a ideia de que o indivíduo realmente não tem
a doença, afastando o diagnóstico (p. ex., teste de ELISA [enzyme linked immunosorbent
assay] negativo na suspeita de infecção pelo HIV).
ESPECIFICIDADE
◗ É a proporção de indivíduos sem a doença que tem teste negativo, determinada pela proporção:
Indivíduos sem a doença e com teste negativo/total de indivíduos não doentes d/(b d)
◗ Um teste com alta especificidade raramente é positivo na ausência de doença, devendo ser
usado para se confirmar uma hipótese diagnóstica (p. ex., teste de Western blot positivo na
infecção pelo HIV).
VALOR PREDITIVO POSITIVO
2
◗ A probabilidade pós-teste positivo é a probabilidade de o indivíduo ter a doença quando o teste
é positivo; ou seja, daqueles indivíduos com teste positivo, quem realmente tem a doença. Esse
parâmetro pode ser calculado pela proporção:
Indivíduos doentes com teste positivo/total de indivíduos com teste positivo a/(a b)
VALOR PREDITIVO NEGATIVO
◗ É a probabilidade de o indivíduo não ter a doença quando o seu teste é negativo; ou seja,
daqueles indivíduos com teste negativo, quem realmente não é doente. Esse parâmetro pode ser
obtido pela equação:
Indivíduos sem a doença e com teste negativo/total de indivíduos com teste negativo d/(c d)
RAZÃO DE PROBABILIDADES (LIKELIHOOD RATIO)
◗ A expressão dos resultados apenas pela sensibilidade e especificidade nos fornece uma ideia
muito restrita (teste positivo ou negativo). Foi desenvolvida, então, uma medida denominada
razão de probabilidades, também chamada de razão de verossimilhança, derivado do termo
likelihood ratio. A razão de probabilidades para um teste positivo expressa o quanto é mais
provável o indivíduo ter a doença se o teste for positivo. Dessa forma, a razão de probabilidades
fornece uma informação mais ampla do que a abordagem dicotômica obtida com a sensibilidade e a especificidade. Isso é particularmente útil quando são avaliados testes diagnósticos que
representam variáveis contínuas.
◗ A razão de probabilidades para um teste positivo pode ser calculada da seguinte forma:
Probabilidade de um teste positivo em indivíduos com a doença
Probabilidade de um teste positivo em indivíduos sem a doença
A partir da Tab. 1, teríamos:
a/(a c)
b/(b d)
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Probabilidade de um teste negativo em indivíduos com a doença
Probabilidade de um teste negativo em indivíduos sem a doença
A partir da Tab. 1, teríamos:
c/(a c)
d/(c d)
INTEGRANDO AS INFORMAÇÕES
◗ Os valores preditivos (e logo as probabilidades pós-teste) são afetados pela prevalência da
doença. Já a razão de probabilidades independe da prevalência da doença. Se estiverem disponíveis a prevalência (probabilidade pré-teste) e a razão de probabilidades, pode-se estimar
facilmente a probabilidade pós-teste da doença (valores preditivos), utilizando um nomograma
(Fig. 1). Para utilizar o nomograma, traça-se uma reta na qual a probabilidade pré-teste cruza
com a razão de probabilidades. Estendendo essa reta até a próxima coluna, tem-se a probabilidade pós-teste. No exemplo fornecido, se um paciente com acidente vascular cerebral (AVC)
prévio, que possui probabilidade pré-teste de ter estenose carotídea 35% e não possui sopro
carotídeo, sua probabilidade pós-teste de ter estenose carotídea 35% aumenta para cerca de
45%. Já, se ele possui sopro carotídeo, sua probabilidade pós-teste aumenta para quase 99%.
%
99
0,1
ABORDAGEM DIAGNÓSTICA BASEADA EM EVIDÊNCIAS
◗ Seguindo o mesmo raciocínio, pode-se calcular a razão de probabilidades para um teste negativo, que informa quantas vezes é mais provável o indivíduo ter a doença se o teste for negativo.
Assim, tem-se:
%
0,2
0,5
1
95
Sopro
carotídeo
bilateral
1.000
2
100
5
CI
10
0
40
1
0,1
60
90
80
60
Sem sopro
80
90
10
40
AVC
3
20
10
5
0,01
2
0,001
95
1
0,5
0,2
99
Probabilidade pré-teste
0,1
Razão de probabilidades
Probabilidade pós-teste
Figura 1 Nomograma para estimativa da probabilidade pós-teste de estenose carotídea interna 35%, conforme
a presença ou não de sopro carotídeo, considerando a prevalência (probabilidade pré-teste) de estenose carotídea
em pacientes com cardiopatia isquêmica ou AVC prévio. As linhas em azul indicam pacientes com sopro bilateral,
e as tracejadas, os sem sopro audível. CI, cardiopatia isquêmica; AVC, acidente vascular cerebral.
Fonte: Chambers e Norris (1985).
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ABORDAGEM DIAGNÓSTICA BASEADA EM EVIDÊNCIAS
CURVA ROC (RECEIVER OPERATOR CHARACTERISTICS)
◗ A curva ROC constitui uma outra forma de integrar as informações obtidas pela sensibilidade e
especificidade para um determinado teste. Ela é construída plotando-se a taxa de verdadeiro-positivos (sensibilidade) contra a taxa de falso-positivos (1 – especificidade) ao longo de uma faixa
de pontos de corte. Os valores nos eixos vão de uma probabilidade de 0-1,0.
◗ Os testes com melhores sensibilidade e especificidade, ou seja, aqueles que prestam maior auxílio diagnóstico, encontram-se no canto superior esquerdo da curva. Para esses teste, um aumento da sensibilidade é obtido à custa de pouca ou nenhuma perda da especificidade.
◗ Testes de menor poder discriminatório têm curvas mais próximas da diagonal, que vai do canto
inferior esquerdo ao canto superior direito.
◗ A curva ROC pode ser usada para se decidir onde se localiza o melhor ponto de corte para um
determinado teste diagnóstico. De uma forma geral, o melhor ponto de corte é o correspondente ao “ombro” da curva, a não ser que exista uma razão clínica para minimizar resultados
falso-positivos ou falso-negativos.
◗ Também é útil para se comparar o desempenho de diferentes testes diagnósticos, pois a acurácia
global do teste corresponde à área sob a curva ROC.
◗ Na Fig. 2, vemos um exemplo de curva ROC para o desempenho do Questionário para Avaliação da Adesão ao Tratamento Antirretroviral em pacientes com infecção pelo HIV.
Curva ROC
100
Sensibilidade
80
4
60
40
20
0
0
20
40
60
80
100
Especificidade
Sensibilidade: 79,2
Especificidade: 57,1
Critério (ponto de corte): 76
Figura 2 Curvas ROC obtidas para o questionário CEAT-VIH e indicadores de sensibilidade e especificidade.
Fonte: Remor, Milner-Moskovics e Preussler (2007).
LEMBRETES
◗ Um dos maiores motivos para a solicitação de exames complementares é a redefinição da probabilidade de doença, visando auxiliar a conduta clínica.
◗ Os testes também podem ser utilizados para auxiliar na estimativa prognóstica de uma doença
já diagnosticada.
◗ Os valores preditivos negativos e positivos dependem da probabilidade pré-teste da doença para
um determinado paciente; por esse motivo, é importante conhecer a prevalência da doença em
questão.
REFERÊNCIAS
CHAMBERS, B. R.; NORRIS, J. W. Clinical significance of asymptomatic neck bruits. Neurology, v. 35, n. 5, p.
742-745, 1985.
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LEITURAS SUGERIDAS
FLETCHER, R. W.; FLETCHER, S. E. Epidemiologia clínica: elementos essenciais. 4. ed. Porto Alegre: Artmed,
2006.
JAESCHAKE, R.; GUYATT, G.; SACKETT, D. L. Users’ guides to medical literature. III. How to use an article about
a diagnostic test. A. Are the results of the study valid? Evidence-based medicine working group. JAMA, v. 271,
n. 5, p. 389-391, 1994.
JAESCHAKE, R.; GUYATT, G.; SACKETT, D. L. Users’ guides to medical literature. III. How to use an article about
a diagnostic test. B. What are the results and will they help me in caring for my patients? JAMA, v. 271, n. 9,
p. 703-707, 1994.
REID, M. C.; LACHS, M. S.; FEINSTEIN, A. R. Use of methodological standards in diagnostic test research: getting better but still not good. JAMA, v. 274, n. 8, p. 645-651, 1995.
ABORDAGEM DIAGNÓSTICA BASEADA EM EVIDÊNCIAS
REMOR, E.; MILNER-MOSKOVICS, J.; PREUSSLER, G. Brazilian adaptation of the assessment of adherence to
antiretroviral therapy questionnaire. Rev Saúde Pública, v. 41, n. 5, p. 685-694, 2007.
SACKETT, D. L.; STRAUS, S. On some clinically useful measures of the accuracy of diagnostic tests. ACP J Club,
v. 129, n. 2, p. A17-19, 1998.
5
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PARTE I
Métodos laboratoriais
“You see only what you look for.
You recognize only what you know.”
— MERRIL SOSMAN
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ÁCIDO 5-HIDROXI-INDOLACÉTICO, DOSAGEM URINÁRIA DE
Ácido 5-hidroxi-indolacético, dosagem urinária de
LENISE VALLER
JOSÉ LUIZ MÖLLER FLÔRES SOARES
INDICAÇÕES
◗ Diagnóstico de tumor carcinoide e suspeita de síndrome carcinoide
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Urina de 24 h (coleta em 24 h é necessária devido à variabilidade – concentrações maiores pela
manhã)
Metodologia
◗ Cromatografia líquida de alto desempenho (high-performance liquid chromatography – HPLC)
INTERPRETAÇÃO
Valores normais
◗ 6 mg/24 h
Valores aumentados
8
◗ Valores até 30 mg/dia:
− Síndrome de má absorção (doença celíaca e doença de Whipple)
− Após ingesta de alimentos ricos em triptofano
− Síndrome carcinoide
◗ Valores 30 mg/dia:
− Maioria dos casos de síndrome carcinoide
− Tumor carcinoide metastático
Os valores também podem estar aumentados em
◗ Ingesta de alimentos: abacate, abacaxi, bananas, kiwi, ameixa, beringela, nozes.
◗ Uso de medicamentos: paracetamol, fenobarbital, reserpina, efedrina, nicotina, cafeína, fenacetina, fluorouracil.
◗ Outras condições (aumentos discretos): gestação, ovulação, após estresse cirúrgico.
Os valores podem estar diminuídos em
◗ Uso de medicamentos e de outras substâncias: etanol, imipramina, levodopa, inibidores da
MAO, fenotiazinas, aspirina, isoniazida, heparina, metildopa, clorpromazina.
LEMBRETES
Acurácia do teste
◗ Para síndrome carcinoide: sensibilidade de 73% e especificidade próxima a 100%.
◗ Para tumor carcinoide: sensibilidade de 52-98%, especificidade de 88%, valor preditivo positivo
de 87% e valor preditivo negativo de 90%.
◗ Nível plasmático em jejum de 5-HIAA também tem sido usado como marcador laboratorial. Um
estudo recente mostrou sensibilidade e especificidade de 89 e 97% respectivamente.
− Há boa correlação entre a massa tumoral/prognóstico e os níveis urinários de 5-HIAA. Níveis
geralmente tornam-se normais após tratamento cirúrgico.
− O ácido 5-HIAA é o produto final do metabolismo da serotonina.
− Os tumores carcinoides brônquicos e gástricos geralmente não produzem serotonina. A maioria dos casos tem elevações mínimas ou valores normais de 5-HIAA.
− Cromograninas (A, B e C) são proteínas que podem estar aumentadas em tumores neuroendócrinos. Como regra, a concentração de cromograninas é paralela à excreção de 5-HIAA.
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LEITURAS SUGERIDAS
CARLING, R. S. et al. Evaluation of whole blood serotonin and plasma and urine 5-hydroxyindole acetic acid in
diagnosis of carcinoid disease. Ann Clin Biochem, v. 39, n. 6, p. 577-582, 2002.
KEMA, I. P. et al. Serotonin, catecholamines, histamine, and their metabolites in urine, platelets, and tumor
tissue of patients with carcinoid tumors. Clin Chem, v. 40, n. 1, p. 86-95, 1994.
MØLLER, J. E. et al. Factors associated with progression of carcinoid heart disease. N Engl J Med, v. 348, n. 11,
p. 1005-1015, 2003.
WALLACH, J. Interpretation of diagnostic tests. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
WESTBERG, G. et al. Prediction of prognosis by echocardiography in patients with midgut carcinoid syndrome.
Br J Surg, v. 88, n. 6, p. 865-872, 2001.
ÁCIDO DELTA-AMINOLEVULÍNICO (ALA), DOSAGEM URINÁRIA DE
− Quando os resultados da excreção urinária de 5-HIAA são duvidosos, a determinação dos
níveis séricos de serotonina pode ser usada.
− A doença cardíaca carcinoide, que ocorre em mais de 50% dos casos de síndrome carcinoide
e pode ser a manifestação inicial, permanece sendo a principal causa de morbimortalidade.
Esses pacientes geralmente têm valores mais elevados (2-4 vezes) de 5-HIAA urinário. A excreção urinária de 5-HIAA também prediz a progressão da doença cardíaca carcinoide.
Ácido delta-aminolevulínico (ALA), dosagem urinária de
ALICE GALLO DE MORAES
INDICAÇÕES
◗ Diagnóstico de porfirias
◗ Teste indireto de exposição e intoxicação por chumbo
9
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Urina, amostra de 24 h; é necessário que seja refrigerada, pois cerca de 50% do ALA é degradado em urina não refrigerada.
◗ Não é necessário nenhum preparo especial do paciente.
Metodologia
◗ Espectrofotometria
INTERPRETAÇÃO
Valores normais
◗ Até 4,5 g/g de creatinina (em amostra)
◗ 1,3-7,0 mg/24 h (em urina de 24 h)
Os valores podem estar elevados em
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
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Porfiria aguda intermitente, durante crise
Coproporfiria hereditária, durante crise
Porfiria variegata, durante crise
Terceiro trimestre da gestação
Tirosinemia hepatorrenal
Tirosinemia hereditária
Intoxicação por chumbo
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ÁCIDO FÓLICO, DOSAGEM SÉRICA DE
Os resultados podem ser alterados pelo uso de
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
Barbitúricos
Clordiazepóxido
Cloroquina
Clorpropramida
Diazepam
Ergotamina
Estrogênios
Etanol
Hidantoinatos
Sulfamídicos
LEMBRETES
◗ Em crianças, a determinação do ALA é mais sensível na avaliação de intoxicação por chumbo do
que a determinação da plumbemia.
◗ O ALA está aumentado significativamente durante os ataques de porfiria aguda intermitente,
apresentando-se normal nos períodos assintomáticos da doença.
◗ Pode estar apenas levemente aumentado na corproporfiria hereditária e na porfiria variegata.
◗ Níveis normais de ALA, associados a níveis normais de porfobilinogênio e porfirinas totais, excluem a possibilidade da sintomatologia do paciente tratar-se de qualquer uma das porfirias
agudas.
LEITURAS SUGERIDAS
ANDERSON, K. E. et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias. Ann Intern
Med, v. 142, n. 6, p. 439-450, 2005.
FAUCI, A. S. et al. Harrison´s principles of internal medicine. 17th ed. New York: McGraw-Hill, 2008.
10
GOLDMANN, L.; AUSIELLO, D. (Ed.). Cecil medicine. 23rd ed. Philadelphia: Saunders, 2008.
KAUPPINEM, R. Porphyrias. Lancet, v. 365, n. 9455, p. 241-252, 2005.
NATIONAL Academy of Biochemistry: the academy of AACC. Washington: AACC, [c2011]. Disponível em:
http://www.aacc.org/members/nacb/pages/default.aspx. Acesso em: 03 jun. 2011.
Ácido fólico, dosagem sérica de
LENISE VALLER
JOSÉ LUIZ MÖLLER FLÔRES SOARES
INDICAÇÕES
◗ Avaliação de deficiência de ácido fólico
◗ Útil no diagnóstico etiológico de anemias
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro; jejum mínimo de 4 h
◗ A amostra deve ser mantida protegida da incidência da luz
Metodologia
◗ Fluoroimunoensaio
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Valores normais
◗ 5-15 ng/mL (valores limítrofes entre 3-5 ng/mL)
Os valores podem estar elevados em
◗
◗
◗
◗
◗
Coleta após alimentação ou reposição de ácido fólico
Dieta apenas com alimentos não cozidos
Transfusão sanguínea
Alguns casos de anemia perniciosa e síndrome da alça cega
Hemólise e deficiência de ferro (falsa elevação)
ÁCIDO FÓLICO, DOSAGEM SÉRICA DE
INTERPRETAÇÃO
Os valores podem estar diminuídos em
◗ Fármacos
− Anticoncepcionais orais
− Diuréticos poupadores de potássio
− Anticonvulsivantes (barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, priidona, valproato)
− Corticosteroides
− Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)
− Bloqueadores H2
− Metotrexato
− Biguanidas
− Sulfas
◗ Deficiência nutricional: alcoolismo, anorexia, doenças crônicas, hemodiálise, idosos e crianças
◗ Aumento das necessidades
− Neoplasias
− Gravidez
− Hipertireoidismo
− Anemias hemolíticas
− Dermatites exfoliativas e psoríase extensa
◗ Síndromes de má absorção: doença celíaca, doença inflamatória intestinal, doenças intestinais
infiltrativas, síndrome do intestino curto
11
LEMBRETES
Acurácia do teste
◗ O ácido fólico pode ser medido no plasma ou nas hemácias. Os níveis séricos refletem somente
a concentração transitória da vitamina entre a absorção e o depósito. Já a dosagem de folato
nas hemácias é uma medida mais acurada e não reflete apenas flutuações a curto prazo, mas
não é facilmente realizada. Portanto, sugere-se que a dosagem sérica deva ser obtida como teste
inicial.
− Estratégia diagnóstica: deve-se suspeitar de deficiência da vitamina B12 e ácido fólico na presenca de um ou mais dos seguintes achados: macrocitose com ou sem anemia, neutrófilos
hipersegmentados no sangue periférico, pancitopenia de causa inexplicada, sinais e sintomas
neurológicos, populações de risco, como idosos, etilistas e desnutridos.
◗ Uma vez que as deficiências de cobalamina e ácido fólico não são facilmente diferenciáveis clinicamente, o primeiro passo deve ser a obtenção dos níveis séricos das duas vitaminas. Se os níveis
de folato e de vitamina B12 forem 4 ng/mL e 300 pg/mL respectivamente, deficiências são
improváveis, e uma testagem adicional não será necessária.
◗ Se, no entanto, os valores encontrados estiverem abaixo dos citados ou houver dificuldade de
interpretar os resultados, o próximo passo será a dosagem dos metabólitos ácido metilmalônico
e homocisteína: se os dois estiverem normais, a deficiência das vitaminas pode ser excluída; se os
dois metabólitos estiverem aumentados, deficiência de vitamina B12 é confirmada, com sensibilidade de 94% e especificidade de 99% (nesse caso, a deficiência de ácido fólico não pode ser excluída); se o ácido metilmalônico estiver normal e a homocisteína estiver aumentada, a deficiência
de folato é provável, com sensibilidade de 86% e especificidade de 99%.
◗ Terapia empírica para deficiência de ácido fólico: como o valor clínico da dosagem de ácido
fólico sérico é incerto e sujeito a muitas limitações, alguns estudos sugerem que, na suspeita de
deficiência de ácido fólico, a estratégia de tratar empiricamente é mais custo-efetiva do que a
realização da investigação diagnóstica.
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ÁCIDO METILMALÔNICO, DOSAGEM SÉRICA DE
− O folato está presente em vegetais verdes, frutas, cereais, grãos, nozes e carnes. O ácido fólico, a forma vitamínica incluída em suplementos, tem os mesmos efeitos biológicos do folato,
mas é mais biodisponível e mais efetiva nas mesmas doses.
− Nas mulheres em idade reprodutiva, a suplementação de ácido fólico reduz o risco de defeitos
do tubo neural durante a gestação, provavelmente porque o ácido fólico é necessário para a
divisão celular normal.
− Existem evidências observacionais de que uma grande ingesta diária de folato previne neoplasia de cólon e mama, principalmente entre consumidores moderados de álcool.
− Tanto a deficiência de vitamina B12 quanto a de ácido fólico podem causar anemia megaloblástica, mas somente a carência de B12 produz sintomas neurológicos.
− A reposição de ácido fólico pode reverter parcialmente algumas anormalidades hematológicas
causadas pela deficiência de vitamina B12, embora os danos neurológicos continuem progredindo. Então, é importante excluir deficiência de cobalamina antes de tratar os pacientes com
anemia megaloblástica com reposição de ácido fólico.
− Pacientes com abuso de álcool apresentam queda no folato sérico em 2-4 dias, pela diminuição no ciclo êntero-hepático e pela inibição da absorção. Se o uso é crônico e as reservas
existentes são baixas, anemia megaloblástica pode se desenvolver em 5-10 semanas.
LEITURAS SUGERIDAS
LEE, G. R. et al. Wintrobe’s clinical hematology. 10th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 1999.
ROBINSON, A. R.; MLADENOVIC, J. Lack of clinical utility of folate levels in the evaluation of macrocytosis or
anemia. Am J Med, v. 110, n. 2, p. 88-90, 2001.
SAVAGE, D. G. et al. Sensitivity of serum methylmalonic acid and total homocysteine determinations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies. Am J Med, v. 96, n. 3, p. 239-246, 1994.
WALLACH, J. Interpretation of diagnostic tests. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
12
Ácido metilmalônico, dosagem sérica de
LENISE VALLER
JOSÉ LUIZ MÖLLER FLÔRES SOARES
INDICAÇÃO
◗ Investigação de deficiência de vitamina B12
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro
Metodologia
◗ Cromatografia líquida/espectrometria de massa em tandem (LC/MS-MS)
INTERPRETAÇÃO
Valores normais
◗ 70-270 nM
◗ Acurácia do teste: níveis séricos de ácido metilmalônico estão elevados em mais de 95% dos pacientes com deficiência de vitamina B12 clinicamente confirmada (valores médios de 3.500 nM)
Os valores podem estar aumentados em
◗ Desidratação e outros estados de hemoconcentração
◗ Gestação
◗ Insuficiência renal
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LEMBRETES
◗ Os valores aumentam proporcionalmente à gravidade da doença.
◗ O ácido metilmalônico é um indicador mais sensível para diagnosticar deficiência de vitamina
B12 intracelular do que a dosagem de vitamina B12 sérica e, entre os metabólitos, é considerado
superior à homocisteína, por ser mais específico e menos suscetível a erros pré-analíticos.
◗ Havendo ácido metilmalônico normal e homocisteína elevada, deficiência de folato é mais provável ( 5% podem ter deficiência de vitamina B12). Embora esses metabólitos possam ser usados para distinguir deficiência de folato ou B12, um aumento de ambos não pode diferenciar
entre deficiência de vitamina B12 isolada e deficiência de vitamina B12 combinada com deficiência
de folato.
◗ O ácido metilmalônico é mais estável na urina do que no soro e está 40 vezes mais concentrado.
