Artigo Especial - Sociedade Brasileira de Cirurgia de Cabeça e

Artigo Especial
Câncer de tireoide
Laura Sterian Ward1
Introdução
O número de casos de câncer de tireoide vem aumentando assustadoramente no mundo todo. Dados recentes do Instituto Nacional do Câncer (Inca) projetam
esse tumor como o quarto mais frequente entre mulheres no ano de 2012 (Figura 1). Esperam-se 10.590 casos
novos de câncer de tireoide em 2012, com um risco estimado de 11 casos a cada 100 mil mulheres.
Estimativa de incidência dos principais tumores mais
frequentes em ambos os sexos para o ano de 2012,
excetuando-se os cânceres de pele não melanoma
Homens
Localização primária
Casos novos
Percentual
Próstata
60.180
30,8%
Traqueia, brônquio e pulmão
17.210
8,8%
Cólon e reto
14.180
7,3%
Estômago
12.670
6,5%
Cavidade oral
9.990
5,1%
Esôfago
7.770
4,0%
Bexiga
6.