A excreção urinária, no entanto, aumenta significativamente após a ingesta de alimentos e em
condições citadas de aumento do nível sérico. Dessa forma, o emprego de dosagens urinárias
ainda não é recomendado.
ÁCIDO ÚRICO, DOSAGEM SÉRICA DE
◗ Doenças da tireoide
◗ Aumento intestinal de bactérias produtoras de ácido propiônico
LEITURAS SUGERIDAS
LEE, G. R. et al. Wintrobe’s clinical hematology. 10th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 1999.
PANIZ, C. et al. Fisiopatologia da deficiência de vitamina B12 e seu diagnóstico laboratorial. Bras Patol Med
Lab, v. 41, n. 5, p. 323-334, 2005.
SAVAGE, D. G. et al. Sensitivity of serum methylmalonic acid and total homocysteine determinations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies. Am J Med, v. 96, n. 3, p. 239-246, 1994.
13
Ácido úrico, dosagem sérica de
LISANGELA PREISSLER
INDICAÇÕES
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
Avaliação de artrite gotosa (gota)
Nefropatias
Neoplasias hematológicas
Policitemia
Anemia perniciosa
Obesidade
Hipertensão arterial sistêmica (HAS)
Diabetes melito
Consumo de álcool
Hipoparatireoidismo
Acromegalia
Doença de Wilson
Síndrome de Fanconi
Monitoração pré e pós-realização de quimioterapia, quando indicado – em função do risco existente de deposição renal de urato e consequente insuficiência renal
◗ Suspeita e prevenção da síndrome de lise tumoral
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro, após jejum de 4 h (idealmente, de 4-8 h)
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ÁCIDO ÚRICO, DOSAGEM SÉRICA DE
Metodologia
◗ Enzimático
◗ Uricase
◗ Colorimétrico enzimático
INTERPRETAÇÃO
Valores normais
◗ Em homens
− 3,4-7,0 mg/dL
◗ Em mulheres
− 3,0-5,8 mg/dL
Os valores podem estar elevados em
◗
◗
◗
◗
◗
14
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
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Insuficiência renal
Gota
Familiares (mesmo assintomáticos) de pacientes com gota (cerca de 25%)
Aumento da destruição de nucleoproteínas, como em
− Leucemias
− Mieloma múltiplo
− Policitemia
− Linfomas
− Quimioterapia
− Pneumonias em resolução
− Anemias hemolíticas
− Anemia falciforme
− Toxemia da gestação
− Psoríase
Fatores dietéticos
− Dieta hipocalórica hiperproteica
− Dieta rica em nucleoproteínas
Acidose metabólica
Alcoolismo
Diabetes melito
Hipoparatireoidismo
Hiperparatireoidismo primário
Envenenamento por chumbo
Nefrolitíase
Neoplasia disseminada
Pneumonia em resolução
Hipertensão
Hipotireoidismo
Sarcoidose
Aterosclerose
Jejum prolongado
Desidratação
Doença cardíaca congênita, cianótica
Uso de medicamentos e outras substâncias
− Ingesta abusiva de álcool
− Ácido ascórbico
− Ácido acetilsalicílico (doses 4 g)
− Cafeína
− Cisplatina
− Diazóxido
− Diuréticos
− Adrenalina
− Etambutol
− Levodopa
− Metildopa
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Ácido nicotínico
Fenotiazínicos
Ribavirina e interferon
Teofilina
Tacrolimo
Teriparatide
Os valores podem estar diminuídos em
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
Síndrome de Fanconi
Doença de Wilson
Acromegalia
Doença celíaca
Recidiva de anemia perniciosa
Síndrome da secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH)
Dieta pobre em purinas
Diabetes melito
Uremia
Doenças mieloproliferativas
Em pacientes hospitalizados (5%), sendo mais comum em pós-operatório (revascularização miocárdica e cirurgias de trato gastrintestinal)
Pacientes com acidose
Pacientes urêmicos
Doenças mieloproliferativas
Uso de medicamentos
− Alopurinol
− Benzobromarona
− Salicilatos (altas doses)
− Azatioprina
− Calcitonina
− Clofibrato
− Corticosteroides
− Estrogênios
− Glicose
− Losartano
− Manitol
− Probenecida
− Varfarina
− Diuréticos
ÁCIDO ÚRICO, DOSAGEM SÉRICA DE
−
−
−
−
−
−
15
LEMBRETES
◗ Hiperurecemia tem sido relatada em 90% de crianças com diagnóstico novo de HAS não tratadas, e a concentração de ácido úrico foi diretamente relacionada aos níveis de pressão sistólica e
diastólica nesses pacientes.
◗ Hiperurecemia com frequência precede o desenvolvimento de diabetes, obesidade e hiperinsulinemia.
◗ Valores elevados podem estar presentes por produção excessiva ou por excreção insuficiente
(várias nefropatias, medicações incluindo os diuréticos, ácido acetilsalicílico e outros salicilatos,
álcool e esteroides).
◗ O ácido úrico está elevado em 80% dos pacientes que apresentam hipertrigliceridemia.
◗ Três tipos de doenças renais associam-se à hiperuricemia:
− Nefropatia hiperuricêmica aguda
− Nefrolitíase
− Nefropatia gotosa
◗ O ácido úrico tem sido implicado como fator significativo, específico e independente associado
a morte cardiovascular; essa associação parece ser maior em mulheres, entre 45-54 anos, e em
negros.
◗ Um grande número de medicamentos podem interferir na dosagem sérica do ácido úrico – a
necessidade da suspensão deles, previamente à dosagem, é uma decisão de juízo médico.
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ÁCIDO ÚRICO, DOSAGEM URINÁRIA DE
LEITURAS SUGERIDAS
FANG, J.; ALDERMAN, M. H. Serum uric acid and cardiovascular mortality: the NHANES I epidemiologic follow-up study, 1971-1992. JAMA, v. 283, n. 18, p. 2404-2410, 2000.
RICHETTE, P.; BARDIN, T. Seminar: gout. Lancet, v. 375, p. 318-328, 2010.
TERKELTAUB, R. Crystal deposition diseases. In: GOLDMAN, L.; AUSIELLO, D. (Ed.). Cecil medicine. 23rd ed.
Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2008. cap. 294.
Ácido úrico, dosagem urinária de
LISANGELA PREISSLER
INDICAÇÕES
◗ Diagnóstico e tratamento da gota
◗ Investigação de nefropatias
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Urina de 24 h
◗ No dia inicial da coleta, a primeira amostra de urina deve ser desprezada. No dia seguinte, ao
completar 24 h do teste, a primeira amostra da manhã deve ser incluída
◗ A amostra é mantida com conservante alcalino (5 g de bicarbonato de sódio por litro de urina)
16
Metodologia
◗ Enzimático
◗ Uricase
INTERPRETAÇÃO
Valores normais
◗ Em homens
− 800 mg/24 h
◗ Em mulheres
− 750 mg/24 h
◗ Excreção de 12 h: 75-425 mg/12 h
Os valores podem estar elevados em
◗
◗
◗
◗
◗
Leucemias
Gota
Dieta rica em purinas
Doenças hepáticas
Policitemia vera
Os valores podem estar diminuídos em
◗
◗
◗
◗
Uso crônico de álcool
Glomerulopatias
Envenenamento por chumbo
Obstrução urinária
LEMBRETES
◗ A uricosúria de 24 h é importante para orientar a terapêutica em pacientes com gota, diferenciando pacientes hiper e hipoexcretores.
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LEITURAS SUGERIDAS
FANG, J.; ALDERMAN, M. H. Serum uric acid and cardiovascular mortality: the NHANES I epidemiologic follow-up study, 1971-1992. JAMA, v. 283, n. 18, p. 2404-2410, 2000.
RICHETTE, P.; BARDIN, T. Seminar: gout. Lancet, v. 375, p. 318-328, 2010.
ÁCIDO VALPROICO, DOSAGEM PLASMÁTICA DE
◗ Há fatores interferentes nos resultados do exame, como os altos níveis séricos de ácido ascórbico
(vitamina C), contrastes iodados utilizados em exames radiológicos e drogas, como o álcool, os
anti-inflamatórios não esteroides, os salicilatos, os diuréticos tiazídicos e a varfarina.
◗ Cristais de ácido úrico e urato amorfo são achados normais na análise do sedimento urinário.
◗ Quando a excreção urinária de ácido úrico for 11 mg/kg/dia, pode haver formação de cálculos, principalmente se associada a um baixo volume urinário ou à urina persistentemente ácida.
A persistência de pH urinário baixo é o mecanismo patogênico mais importante para a formação
de cálculo de urato, pois favorece a excreção de ácido úrico.
TERKELTAUB, R. Crystal deposition diseases. In: GOLDMAN, L.; AUSIELLO, D. (Ed.). Cecil medicine. 23rd ed.
Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2008. cap. 294.
Ácido valproico, dosagem plasmática de
BRISA S. FERNANDES
TATIANA VALVERDE DA CONCEIÇÃO
MARIA PAZ HIDALGO
INDICAÇÕES
◗ Suspeita de interações medicamentosas com ácido valproico, má absorção ou má adesão ao
tratamento
◗ Resposta clínica inadequada apesar de dose correta
◗ Suspeita de intoxicação medicamentosa
17
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Plasma, devendo ser coletado 12 h após a última dose e imediatamente antes da próxima dose
Metodologia
◗ Cromatografia líquida de alto desempenho (high-performance liquid chromatography – HPLC),
com ou sem detecção por fluorescência
INTERPRETAÇÃO
◗ Nível sérico terapêutico: 50-110 g/mL (verificar os valores de referências do laboratório)
◗ Toxicidade costuma ocorrer com níveis 110 g/mL, embora possa ocorrer mesmo com níveis
terapêuticos, principalmente em pacientes desidratados e desnutridos
Os valores podem estar aumentados em
◗ Uso concomitante de outras medicações que diminuem a metabolização do ácido valproico,
como aspirina, bupropiona, guanfacina e clobazam
◗ Idosos
◗ Hepatopatia ou insuficiência renal
Os valores podem estar diminuídos em
◗ Uso concomitante de outras medicações que aumentam a metabolização do ácido valproico,
como antibióticos carbapenêmicos (casos descritos com meropenem), terapia antirretroviral,
Ginkgo biloba, anticoncepcionais orais e metosuximida.
◗ Coleta do material em período superior a 12 h da última ingesta de medicação.
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ÁCIDO VANILMANDÉLICO, DOSAGEM URINÁRIA DE
LEMBRETES
◗ A faixa terapêutica do ácido valproico deve ser atingida antes de se considerar esse fármaco
ineficaz para o tratamento de um transtorno de humor. Níveis séricos ⬎ 50 ␮g/mL estão relacionados com maior eficácia no tratamento agudo da mania.
◗ A determinação plasmática deve ser feita no mínimo 5-7 dias após a última mudança de dose.
◗ Os metabólitos do ácido valproico podem ocasionar resultado falso-positivo para cetonúria. O
uso de ácido valproico pode também elevar falsamente os valores de triglicérides.
LEITURAS SUGERIDAS
AFFOLTER, N.; KRÄHENBÜHL, S.; SCHLIENGER, R. G. Appropriateness of serum level determinations of antiepileptic drugs. Swiss Med Wkly, v. 133, n. 43-44, p. 591-597, 2003.
SADOCK, B. J.; SADOCK, V. A.; SUSSMAN, N. Manual de farmacologia psiquiátrica de Kaplan & Sadock. 4.
ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
Ácido vanilmandélico, dosagem urinária de
BRUNO SCHMIDT DELLAMÉA
GUILHERME ROLLIN
ALICE GALLO DE MORAES
INDICAÇÃO
◗ Suspeita de feocromocitoma
18
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Urina de 24 h, com conservante ácido e refrigerada
Metodologia
◗ Cromatografia líquida de alto desempenho
INTERPRETAÇÃO
◗ Feita de acordo com o método utilizado, fornecido pelo laboratório
Os valores podem estar elevados em
◗ Feocromocitoma
◗ Tumores da crista neural (neuroblastoma, ganglioneuroma e ganglioblastoma)
Os valores podem estar diminuídos em
◗ Síndrome de Riley-Day
LEMBRETES
◗ É o metabólito urinário da epinefrina e da norepinefrina.
◗ Tem sensibilidade de 64% e especificidade de 95%.
◗ Deve-se realizar dieta apropriada nos 3 dias anteriores e durante as 24 h de coleta da urina,
sendo preconizado abster-se de café, chá, chocolate, frutas, verduras, baunilha (ou qualquer
alimento que contenha), banana; devendo-se alimentar de pão, manteiga, ovos, leite integral,
açúcar, arroz, carne e água à vontade.
◗ É influenciado pelo uso de medicamentos:
− Pode estar aumentado com o uso de: ácido acetilsalicílico, clorpromazina, guaiacolato gliceril, mefesina, metocarbol, ácido nalidíxico, oxitetraciclina, ácido para-aminossalicílico,
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17/02/12 15:55
LEITURAS SUGERIDAS
LARSEN, P. R. et al. Williams textbook of endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2003.
LENDERS, J. W. et al. Phaeochromocytoma. Lancet, v. 366, n. 9486, p. 665-675, 2005.
VILAR, L. Endocrinologia clínica. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.
ALBUMINA, DOSAGEM SÉRICA DE
penicilina, fenazopiridina, isoproterenol, fármacos à base de sulfa, levodopa, broncodilatadores e lítio.
− Pode estar diminuído com o uso de: clofibrato, metildopa, dissulfiram, imipramina, IMAOs,
levodopa, reserpina e etanol.
Albumina, dosagem sérica de
RAFAELA KOMOROWSKI DAL MOLIN
MÁRIO REIS ÁLVARES-DA-SILVA
INDICAÇÕES
◗
◗
◗
◗
Deficiências nutricionais
Distúrbios do metabolismo proteico
Redução da síntese de proteínas
Perda proteica acentuada
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
19
◗ Soro; necessário jejum mínimo de 3 h.
◗ A coleta deve ser feita preferencialmente pela manhã, devido ao efeito circadiano.
◗ A amostra mantém-se estável por 6 dias em temperatura entre 2-8ºC.
Metodologia
◗ Verde de bromocresol (colorimétrico)
INTERPRETAÇÃO
Valores normais
◗ Adultos: 3,5-5,0 g/dL (35-50 g/L)
◗ Neonatos: 3,8-4,2 g/dL (38-42 g/L)
◗ Os valores podem variar de acordo com o laboratório.
Os valores podem estar elevados em (elevações são infrequentes, mas podem ocorrer)
◗
◗
◗
◗
Desidratação (diminuição relativa)
Administração intravenosa de albumina
Choque (estado de hemoconcentração)
Administração exógena de
− Esteroides anabolizantes
− Hormônio do crescimento
− Insulina
Os valores podem estar diminuídos em
◗ Ingesta inadequada/desnutrição
◗ Absorção diminuída
− Síndromes de má absorção
◗ Síntese diminuída
− Disfunção hepática (cirrose hepática)
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ALBUMINA, DOSAGEM SÉRICA DE
− Infecções crônicas
◗ Perdas
− Edema
− Ascite
− Enteropatia perdedora de proteína
− Doença inflamatória intestinal
− Síndrome nefrótica
− Grandes queimaduras
− Hemorragias graves
◗ Necessidade aumentada
− Hipertireoidismo
− Gravidez
◗ Destruição aumentada
− Infecções
− Neoplasias
− Traumas
◗ Hemodiluição
− Por administração de fluidos intravenosos
− SIADH (secreção inapropriada de hormônio antidiurético)
− Diabetes psicogênico/intoxicação por água livre
◗ Outros
− Deficiência congênita de albumina
− Estados de hipercalcemia resultantes de malignidade
− Colite pseudomembranosa
− Tuberculose intestinal
− Colagenoses
LEMBRETES
20
◗ Sintetizada pelo fígado, é a proteína mais abundante no plasma, constituindo mais de dois terços
do total de proteínas.
◗ Constitui um marcador importante da capacidade funcional do fígado e consequente gravidade
da hepatopatia; contudo não é um bom indicador de lesão hepática aguda ou leve, já que sua
meia-vida é prolongada (14-20 dias).
◗ Atua como proteína carreadora de diversas substâncias (cálcio, magnésio, tiroxina, bilirrubina,
penicilina, cortisol, estrogênio, ácidos graxos livres, varfarina); alterações em seu nível sérico,
portanto, podem se refletir nas dosagens de tais elementos.
◗ Pode ser denominada de “reagente de fase aguda negativo”, pois sua redução em diversas
condições clínicas mostra-se sensível, porém inespecífica.
◗ Em alguns estados de doença e na desnutrição crônica, a concentração sérica de albumina pode
se manter dentro da faixa de normalidade, sendo compensada parcialmente pela redução da sua
degradação, pela sua transferência do compartimento extravascular para o intravascular e pelo aumento na síntese de outras proteínas a fim de se manter a pressão oncótica (na cirrose, há aumento
na produção de gamaglobulinas, e na síndrome nefrótica de, -2-macroglobulina).
◗ A utilização de garrote/torniquete para venopunção por tempo prolongado, em geral por mais
de 3 minutos, pode elevar falsamente os níveis de albumina (o aumento da pressão hidrostática
concentra proteínas e outros elementos celulares no espaço intravascular).
◗ Sua presença na urina é geralmente considerada anormal, embora possa se elevar após intensa
atividade física.
LEITURAS SUGERIDAS
AMERICAN Association for Clinical Chemistry. Washington: AACC, c2008. Disponível em: <http://www.aacc.
org>. Acesso em: 4 mar. 2011.
FELDMAN, M.; FRIEDMAN, L. S.; BRANDT, L. J. (Ed.). Sleisenger & Fordtran’s gastrointestinal and liver disease:
pathophysiology, diagnosis, management. 8th ed. Philadelphia: Saunders, 2006.
FLEURY: medicina e saúde. São Paulo: Fleury, c2011. Disponível em: <http://www.fleury.com.br>. Acesso em:
4 mar. 2011.
MCPHERSON, R. A.; PINCUS, M. R. Henry’s clinical diagnosis and management by laboratory methods. 21st
ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2006.
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JOSÉ LUIZ MÖLLER FLÔRES SOARES
GABRIEL SCALCO
INDICAÇÃO
◗ Investigação de doenças neuromusculares
ALDOLASE, DOSAGEM SÉRICA DE
Aldolase, dosagem sérica de
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro
Metodologia
◗ Cinético UV (atividade enzimática)
INTERPRETAÇÃO
Valores normais
◗ Neonatos: 32 U/L
◗ Crianças: 16 U/L
◗ Adultos: 1-8 U/L
Os valores podem estar elevados em
◗ Miopatias inflamatórias
− Dermatomiosite e polimiosite
− Miosite por corpúsculo de inclusão
− Miosite associada a outras colagenoses
− Miosite associada a vasculites
− Sarcoidose
◗ Miopatias infecciosas
◗ Distrofias musculares
− Distrofia muscular de Duchenne
− Distrofia muscular de Becker
− Distrofia muscular fáscio-escápulo-umeral
− Distrofia muscular de cinturas
− Distrofia miotônica
◗ Rabdomiólise
− Trauma e/ou lesão por esmagamento e/ou queimaduras
− Oclusão arterial aguda
− Crise convulsiva
− Delirium tremens
− Hipofosfatemia ou hipocalemia graves
◗ Miopatia induzida por fármacos ou drogas
− Estatinas
− Fibratos
− Colchicina
− Penicilamina
− Antimaláricos (cloroquina, hidroxicloroquina)
− Zidovudina (AZT)
− Álcool
− Cocaína
◗ Síndrome neuroléptica maligna
◗ Hipertermia maligna
◗ Hipotireoidismo
◗ Acromegalia
◗ Esclerose lateral amiotrófica
◗ Miopatia iatrogênica
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21
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ALDOSTERONA, DOSAGEM SÉRICA DE
◗
◗
◗
◗
◗
◗
− Injeção intramuscular
− Eletroneuromiografia
− Cardioversão elétrica
− Cirurgia
Exercício físico vigoroso
Infarto agudo do miocárdio
Miocardite
Infarto cerebral
Trauma craniencefálico
Hepatopatias
LEMBRETES
◗ A aldolase é uma enzima da via glicolítica, encontrada em todos os tecidos, mas predominantemente no músculo esquelético, fígado e cérebro.
◗ A creatinoquinase (CK) é mais sensível e específica do que a aldolase, embora eventualmente a
aldolase possa estar aumentada em certas miopatias com CK normal.
LEITURAS SUGERIDAS
FIRESTEIN, G. S. et al. Kelley’s textbook of rheumatology. 8th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2008.
WALLACH, J. Interpretation of diagnostic tests. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
Aldosterona, dosagem sérica de
22
VINÍCIUS DAUDT MORAIS
LEO SEKINE
INDICAÇÕES
◗ Investigação de hipertensão arterial sistêmica secundária, em particular quando há suspeita de
hiperaldosteronismo primário.
◗ Diagnóstico diferencial de distúrbios hidreletrolíticos.
◗ Avaliação da produção suprarrenal de aldosterona, em especial na suspeita de hipoaldosteronismo, síndrome de Bartter ou pseudo-hipoaldosteronismo.
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro (jejum mínimo de 3 h)
Metodologia
◗ Radioimunoensaio
◗ A coleta deve ser realizada preferencialmente pela manhã, entre 7 e 10 h. Recomenda-se permanecer 2 h em pé antes da coleta, parado ou andando.
INTERPRETAÇÃO
Observar os valores de referência do laboratório no qual o exame for realizado.
Valores normais
◗ Dieta normal – 100-200 mEq/dia
− Decúbito: 3-9 ng/dL
− Ortostatismo: 4-30 ng/dL
− Amostra da veia suprarrenal: 200-400 mg/dL
◗ Dieta hipossódica
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Os valores podem estar elevados em
◗ Hiperaldosteronismo primário
− Adenoma produtor de aldosterona (35%)
− Hiperplasia bilateral idiopática (60%)
− Hiperplasia suprarrenal primária ou unilateral (2%)
− Carcinoma adrenocortical produtor de aldosterona (⬍ 1%)
− Hiperaldosteronismo familiar (tipo I e II) (⬍ 2%)
− Adenoma ou carcinoma ectópico produtor de aldosterona (⬍ 0,1%)
◗ Hiperaldosteronismo secundário
− Doença renovascular
− Uso de diuréticos
− Insuficiência cardíaca
− Cirrose
− Doença renal
− Neoplasia secretora de renina
− Toxemia da gravidez
− Hipertensão maligna
− Uso de contraceptivos hormonais
− Síndrome de Bartter
− Dieta com restrição salina significativa
ALDOSTERONA, DOSAGEM SÉRICA DE
− Decúbito: 12-36 ng/dL
− Ortostatismo: 17-137 ng/dL
Os valores podem estar diminuídos em
◗ Doença de Addison
◗ Hipoplasia suprarrenal
◗ Hiperplasia suprarrenal congênita (deficiência de 21-hidroxilase e 3-beta-hidroxiesteroide desidrogenase)
◗ Pseudo-hipoaldosteronismo tipos I e II
◗ Hipoaldosteronismo hiporreninêmico
◗ Deficiência congênita de aldosterona sintase
◗ Dieta hipersódica
◗ Indução por fármacos (p. ex., uso prolongado de heparina)
◗ Disfunção do sistema nervoso autônomo
◗ Hiporreninismo idiopático
◗ Associação à insuficiência renal leve (especialmente nefropatia diabética e algumas nefropatias
intersticiais)
23
LEMBRETES
◗ É o principal mineralocorticoide secretado pela zona glomerular do córtex suprarrenal. Estimula
o túbulo distal na reabsorção renal de sódio e excreção de potássio.
◗ A quantidade de sal ingerida na dieta ou em medicações, como anti-inflamatórios não esteroides
(AINEs), diuréticos, betabloqueadores, esteroides, inibidores da IECA e anticoncepcionais orais,
pode afetar os resultados do teste (suspender, se possível, essas substâncias por 2-4 semanas
antes da coleta).
◗ Os pacientes não devem estar hipocalêmicos no momento da coleta do exame, sob pena de
resultado falso-negativo.
◗ A expansão do volume plasmático (alta ingesta de sal, infusão de 2 litros de solução salina em 4
horas ou deoxicorticosterona) suprime os níveis de aldosterona em 50-80% do valor basal em pacientes hipertensos sem hiperaldosteronismo, mas não naqueles com hiperaldosteronismo primário.
◗ Os valores de referência diminuem de 30-50% com o aumento da idade. A aldosterona plasmática é normal em pacientes hipertensos em decúbito e em indivíduos não hipertensos sem
hiperaldosteronismo e aumenta de 2-4 vezes após 4 horas de ortostatismo; eleva-se mais de
33% no hiperaldosteronismo devido à hiperplasia suprarrenal, diferentemente do adenoma, no
qual não há essa elevação postural.
◗ O teste de rastreamento para HAS secundária deve ser realizado com uma coleta matinal (preferencialmente às 8 h) da concentração plasmática de aldosterona (CPA), associada à da atividade
da renina plasmática (ARP). O uso dos antagonistas dos receptores da aldosterona (espironolactona e eplerenona) impossibilita a correta interpretação dos dados e não deve ser iniciado antes
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ALUMÍNIO, DOSAGEM DE
◗
◗
◗
◗
da definição do diagnóstico. Se o paciente já estiver em uso de tais medicações, elas devem ser
suspensas, e a coleta, realizada em 6 semanas.
Os níveis de aldosterona diminuem significativamente em pacientes críticos, portanto sua dosagem não deve ser realizada nessas circunstâncias. Estresse e exercício extenuante podem elevar
seus níveis.
O uso de IECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina podem falsamente elevar a ARP
em pacientes com aldosteronismo primário. Portanto, em pacientes em uso de tais medicações,
a relação CPA/ARP normal não excluirá esse diagnóstico.
O valor médio da CPA/ARP, em indivíduos normais e em pacientes com hipertensão essencial, é
de 4-10, comparado a valores superiores a 30 no hiperaldosteronismo primário.
A combinação de CPA 20 mg/dL (555 pmol/L) e relação CPA/ARP 30 tem sensibilidade
e especificidade de 90% para o diagnóstico de adenoma produtor de aldosterona. Em uma
população selecionada, o valor preditivo positivo e negativo desses achados foi de 70 e 90%
respectivamente.
LEITURAS SUGERIDAS
GALLAY, B. J. et al. Screening for primary aldosteronism without discontinuing hypertensive medications: plasma aldosterone-renin ratio. Am J Kidney Dis, v. 37, n. 4, p. 699-705, 2001.
KRONENBERG, H. M. et al. Williams textbook of endocrinology. 11th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier,
2008.
MCPHERSON, R. A.; PINCUS, M. R. Henry’s clinical diagnosis and management by laboratory methods. 21st
ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2006.
WALLACH, J. Interpretation of diagnostic tests. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
WEINBERGER, M. H.; FINEBERG, N. S. The diagnosis of primary aldosteronism and separation of two major
subtypes. Arch Intern Med, v. 153, n. 18, p. 2125-2129, 1993.
24
Alumínio, dosagem de
EMELINE MOREIRA
MARÍLIA DUARTE DALMOLIN
INDICAÇÃO
◗ Suspeita de intoxicação por alumínio
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro
◗ Urina
◗ Líquido de diálise
Metodologia
◗ Espectroscopia/espectrometria
INTERPRETAÇÃO
Dosagem sanguínea
◗ Valores normais: 10 g/L
Dosagem urinária
◗ Valores normais: 200 g/L
A relação entre os níveis urinários e os desfechos clínicos não está bem estabelecida.
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AMICACINA, DOSAGEM SÉRICA DE
LEMBRETES
◗ Pessoas empregadas em tarefas de soldagem, processamento ou fabricação de alumínio, de
cerâmica ou de explosivos podem ser expostas a aerossóis de alumínio, sendo suscetíveis ao
desenvolvimento de pneumoconiose característica.
◗ Visto que a excreção de alumínio é predominantemente renal, a intoxicação é um risco para as
pessoas com insuficiência renal que tomam antiácidos contendo alumínio, e crianças que não
tenham falência renal podem ter seus níveis plasmáticos elevados após a administração desses
antiácidos.
◗ Encefalopatia e osteodistrofia associada à hemodiálise são atribuídas ao acúmulo de alumínio no
líquido de diálise. Essas doenças têm desaparecido largamente desde que o alumínio foi removido da água utilizada para preparar o dialisado.
◗ Níveis plasmáticos de alumínio têm sido avaliados como preditores de doença óssea em pacientes com insuficiência renal crônica. Concentração acima de 40 g/L tem sensibildade de 65,2%
e especificidade de 76,5% para doença óssea associada ao alumínio.
◗ A toxicidade do alumínio é caracterizada por encefalopatia, anemia microcítica e osteomalacia.
Suspeita-se que um longo tempo de exposição possa resultar em um aumento na incidência de
sintomas neuropsiquiátricos.
LEITURAS SUGERIDAS
GOLDMAN, L.; AUSIELLO, D. (Ed.). Cecil medicine. 23rd ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2008.
SHANNON, M. W.; BORRON, S. W.; BURNS, M. J. (Ed.). Haddad and Winchester’s clinical management of
poisoning and drug overdose. 4th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2007.
WORLD HEALTH ORGANIZATION. Environmental health criteria 118: inorganic mercury. Geneva: WHO,
1991.
Amicacina, dosagem sérica de
25
VINÍCIUS DAUDT MORAIS
INDICAÇÃO
◗ Monitoração de nível terapêutico
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro; jejum mínimo de 3 h
Metodologia
◗ Imunoensaio de polarização fluorescente.
◗ Recomenda-se que a 1a dosagem seja realizada após administração de, no mínimo, 3 doses de
amicacina.
◗ Duas coletas devem ser realizadas: uma no vale, 30 min antes da próxima dose ou imediatamente antes da administração do antibiótico; outra no pico, precisamente após 1 h da aplicação do
medicamento por via intramuscular ou, então, depois de meia hora do término da administração
intravenosa da amicacina (infusão com duração de 30 min).
INTERPRETAÇÃO
Nível terapêutico
◗ Concentração mínima (Cmin – concentração sérica 30 min antes da dose seguinte da medicação): 5-10 g/mL
◗ Concentração máxima ou de pico (Cmax – concentração sérica 30-45 min após a última dose
intravenosa ou 60 min após última dose intramuscular da medicação): 20-25 g/mL
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AMILASE E ISOENZIMAS, DOSAGEM DE
Nível tóxico
◗ Concentração mínima: 10 g/mL
◗ Concentração máxima: 30 g/mL
LEITURAS SUGERIDAS
BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. Goodman & Gilman: as bases farmacológicas da terapêutica. 11.
ed. Rio de Janeiro: McGraw Hill, 2007.
WALLACH, J. Interpretation of diagnostic tests. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
Amilase e isoenzimas, dosagem de
ALICE GALLO DE MORAES
RAFAELA KOMOROWSKI DAL MOLIN
CARLOS FERNANDO FRANCESCONI
INDICAÇÕES
◗ Diagnóstico de pancreatite aguda ou de pancreatite crônica em momento de agudização; também é útil na avaliação de possível comprometimento do pâncreas causado por trauma fechado
ou cirurgia abdominal.
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
26
◗ Soro refrigerado, sem anticoagulante; jejum de 4 h
◗ Urina de 24 h
− Amilase em amostra sérica e urinária é estável por uma semana em temperatura ambiente e
por pelo menos seis meses sob refrigeração; amostras com heparina não interferem na análise.
Metodologia
◗ Cinético colorimétrico (urina e soro – isoenzimas)
INTERPRETAÇÃO
Valores
◗ Soro (isoenzimas)
− Amilase salivar: 53-102 UI/L
− Amilase pancreática: 8-53 UI/L
− Amilase total: até 110 UI/L
◗ Urina:
− Até 450 UI/L (ou até 280 UI/L em urina de 2 h)
− 1,2-3,8% (clearance de amilase/clearance de creatinina)
Os valores podem estar aumentados em
◗ Pancreatite aguda de etiologia
− Biliar
− Alcoólica
◗ Pancreatite aguda induzida por medicamentos
− Ácido aminossalicílico
− Enalapril
− Antirretrovirais (DDI e lamivudina)
− Azatioprina
− Corticosteroides
− Ácido etacrínico
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◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
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AMILASE E ISOENZIMAS, DOSAGEM DE
◗
− Furosemida
− Tiazídicos
− Mercaptopurina
− Sulfonamidas
− Sulfassalazina,mesalazina
− Tetraciclina
− Estrogênios
− Ácido valproico (especialmente em crianças)
Pancreatite como complicação de infecção
− Bacteriana: micoplasma, legionela, leptospira e salmonela
− Viral: varicela-zóster, citomegalovírus (CMV), Coxsackie, herpes
− Parasitária: toxoplasma, Cryptosporidium, áscaris
Pancreatite crônica agudizada (alcoólica ou de outra etiologia)
Complicações de pancreatite
− Pseudocisto
− Abscesso
− Ascite
Colecistite aguda
Coledocolitíase (elevação da amilase sérica e urinária)
Trauma pancreático
− Após trauma abdominal
− Consequente à colangiopancreatografia retrógrada endoscópica
Obstrução do ducto pancreático por
− Cálculo
− Carcinoma
− Parasitas (Ascaris lumbricoides)
− Pancreas divisum
− Espasmo do esfincter de Oddi funcional ou induzido por fármacos: opioides, metilcolina, colinérgicos (elevações de 2-15 vezes o limite superior da normalidade – LSN)
Hepatite fulminante
Trauma hepático (vascular, laceração, hematoma)
Doenças das glândulas salivares
− Parotidite (caxumba)
− Inflamação supurativa
− Obstrução ductal por cálculos ou radiação
Neoplasias malignas
− Pâncreas (~ 10% dos pacientes)
− Pulmão
− Ovário
− Esôfago
− Mama
− Cólon
− Mieloma múltiplo
Isquemia mesentérica
Perfuração gastrintestinal
Úlcera péptica perfurada
Ruptura esofágica
Pós-operatório de gastrectomia ( 2 o normal em 1/3 dos pacientes)
Apendicite
Peritonite
Ingestão alcoólica excessiva aguda
Insuficiência renal (raramente 3 o normal)
Cetoacidose diabética (~ 60% dos casos)
Gestação ectópica rota
Salpingite
Hipotensão grave
Hipoparatireoidismo
Síndrome de Sjögren
Grandes queimados
Hiperamilasemia pancreática familiar
27
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AMILASE E ISOENZIMAS, DOSAGEM DE
Os valores podem estar diminuídos em
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
Pancreatite fulminante
Pancreatite crônica avançada
Fibrose cística avançada
Lesão hepática grave
− Hepatite
− Pré-eclâmpsia
− Eclâmpsia
Etilismo
Hipertrigliceridemia
Câncer de pâncreas
Insuficiência cardíaca congestiva
Tireotoxicose grave
Os níveis podem ser normais em
◗ Pancreatite crônica recidivante
◗ Pancreatite devido à hipertrigliceridemia
◗ Pancreatite aguda de etiologia alcoólica (frequentemente)
LEMBRETES
◗ A amilase sérica é composta dos tipos pancreático (~ 40%) e salivar (~ 60%) – as chamadas
isoenzimas. O conteúdo de amilase na saliva é cerca de 700 maior do que o sérico.
◗ A elevação da amilase na pancreatite aguda começa em 3-6 h, aumenta rapidamente dentro de
8 h em 75% dos pacientes e alcança o pico em 20-30 h, podendo persistir por 48-72 h.
◗ Na pancreatite aguda, a amilase sérica estará 4-6 acima de seu nível normal; na pancreatite
crônica, estará moderadamente elevada, cerca de 2 seus níveis normais (embora 25% dos
pacientes com pancreatite crônica se apresentem com amilase normal).
28
Tabela 1
VALORES DE AMILASE PARA DIAGNÓSTICO DE PANCREATITE AGUDA*
Sensibilidade
85%
Especificidade
91%
Valor preditivo positivo
100%
* Quando elevação é 4 o LSN.
◗ Para diagnóstico de pancreatite aguda, nas primeiras 12-24 h da inflamação pancreática, a sensibilidade pode chegar a mais de 95%.
◗ A intensidade do aumento da amilase sérica não se correlaciona com a gravidade do dano pancreático, nem ao prognóstico do paciente.
◗ Os níveis de amilase são normais ou quase normais em aproximadamente 20% dos pacientes
com pancreatite aguda.
◗ Por haver mais lipase que amilase no pâncreas, o índice lipase/amilase é capaz de predizer se a
pancreatite foi induzida por álcool utilizando-se múltiplos dos limites superiores da normalidade:
índice 3 é preditivo, 5, diagnóstico.
◗ Elevação marcada da amilase ( 2.000 UI/L) também favorece origem do trato biliar.
◗ Em pacientes com pancreatite e hiperlipidemia, níveis normais de amilase sérica e urinária são
frequentemente encontrados, talvez por efeito supressor dos triglicérides na mensuração laboratorial da amilase.
◗ Elevações da amilase em líquido de ascite podem corresponder a: pancreatite, ruptura de pseudocisto pancreático, ruptura de ducto pancreático, câncer pancreático, tumores abdominais que
secretam amilase, perfuração intestinal e perfuração de víscera oca. Elevações da amilase em líquido pleural sugerem: perfuração de esôfago, pancreatite com formação de fístula. Nos líquidos
cavitários, o valor deve ser pelo menos 3 vezes superior ao do soro para ter significado diagnóstico.
◗ Nos pacientes com insuficiência renal crônica, tanto a amilase sérica quanto a urinária podem
estar falsamente elevadas, por diminuição de sua depuração.
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AMIODARONA, DOSAGEM SÉRICA DE
◗ Macroamilasemia: aumento da amilase sérica, sem amilasúria. A amilase sérica está normal, porém ligada à proteína não filtrável pelo glomérulo. Não tem implicação clínica, mas deve ser
diagnosticada por meio do índice clearence de amilase/clearance de creatinina, para que a macroamilasemia não comprometa o diagnóstico de doenças que, efetivamente, aumentem a amilase sérica. Deve ser lembrada em casos de pacientes com níveis séricos de amilase aumentados,
porém sem quadro clínico compatível com doença pancreática que os justifique.
◗ A dosagem de amilase na urina é utilizada para monitorar a evolução de pacientes submetidos
a transplante de pâncreas, nos quais é realizada a drenagem para vias urinárias; esperam-se valores muito elevados com indicativos de boa evolução. Os níveis urinários refletem as mudanças
séricas com um atraso de cerca de 6-10 h.
◗ No câncer pancreático, os níveis podem estar diminuídos por não existirem mais células não
cancerosas ainda capazes de produzir amilase.
LEITURAS SUGERIDAS
FELDMAN, M.; FRIEDMAN, L. S.; BRANDT, L. J. (Ed.). Sleisenger & Fordtran’s gastrointestinal and liver disease:
pathophysiology, diagnosis, management. 8th ed. Philadelphia: Saunders, 2006.
FROSSARD, J. L.; STEER, M. L.; PASTOR, C. M. Acute pancreatitis. Lancet, v. 371, n. 9607, p. 143-152, 2008.
GOLDMAN, L.; AUSIELLO, D. (Ed.). Cecil medicine. 23rd ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2008.
MCPHERSON, R. A.; PINCUS, M. R. Henry’s clinical diagnosis and management by laboratory methods. 21st
ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2006.
PACHECO, R. C.; OLIVEIRA, L. C. M. de. Relação lipase/amilase nas pancreatites agudas de causa biliar e nas
pancreatites agudas/crônicas agudizadas de causa alcoólica. Arq Gastroenterol, v. 44, n. 1, p. 35-38, 2007.
PAPACHRISTOU, G. I.; WHITCOMB, D. C. Predictors of severity and necrosis in acute pancreatitis. Gastroenterol Clin North Am, v. 33, n. 4, p. 871-890, 2004.
29
Amiodarona, dosagem sérica de
GABRIEL SCALCO
INDICAÇÃO
◗ Monitorar nível terapêutico de amiodarona
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro
Obs.: Paciente recebendo fármacos por infusão intravenosa deve fazer coleta no braço oposto.
Metodologia
◗
◗
◗
◗
Cromatografia líquida de alto desempenho – HPLC
Informar uso de medicamentos e horário da última dose.
O paciente deve estar com, pelo menos, 2 dias de dosagem estável da medicação.
Caso o medicamento seja usado apenas 1 vez ao dia, a coleta deve ser feita de 12–24 h após a
tomada.
◗ Caso o medicamento seja usado 2 ou mais vezes ao dia, a coleta deve ser feita dentro do período
de 1 h antes da hora habitual.
◗ Em caso de suspeita de intoxicação, pode ser coletada a qualquer momento (anotar o horário
da tomada).
INTERPRETAÇÃO
◗ Nível terapêutico: 1,5-2,5 g/mL
◗ Nível tóxico: 2,5 g/mL
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AMNIOCENTESE
LEMBRETES
◗ A amiodarona tem meia-vida de 100 dias.
◗ O hipertireoidismo induzido por esse fármaco pode ocorrer de 4 meses a 3 anos após o início
do tratamento.
◗ A amiodarona pode induzir a toxicidade que leve à tireoidite destrutiva, causando hipertireoidismo, que, após um período de tempo, pode ser seguido de hipotireoidismo.
LEITURAS SUGERIDAS
MCPHEE, S. J.; PAPADAKIS, M. A.; RABOW, M. W. Current medical diagnosis and treatment 2011. New York:
McGraw-Hill, 2010.
UPTODATE. Waltham: UpToDate, c2011. Disponível em: http://www.uptodateonline.com/online/about/
index.html. Acesso em: 4 fev. 2011.
WALLACH, J. Interpretation of diagnostic tests. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
Amniocentese
FABÍOLA ZOPPAS FRIDMAN
FERNANDA N. URATANI
INDICAÇÕES
30
◗ Determinação do cariótipo fetal
◗ História familiar ou antecedente de criança com anormalidade cromossômica, defeito do tubo
neural, anomalias congênitas
◗ Anormalidades anatômicas na ultrassonografia fetal
◗ Idade materna 35/40 anos
◗ Ansiedade materna
◗ Doença hemolítica fetal para determinar bilirrubina no líquido amniótico
◗ Investigação de paternidade
◗ Diagnóstico de infecções congênitas e infecção ovular
◗ Diagnóstico de erros inatos do metabolismo
◗ Determinação de maturidade pulmonar fetal
CONTRAINDICAÇÕES
◗ Relativa: Isoimunização Rh.
MÉTODO DO EXAME
◗ Realização de ultrassonografia prévia para avaliar vitalidade fetal, idade gestacional, placenta e
quantidade de líquido amniótico (LA).
◗ A idade gestacional mais apropriada é a partir de 15/16 semanas.
◗ A paciente deve ser orientada e assinar termo de consentimento prévio ao procedimento (risco
de perda fetal de 0,5-1,0%, sem significância estatística).
◗ Coleta de LA por punção via abdominal, preferencialmente orientada por ultrassonografia.
◗ Realizam-se antissepsia da pele e colocação de campo estéril; o transdutor é envolto em saco
plástico estéril, e aplica-se gel estéril na pele da paciente; emprega-se seringa de 20 mL com
agulha 20 ou 22 g para punção e coletam-se cerca de 20 mL de líquido; o líquido é enviado ao
laboratório na própria seringa após seu fechamento com agulha e, muitas vezes, envolto em
papel fotoprotetor conforme o tipo de exame a ser realizado.
◗ Realizam-se curativo e solicita-se à paciente repouso por 24 h e analgésicos, se necessário, como
hioscina ou paracetamol.
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AMÔNIA, DOSAGEM DE
INTERPRETAÇÃO
◗ O cariótipo fetal estará pronto entre 14-21 dias.
◗ Para pesquisa de infecção fetal, solicita-se teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) no
LA, podendo-se investigar toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus, herpes simples, parvovírus,
adenovírus e Coxsackie.
◗ Para dosagem de bilirrubinas no LA, o resultado é rápido, bem como para avaliar maturidade
pulmonar fetal, onde se verifica relação lecitina/esfingomielina, pesquisa de fosfadilglicerol e
teste de Clements.
◗ Em suspeita de infecção ovular, solicitam-se Gram e cultural e dosagem de glicose no LA (diminuída em casos de infecção), com resultados que variam entre 1 e 3 dias.
LEMBRETES
◗ Complicações do método
− Risco de abortamento e perda fetal
− Vazamento de LA
− Dor ou desconforto abdominal
− Infecção intra-amniótica
− Sangramento
− Doença hemolítica perinatal
− Transmissão vertical do HIV
◗ Não esquecer de solicitar o tipo de exame do LA: cariótipo, testes de PCR, Gram e cultural.
◗ Em pacientes Rh-negativo, deve-se administrar uma ampola de imunoglobulina anti-Rh-D humana após o procedimento.
◗ Em gestantes infectadas com HIV, preconiza-se antibioticoprofilaxia prévia à amniocentese.
◗ A quantidade de líquido retirada com a amniocentese é reposta naturalmente em 24 h, por meio
da diurese fetal.
◗ O vazamento de LA pode ocorrer em até 1% dos casos, mas, na maioria das vezes, é pequeno e
apresenta bom prognóstico, com autorresolução em alguns dias.
LEITURAS SUGERIDAS
31
ALFIREVIC, Z.; SUNDBERG, K.; BRIGHAM, S. Amniocentesis and chorionic villus sampling for prenatal diagnosis. Cochrane Database Syst Rev, n. 3, 2003. CD003252.
ISFER, E. V.; SANCHEZ, R. de C.; SAITO, M. Medicina fetal: diagnóstico pré-natal e conduta. Rio de Janeiro:
Revinter, 1996.
ISFER, E. V.; SANCHEZ, R. de C.; SAITO, M. Ultra-som e sua importância em medicina fetal. In: ISFER, E. V.;
SANCHEZ, R. de C.; SAITO, M. Medicina fetal: diagnóstico pré-natal e conduta. Rio de Janeiro: Revinter, 1996.
cap. 5.
MAGALHÃES, J. A. de A. Amniocentese ou BVC em gestações múltiplas. In: GOLLOP, T. R.; MORON, A. F.;
MONTENEGRO, C. A. B. (Org.). Tópicos recentes em medicina fetal. São Paulo: Frôntis, 2000. p. 151-153.
PAPICH, H.; MAGALHÃES, J. A. A. Amniocentese. In: ISFER, E. V.; SANCHEZ, R. de C.; SAITO, M. Medicina
fetal: diagnóstico pré-natal e conduta. Rio de Janeiro: Revinter, 1996. cap. 19.
Amônia, dosagem de
VINÍCIUS BUAES DAL´MASO
CARLOS FERNANDO FRANCESCONI
INDICAÇÕES
◗ Suspeita de encefalopatia hepática
◗ Diagnóstico diferencial de pacientes com letargia, vômitos ou alteração do estado mental sem
etiologia definida
◗ Deterioração neurológica inexplicada em recém-nascido
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AMÔNIA, DOSAGEM DE
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗
◗
◗
◗
Soro/plasma
Líquido cerebrospinal
Urina
Fezes
Metodologia
◗ Fotometria, difusão isotérmica, indofenol, enzimático, resina, Berthelot, titulometria.
◗ Comparada à amostra venosa, a concentração arterial de amônia define com maior acurácia a
sua quantidade na barreira hematencefálica. Entretanto, não se mostrou clinicamente mais útil
do que a concentração venosa.
◗ O plasma é preferido ao soro, visto que a amônia pode ser gerada durante a coagulação; o plasma é heparinizado após jejum de 4 h.
◗ Separar imediatamente as células sanguíneas do plasma; a hemólise pode alterar os resultados
(os eritrócitos contêm 3 vezes mais amônia que o plasma).
◗ Resultados falso-positivos podem ocorrer se a amostra for armazenada em frasco previamente
limpo com detergentes contendo amônia e com o uso de torniquete para a coleta.
◗ Não se deve comer, beber (exceto água) ou fumar nas 8 a 12 h que antecedem a coleta, bem
como se deve evitar atividade física intensa.
◗ Se houver necessidade de transporte, deve-se conservar a amostra no gelo; a amostra mantém-se estável por, no máximo, 3 h em refrigeração e 24 h em condições de congelamento.
INTERPRETAÇÃO
Valores normais
32
◗ Plasma: 17-31 mol/L
◗ Observar os valores de referência oferecidos pelo laboratório. Pode também ser expresso em
g/dL (10-80 g/dL) e variar com a idade.
Os valores podem estar elevados em
◗ Alguns erros inatos do metabolismo (p. ex., defeitos no ciclo da ureia, nos aminoácidos, nos
ácidos orgânicos e na oxidação de ácidos graxos)
− Síndrome HHH: hiperornitinemia, hiperamonemia e homocitrulinúria
◗ Hiperamonemia transitória no recém-nascido
◗ Infecção do trato geniturinário com distensão vesical e estase
◗ Ureterossigmoidostomia
◗ Doenças hematológicas: leucemia aguda e após transplante de medula óssea
◗ Após quimioterapia em altas doses
◗ Hepatopatia grave
− Falência hepática
− Encefalopatia hepática (porém não há boa correlação com o grau da encefalopatia)
− Síndrome de Reye
− Cirrose terminal
− Anastomose porto-cava: cirúrgica ou após colocação de TIPS – (transjugular intrahepatic
porto-systemic shunt)
◗ Insuficiência renal
◗ Nutrição parenteral total (NPT)
◗ Exercícios vigorosos
◗ Tabagismo
◗ Hipotireoidismo
◗ Produção aumentada pela microbiota intestinal
− Elevada ingesta proteica
− Sangramento gastrintestinal
◗ Uso de fármacos
− Diuréticos
− Ácido valproico
− Acetazolamida
− Barbitúricos
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Os valores podem estar diminuídos em
◗ Produção diminuída pelas bactérias intestinais pelo uso de
− Canamicina
− Neomicina
− Tetraciclina
− Lactulose
◗ Absorção intestinal diminuída
ANAERÓBIOS, DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO POR
− Álcool
− Heparina
− Narcóticos
− Asparaginase
− Polimixina B
− 5-Fluorouracil (transitório)
◗ Intoxicação por salicilato
LEMBRETES
◗ A maior parte da amônia corporal é produzida por bactérias intestinais a partir da degradação de
aminoácidos junto com a hidrólise da glutamina nos rins. Ela é rapidamente absorvida pelo intestino e transformada no fígado em ureia (ou glutamina), em um ciclo que envolve seis diferentes
enzimas (ciclo da ureia), sendo, então, eliminada pelos rins.
◗ Potencialmente tóxica para o sistema nervoso central.
◗ O grau de correlação entre a dosagem de amônia e a gravidade da encefalopatia hepática continua controversa. Aproximadamente 10% desses pacientes apresentam níveis normais de amônia no sangue. Há evidências de que a dosagem normal de amônia não excluía encefalopatia
hepática, e a dosagem seriada pode não se correlacionar com a evolução clínica.
◗ Hiperamonemia pode ser um preditor de mau prognóstico em pacientes submetidos a transplante de pulmão ortotópico e com insuficiência hepática aguda.
◗ O teste respiratório da amônia também pode ser mensurado, porém a infecção por Helicobacter
pylori parece interferir nos resultados (aumento da produção de amônia no estômago).
◗ Pode ocorrer elevação transitória em 0,5-3 h e novamente em 3,5-6 h após ingesta hiperproteica
em pessoas normais, sendo esse efeito maior em hepatopatas. O exercício físico pode induzir a
liberação de amônia pelo tecido esquelético.
33
LEITURAS SUGERIDAS
ARORA, S.; MARTIN, C. L.; HERBERT, M. Myth: interpretation of a single ammonia level in patients with chronic liver disease can confirm or rule out hepatic encephalopathy. CJEM, v. 8, n. 6, p. 433-435, 2006.
FISCHBACH, F. T. A manual of laboratory and diagnostic tests. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2004.
JOHNSTON, D. E. Special considerations in interpreting liver function tests. Am Fam Physician, v. 59, n. 8, p.
2223-2230, 1999.
WALLACH, J. Interpretation of diagnostic tests. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
Anaeróbios, diagnóstico da infecção por
SILVANA V. SUPERTI
ALEXANDRE P. ZAVASCKI
DESCRIÇÃO DO AGENTE
◗ Bactérias anaeróbias são um vasto grupo de microrganismos que demonstram melhor crescimento quando incubadas em meio sem oxigênio (Quadro 1).
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ANAERÓBIOS, DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO POR
PRINCIPAIS SÍNDROMES CLÍNICAS
◗
◗
◗
◗
Infecções intra-abdominais
Infecções pélvicas
Infecções de pele e partes moles
Abscessos (p. ex., pulmonar, cerebral)
IDENTIFICAÇÃO
◗ Exames bacteriológicos de rotina geralmente não contemplam a pesquisa de bactérias anaeróbias, devendo-se, portanto, adicionar a solicitação quando essa for uma hipótese diagnóstica.
◗ O uso de meios seletivos, seguido de pronta incubação em anaerobiose, pode fornecer identificação rápida e presuntiva de importantes grupos de anaeróbios, baseado em características
distintivas, como resistência à bile, pigmentação das colônias, dupla zona de beta-hemólise ou
presença, ao Gram, de células fusiformes.
COLORAÇÕES
◗ A microscopia direta da amostra evidenciando a presença de uma microbiota mista e pleomórfica
sugere a presença de bactérias anaeróbias.
CULTURA
34
◗ Amostras coletadas por punção e biópsias devem ser rapidamente inoculadas em meios de transporte anaeróbios para envio imediato ao laboratório. Incubar a amostra por 24-72 h em estufa a
35 1ºC, em condições de anaerobiose.
◗ Quando culturas para anaeróbios forem solicitadas em infecções intra-abdominais, ao menos
0,5 mL de fluido ou 0,5 g de tecido devem ser enviados ao laboratório para cultivo, em tubo de
transporte para anaeróbios.
◗ Anaeróbios causam 2-5% dos casos de bacteremia clinicamente relevantes; em geral pertencem ao grupo Bacteroides fragilis, Clostridium spp. e Peptostreptococcus spp. A relação custo-benefício da pesquisa de anaeróbios como rotina em hemoculturas deve ser avaliada em cada
instituição. Frascos específicos podem ser empregados para esse fim (1-10 mL), utilizando-se
métodos automatizados.
◗ A recuperação de anaeróbios no líquido de ascite é acelerada quando o fluido for inoculado em
frascos de hemocultura para anaeróbios; essa inoculação não é recomendada quando houver
pus no abdome.
BIOLOGIA MOLECULAR
◗ Testes pouco aplicáveis à clínica; úteis para a identificação dos microrganismos em nível de espécie.
LEMBRETES
◗ O envio da amostra clínica ao laboratório em condições de anaerobiose é fator crucial para o
rendimento das culturas para germes anaeróbios estritos, uma vez que a maioria dessas bactérias
não tolera a presença de oxigênio.
◗ Infecções por bactérias anaeróbias são, na maioria das vezes, polimicrobianas, havendo a participação de bactérias anaeróbias facultativas (aeróbias).
◗ Um resultado de cultura positivo para bactérias anaeróbias de qualquer sítio não estéril do corpo
humano deve ser criteriosamente avaliado, uma vez que elas são predominantes na microbiota
normal. Alguns critérios que podem auxiliar na interpretação: presença de gás nos tecidos, odor
pútrido, localização da infecção próxima a superfícies mucosas, necrose tecidual, formação de
abscessos e associação a neoplasias malignas (intestinais, especialmente).
◗ A maioria das infecções por anaeróbios são tratadas empiricamente, devido às dificuldades em
se isolar esses agentes.
◗ A maioria dos laboratórios não realiza teste de sensibilidade in vitro de bactérias anaeróbias para
fármacos antimicrobianos.
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PRINCIPAIS BACTÉRIAS ANAERÓBIAS ENVOLVIDAS EM INFECÇÕES
Bacilos gram-positivos
Bacilos gram-negativos
Cocos gram-positivos
Cocos gram-negativos
Esporulados
Clostridium botulinum
C. tetani
C. difficile
C. septicum
C. ramosum
Peptococcus niger
Bacteroides fragilis
Veilonella spp.
Prevotella melaninogenica Porphyromonas spp.
Peptostreptococcus spp.
Fusobacterium nucleatum
Prevotella melaninogenica
Não esporulados
Propionibacterium spp.
Lactobacillus spp.
Actinomyces spp.
Bifidobacterium spp.
ANDROSTENEDIONA, DOSAGEM SÉRICA DE
Quadro 1
LEITURAS SUGERIDAS
JAMES, P. A.; AL-SHAFI, K. M. Clinical value of anaerobic blood culture: a retrospective analysis of positive
patient episodes. J Clin Pathol, v. 53, n. 3, p. 231-233, 2000.
SONG, Y.; FINEGOLD, S. M. Peptostreptococcus, finegoldia, anaerococcus, peptoniphilus, veillonella, and other
anaerobic cocci. In: MURRAY, P. R. et al. Manual of clinical microbiology. 9th ed. Washington: ASM, 2007.
THOMPSON JR, R. B. Specimen collection, transport, and processing: bacteriology. In: MURRAY, P. R. et al.
Manual of clinical microbiology. 9th ed. Washington: ASM, 2007.
Androstenediona, dosagem sérica de
35
GABRIEL SCALCO
GUILHERME ROLLIN
INDICAÇÃO
◗ Investigação de hirsutismo ou virilização
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro
Metodologia
◗ Cromatografia líquida e espectrometria de massa (LC-MS)
INTERPRETAÇÃO
Valores normais
◗ Crianças: 5-50 ng/dL
◗ Adultos: 50-250 ng/dL
Os valores podem estar aumentados em
◗ Carcinoma suprarrenal secretor de androgênios (os valores podem ser bastante elevados)
◗ Síndrome de Cushing, especialmente quando houver hiperplasia suprarrenal bilateral, como na
doença de Cushing e na síndrome do ACTH ectópico, e de forma menos importante quando
associado a suprarrenal secretor de cortisol
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ANION GAP SÉRICO, DETERMINAÇÃO DO
◗
◗
◗
◗
◗
◗
Hiperplasia suprarrenal congênita por deficiência de 21-hidroxilase ou 11-hidroxilase
Tumores ovarianos secretores de androgênios: pode ter valores bastante elevados
Adrenarca prematura
Hiperprolactinemia
Síndrome dos ovários policísticos (SOP), apresenta valores elevados em mais de 50% dos casos
Administração exógena de DHEA
Os valores podem estar diminuídos em
◗ Insuficiência suprarrenal
◗ Hiperplasia suprarrenal congênita por deficiência de 17-hidroxilase e 3-hidroxiesteroide desidrogenase
LEMBRETES
◗ Androstenediona, deidroepiandrostenediona (DHEA) e sulfato de deidroepiandrostenediona
(S-DHEA) constituem os principais androgênios suprarrenais.
◗ A androstenediona é produzida pelo córtex suprarrenal e pelos ovários e testículos. É o precursor
imediato para a conversão periférica em testosterona.
◗ Embora a atividade biológica direta dos androgênios suprarrenais seja mínima, eles são convertidos perifericamente em testosterona e diidrotestosterona, que são androgênios de ação potente.
◗ Em homens pós-púberes, os androgênios suprarrenais contribuem com apenas 5% dos androgênios ativos, sendo seu efeito fisiológico negligenciável; em homens pré-púberes, o seu excesso pode
determinar aumento peniano e surgimento precoce de caracteres sexuais secundários masculinos.
◗ Em mulheres na menacma, os androgênios suprarrenais contribuem de forma substancial no total de androgênios ativos produzidos, variando entre 40-65% ao longo do ciclo mestrual, sendo,
portanto, suas alterações clinicamente relevantes.
◗ Na investigação de hirsutismo e virilização, o nível sérico de androstenediona quando comparados aos de DHEA e S-DHEA não agrega informações adicionais, por isso é pouco utilizado nesse
contexto clínico.
36
LEITURAS SUGERIDAS
KRONENBERG, H. M. et al. Williams textbook of endocrinology. 11th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier,
2008.
LAVIN, N. (Ed.). Manual of endocrinology and metabolism. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins
Health, 2009.
WALLACH, J. Interpretation of diagnostic tests. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
Anion gap sérico, determinação do
ALBERTO AUGUSTO ALVES ROSA
ANDRÉ ANJOS DA SILVA
LUCIANE MARIA FABIAN RESTELATTO
INDICAÇÕES
◗ Análise dos distúrbios acidobásicos
◗ Diagnóstico de
− Mieloma múltiplo
− Intoxicações por lítio, brometo ou iodeto
MÉTODO DO EXAME
◗ É calculado pela seguinte fórmula:
AGS (anion gap sérico) = Na+ – (Cl– + HCO3–)
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Quadro 1
ALTERAÇÕES NO VALOR DO ANION GAP
Aumento do anion gap
Diminuição do anion gap
Acidose metabólica
Ceoacidose, acidose lática
Envenenamento por tolueno
Intoxicação por etanol ou etilenoglicol
Insuficiência renal crônica
Alteração laboratorial
Hiponatremia por soro viscoso
Hipercloremia na intoxicação por brometo
Subestimação do sódio sérico
Hipernatremia grave
Hipertrigliceridemia
Alteração laboratorial
Sódio elevado
Cloreto ou bicarbonato reduzidos
Superestimação do cloreto sérico
Superestimação do bicarbonato sérico
Hiperalbuminemia
Hipoalbuminemia
Alcalose metabólica
Gamopatia monoclonal IgG
Alcalose respiratória
Gamopatia policlonal
Intoxicação por brometo
Hiperfosfatemia grave
Intoxicação por lítio
Aumento de paraproteínas aniônicas
Hipercalcemia
Hiperparatireoidismo primário
Diminuição de cátions não mensuráveis
Hipocalcemia
Hipocalemia
Hipomagnesemia
Hipermagnesemia
Polimixina B
Intoxicação por iodeto
Mieloma múltiplo
ANION GAP SÉRICO, DETERMINAÇÃO DO
INTERPRETAÇÃO
◗ Valor normal: 8-16 mEq/L
37
LEMBRETES
◗ O valor normal do AG pode variar amplamente, refletindo tanto diferenças nos métodos utilizados para medir seus componentes, como variabilidade interindividual considerável.
◗ Uma diminuição do AG sérico é relativamente rara, sendo frequentemente resultado de erro
laboratorial ou severa hipoalbuminemia.
◗ Na acidose lática, o aumento do AG costuma ser superior à diminuição do bicarbonato, enquanto na cetoacidose diabética o aumento do AG é igual à diminuição do bicarbonato.
◗ Em muitos casos, a identidade dos ânions que contribuem para o AG elevado pode ser determinada.
Isso é particularmente verdadeiro quando o AG sérico é de 30 mEq/L, caso em que os ânions mais
comuns encontrados são de lactato (acidose lática), -hidroxibutirato e acetoacetato (cetoacidose).
◗ AG de 20-29 mEq/L pode ocorrer na ausência de acidose orgânica em 25% dos pacientes.
Limitações
◗ O AG é pouco eficaz em identificar pequenas mudanças nas concentrações dos íons, especialmente do lactato, mesmo quando elas seriam consideradas clinicamente significativas.
◗ Alterações iônicas simultâneas podem se anular, deixando o AG inalterado.
◗ Quando a acidose metabólica é de início bastante lento e a função renal está normal, o paciente
pode ser capaz de excretar ânions suficientes para que o AG permaneça normal.
◗ Acidose mista: é possível resolver esse dilema de diagnóstico por meio do cálculo da variação do
hiato aniônico dividida pela variação na concentração de bicarbonato.
◗ Ânions não identificáveis.
◗ Erro laboratorial.
LEITURAS SUGERIDAS
BARROS, E. et al. Nefrologia: rotinas, diagnóstico e tratamento. 2. ed. Porto Alegre: Artmed, 1999.
BRENNER, B. M. (Ed.). Brenner & Rector’s the kidney. 8th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2008.
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ANION GAP URINÁRIO, DETERMINAÇÃO DO
RIELLA, M. C. Princípios de nefrologia e distúrbios hidroeletrolíticos. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
1996.
ROSE, B. D.; POST, T. W. Clinical physiology of acid-base and electrolyte disorders. 5th ed. New York: McGraw-Hill, 2001.
WALLACH, J. Interpretation of diagnostic tests. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
Anion gap urinário, determinação do
ALBERTO AUGUSTO ALVES ROSA
ANDRÉ ANJOS DA SILVA
LUCIANE MARIA FABIAN RESTELATTO
INDICAÇÕES
◗ Diagnóstico diferencial das acidoses hiperclorêmicas
◗ Diagnóstico diferencial entre acidose tubular renal e perda extrarrenal de bicarbonato
MÉTODO DO EXAME
◗ É calculado pela seguinte fórmula:
AGU (anion gap urinário) = (Na+ urinário + K+ urinário) – Cl– urinário
INTERPRETAÇÃO
38
◗ Valor normal: -8 a -12 mEq/L
Resultado negativo
◗ O valor normal do AGU é negativo, pois, na urina, há um maior número de cátions não medidos,
sendo o principal o amônio (NH4), que não entra na fórmula do AGU.
◗ Perda gastrintestinal de bicarbonato (diarreias e fístulas entéricas): o rim normal aumenta a eliminação de hidrogênio (H+) na tentativa de corrigir a acidose (AGU: -20 a -50 mEq/L).
Resultado positivo
◗ Doenças renais em que há falha da amoniogênese ou falha da excreção de sódio, potássio e
bicarbonato (p. ex., insuficiência renal).
◗ Acidose tubular renal distal (tipo I).
◗ Hipoaldosteronismo (acidose tubular renal tipo IV).
LEMBRETES
◗ É um teste que fornece um índice aproximado da excreção urinária de amônio, baseando-se na
diferença entre os principais ânions e cátions medidos.
◗ Esse teste é superior à determinação do pH urinário, visto que o suprimento diminuído de sódio
(Na+) no néfron distal, no estado de avidez de Na+ (p. ex., na diarreia) pode comprometer a acidificação urinária, de modo que o pH não irá apresentar um valor ácido máximo.
Limitações
◗ Concentração de sódio urinário 25 mEq/L.
◗ Presença de ânions não medidos na urina, como cetoácidos e lactato.
◗ Recém-nascidos (a acidificação renal não está totalmente desenvolvida).
LEITURAS SUGERIDAS
GOLDMAN, L.; AUSIELLO, D. (Ed.). Cecil medicine. 23rd ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2008.
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MALONEY, D. G.; APPADURAI, I. R.; VAUGHAN, R. S. Anions and the anaesthetist. Anaesthesia, v. 57, n. 2,
p. 140-154, 2002.
WALLACH, J. Interpretation of diagnostic tests. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
Anomalias cromossômicas em dismorfologia
TÊMIS MARIA FÉLIX
CAMILA MATZENBACHER BITTAR
JÚLIO CÉSAR L. LEITE
SHARBEL WEIDNER MALUF
ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS EM DISMORFOLOGIA
KRAUT, J. A.; MADIAS, N. E. Serum anion gap: its uses and limitations in clinical medicine. Clin J Am Soc Nephrol, v. 2, n. 1, p. 162-174, 2007.
INDICAÇÕES
◗ Investigação de causa de deficiência mental, malformações congênitas, baixa estatura, alteração
do desenvolvimento e determinação sexual
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Sangue em heparina sem necessidade de jejum
Metodologia
◗ Uma amostra de sangue ou camada de leucócitos é colocada em meio de cultura RPMI 1640,
com 20% de soro bovino fetal e 2% fito-hemaglutinina por 72 h a 37ºC. Aproximadamente 1 h
antes do término da cultura, é acrescentado colchicina, cuja função é bloquear a mitose celular
em metáfase. É realizado o procedimento de hipotonização utilizando KCl (0,075 M) seguido de
fixação com metanol e ácido acético (3:1). As células fixadas são colocadas em lâminas de vidro.
As lâminas são submetidas à digestão com tripsina e coradas com Giemsa para visualização dos
cromossomos em bandeamento G, ao microscópio óptico a 1.000
.
◗ Na maioria dos casos, 15 células são analisadas quanto ao número e à estrutura dos cromossomos.
Para suspeita de síndrome de Turner, é necessária a análise de 50 células para descartar a possibilidade de haver mais de uma linhagem celular (mosaicismo), muito frequente nessa síndrome. Nos
casos de síndromes de instabilidade cromossômica, analisa-se a frequência de quebras cromossômicas induzidas por agentes clastogênicos específicos (dependente da síndrome), comparando-se
essa frequência com a frequência encontrada em cultura celular com o mesmo tipo de indução em
uma amostra-controle – nesse caso, o número mínimo de metáfases a serem analisadas é de 50.
◗ Em caso de suspeita de mosaicismo cromossômico inespecífico, o número de células analisado
deve ser ampliado para pelo menos 30.
◗ Nos casos no qual o diagnóstico inicial a partir das bandas G demonstra uma alteração envolvendo um dos braços curtos dos cromossomos acrocêntricos (13, 14, 15, 21 ou 22), pode-se aplicar
a técnica de bandeamento NOR, que marca as regiões organizadoras de nucléolo, presentes nos
braços curtos desses cromossomos.
◗ Nos casos no qual o diagnóstico inicial a partir das bandas G demonstra uma alteração envolvendo
a região centromérica de um cromossomo ou as regiões de heterocromatina dos cromossomos 1,
9, 16 ou Y, pode-se aplicar a técnica de bandeamento C, que marca essas regiões cromossômicas.
39
INTERPRETAÇÃO
◗ Número de cromossomos normal: 46
◗ Complemento sexual: XX (sexo feminino), XY (sexo masculino)
◗ Mosaicismo: presença de duas ou mais populações celulares com diferentes complementos cromossômicos. Cada população cromossômica é considerada um clone, que é definida como ao
menos duas células com a mesma anomalia cromossômica estrutural ou no mínimo três células
com a mesma anomalia cromossômica numérica.
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ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS EM DISMORFOLOGIA
Tabela 1
NOMENCLATURA DAS ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS MAIS UTILIZADAS
Nomenclatura
Interpretação
+
Trissomia cromossômica
p
Braço curto
q
Braço longo
i
Isocromossomo
r
Cromossomo em anel
mar
Cromossomo marcador
del
Deleção de parte do cromossomo
dup
Duplicação de parte do cromossomo
t
Translocação cromossômica
der
Cromossomo derivado
LEMBRETES
40
◗ Anomalias cromossômicas numéricas são decorrentes de alteração meiótica ou mitótica apresentando em geral baixo risco de recorrência.
◗ Anomalias cromossômicas numéricas em autossomos estão relacionadas à idade materna avançada.
◗ Quando a alteração cromossômica é estrutural, há necessidade de investigação dos pais para
descartar anomalia cromossômica herdada balanceada. Somente após o exame dos pais é possível determinar o risco de recorrência.
◗ O diagnóstico de anomalias cromossômicas numéricas ou estruturais é realizado por meio do
cariótipo.
1
2
3
6
7
8
13
14
15
19
20
9
21
4
5
10
11
12
16
17
18
22
X
Y
Figura 1 Exemplo de cariótipo masculino normal.
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ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS COMUNS
Nome
Anomalia cromossômica*
Frequência populacional
Síndrome de Down
47, XX+ 21
1:650
Síndrome de Turner
45,X
1:2.500
Síndrome de Edwards
47,XX+18
1:8.000
Síndrome de Patau
47, XX+13
1:5.000
Síndrome de Wolf- Hirschhorn
46, XXdel4p
1:50.000
ANTIBIOGRAMA
Tabela 2
* XX em caso de sexo feminino e XY em caso de sexo masculino.
LEITURAS SUGERIDAS
GARDNER, R. J. M.; SUTHERLAND, G. R. Chromosome abnormalities and genetic counseling. 2nd ed. New
York: Oxford University, 1996.
VERMA, R. S.; BABU, A. Human chromosomes: principles and techniques. 2nd ed. New York: McGraw-Hill,
1995.
Antibiograma
SILVANA V. SUPERTI
ALEXANDRE P. ZAVASCKI
41
INDICAÇÕES
◗ A realização do antibiograma é indicada em isolados bacterianos clinicamente significativos
(considerando-se: o sítio de isolamento e a qualidade da amostra clínica), sempre que se tratar
de uma bactéria para a qual a sensibilidade aos antibióticos não é previsível e/ou a resistência a
algum antimicrobiano já tenha sido relatada, desde que exista padronização do teste por órgãos
(comitês) competentes (ver Interpretação).
MÉTODO DO EXAME
O antibiograma consiste na observação da capacidade de os antimicrobianos utilizados no tratamento das infecções inibirem in vitro o crescimento da bactéria. Pode ser realizado por método
qualitativo, quantitativo ou por método automatizado.
◗ Método qualitativo
− Resultados expressos de modo qualitativo. Para cada combinação (fármaco/microrganismo)
testada, corresponde um resultado, que será S (sensível), I (intermediário) ou R (resistente).
− Teste de difusão em ágar ou Kirby-Bauer: é o teste mais empregado pelos laboratórios clínicos,
em função de apresentar boa reprodutibilidade, ser de fácil execução e relativo menor custo.
− Uma suspensão do microrganismo a ser testado é inoculada em placa de ágar, onde discos de
papel-filtro impregnados com concentração-padrão dos antimicrobianos a serem testados são
depositados. Após incubação em estufa, por tempo e temperatura variáveis conforme o grupo
de microrganismos, a medida do diâmetro do halo de inibição ao redor de cada disco permite
a categorização em S, I ou R.
◗ Métodos quantitativos
− Os resultados são expressos de modo quantitativo. Para cada combinação (fármaco/microrganismo) testada, além do resultado S (sensível), I (intermediário) ou R (resistente), é também
determinado o valor da concentração inibitória mínima (CIM) ou a concentração de cada
antimicrobiano, que, sob condições experimentais definidas, inibe o crescimento do microrganismo. O valor da CIM é o critério de referência para definir a sensibilidade de determinado
microrganismo, sendo expresso em g/mL.
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ANTIBIOGRAMA
− Os métodos quantitativos são
• Etest®
− Método comercial, que une os princípios da difusão em ágar e da diluição. Uma suspensão do microrganismo a ser testado é inoculada em placa de ágar, onde tiras impregnadas com concentrações crescentes do antimicrobiano são depositadas. O gradiente
reflete uma faixa contínua de concentração, que varia de 0,016-256 g/mL ou 0,002-32
g/mL, dependendo do antimicrobiano. Após incubação em estufa, uma elipse simétrica
é visualizada ao redor da tira. O ponto de intersecção entre a tira e o halo de inibição
corresponde à CIM.
• Métodos dilucionais diluição em ágar e diluição em caldo
− A uma série de placas contendo ágar ou tubos contendo caldo são adicionadas concentrações crescentes de cada antimicrobiano a ser testado (geralmente são realizadas diluições
sequenciais múltiplas de 2). Uma suspensão contendo o microrganismo a ser testado é então
inoculada, e as placas ou tubos são incubados em estufa. A leitura é feita observando-se a
turbidez no caldo ou o crescimento de colônias na superfície do ágar.
• Diluição em caldo
◗ Métodos automatizados
− Diferentes sistemas automatizados estão disponíveis comercialmente no Brasil. Com algumas diferenças metodológicas, sendo todos variações dos métodos de referência, esses equipamentos utilizam painéis com concentrações preestabelecidas de antibióticos e se
propõem a fornecer uma CIM aproximada para cada combinação fármaco/microrganismo
testada. Os principais equipamentos utilizados na realização do antibiograma são: Vitek®
e Vitek 2® (BioMérieux), Phoenix® (Beckton e Dickinson) e o sistema MicroScan® (Dade
MicroScan).
INTERPRETAÇÃO
42
◗ Alguns comitês, como o EUCAST (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) e o CLSI (Clinical Laboratory Standard Institute) propõem-se a padronizar a execução e a
interpretação do antibiograma. Em nosso meio, o protocolo americano CLSI é o mais amplamente utilizado. Baseado em estudos clinicoepidemiológicos, esse protocolo apresenta tabelas com
os diâmetros dos halos e os valores de CIMs para cada combinação fármaco/microrganismo,
permitindo a interpretação do teste.
◗ De acordo com o CLSI (2008), o antibiograma é a classificação baseada na resposta in vitro
de um organismo a um agente antimicrobiano nas concentrações séricas ou teciduais que esse
agente pode alcançar quando as doses habitualmente prescritas desse agente são utilizadas.
Categorias de interpretação do teste de sensibilidade antimicrobiana
◗ Categoria de interpretação “sensível” do teste de sensibilidade antimicrobiana
− Essa categoria implica que a infecção causada por esse microrganismo pode ser tratada apropriadamente com a dosagem de um agente antimicrobiano recomendado para esse tipo de
infecção e patógeno, salvo quando for indicado de outra forma.
◗ Categoria de interpretação “intermediária” do teste de sensibilidade antimicrobiana
− Categoria que implica em uma infecção causada por esse microrganismo isolado pode ser
tratada apropriadamente em locais do corpo onde as substâncias se concentram fisiologicamente ou quando for possível a prescrição de uma dosagem mais alta do fármaco que
a habitual; também indica uma “zona tampão” (buffer zone), que deveria impedir que
pequenos fatores técnicos e fora de controle causem grandes discrepâncias na interpretação
dos testes.
◗ Categoria de interpretação “resistente” do teste de sensibilidade antimicrobiana
− Os isolados considerados resistentes não são inibidos pelas concentrações do agente antimicrobiano normalmente prescritas em tratamentos habituais (frequência e dosagem) e/ou
caem na faixa em que a ocorrência de mecanismos de resistência antimicrobiana específicos
são mais prováveis (p. ex., -lactamases), e a eficácia clínica não tem sido demonstrada em
estudos clínicos.
LEMBRETES
◗ Diferentes mecanismos de resistência aos antibióticos com importantes implicações terapêuticas
podem estar presentes sem, no entanto, serem expressos e, portanto, detectados no antibiogra-
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ANTICORPO ANTIADRENAL, DETECÇÃO DE
ma de rotina. Testes fenotípicos adicionais e pesquisa do determinante genético de resistência
por método de biologia molecular poderão ser necessários. São exemplos:
− ESBL (Extended-spectrum beta-lactamase – -lactamase de espectro estendido): -lactamases de classe A, capazes de degradar todos os antibióticos -lactâmicos, com exceção dos
antibióticos carbapenêmicos. Isolados apresentando essas enzimas podem apresentar halos
de inibição ou CIMs dentro da faixa de sensibilidade conforme critérios do CLSI (2011). O
CLSI padroniza testes de triagem e confirmatórios para essas enzimas somente em Klebsiella
pneumoniae, Escherichia coli e isolados sanguíneos de Proteus mirabilis.
− Carbapenemases: -lactamases capazes de degradar todos os antibióticos -lactâmicos, incluindo os antibióticos carbapenêmicos. Inicialmente descritas em Klebsiella pneumoniae, as carbapenemases do tipo KPC têm sido relatadas em Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella
oxytoca, Salmonella sp., Serratia sp. e Pseudomonas aeruginosa. No antibiograma, nem sempre
bactérias apresentando essas enzimas apresentam-se resistentes aos antibióticos carbapenêmicos. O CLSI padroniza apenas um teste de triagem (Teste de Hodge modificado). O padrão-ouro para detecção dessas enzimas é a pesquisa por biologia molecular (PCR para blaKPC).
− Embora os protocolos forneçam sugestões de combinações de agentes antimicrobianos a serem
testados, cada laboratório de microbiologia deve selecionar os mais apropriados, em conjunto
com especialistas em doenças infecciosas e o farmacêutico, assim como com os comitês de farmácia, terapêuticos e controle de infecção hospitalar. Devem ser considerados: a eficácia clínica,
a prevalência de resistência, a minimização do surgimento de resistência, o custo e as indicações.
REFERÊNCIAS
CLSI: CLINICAL AND LABORATORY STANDARDS INSTITUTE. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard. 7th ed. Wayne: CLSI, 2008. Document M7-A7.
CLSI: CLINICAL AND LABORATORY STANDARD INSTITUTE. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. Twentieth informational supplement. Wayne: CLSI, 2011. M100-S21.
LEITURAS SUGERIDAS
CLSI: CLINICAL AND LABORATORY STANDARDS INSTITUTE. Performance standards for antimicrobial disk
susceptibility tests; approved standard. 9th ed. Wayne: CLSI, 2008. Document M2-A9.
43
EUCAST: EUROPEAN COMMITTEE ON ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITY TESTING. EUCAST disk diffusion
test for routine antimicrobial susceptibility testing. Växjö: EUCAST, c2011. Disponível em: http://www.eucast.org/eucast_disk_ diffusion_test. Acesso em: 12 ago. 2011.
Anticorpo antiadrenal, detecção de
BRUNO SCHMIDT DELLAMÉA
GUILHERME ROLLIN
INDICAÇÃO
◗ Insuficiência suprarrenal primária autoimune
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro; após jejum de 4 h
Metodologia
◗ Imunofluorescência indireta
INTERPRETAÇÃO
◗ A insuficiência suprarrenal primária é causada, na maioria das vezes, por adrenalite autoimune,
diagnosticada por anticorpos circulantes em 60-75% dos casos, tipicamente associada a outras
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ANTICORPO ANTICÉLULA DAS ILHOTAS PANCREÁTICAS (ICA), DETECÇÃO DE
doenças autoimunes. São mais comuns em mulheres, principalmente em casos de síndrome
poliglandular autoimune. Naqueles com SPG1, a presença de anticorpo antiadrenal tem valor
preditivo de 92% para desenvolvimento de insuficiência suprarrenal.
LEMBRETES
◗ É necessário mais de 90% de comprometimento bilateral das glândulas suprarrenais para haver
sintomas.
◗ Anticorpos são dirigidos contra as enzimas P450scc (CYP11A1), P450c17(CYP17, 17 -hidroxilase) e P450c21 (CYP21A2, 21-hidroxilase), reagindo, assim, com as três zonas do córtex suprarrenal. Anticorpos detectados por imunofluorescência na patologia são principalmente dirigidos
contra CYP17 e CYP21A2.
◗ Há incidência aumentada de anticorpos suprarrenais em outras doenças autoimunes, como
hipertireoidismo, tireoidite autoimune, diabetes melito e anemia perniciosa e, principalmente,
hipoparatireoidismo, assim como há aumento de outros anticorpos em indivíduos com insuficiência suprarrenal autoimune, como anti-PTH, anti-ilhota, anticorpo da célula parietal e fator
intrínseco, anticorpos gonadais e, principalmente, anti-TPO.
LEITURAS SUGERIDAS
BETTERLE, C. et al. Autoimmune adrenal insufficiency and autoimmune polyendocrine syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their applicability in diagnosis and disease prediction. Endocr Rev, v. 23, n. 3, p.
327-364, 2002.
COCO, G. et al. Estimated risk for developing autoimmune Addison’s disease in patients with adrenal cortex
autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab, v. 91, n. 5, p. 1637-1645, 2006.
FALORNI, A. et al. Italian addison network study: update of diagnostic criteria for the etiological classification of
primary adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab, v. 89, n. 4, p. 1598-1604, 2004.
44
LAURETI, S. et al. Levels of adrenocortical autoantibodies correlate with the degree of adrenal dysfunction in
subjects with preclinical Addison’s disease. J Clin Endocrinol Metab, v. 83, n. 10, p. 3507-3511, 1998.
WALLACH, J. Interpretation of diagnostic tests. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
Anticorpo anticélula das ilhotas pancreáticas (ICA),
detecção de
BRUNO SCHMIDT DELLAMÉA
MARIA AMÉLIA ALVES DE CAMPOS
INDICAÇÕES
◗ Diagnóstico de diabetes melito (DM) tipo 1 e predição de desenvolvimento futuro de DM1.
◗ Triagem de familiares sem diabetes que desejem doar um rim ou parte do seu pâncreas para
transplante.
◗ Não é recomendado como rotina no diagnóstico de diabetes, mas pode ser utilizado para classificá-lo. Entretanto, até que estratégias custo-efetivas sejam desenvolvidas e intervenções para
prevenir o início clínico da doença estejam disponíveis, esses testes não devem ser recomendados fora do âmbito da pesquisa.
MÉTODO DO EXAME
Metodologia
◗ Radioimunoensaio – método atual
◗ Imunoprecipitação e imunofluorescência indireta
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◗ Soro
INTERPRETAÇÃO
◗ Anticorpo anti-ilhota tem sensibilidade mediana de 81% (44-100%) e especificidade mediana
de 96% (64-100%) para o diagnóstico de DM1. Apresenta sensibilidade de 70-90% para predizer DM1 em indivíduos jovens saudáveis, associado a outros marcadores genéticos e metabólicos, mas dados sustentam que a presença de múltiplos anticorpos foram mais preditivos que a
presença de anticorpo único. A maioria dos indivíduos com apenas um anticorpo positivo talvez
nunca desenvolva diabetes (Tab. 1).
Tabela 1
RISCO DE DESENVOLVIMENTO DE DM1 EM PARENTES DE PRIMEIRO GRAU DE PACIENTES
PORTADORES DE DM1 DE ACORDO COM A PRESENÇA DE AUTOANTICORPOS ANTI-INSULINA,
ANTI-GAD E/OU ANTI-ILHOTA
Número de autoanticorpos
Risco de DM1 após 3 anos
Risco de DM1 após 5 anos Risco de DM1 após 10 anos
0
1%
1%
1%
1
8%
15%
23%
72%
2
30%
43%
3
49%
95%
ANTICORPO ANTICÉLULA DAS ILHOTAS PANCREÁTICAS (ICA), DETECÇÃO DE
Material biológico
Fonte: Adaptada de Verge e colaboradores (1996).
LEMBRETES
◗ Foram isolados, até o momento, 12 autoantígenos associados a DM1, porém o interesse
tem sido direcionado para quatro anticorpos: anti-ilhota, anti-insulina, anti-glutamic acid
decarboxylse (GAD) e Anti-IA2A. Os anticorpos surgem precocemente na vida (9-18 meses
de idade).
◗ Anticorpo anti-ilhotas são anticorpos policlonais que reagem com todas as células da ilhota
(alfa, beta, sigma e polipeptídeo pancreático). Sozinho, está associado a baixo risco de desenvolvimento de diabetes melito. Anti-ilhota foi o primeiro anticorpo descoberto, com dificuldade para padronização e reprodutibilidade, não sendo recomendado por algumas referências
atualmente.
◗ O estudo Diabetes Prevent Trial (DPT) mostrou que indivíduos com dois ou mais anticorpos
tinham 68% de risco de desenvolver DM1 em 5 anos e que aqueles que apresentavam três
anticorpos tinham 100% de risco em 5 anos. O DPT falhou em demonstrar o efeito protetor do
uso precoce de insulina.
◗ A utilidade do teste nos pacientes com DM2 é limitada, porque a instituição da insulinoterapia é
baseada no controle glicêmico.
45
REFERÊNCIA
VERGE, C. F. et al. Prediction of type I diabetes in first-degree relatives using a combination of insulin, GAD, and
ICA512bdc/IA-2 autoantibodies. Diabetes, v. 45, n. 7, p. 926-933, 1996.
LEITURAS SUGERIDAS
AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care, v. 30,
suppl. 1, p. S42-S47, 2007.
KAHN, C. R. et al. Joslin’s diabetes mellitus. 14th ed. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins, 2004.
PIHOKER, C. et al. Autoantibodies in diabetes. Diabetes, v. 54, suppl. 2, p. S52-S61, 2005.
WASSERFALL, C. H.; ATKINSON, M. A. Autoantibody markers for the diagnosis and prediction of type 1 diabetes. Autoimmunity Reviews, v. 5, n. 6, p. 424-428, 2006.
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ANTICORPO ANTICÉLULAS PARIETAIS GÁSTRICAS, DETECÇÃO DE
Anticorpo anticélulas parietais gástricas, detecção de
RAFAELA KOMOROWSKI DAL MOLIN
GUSTAVO FAULHABER
INDICAÇÕES
◗ Investigação diagnóstica de anemia perniciosa e gastrite tipo A
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro; não é necessário jejum. A amostra mantém-se estável por até 7 dias, se refrigerada entre
2-8 ºC.
Metodologia
◗ Imunofluorescência indireta
◗ ELISA
INTERPRETAÇÃO
Valores normais
◗ Soro não reagente (negativo)
Os anticorpos podem estar presentes em
46
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
◗
Doença de Graves
Diabetes tipo 1
Síndrome de Sjögren
Gastrite crônica
Gastrite atrófica
Gastrite positiva para Helicobacter pylori
Úlcera gástrica
Carcinoma gástrico
Tireoidite/mixedema
Aproximadamente em 30% dos parentes de primeiro grau sem anemia de indivíduos afetados
4% dos indivíduos saudáveis (na terceira década de vida) e em 16% dos indivíduos assintomáticos com mais de 60 anos de idade
◗ 20-30% dos pacientes com diferentes doenças autoimunes órgão-específicas
LEMBRETES
◗ A anemia perniciosa (AP) é a causa mais comum de deficiência de vitamina B12 em adultos; seu
curso clínico geralmente se caracteriza por início insidioso de sintomas neurológicos e/ou psiquiátricos e desenvolvimento de anemia megaloblástica.
◗ Existe associação da AP com outras doenças autoimunes: síndrome poliglandular autoimune,
doença de Graves (30%), tireoidite de Hashimoto (11%), vitiligo (8%), doença de Addison,
hipoparatireoidismo idiopático, insuficiência ovariana primária, miastenia grave, diabetes insulino-dependente e hipogamaglobulinemia.
◗ As células parietais gástricas secretam fator intrínseco (FI), uma glicoproteína que se liga à vitamina B12 (cobalamina), auxiliando-a em sua absorção no íleo.
◗ Os anticorpos anticélulas parietais gástricas (anti-CP) podem ser encontrados em 90% dos adultos com AP e em mais de 60% dos indivíduos com gastrite atrófica; cerca de 60-75% dos
pacientes com AP apresentam anticorpos circulantes contra o FI (anti-FI). Os anticorpos anti-FI
detêm maior especificidade para o diagnóstico de AP que os anticorpos anti-CP. A combinação
dos dois testes pode aumentar significativamente o poder diagnóstico da AP, alcançando uma
sensibilidade de até 73%, conforme alguns estudos.
◗ Com o tempo, o título de anticorpos anti-CP pode declinar em alguns pacientes com anemia
perniciosa, evento possivelmente relacionado à destruição e consequente diminuição ou ausência de células parietais, enquanto os anticorpos contra o FI persistem.
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LEITURAS SUGERIDAS
LAHNER, E. et al. Reassessment of intrinsic factor and parietal cell autoantibodies in atrophic gastritis with respect to cobalamin deficiency. Am J Gastroenterol, v. 104, n. 8, p. 2071-2079, 2009.
MCPHERSON, R. A.; PINCUS, M. R. Henry’s clinical diagnosis and management by laboratory methods. 21st
ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2006.
RUFENACHT, P.; MACH-PASCUAL, S.; ITEN, A. Vitamin B12 deficiency: a challenging diagnosis and treatment.
Rev Med Suisse, v. 4, n. 175, p. 2212-2214, 2216-2217, 2008.
SUGIU, K. et al. Anti-parietal cell antibody and serum pepsinogen assessment in screening for gastric carcinoma.
Dig Liver Dis, v. 38, n. 5, p. 303-307, 2006.
ANTICORPO ANTICENTRÔMERO, DETECÇÃO DE
◗ É descrita a coexistência de anticorpos anti-CP e anticorpos antitireoide em pacientes com tireoidites e anemia perniciosa.
WALLACH, J. Interpretation of diagnostic tests. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
Anticorpo anticentrômero, detecção de
TAMARA MUCENIC
INDICAÇÃO
◗ Investigação de esclerose sistêmica, forma limitada (CREST)
MÉTODO DO EXAME
47
Material biológico
◗ Soro, após jejum de 4 h
Metodologia
◗ Imunofluorescência indireta
INTERPRETAÇÃO
Valores normais
◗ Ausência de anticorpos
Os anticorpos podem estar presentes em
◗ Esclerose sistêmica de forma limitada (sensibilidade de 30%)
◗ Apenas 5% dos pacientes com a forma difusa da doença
LEMBRETES
◗ Há associação com hipertensão pulmonar, dismotilidade esofágica.
◗ Há associação negativa com doença pulmonar intersticial e crise renal esclerodérmica.
◗ Pode predizer o desenvolvimento de esclerose sistêmica em pacientes com doença de Raynaud
sem uma doença do tecido conjuntivo estabelecida.
LEITURAS SUGERIDAS
HOCHBERG, M. C. et al. Rheumatology. 4th ed. Philadelphia: Mosby/Elsevier, 2008.
INGEGNOLI, F. et al. Distinct immune profiles characterize patients with diffuse or limited systemic sclerosis.
Clin Immunol, v. 108, n. 1, p. 21-28, 2003.
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ANTICORPO ANTICITOPLASMA DE NEUTRÓFILOS (ANCA), DETECÇÃO DE
48
Anticorpo anticitoplasma de neutrófilos (ANCA),
detecção de
IZABELA LUCCHESE GAVIOLI
INDICAÇÕES
◗ Os anticorpos anticitoplasma de neutrófilos são dirigidos contra enzimas encontradas nos grânulos dos leucócitos polimofonucleares.
◗ O ANCA* foi primeiramente descrito em 1982 e, desde 1985, tem sido fortemente associado
a vasculites sistêmicas necrotizantes primárias e glomerulonefrites, incluindo granulomatose de
Wegener (GW), poliangeíte microscópica (PAM) e síndrome de Churg-Strauss (SCS).
◗ Está firmemente estabelecido como teste diagnóstico, porém há controvérsias sobre seu valor no
monitoramento da atividade da doença.
◗ Provavelmente atua na fisiopatogenia das vasculites, induzindo ou aumentando a inflamação
vascular. Sua ligação aos alvos antigênicos nos neutrófilos aumentam a degranulação e respiração celular, a produção de óxido nítrico, a quimiotaxia, a expressão de moléculas de adesão e a
ligação a células endoteliais em cultura.
CONTRAINDICAÇÕES
◗ Não estão descritas na literatura, guardadas as devidas considerações sobre a correta interpretação do teste. O ANCA, como qualquer teste laboratorial, é de grande valor diagnóstico somente quando aplicado coerentemente ao contexto semiológico. Os resultados são
utilizados como auxiliares no diagnóstico em conjunção com outras informações clínicas e
laboratoriais.
◗ A valorização incorreta do teste pode levar a erros diagnósticos com prejuízo ao paciente. O
ANCA pode estar presente em doenças infecciosas, como endocardite subaguda, por exemplo, onde a terapêutica imunossupressora equivocada pode piorar drasticamente a evolução
clínica.
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro; não necessita de jejum nem preparo.
Metodologia
◗ Imunofluorescência indireta (IFI) realizada em neutrófilos fixados em etanol. O uso de outros
fixadores, como formalina e metanol, permite a diferenciação entre p-ANCA e anticorpos antinucleares (ANA ou FAN, p. 203, 284).
INTERPRETAÇÃO
◗ O resultado é expresso como “reagente” ou “não reagente” com indicação do título.
◗ Baseado no padrão de imunofluorescência, os padrões de ANCA foram divididos em:
− Citoplasmático (c-ANCA): dirigido contra a proteinase 3 (PR3) em 90% dos casos, ou a outros
antígenos, como BPI (proteína bactericida de aumento de permeabilidade). Mais comumente
associado à GW.
− Perinuclear (p-ANCA): principalmente dirigido contra a mieloperoxidase (MPO), ou a outros
antígenos, como elastase, azurocidina, catepsina G lisossômica e lactoferrina. Mais comumente associado à PAM. Também chamado p-ANNA (perinuclear anti-neutrophil nuclear
antibodies).
− Atípico (a-ANCA).
* Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies
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ANTICORPO ANTICITOPLASMA DE NEUTRÓFILOS (ANCA), DETECÇÃO DE
◗ A sensibilidade do ANCA varia de 50-90% nas diversas vasculites. A especificidade depende de
fatores técnicos e da natureza dos controles na população testada. Quando a imunofluorescência é complementada com ensaios específicos de fase sólida (ELISA, imunodot, multiplex) para
os antígenos-alvo, a especificidade é extremamente alta.
◗ Um resultado negativo não exclui o diagnóstico em pacientes com alta probabilidade pré-teste
da doença. Resultados positivos devem ser interpretados de acordo com os achados clínicos e
histológicos.
◗ O ANCA pode ser encontrado em diversas situações que mimetizam vasculites sistêmicas, porém, na grande maioria desses casos, os antígenos-alvo não são PR3 nem MPO, e sim outras
proteínas de menor especificidade, como catepsina G, lactoferrina, lisozima elastase, BPI e várias
ainda não identificadas.
◗ Condições clínicas relatadas que podem mimetizar vasculites sistêmicas apresentando positividade para ANCA são:
− Doenças do tecido conjuntivo (artrite reumatoide, síndrome de Felty, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus induzido por fármacos, miosites)
− Fibrose cística com infecções associadas
− Gamopatias monoclonais
− Tuberculose
− Endocardite infecciosa subaguda
− Infecção por HIV
− Doença inflamatória intestinal (mais frequente na colite ulcerativa que na doença de Crohn)
− Colangite esclerosante
− Hepatite autoimune
◗ Estão relatados falsos-positivos para ANCA com uso de hidralazina, propiltiouracil, D-penicilamina, tetraciclinas e sulfonamidas.
LEMBRETES
◗ A presença de anticorpos antinucleares (anti-DNA) em pacientes com lúpus eritematoso
sistêmico interfere na identificação de p-ANCA por IFI. Nesses casos, a determinação de
anticorpos específicos por teste imunoenzimático pode auxiliar na distinção entre esses anticorpos.
◗ Para evitar a falta de correlação entre os padrões de imunofluorescência e os antígenos de interesse (PR3 e MPO), assim como a variabilidade de leitura entre observadores inerente ao método, devem ser solicitados ensaios específicos para cada antígeno.
◗ Ao solicitar o exame, considerar a experiência do laboratório que realiza o teste, e verificar se são
disponibilizados ensaios antígeno-específicos (ELISA).
◗ A presença do ANCA em concomitância com certas manifestações de grande morbidade, como
síndrome pulmão-rim com hemorragia pulmonar maciça, justifica a disponibilização do teste no
contexto de emergência.
49
LEITURAS SUGERIDAS
BEAUVILLAIN, C. et al. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies: how should the biologist manage them?
Clin Rev Allergy Immunol, v. 35, n. 1-2, p. 47-58, 2008.
BOGDANOS, D. P. et al. Autoimmune liver serology: current diagnosis and clinical challenges. World J Gastroenterol, v. 14, n. 21, p. 3374-3387, 2008.
FIRESTEIN, G. S. et al. Kelley’s textbook of rheumatology. 8th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2008.
SINCLAIR, D.; STEVENS, J. M. Role of antineutrophil cytoplasmic antibodies and glomerular basement membrane antibodies in the diagnosis and monitoring of systemic vasculitides. Ann Clin Biochem, v. 44, pt. 5, p.
432-442, 2007.
TERVAERT, J. W.; DAMOISEAUX, J. Fifty years of antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) testing: do we
need to revise the international consensus statement on testing and reporting on ANCA? APMIS Suppl, n. 127,
p. 55-59, 2009.
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ANTICORPO ANTICITOSOL HEPÁTICO (ANTI-LC-1), DETECÇÃO DE
Anticorpo anticitosol hepático (ANTI-LC-1), detecção de
RAFAELA KOMOROWSKI DAL MOLIN
MÁRIO REIS ÁLVARES-DA-SILVA
INDICAÇÕES
◗ Investigação diagnóstica de hepatite autoimune (HAI) tipo 2
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro; não é necessário jejum
Metodologia
◗ Triagem: imunofluorescência indireta (II) utilizando cortes de fígado e rim de rato como substrato
◗ Confirmação: imunodifusão dupla contra extrato de citosol hepático humano
− Obs: A técnica de II não permite identificar o anti-LC-1 quando coexiste anti-LKM-1; logo, a
identificação em si do anti-LC-1 é feita pela técnica de imunodifusão dupla
INTERPRETAÇÃO
Valores normais
◗ Soro não reagente
Os anticorpos podem estar presentes em
50
◗ HAI tipo 2
◗ Hepatite C crônica (raramente, e em baixos títulos)
LEMBRETES
◗ A HAI tipo 2 é caracterizada pela detecção de anticorpos antimicrossomais do fígado e rim (anti-LKM-1) e/ou anticorpos anticitosol hepático (anti-liver cytosol 1 antibody – anti-LC-1), na ausência de anticorpos antinuclear (ANA ou FAN) ou anticorpos antimúsculo liso (SMA). Para o
diagnóstico, esses anticorpos devem estar presentes em títulos de pelo menos 1:80 em adultos e
1:20 em crianças; títulos 1:40 em adultos e 1:10 em crianças tornam o diagnóstico provável.
◗ O anti-LC-1 é encontrado em cerca de um terço dos pacientes com HAI tipo 2, geralmente em
associação ao anti-LKM-1, embora em cerca de 10% dos casos possa cursar isoladamente para
o diagnóstico da doença. O anti-LC-1 não é visto na HAI tipo 1 (clássica).
◗ O anti-LKM-1 deve ser solicitado apenas quando ANA/FAN e SMA forem negativos, e o anti-LC-1 apenas quando anti-LKM-1 for negativo.
◗ Ainda não está claro se os títulos de anti-LC-1 e/ou anti-LKM-1 refletem a atividade da doença.
◗ Nenhum dos autoanticorpos (SMA, ANA/FAN, LKM-1, LC-1, antiantígeno hepático solúvel,
antirreceptor da asialoglicoproteína) disponíveis para o diagnóstico de HAI é específico para a
doença, e qualquer um deles pode ser encontrado no soro de indivíduos com hepatite C crônica,
em baixos títulos.
◗ A HAI tipo 2 acomete mais mulheres jovens e meninas (enquanto a HAI tipo 1 ocorre em todas
as faixas etárias), podendo associar-se a uma variedade de condições autoimunes, como tireoidite, doença de Graves, colite ulcerativa, artrite reumatoide, uveíte, anemia perniciosa, síndrome
de Sjögren, doença mista do tecido conjuntivo, síndrome CREST e vitiligo.
◗ O antígeno reconhecido pelo anti-LC-1 é a formiminotransferase ciclodeaminase, uma enzima
específica do fígado.
◗ Segundo o escore de diagnóstico de HAI elaborado pelo International Autoimmune Hepatitis Group
(Alvarez et. al, 1999), a presença de anti-LC-1 conta 2 pontos para o diagnóstico de HAI tipo 2.
REFERÊNCIA
ALVAREZ, F. et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol, v. 31, n. 5, p. 929-938, 1999.
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ALVAREZ, F. Autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis. Clin Liver Dis, v. 10, n. 1, p. 89-107,
2006.
BRIDOUX-HENNO, L. et al. Features and outcome of autoimmune hepatitis type 2 presenting with isolated
positivity for anti-liver cytosol antibody. Clin Gastroenterol Hepatol, v. 2, n. 9, p. 825-830, 2004.
CZAJA, A. J.; SHUMS, Z.; NORMAN, G. L. Nonstandard antibodies as prognostic markers in autoimmune hepatitis. Autoimmunity, v. 37, n. 3, p. 195-201, 2004.
KRAWITT, E. L. Clinical features and management of autoimmune hepatitis. World J Gastroenterol, v. 14, n.
21, p. 3301-3305, 2008.
RIGOPOULOU, E. I. et al. Autoimmune hepatitis-specific antibodies against soluble liver antigen and liver cytosol type 1 in patients with chronic viral hepatitis. J Autoimmune Dis, v. 4, p. 2, 2007.
ANTICORPO ANTICITRULINA, DETECÇÃO DE
LEITURAS SUGERIDAS
Anticorpo anticitrulina, detecção de
IZABELA LUCCHESE GAVIOLI
INDICAÇÃO
◗ Diagnóstico e prognóstico de artrite reumatoide (AR)
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro ou plasma; não necessita jejum nem preparo
51
Metodologia
◗ ELISA (enzimaimunoensaio)
◗ Considerado reprodutível, de fácil realização e amplamente disponível. Determina-se a presença
de anticorpos contra a filagrina, que contém grandes quantidades de citrulina. O substrato antigênico é representado por coleções de peptídeos citrulinados pré-adsorvidos a placas de poliestireno.
◗ Procedimento: coletar amostras de sangue venoso e deixar coagular completamente. Armazenar
as amostras durante, no máximo, 48 h, a uma temperatura de 4-8 ºC. Em caso de armazenamento prolongado, congelar a –20ºC. Diluir a amostra do paciente a 1:50. Misturar 10 L da
amostra em um tubo com 490 L de tampão de diluição. Empregar 100 L no teste.
◗ O kit ELISA de anticorpos anti-CCP utiliza uma placa crivada, com micro-orifícios de titulação revestidos com peptídeos sintéticos citrulinados (antígeno). Aplica-se o soro ou plasma do paciente
aos orifícios e incuba-se. Havendo anticorpos específicos, os mesmos ligam-se ao antígeno nos
orifícios. O material não ligado é eliminado na lavagem, e todos os anticorpos ligados são detectados pela adição de um anticorpo anti-IgG humano marcado com peroxidase de rábano (HRP),
seguindo-se uma segunda etapa de lavagem e uma incubação com substrato. A presença de
anticorpos em reação resultará no desenvolvimento de uma cor cuja intensidade é proporcional
à quantidade de anticorpo ligado. A reação é medida com um fotômetro.
◗ Os testes iniciais eram focados na reatividade a um peptídeo cíclico baseado na citrulinação da
filagrina; esses testes foram substituídos por uma segunda geração (CCP2 ELISA) que utiliza
peptídeos citrulinados de um grande banco patenteado, mostrando um melhor desempenho
com a padronização dos reagentes. Mais recentemente, uma terceira geração (CCP3 ELISA) foi
desenvolvida, aumentando a sensibilidade do teste, porém perdendo em especificidade; o teste
demonstrou considerável reatividade em pacientes com a síndrome CREST (calcinose, fenômeno
de Raynaud, dismotilidade esofágica, esclerodactilia e telangectasias).
◗ Instruções de fabricantes enfatizam que o kit do teste só deve ser utilizado por profissionais de
laboratório com a devida formação, e apenas para diagnósticos in vitro.
◗ O kit inclui ácido sulfúrico a 0,5 M (solução de paragem), tetrametilbenzidina e azida sódica
0,09%, considerados potenciais intoxicantes dos profissionais que o utilizam, além da presença
de material biológico potencialmente contaminante. Deve-se trabalhar de luvas e evitar pipetagem com a boca.
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ANTICORPO ANTICITRULINA, DETECÇÃO DE
INTERPRETAÇÃO
◗ Os resultados são expressos em unidades:
− < 20 U: não reagente
− 20-39 U: fracamente reagente
− 40-59 U: moderadamente reagente
− > 59 U: fortemente reagente
◗ O teste tem cerca de 96% de especificidade e pelo menos 60-75% de sensibilidade para o
diagnóstico de AR.
◗ Apresenta-se reagente em cerca de 54% dos pacientes com fator reumatoide positivo, e em
14% dos pacientes com fator reumatoide negativo.
◗ A reatividade simultânea para anti-CCP e fator reumatoide IgM está correlacionada a doença
de progressão mais rápida e evolução radiológica desfavorável (por meio de índices como Sharp
e Larsen). Dos pacientes com ambos os autoanticorpos, 83% apresentaram erosões articulares
precoces, 76% demonstraram evolução agressiva da doença, e 60% apresentaram altos escores
radiológicos correspondentes à doença destrutiva.
◗ Apresenta uma taxa de concordância de 77% com o fator antiperinuclear e com o anticorpo
antiqueratina.
LEMBRETES
52
◗ A artrite reumatoide é uma doença autoimune caracterizada por uma poliartrite crônica, erosiva
e progressiva. O diagnóstico precoce possibilita o tratamento nos primeiros anos da doença, evitando danos irreversíveis às articulações. Contudo, a inespecificidade do quadro clínico inicial e
a ausência de alterações radiológicas características no início da doença pode atrasar o diagnóstico. O fator reumatoide IgM, tradicional marcador e critério diagnóstico da doença, apresenta
baixa especificidade (cerca de 60%), podendo ser detectado em diversas condições inflamatórias
sistêmicas, como outras doenças autoimunes, infecções, neoplasias, etc. Sua sensibilidade nas
fases iniciais da doença também é baixa: cerca de 50%.
◗ Novos marcadores imunológicos mais sensíveis e específicos foram descritos para possibilitar
uma abordagem mais eficiente das formas iniciais da doença. Entre os diversos anticorpos identificados no soro de pacientes com AR, encontram-se três importantes marcadores denominados
anticorpos contra peptídeos ou proteínas citrulinadas: os anticorpos antiqueratina (AKA – antikeratin antibodies) e o fator antiperinuclear (APF – antiperinuclear factor), também chamados
de anticorpos antifilagrina (AFA); e os anticorpos anticitrulina cíclica (CCP – cyclic citrullinated
peptide). Os dois primeiros são abordados em capítulos específicos desta obra, enquanto este
capítulo se refere ao anticorpo anticitrulina como sinônimo de anti-CCP.
◗ Os anticorpos anticitrulina são proteínas ou peptídeos dirigidos contra um aminoácido produzido a partir da arginina. Apesar de não ser diretamente codificada pelo DNA, a citrulina está
presente em várias proteínas como resultado de modificação pós-translacional. Esses resíduos de
citrulina são gerados por um grupo de enzimas denominadas peptidilarginina deiminases (PADs),
que convertem a arginina em citrulina em um processo chamado citrulinação ou deiminação.
Proteínas que normalmente contêm resíduos de citrulina incluem a proteína básica da mielina, a
fibrina, a alfaenolase, peptídeos do colágeno I e II, filagrina e várias outras histonas. Outras proteínas, como a fibrina e a vimentina, são suscetíveis à citrulinação durante o processo de morte
celular e inflamação tecidual.
◗ O anti-CCP pode ser detectado em 25% dos indivíduos em 1,5-9 anos do aparecimento dos
primeiros sintomas, e, no ano que antecede os sintomas, sua sensibilidade aumenta para 52%,
indicando a eficiência desse teste em predizer o desenvolvimento futuro da AR.
◗ Na prática clínica atual, há somente duas classes de autoanticorpos sensíveis e específicos o suficiente para serem considerados úteis: o fator reumatoide e os anticorpos anticitrulina (incluindo
o anti-CCP, APF e AKA). Os demais autoanticorpos descritos na artrite reumatoide permanecem
em investigação.
◗ Portadores de AR que apresentam positividade para ambas as classes estão mais predispostos a
apresentar características extra-articulares da doença.
◗ Na AR, os autoanticorpos não estão correlacionados com a atividade da doença, mas com seu
prognóstico.
◗ Ainda que se refiram a um mesmo grupo de autoanticorpos, os testes anti-CCP, AKA e APF
podem apresentar desempenhos diagnósticos distintos, devido à diversificação de anticorpos
contra proteínas citrulinadas presentes no soro de cada paciente e na variação de antígenos
citrulinados contidos no substrato de cada teste. Nesse contexto, um paciente com artrite reumatoide pode apresentar resultado reagente em apenas um, dois ou nos três testes.
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LEITURAS SUGERIDAS
ALARCON, R. T.; ANDRADE, L. E. C. Anticorpos antiproteínas citrulinadas e a artrite reumatóide. Rev Bras
Reumatol, v. 47, n. 3, p. 180-187, 2007.
FIRESTEIN, G. S. et al. Kelley’s textbook of rheumatology. 8th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2008.
MEYER, O. et al. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting
five year radiographic damage. Ann Rheum Dis, v. 62, n. 2, p. 120-126, 2003.
TEIXEIRA, R. C. de A. et al. Marcadores de ativação endotelial e auto-anticorpos na artrite reumatóide. Rev Bras
Reumatol, v. 47, n. 6, p. 411-417, 2007.
ANTICORPO ANTICOLINESTERASE, DETECÇÃO DE
◗ O anticorpo anti-CCP, assim como o fator reumatoide, não apresentam correlação estatística
com sexo ou idade dos pacientes portadores de AR, porém exibem grande correlação entre eles.
Quando um aumenta, o outro também aumenta, na maioria dos pacientes.
◗ Apesar da grande especificidade apontada para os anticorpos anticitrulina, recomendam-se cautela na interpretação dos testes e atenção à literatura científica futura.
VENCOVSKY, J. et al. Autoantibodies can be prognostic markers of an erosive disease in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, v. 62, n. 5, p. 427-430, 2003.
Anticorpo anticolinesterase, detecção de
LENISE VALLER
PEDRO SCHESTATSKY
INDICAÇÃO
◗ Suspeita clínica de miastenia grave (MG)
53
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro
Metodologia
◗ Radioimunoensaio
INTERPRETAÇÃO
◗ Há 3 anticorpos que podem ser solicitados: a) anticorpos ligantes: os mais sensiveis. São anticorpos contra outros locais de ligação no receptor além daqueles usados pela acetilcolina e
bungarotoxina; b) anticorpos bloqueadores: ligam-se nos locais usados pela acetil colina; e c)
anticorpos moduladores: ligam-se nos locais usados pela acetilcolina e causam a remoção dela
da superficie muscular.
Valores normais
◗ Anticorpos ligantes: 0,03-0,5 nmol/L (variáveis de acordo com o laboratório)
◗ Anticorpos bloqueadores: 25% dos receptores de acetilcolina bloqueados
◗ Anticorpos moduladores: 20% dos receptores de acetilcolina perdidos
LEMBRETES
Acurácia do teste
◗ Um ou mais dos anticorpos são encontrados em pelo menos 80-85% dos pacientes com MG da
forma generalizada
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ANTICORPO ANTICROMATINA, DETECÇÃO DE
◗
◗
◗
◗
− Anticorpos ligantes: presentes em 88% dos pacientes com MG generalizada, 70% daqueles
com MG ocular e em aproximadamente 80% dos casos de MG em remissão. Em geral, são
os únicos solicitados.
− Anticorpos bloqueadores: presentes em 50% dos pacientes com MG, aproximadamente 30%
daqueles com MG ocular e 20% daqueles com MG em remissão.
− Anticorpos moduladores: presentes em mais de 90% dos casos de MG e ocasionalmente são
os únicos detectados em casos leves, de início recente ou restritos a envolvimento ocular.
Resultados falso-positivos podem ser encontrados em populações saudáveis e em baixos títulos
nos casos de síndrome mastênica de Eaton-Lambert (5%), doenças do neurônio motor superior
(3-5%), e polimiosite ( 1%).
A concentração plasmática dos anticorpos não se correlaciona com a gravidade da doença.
MG ocular: a sensibilidade dos anticorpos é de 45-60%.
MG soronegativa: também chamada MG anticorpos-negativo, presentes em cerca de 15-20%
dos pacientes com MG. Anticorpos contra receptor tirosinoquinase específico de músculo (anti-Musk) são positivos em 40-50% desses pacientes.
LEITURAS SUGERIDAS
DRACHMAN, D. B. Myasthenia gravis. N Engl J Med, v. 330, p. 1797-1810, 1994.
GRAUS, Y. M.; DE BAETS, M. H. Myasthenia gravis: an autoimmune response against the acetylcholine receptor. Immunol Res, v. 12, n. 1, p. 78-100, 1993.
OHTA, M. et al. Anti-skeletal muscle and anti-acetylcholine receptor antibodies in patients with thymoma without
myasthenia gravis: relation to the onset of myasthenia gravis. Clin Chim Acta, v. 201, n. 3, p. 201-205, 1991.
STEENKAMP, K. J. et al. Measurement of anti-acetylcholine receptor auto-antibodies in myasthenia gravis. S Afr
Med J, v. 85, n. 12, p. 1293-1294, 1995.
VINCENT, A. Acetylcholine receptor autoantibodies. In: PETER, J. B.; SHOENFELD, Y. (Ed.). Autoantibodies.
Amsterdam: Elsevier, 1996. p. 1-9.
54
Anticorpo anticromatina, detecção de
MARCIANE ROVER
RAFAEL HISSÉ GOMES
INDICAÇÕES
◗ Lúpus eritematoso sistêmico (LES), especialmente para avaliar potencial comprometimento renal
(nefrite lúpica)
◗ Suspeita de esclerose sistêmica (ES), síndrome de Sjögren (SS) e síndrome antifosfolipídeo (SAF)
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro; não requer jejum
Metodologia
◗ ELISA
INTEPRETAÇÃO
◗ Valores positivos: acima de 20 U
◗ Quanto maiores os níveis de nefropatia lúpica, maior a sua prevalência (pacientes com nefropatia tem, em média, 70 U ao passo que os sem nefropatia têm, em média, 40 U)
◗ Podem ser detectados em
− LES (69% dos casos) – SS, ES e SAF (7-10% dos casos)
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LEMBRETES
◗ Cromatina refere-se ao complexo de histonas e DNA que se encontram no núcleo das células.
Anticorpos para o complexo H2A-H2B-DNA (nucleossomo) constituem anticorpos anticromatina, que podem também ser denominados anticorpos antinucleossomo.
◗ A presença de anticorpos anticromatina é sensível e específica para o diagnóstico de LES.
◗ Anticorpos anticromatina estão fortemente ligados à presença de nefrite lúpica, com sensibilidade de até 81%, havendo correlação entre a presença do anticorpo e a atividade da doença renal.
◗ Anticorpos anticromatina podem ser utilizados como auxiliares no tratamento e prognóstico dos
pacientes com LES, podendo estar presente precocemente no soro, muito antes dos sintomas
aparecerem e dos exames renais se tornarem alterados.
◗ Estudos demonstram graus variados de acurácia em função do kit utilizado para reação do exame.
LEITURAS SUGERIDAS
ANTI-CHROMATIN antibodies are a useful marker for lupus nephropathy. J Clin Pathol, v. 56, n. 11, p. 820,
2003.
CERVERA, R. et al. Anti-chromatin antibodies in systemic lupus erythematosus: a useful marker of lupus nephropathy. Ann Rheum Dis, v. 62, n. 5, p. 431-434, 2003.
KRAMERS, C. et al. Anti-nucleosome antibodies complexed to nucleosomal antigens show anti-DNA reactivity
and bind to rat glomerular-basement-membrane in-vivo. J Clin Invest, v. 94, p. 568-577, 1994.
ANTICORPO ANTIDESCARBOXILASE DO ÁCIDO GLUTÂMICO (ANTI-GAD), DETECÇÃO DE
− Hepatite autoimune tipo 1 (40-50%)
− Cirrose biliar primária (13%)
− Hepatite crônica B e C (5%)
LI, L. et al. Frequency and significance of antibodies to chromatin in autoimmune hepatitis type I. J Gastroenterol Hepatol, v. 15, n. 10, p. 1176-1182, 2000.
WALLACE, D. J. et al. Antibodies to histone (H2A-H2B)-DNA complexes in the absence of antibodies to double-stranded DNA or to (H2A-H2B) complexes are more sensitive and specific for scleroderma-related disorders
than for lupus. Arthritis Rheum, v. 37, n. 12, p. 1795-1797, 1994.
55
Anticorpo antidescarboxilase do ácido
glutâmico (anti-GAD), detecção de
MARCIANE ROVER
MARIA AMÉLIA ALVES DE CAMPOS
INDICAÇÕES
◗ Triagem de familiares sem diabetes que desejam doar um rim ou parte do seu pâncreas para
transplante.
◗ Não é recomendado como rotina no diagnóstico de diabetes. Pode ser usado para classificação
de diabetes. Entretanto, até que estratégias custo-efetivas sejam desenvolvidas e intervenções
efetivas para prevenir o início clínico da doença estejam disponíveis, esses testes não devem ser
recomendados fora do âmbito da pesquisa.
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro (2 mL) congelado
◗ Coletar em tubo sem anticoagulante, separar o soro e congelar
Metodologia
◗ Radioimunoensaio
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ANTICORPO ANTI-DNA, DETECÇÃO DE
INTERPRETAÇÃO
◗ Valor de referência (normal): até 1,0 U/mL.
◗ A sensibilidade para o diagnóstico de diabetes melito (DM) tipo 1 é de 75-84%, variando com o
gênero e a idade em que o diagnóstico é feito. No sexo feminino, a sensibilidade fica em torno
de 80%, sem variações com a idade; já no sexo masculino, é de 50-60% em idade 10 anos e
de 75-90% em homens acima dessa faixa etária. Sua especificidade chega a 98,8%
◗ Entre os pacientes que desenvolvem diabetes, 98% apresentam um ou mais desses anticorpos
positivos (o anticorpo anti-insulina, o anticorpo anti-GAD e o anticorpo anti-ilhota). Os anticorpos anti-GAD são encontrados em 70% dos DM tipo 1 no momento do diagnóstico.
◗ Parentes de primeiro grau com os três testes positivos (diferentes autoanticorpos) têm mais de
95% de chance de desenvolverem diabetes em 5 anos.
◗ A presença desses anticorpos após o início de terapia insulínica pode estar associada à reação
imune com a insulina exógena, seja de fonte animal ou até recombinante.
LEMBRETES
◗ A causa autoimune é cada vez mais confirmada por diferentes pesquisadores, e diferentes marcadores sorológicos têm sido apontados como marcadores da condição pré-diabética (esses marcadores não são considerados causais, e sim fenômenos de um evento imunológico celular).
Além dos anticorpos anti-insulina, existem os anticorpos anti-ilhota, os GAD e outros.
◗ O anticorpo anti-GAD foi inicialmente descrito como uma proteína de 64 quilodáltons, mas, atualmente, sabe-se que existem duas isoformas: GAD 65 (expressa em células ) e GAD 67 (no cérebro).
◗ O anti-GAD tem seu melhor desempenho nos indivíduos com início da doença acima dos 20
anos de idade e é o que permanece positivo por mais tempo, sendo de escolha para o diagnóstico do DM do tipo LADA.
◗ Nenhum tratamento aceitável demonstrou prevenir o início do diabetes em pessoas com anticorpos positivos.
◗ A utilidade do teste nos pacientes com DM tipo 2 é limitada, porque a instituição da insulinoterapia é baseada no controle glicêmico.
56
LEITURAS SUGERIDAS
BÁROVÁ, H. et al. Anti-GAD-positive patients with type 1 diabetes mellitus have higher prevalence of autoimmune thyroiditis than anti-GAD-negative patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus. Physiol Res, v. 53,
n. 3, p. 279-286, 2004.
RÖMKENS, T. E. et al. Prevalence and clinical characteristics of insulin-treated, anti-GAD-positive, type 2 diabetic subjects in an outpatient clinical department of a Dutch teaching hospital. Neth J Med, v. 64, n. 4, p.
114-118, 2006.
SACKS, D. B. et al. Laboratory Medicine Practice Guidelines: Guidelines and recommendations for laboratory
analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus. Washington: AACC, 2011. Disponível em:
http://www.aacc.org/members/ nacb/LMPG/OnlineGuide/PublishedGuidelines/diabetes_update/Documents/DiabetesEntireLMPG.pdf. Acesso em: 31 ago. 2011.
TUOMI, T. Type 1 and type 2 diabetes: what do they have in common? Diabetes, v. 54, suppl. 2, p. S40-S45, 2005.
VERGE, C. F. et al. Combined use of autoantibodies (IA-2 autoantibody, GAD autoantibody, insulin autoantibody, cytoplasmic islet cell antibodies) in type 1 diabetes: Combinatorial Islet Autoantibody Workshop. Diabetes,
v. 47, n. 12, p. 1857-1866, 1998.
Anticorpo anti-DNA, detecção de
TAMARA MUCENIC
INDICAÇÕES
◗ Utilizado como um dos critérios diagnósticos do lúpus eritematoso sistêmico (LES)
◗ Utilizado para o controle de atividade de LES
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Material biológico
◗ Soro, após jejum de 4 h
Metodologia
◗ Imunofluorescência indireta com substrato de Crithidia luciliae
◗ Enzimaimunoensaio (ELISA)
◗ Método de Farr
INTERPRETAÇÃO
Valores normais
◗ Ausência de anticorpos
ANTICORPO ANTIENDOMÍSIO, DETECÇÃO DE
MÉTODO DO EXAME
Os anticorpos podem estar presentes em
◗ LES (97% de especificidade)
◗ Em outras doenças autoimunes, como artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, esclerose sistêmica, hepatite autoimune, doença de Graves, etc. – em todas, frequência 5%.
LEMBRETES
◗ A testagem do anti-DNA deve ser reservada para pacientes com fator antinuclear (FAN) positivo.
◗ Os títulos do anti-DNA costumam flutuar com a atividade da doença, sendo usado no acompanhamento dos pacientes.
◗ Positivação do anti-DNA, associado à hipocomplementenemia, normalmente correlaciona-se
com atividade inflamatória renal.
LEITURAS SUGERIDAS
HOCHBERG, M. C. et al. Rheumatology. 4th ed. Philadelphia: Mosby/Elsevier, 2008.
57
ISENBERG, D. A. et al. Fifty years of anti-ds DNA antibodies: are we approaching journey’s end? Rheumatology
(Oxford), v. 46, n. 7, p. 1052-1056, 2007.
KAVANAUGH, A. F.; SOLOMON, D. H. Guidelines for immunologic laboratory testing in the rheumatic diseases: anti-DNA antibody tests. Arthritis Rheum, v. 47, n. 5, p. 546-555, 2002.
Anticorpo antiendomísio, detecção de
IZABELA LUCCHESE GAVIOLI
INDICAÇÕES
◗ Diagnóstico de doença celíaca (espru celíaco, enteropatia glúten-induzida, espru não tropical,
esteatorreia idiopática, alergia à farinha).
◗ A doença celíaca representa, na atualidade, a doença intestinal mais comum em populações
brancas e apresenta prevalência de 8-18% nos familiares dos pacientes.
◗ A pesquisa de anticorpos antiendomísio-EMA (descrito em 1983) constitui importante recurso
não invasivo e sensível de triagem e diagnóstico. Outros autoanticorpos também encontrados
na doença celíaca, e que podem contribuir para o raciocínio diagnóstico, são os anticorpos antitransglutaminase tecidual (anti-tTG), antigliadina (AGA) e antirreticulina (ARA).
◗ A triagem sorológica é recomendada para todos os familiares em primeiro grau de pacientes
(podendo-se acrescentar a tipagem HLA). A prevalência da doença é de 21% entre irmãos e
14-17% em filhos de celíacos. A testagem de autoanticorpos mostrou 38% de positividade em
mães de pacientes, 22-40% em pais, 16-24% em irmãos e 22% em filhos, com títulos 1:2,5 até
1:80, e predominância no sexo feminino.
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ANTICORPO ANTIENDOMÍSIO, DETECÇÃO DE
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro; não exige jejum nem preparo prévio.
Metodologia
◗ Imunofluorescência indireta.
◗ Procedimento: o substrato utilizado são cortes do esôfago distal de macacos, ou cordão umbilical
humano, ou jejuno e apêndice humanos, criopreparados. O material é fixado na lâmina com
acetona gelada por 10 min e clorofórmio por 30 min à temperatura ambiente. A seguir, as lâminas são lavadas 3 vezes com infusão fosfatada alcalina tamponada (PBS-pH 7,2), 5 min em cada
vez. O soro a ser testado é diluído a 1:2,5 ou 1:5 e aplicado às lâminas por 90 min. É acrescentado conjugado fluorescente FITC (isômero misto de isotiocianato de fluoresceína) 1:80, específico
contra IgA humana, por 30 min. Nova lavagem com PBS e tampão alcalino de glicerina (pH 9,5)
finalizam o processo. A leitura é realizada em microscópio de fluorescência, sendo positivas as
amostras que caracterizam coloração típica no tecido de endomísio (substância intermiofibrilar)
que contorna as fibras do músculo liso na parede dos vasos.
◗ O cordão umbilical humano é considerado um excelente substituto para o esôfago de macaco
como substrato do teste, além de haver implicações éticas para a utilização desse substrato em
protocolos de larga escala. A sensibilidade e especificidade dos testes é semelhante em ambos
os substratos.
INTERPRETAÇÃO
58
◗ Os resultados são expressos como “reagente” ( 1:2,5) ou “não reagente”.
◗ O endomísio é uma bainha de fibrilas reticulares que circundam as fibras musculares. Os anticorpos antiendomísio e antirreticulina resultam de interações entre a gliadina e os componentes da
matriz extracelular (p. ex., a enzima transglutaminase). Comportando-se como autoantígenos,
proteínas do tecido conjuntivo iniciariam danos à mucosa.
◗ EMA e anti-tTG são considerados patognomônicos de doença celíaca, apresentam semelhante
sensibilidade e especificidade e coincidem completamente, uma vez que o autoantígeno endomisial foi recentemente identificado como uma transglutaminase tecidual.
◗ Os anticorpos da classe IgA contra o endomísio têm sensibilidade 85-100% e especificidade 95-99% para o diagnóstico, desde que haja atrofia de vilos intestinais. Nessa circunstância, sua
sensibilidade é comparável à do anticorpo antitransglutaminase.
◗ Há controvérsias sobre sua indicação para triagem de populações de risco; nas formas leves
ou assintomáticas da doença, sua sensibilidade foi de 46%. Nesse caso, o anticorpo antitransglutaminase pode estar melhor indicado para o diagnóstico da doença. A concordância de resultados entre EMA e anti-tTG-IgA foi de 83 até 100% em alguns trabalhos; a especificidade
dos testes é semelhante. Para triagem de populações, recomenda-se o uso de ambos, evitando
falso-negativos para o diagnóstico, podendo-se aliar a tipagem HLA. Entretanto, os estudos
comparativos entre os ensaios são escassos e, em geral, não esclarecem ao clínico qual seria o
teste mais adequado.
◗ A concordância com o anticorpo antirreticulina foi de 60%.
◗ Embora o EMA-IgA seja amplamente utilizado, dificuldades técnicas no preparo do substrato, diferenças entre observadores na leitura e custo relativamente alto têm levado alguns laboratórios
à preferência do uso do anti-tTG-IgA, por ELISA, para diagnóstico de doença celíaca.
◗ A testagem de IgG-EMA apresenta dificuldades técnicas, pois anticorpos secundários contra IgG
humana frequentemente ligam-se às fibras do tecido conjuntivo de maneira não específica. A
reação positiva é de fácil reconhecimento, enquanto até 50% das amostras negativas coram o
endomísio quando se utiliza substrato de esôfago de macacos. Por esse motivo, poucos laboratórios oferecem a realização desse teste.
LEMBRETES
◗ O critério definitivo para diagnóstico de doença celíaca é a resolução dos sintomas e o desaparecimento de autoanticorpos na vigência de dieta com restrição de glúten. Portanto, esses testes
imunológicos não devem ser realizados para diagnóstico em pacientes que já estejam em dieta
com restrição de glúten, pois podem resultar negativos. Aproximadamente 3 meses após o início
de dieta livre de glúten, a EMA desaparece; reiniciando a ingesta de glúten, esse autoanticorpo
reaparece mais rápido do que os anticorpos antigliadina ou antirreticulina. Com menos de 6 meses de uso de dieta contendo glúten, a positividade do teste foi de 83%; com mais de 6 meses,
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LEITURAS SUGERIDAS
CATALDO, F. et al. IgG1 antiendomysium and IgG antitissue transglutaminase (anti-tTG) antibodies in coeliac
patients with selective IgA deficiency. Gut, v. 47, n. 3, p. 366-369, 2000.
EL ALAOUI, S.; GRESTI, C. Development of an immunocapture method for measuring IgA antibodies to tissue
transglutaminase in the sera pacients with coeliac disease. Clin Exp Immunol, v. 144, n. 1, p. 101-109, 2006.
KORPONAY-SZABÓ, I. R. et al. Elevation of IgG antibodies against tissue transglutaminase as a diagnstic tool
for coeliac disease in selective IgA deficiency. Gut, v. 52, n. 11, p. 1567-1571, 2003.
ANTICORPO ANTIESTREPTOLISINA O (ASLO), DETECÇÃO DE
foi de 100%. Em 1-27 anos de seguimento de dieta livre de glúten, 100% dos testados foram
negativos, e 100% dos que não aderiram à dieta foram positivos para EMA.
◗ Pacientes em terapia imunossupressora podem apresentar resultado falso-negativo.
◗ A sensibilidade de EMA é idade-dependente, e esse autoanticorpo só é detectado após os 2 anos de
idade. Abaixo dessa idade, sugere-se que o anticorpo antigliadina IgA seja melhor marcador clínico.
◗ Na doença celíaca, 10-12% dos pacientes podem apresentar deficiência de IgA; nesse caso,
deve-se testar IgG (particularmente o subtipo 1) para antiendomísio. Certificar-se também de
que o paciente não esteja em dieta livre de glúten, pois a IgG também pode resultar negativa; os
títulos variaram de 1:640 em dieta habitual até 1:10 em dieta livre de glúten.
KOTZE, L. M. S. et al. Antiendomysium antibodies in Brazilian pacients with celiac disease and their first-degree
relatives. Arq Gastroenterol, v. 38, n. 2, p. 94-103, 2001.
KOTZE, L. M. S. et al. Comparação dos anticorpos anti reticulina e antiendomíseo classe IgA para diagnóstico e
controle da dieta na doença celíaca. Arq Gastroenterol, v. 36, n. 4, p. 177-184, 1999.
MARINÉ, M. et al. Impact of mass screening for gluten-sensitive enteropathy in working population. World J
Gastroenterol, v. 15, n. 11, p. 1331-1338, 2009.
VERBEKE, S. et al. Basement membrane and connective tissue proteins in intestinal mucosa of patients with
coeliac disease. J Clin Pathol, v. 55, n. 6, p. 440-445, 2002.
59
Anticorpo antiestreptolisina O (ASLO), detecção de
ALICE GALLO DE MORAES
MICHELE PACHECO BANDEIRA
TIAGO SANTINI MACHADO
INDICAÇÕES
◗ Detecção de infecções causadas por estreptococos do grupo A (febre escarlatina, erisipela, faringite, tonsilite) e de suas complicações, como febre reumática e glomerulonefrite.
◗ Auxílio no diagnóstico diferencial de dores articulares entre febre reumática e artrite reumatoide
(na qual os títulos de ASLO não estão elevados).
◗ Avaliação da atividade da doença de Behçet e suas manifestações clínicas.
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro, após jejum de 4-8 h
Metodologia
◗ Nefelometria
◗ ELISA
INTERPRETAÇÃO
◗ A elevação dos títulos de antiestreptolisina O indica infecção recente por estreptococos do grupo
A (geralmente nos últimos 2 meses).
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ANTICORPO ANTIESTREPTOLISINA O (ASLO), DETECÇÃO DE
◗ Os títulos começam a aumentar a partir da primeira semana após uma infecção estreptocócica,
atingindo o pico entre a 3a e a 6a semanas. Títulos elevados podem persistir por vários meses,
mesmo após infecção não complicada. Em geral, o declínio ocorre nos próximos 4-6 meses,
podendo levar até um ano para normalização.
◗ O exame pode ser repetido a cada 10-14 dias para confirmar a ascensão dos títulos.
◗ Quando o exame é repetido, um aumento de quatro vezes na titulação confirma a resposta imunológica a uma infecção estreptocócica, mesmo quando as culturas não são positivas.
Valores normais
◗ 12-166 UI/mL (observar a idade do paciente e os valores de referência do laboratório). Em geral:
− Até 200 Ul/mL em adultos
− Até 150 Ul/mL em crianças
◗ Efeito prozone pode acontecer se valores 1.500 UI/mL.
◗ Valores 500 UI/mL são incomuns em indivíduos sadios.
Os valores podem estar elevados em
◗ Endocardite estreptocócica aguda, glomerulonefrite pós-estreptocócica aguda, doenças neuropsiquiátricas associadas a infecção estreptocócica, artrite reativa, febre reumática, febre escarlatina, coreia de Sydenham, síndrome de Tourette.
◗ Resultados falso-positivos podem estar associados a hemólise e/ou contaminação bacteriana da
amostra, hipercolesterolemia, tuberculose e doença hepática.
Os valores podem estar diminuídos em
◗ Antibioticoterapia (penicilinas podem inibir elevação de títulos), deficiências imunológicas ou
uso de corticoide.
Valores esperados
60
◗
◗
◗
◗
◗
◗
Febre reumática aguda: 500-5.000 UI
Febre reumática inativa: 12-250 UI
Artrite reumatoide: 12-250 UI
Glomerulonefrite pós-estreptocócica: 500-5.000 UI
Infecção estreptocócica de vias aéreas superiores: 100-333 UI
Doenças do colágeno: 12-250 UI
LEMBRETES
◗ Os títulos estão aumentados em cerca de 80% dos casos de febre reumática aguda (na faixa
entre 500-5.000 UI).
◗ A magnitude do aumento dos títulos de ASLO, após faringite estreptocócica, está relacionada
com a chance de desenvolvimento de febre reumática e sua posterior recorrência.
◗ Nos pacientes cuja manifestação de febre reumática seja unicamente coreia de Sydenham, os
níveis de ASLO já podem ter retornado ao normal devido ao longo período de latência entre a
infecção estreptocócica e a manifestação clínica da doença.
◗ Nos pacientes com hiperlipoproteinemia (hipercolesterolemia familiar), pode ocorrer quadro clínico de artrite sugestivo de febre reumática, com VSG elevado e ASLO falsamente elevado.
◗ Mais de 95% dos pacientes com glomerulonefrite pós-estreptocócica secundária à faringite e
80-85% dos pacientes com glomerulonefrite pós-infecção estreptocócica cutânea têm anticorpos positivos.
◗ ASLO deve ser usado apenas quando há evidência clínica para sugerir um diagnóstico em pacientes com sintomas articulares, pois apresenta baixo valor preditivo quando usado para rastreamento, especialmente quando a probabilidade pré-teste é baixa.
LEITURAS SUGERIDAS
FAUCI, A. S. et al. Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2008.
GERBER, M. A. et al. Prevention of rheumatic fever and diagnosis and treatment of acute streptococcal pharyngitis: a scientific statement from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, the Interdisciplinary Council
on Functional Genomics and Translational Biology, and the Interdisciplinary Council on Quality of Care and
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GOLDMAN, L.; AUSIELLO, D. (Ed.). Cecil medicine. 23rd ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2008.
OH, S. H. et al. Clinical manifestations associated with high titer of anti-streptolysin O in Behcet’s disease. Clin
Rheumatol, v. 27, n. 8, p. 999-1003, 2008.
WALLACH, J. Interpretation of diagnostic tests. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
Anticorpo antifator intrínseco, detecção de
RAFAELA KOMOROWSKI DAL MOLIN
GUSTAVO FAULHABER
ANTICORPO ANTIFATOR INTRÍNSECO, DETECÇÃO DE
Outcomes Research: endorsed by the American Academy of Pediatrics. Circulation, v. 119, n. 11, p. 15411551, 2009.
INDICAÇÃO
◗ Investigação diagnóstica de anemia perniciosa
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro; não é necessário jejum. A amostra é estável por 48 h, se refrigerada.
Metodologia
◗ Radioimunoensaio
− Obs.: nos 7 dias anteriores ao exame, não deve ter havido administração de vitamina B12
(cobalamina) intravenosa ou intramuscular, nem a realização de exames que utilizem radioisótopos.
61
INTERPRETAÇÃO
Valores normais
◗ Soro não reagente (negativo)
Os anticorpos também podem estar presentes em pequena porcentagem dos indivíduos com
◗ Doença de Graves
◗ Diabetes insulino-dependente
LEMBRETES
◗ A anemia perniciosa (AP) é a causa mais comum de deficiência de vitamina B12 em adultos; seu
curso clínico geralmente se caracteriza por início insidioso de sintomas neurológicos e/ou psiquiátricos e desenvolvimento de anemia megaloblástica.
◗ Existe associação da AP com outras doenças autoimunes: síndrome poliglandular autoimune,
doença de Graves (30%), tireoidite de Hashimoto (11%), vitiligo (8%), doença de Addison,
hipoparatireoidismo idiopático, insuficiência ovariana primária, miastenia grave, diabetes insulino-dependente e hipogamaglobulinemia.
◗ O fator intrínseco (FI) é uma glicoproteína de 50 quilodáltons secretada pelas células parietais e,
em menor grau, pelas células principais gástricas e pelas células endócrinas; o FI liga-se à vitamina B12 (cobalamina), auxiliando-a em sua absorção no íleo.
◗ Os autoanticorpos contra as células parietais (anti-CP) podem ser encontrados em 90% dos
adultos com AP e em mais de 60% dos indivíduos com gastrite atrófica; cerca de 60-75%
dos pacientes com AP apresentam anticorpos antifator intrínseco (anti-FI). Os anticorpos anti-FI
detêm maior especificidade para o diagnóstico de AP que os anticorpos anti-CP. A combinação
dos dois testes pode aumentar significativamente o poder diagnóstico da AP, alcançando uma
sensibilidade de até 73%, conforme alguns estudos.
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ANTICORPO ANTIFOSFOLIPÍDEO, DETECÇÃO DE
◗ Os anticorpos anti-FI podem ser utilizados na caracterização da anemia perniciosa. Há dois tipos
de anticorpo anti-FI: a) tipo 1 (autoanticorpo bloqueador) – impede a ligação do FI à vitamina
B12, sendo geralmente da subclasse IgG no soro e IgG ou IgA secretora nas secreções gástricas;
b) tipo 2 (autoanticorpo ligante) – reage tanto com o FI livre quanto com o ligado à vitamina B12,
impedindo a ligação aos receptores do complexo no íleo.
◗ O autoanticorpo anti-FI tipo 1 detém maior sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de
AP. O anticorpo anti-FI tipo 2 geralmente não é visto na ausência dos anticorpos tipo 1, sendo
encontrado em cerca de 35% dos pacientes com AP.
LEITURAS SUGERIDAS
DE PAZ, R.; HERNÁNDEZ-NAVARRO, F. Management, prevention and control of pernicious anemia. Nutr
Hosp, v. 20, n. 6, p. 433-435, 2005.
FELDMAN, M.; FRIEDMAN, L. S.; BRANDT, L. J. (Ed.). Sleisenger & Fordtran’s gastrointestinal and liver disease:
pathophysiology, diagnosis, management. 8th ed. Philadelphia: Saunders, 2006.
FLEURY: medicina e saúde. São Paulo: Fleury, c2011. Disponível em: http://www.fleury.com.br. Acesso em:
4 mar. 2011.
HOFFMAN, R. et al. Hematology: basic principles and practice. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone/
Elsevier, 2009.
MCPHERSON, R. A.; PINCUS, M. R. Henry’s clinical diagnosis and management by laboratory methods. 21st
ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier, 2006.
RUFENACHT, P.; MACH-PASCUAL, S.; ITEN, A. Vitamin B12 deficiency: a challenging diagnosis and treatment.
Rev Med Suisse, v. 4, n. 175, p. 2212-2214, 2216-2217, 2008.
62
Anticorpo antifosfolipídeo, detecção de
ALESSANDRA PAZ
CRISTIANE SEGANFREDO WEBER
INDICAÇÕES
◗ Diagnóstico da síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (primária ou secundária)
◗ Avaliação de trombofilias, abortos de repetição, investigação de trombocitopenia, TTPa alargado
e VDRL falso-positivo
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗
◗
◗
◗
Anticoagulante lúpico: plasma
Anticorpos anticardiolipina: soro
Anticorpos anti-2-glicoproteína I: soro
Necessário jejum de 4 h
Metodologia
◗ Anticoagulante lúpico: coagulométrico. Teste realizado em 2 etapas
− Teste de triagem: dRVVT (teste fosfolipídeo dependente utilizando reagente com baixa concentração de fosfolipídeos)
− Teste confirmatório: RVVT confirmatório (confirmação da presença do inibidor inespecífico –
anticoagulante lúpico – utilizando reagente com alta concentração de fosfolipídeos). Também
é realizado o teste da mistura para excluir deficiência de fatores da coagulação, o que prolongaria o tempo de coagulação dos testes de triagem e confirmatório
◗ Anticorpos anticardiolipina: ELISA
− IgG, IgM e IgA
◗ Anticorpos anti-2-glicoproteína I: ELISA
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ANTICORPO ANTIFOSFOLIPÍDEO, DETECÇÃO DE
INTERPRETAÇÃO
◗ Anticoagulante lúpico
− Teste de triagem – dRVVT menor que 1,15: ausência de inibidor
− Teste confirmatório – RVVT confirmatório menor que 1,21: ausência de inibidor inespecífico
(anticoagulante lúpico)
◗ Anticorpos anticardiolipina IgG
− Até 10 unidades GPL: não reagente
◗ Anticorpos anticardiolipina IgM
− Até 10 unidades MPL: não reagente
◗ Critérios laboratoriais para diagnóstico da síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (SAAF): presença de anticorpos antifosfolipídeo em duas ou mais ocasiões, com pelo menos 12 semanas de
diferença e não mais do que 5 anos depois das manifestações clínicas, como demonstrado por
uma das alterações a seguir
− Anticoagulante lúpico detectado de acordo com a recomendação dos guidelines da Sociedade
Internacional de Hemostasia e Trombose.
− Anticorpos anticardiolipina IgG ou IgM em títulos moderados ou altos ( 40 unidades GPL ou
MPL ou acima do percentil 99 para os valores de referência do laboratório).
− Anticorpos anti-2-glicoproteína I IgG ou IgM em títulos acima do percentil 99 para os valores de referência do laboratório quando testados de acordo com o recomendado.
LEMBRETES
◗ Anticorpos antifosfolipídeos são anticorpos adquiridos contra os complexos fosfolipídeo-proteína. A presença desses anticorpos está associada a um aumento no risco de trombose venosa e
arterial, trombocitopenia e aborto.
◗ Os principais tipos de anticorpos antifosfolipídeos são o anticoagulante lúpico (AL), os anticorpos anticardiolipina (ACA) e os anticorpos anti-2-glicoproteína I.
◗ A presença de inibidores do fator VIII pode levar a um resultado falso-positivo do teste de AL.
◗ O uso de anticoagulantes, principalmente heparina, pode alterar o resultado da pesquisa
para AL.
◗ A presença de infecções (virais, bacterianas ou parasitárias) ou o uso de medicamentos (p. ex.,
hidralazina, clorpromazina, fenitoína) pode levar a um resultado falso-positivo do teste de anticorpos antifosfolipídeos.
◗ Na SAAF, ocorre positividade do teste de anticorpos anticardiolipina em 80% dos pacientes, do
AL em 20% e de ambos os testes em 60% dos casos.
◗ A validade da dosagem de anticorpos anticardiolipina IgA para o diagnóstico de SAAF ainda não
está bem estabelecida.
◗ Os anticorpos são 5 vezes mais frequentes que os AL.
◗ Os anticorpos antifosfolipídeos podem ser secundários ao lúpus, geralmente associados à síndrome clínica.
63
LEITURAS SUGERIDAS
BERTOLACCINI, M. L.; KHAMASHTA, M. A. Laboratory diagnosis and management challenges in the antiphospholipid syndrome. Lupus, v.15, n.3, p.172-178, 2006.
BRANDT, J. T.; BARNA, L. K.; TRIPLETT, D. A. Laboratory identification of lupus anticoagulants: results of the
Second International Workshop for Identification of Lupus Anticoagulants. On behalf of the Subcommittee
on Lupus Anticoagulants/ Antiphospholipid Antibodies of the ISTH. Thromb Haemost, v. 74, n. 6, p. 15971603, 1995.
JACOBS, D. S.; OXLEY, D. K.; DEMOTT, W. R. Jacobs & DeMott laboratory test handbook. 5th ed. Hudson:
Lexi-Comp., 2001.
LIM, W. Antiphospholipid antibody syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, p. 233-239,
2009.
PIERANGELI, S. S.; HARRIS, E. N. Clinical laboratory testing for the antiphospholipid syndrome. Clin Chim Acta,
v. 357, n. 1, p. 17-33, 2005.
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ANTICORPO ANTIGANGLIOSÍDEO (ANTI-GM1), DETECÇÃO DE
Anticorpo antigangliosídeo (anti-GM1), detecção de
FERNANDO KOWACS
ALAN CHRISTMANN FRÖHLICH
INDICAÇÕES
◗ A titulação seriada do anticorpo anti-GM1 pode auxiliar na adequação da imunossupressão no
tratamento das polineuropatias autoimunes, podendo ser observada uma redução de até 60%
durante o tratamento com ciclofosfamida
◗ Outras situações descritas como associadas aos anticorpos antigangliosídeos (o anticorpo associado está entre parênteses)
− Mielite transversa pós-infecção por Campylobacter jejuni (anti-GM1)
− Neuropatias paraproteinêmicas (anti-GM1)
− Síndrome de Guillain-Barré com reflexos tendinosos profundos preservados e testagem negativa para anti-GM1 (anti-GM1b)
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro (1 mL)
Metodologia
◗ Enzimaimunoensaio
INTERPRETAÇÃO
64
◗ Valores de referência: a listagem dos valores de referência de cada laboratório deve ser consultada
◗ Polineuropatias imunomediadas agudas incluem:
− polirradiculoneuropatia inflamatória desmielinizante aguda (AIDP), síndrome de Guillain-Barré (SGB), síndrome de Miller-Fisher (variante da SGB que cursa com ataxia, oftalmoparesia e
arreflexia) e neuropatia axonal motora aguda (AMAN, síndrome paralítica chinesa)
− títulos aumentados de anticorpos antigangliosídeos IgG e IgM anti-GM1 ou anti-GD1a têm
sido associados à SGB e à AMAN; elevação do anti-GQ1b IgG é associado de forma estrita
com a síndrome de Miller-Fisher, com alta especificidade e sensibilidade de 80%; encefalite de
Bickerstaff (distúrbio da consciência, hiper-reflexia, ataxia e oftalmoplegia)
− o anticorpo anti-GQ1b também pode estar presente
◗ Polineuropatias imunomediadas crônicas: anticorpos antigangliosídeos anti-GM1 (apenas IgM)
estão associados à neuropatia motora multifocal (NMM), com baixa especificidade mas com
sensibilidade de até 80%; além disso, a NMM também pode estar associada eventualmente a
anticorpos anti-GM2 ou anti-GD1a; os anticorpos anti-GD1b e anti-GM2 associam-se a polineuropatias sensitivas imunomediadas
◗ Títulos muito elevados – 1:2.000 – parecem ocorrer exclusivamente na vigência de NMM
LEMBRETES
◗ Os gangliosídeos são esfingolipídeos e estão presentes tanto no axônio como na mielina dos
nervos periféricos. Anticorpos antigangliosídeos foram demonstrados no soro de pacientes acometidos por algumas polineuropatias imunomediadas agudas e crônicas.
◗ A probabilidade de um teste positivo está aumentada quando existe perda de força assimétrica,
bloqueio da condução motora à testagem neurofisiológica ou ausência de sinais de comprometimento sensitivo ou de neurônio motor superior.
◗ Resultados positivos para anti-GM1 ou anti-GD1a afastam o diagnóstico de esclerose lateral
amiotrófica.
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DITRAPANI-STEPHENSON, T. Acute motor axonal neuropathy. San Diego: MedLink Corporation, c2010-2011.
Disponível em: http://www.medlink.com. Acesso em: 28 fev. 2010.
ZIVKOVIĆ, S. A.; LACOMIS, D.; LENTZSCH, S. Paraproteinemic neuropathy. Leuk Lymphoma, v. 50, n. 9, p.
1422-1433, 2009.
Anticorpo antigliadina (AAG), detecção de
MARCIANE ROVER
ANTICORPO ANTIGLIADINA (AAG), DETECÇÃO DE
LEITURAS SUGERIDAS
INDICAÇÃO
◗ No diagnóstico de doença celíaca
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro
Metodologia
◗ Métodos para a detecção de anticorpos, como a imunofluorescência, o radioimunoensaio e os
ensaios imunoenzimáticos
◗ O método ELISA é amplamente utilizado na prática, mas há falta de padronização entre os
laboratórios
65
INTERPRETAÇÃO
◗ O resultado é determinado como positivo para qualquer título – sem ponto de corte estabelecido, porém níveis mais elevados têm demonstrado maior especificidade no diagnóstico de doença
celíaca.
Os valores podem estar elevados em
◗
◗
◗
◗
◗
◗
Enteropatias não celíacas, como alergia à proteína do leite de vaca
Síndrome pós-enterite
Doença de Crohn
Síndrome de Sjögren
Artrite reumatoide
Fibrose cística
Valores falso-negativos
◗ Deficiência de IgA (AAG-IgA)
◗ Pacientes em uso de imunosupressores
LEMBRETES
◗ Os AAG são predominantemente das classes IgA e IgG e detectados no soro da maioria dos
celíacos não tratados e também naqueles assintomáticos. Após a introdução da dieta isenta de
glúten, observa-se declínio gradual de seus níveis séricos.
◗ Estudos mostram queda dos títulos dos anticorpos IgA após 3 meses de restrição de glúten,
queda que se mantém até que, com um ano de adesão ao tratamento, praticamente todos os
títulos estejam negativos, isto é, dentro dos parâmetros dos indivíduos normais. Os anticorpos
IgG podem persistir elevados por período mais longo.
◗ De modo geral, há consenso entre os autores que o AAG-IgA é mais específico para a doença
celíaca, e o da classe IgG mostra maior sensibilidade.
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ANTICORPO ANTI-HISTONA, DETECÇÃO DE
◗ Constitui-se em um exame importante para o rastreamento da doença celíaca, principalmente
quando utilizado em conjunto com o anticorpo antiendomísio e o antitransglutaminase. Os de
maior sensibilidade e especificidade são os IgAs antiendomísio e antitranglutaminase.
◗ Vários estudos mostram que a sensibilidade do ELISA na determinação do AAG-IgA varia de
42-100%, e a especificidade, de 65-100%.
◗ Em relação ao AAG-IgG, a sensibilidade varia de 88-100%, e a especificidade, de 52-95%.
LEITURAS SUGERIDAS
NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH. U.S. Department of Health and Human Services. NIH Consensus Development Conference on Celiac Disease. Kensington: NIH, 2004. Disponível em: http://consensus.nih.gov/200
4/2004celiacdisease118html. htm. Acesso em: 20 abr. 2011.
REEVES, G. E. et al. Diagnostic accuracy of coeliac serological tests: a prospective study. Eur J Gastroenterol
Hepatol, v. 18, n. 5, p. 493-501, 2006.
ROMALDINI, C. C.; BARBIERI, D. Anticorpos séricos na doença celíaca. Arq Gastroenterol, v. 36, n. 4, p. 258264, 1999.
Anticorpo anti-histona, detecção de
GABRIEL SCALCO
INDICAÇÃO
◗ Investigação de lúpus induzido por medicamentos
66
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro
Metodologia
◗ Imunofluorescência indireta
◗ Enzimaimunoensaio (ELISA)
INTERPRETAÇÃO
Valores normais
◗ Ausência de anticorpos
Os anticorpos podem estar presentes em
◗ Lúpus induzido por medicamentos ( 95%)
◗ Associação definitiva
− Antagonistas do fator de necrose tumoral (anti-TNF): etanercepte, infliximabe e adalimumabe
− Clorpromazina
− Diltiazem
− Hidralazina (24-50%)
− Interferon-alfa
− Isoniazida (15%)
− Metildopa
− Minociclina
− Penicilamina
− Procainamida (15-100%)
◗ Associação provável
− Amiodarona
− Betabloqueadores
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◗
◗
◗
◗
◗
◗
ANTICORPO ANTI-HU, DETECÇÃO DE
− Captopril
− Carbamazepina
− Docetaxel
− Fenitoína
− Glibenclamida
− Hidroclorotiazida
− Interferon-gama
− Lítio
− Nitrofurantoína
− Propiltiouracil
− Quinidina
− Rifampicina
− Sulfassalazina
− Terbinafina
− Ticlopidina
Lúpus eritematoso sistêmico (80%)
Esclerose localizada (42%)
Síndrome de Felty (65-83%)
Esclerose sistêmica
Artrite reumatoide
Artrite reumatoide juvenil
LEMBRETES
◗ Hemólise e lipemia excessiva podem interferir nos resultados.
◗ Após dois anos de uso, praticamente todos os usuários de procainamida terão anticorpos anti-histona no soro, embora apenas um terço desenvolva sintomas após um ano de uso.
◗ Em pacientes com esclerose localizada, a presença de anticorpos anti-histona se correlaciona
com manifestações cutâneas mais extensas, principalmente morfeia generalizada.
◗ Em pacientes com esclerose sistêmica, a presença de anticorpos anti-histona identifica aqueles
com alto risco para desenvolver doença pulmonar intersticial.
◗ A presença de anticorpos anti-histona em pacientes com artrite reumatoide juvenil está associada positivamente à ocorrência de uveíte.
67
LEITURAS SUGERIDAS
VON MÜHLEN, C. A.; TAN, E. Autoantibodies in the diagnosis of systemic rheumatic diseases. Seminars in
Arthritis and Rheumatism, v. 24, p. 323-358, 1995.
WALLACH, J. Interpretation of diagnostic tests. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
Anticorpo anti-HU, detecção de
ALAN CHRISTMANN FRÖHLICH
FERNANDO KOWACS
INDICAÇÕES
◗
◗
◗
◗
◗
Encefalomielites paraneoplásicas (incluindo a encefalite límbica e a encefalite bulbar)
Degeneração cerebelar paraneoplásica
Neuronopatia sensitiva
Pseudo-obstrução gastrintestinal crônica
Polineuropatia periférica (PNP) sensitivo-motora e/ou autonômica (a PNP está presente em 7080% dos pacientes anti-Hu-positivo)
◗ A encefalite límbica paraneoplásica pode manifestar-se inicialmente como epilepsia partialis
continua, estado parcial complexo refratário ou epilepsia orgástica
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ANTICORPO ANTI-HU, DETECÇÃO DE
MÉTODO DO EXAME
Material biológico
◗ Soro: amostra refrigerada, mínimo 200 ␮L
◗ Líquido cerebrospinal: amostra refrigerada, mínimo 1,5 mL
Metodologia
◗ Imunoblot e imunocitoquímica
INTERPRETAÇÃO
Valores normais
◗ Soro: negativo
◗ Líquido cerebrospinal: negativo
LEMBRETES
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◗ Dentre os anticorpos associados às síndromes neurológicas paraneoplásicas (SNPN), o anticorpo
anti-Hu é o mais frequentemente detectado, estando presente em 58% dos pacientes (91% no
caso específico das encefalomielites paraneoplásicas).
◗ O anticorpo anti-Hu liga-se a uma família de proteínas nucleares neuronais de 35-40 kDa, que
também estão presentes em alguns tipos de tumores, principalmente no carcinoma pulmonar
de pequenas células (CPPC). É encontrado no soro e no líquido cerebrospinal de 5-10% dos
pacientes com CPPC e de alguns raros pacientes com câncer de mama, próstata ou outros.
Considerado um dos anticorpos onconeurais bem caracterizados, junto com os anticorpos anti-Yo, anti-CV2, anti-Ri, anti-Ma2 e antianfifisina, sua presença torna possível o diagnóstico de
síndrome paraneoplásica definida, mesmo na ausência de síndrome neurológica clássica e/ou
tumor diagnosticado.
◗ A dosagem do anticorpo anti-Hu não é recomendada como teste de rastreamento para câncer
de pulmão; além disso, a sua ausência não exclui o diagnóstico de síndrome neurológica paraneoplásica ou câncer.
◗ Muitos pacientes com CPPC apresentam anticorpos anti-Hu sem que exista SNPN concomitante.
Portanto, outras possíveis causas de comprometimento neurológico (p.ex., efeitos adversos de
quimioterápicos) devem ser afastadas, mesmo que esse anticorpo seja detectado em um paciente sintomático.
◗ Apesar de sua presença sinalizar um pior prognóstico para os pacientes com encefalite límbica
associada a carcinoma pulmonar de pequenas células, determinações seriadas do anticorpo anti-Hu não são úteis para monitorar o desfecho clínico de pacientes com síndromes neurológicas
paraneoplásicas.
◗ Em um período de seguimento de três anos, apenas 2% dos pacientes anti-Hu-positivos não
recebem o diagnóstico de câncer. Logo, a pesquisa de neoplasia oculta, nesses casos, deve ser
exaustiva.
LEITURAS SUGERIDAS
DALMAU, J.; ROSENFELD, M. R. Paraneoplastic syndromes of the CNS. Lancet Neurol, v. 7, n. 4, p. 327-340, 2008.
GRAUS, F.; SAIZ, A.; DALMAU, J. Antibodies and neuronal autoimmune disorders of the CNS. J Neurol, v. 257,
n. 4, p. 509-517, 2010.
LLADÓ, A. et al. Value of Hu antibody determinations in the follow-up of paraneoplastic neurologic syndromes.
Neurology, v. 63, n. 10, p. 1947-1949, 2004.
PSIMARAS, D.; CARPENTIER, A. F.; ROSSI, C. Cerebrospinal fluid study in paraneoplastic syndromes. J Neurol
Neurosurg Psychiatry, v. 81, n. 1, p. 42-45, 2010.
SAIZ, A. et al. Anti-Hu-associated brainstem encephalitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry, v. 80, n. 4, p. 404407, 2009.
VERNINO, S. Antibody testing as a diagnostic tool in autonomic disorders. Clin Auton Res, v. 19, n. 1, p. 1319, 2009.
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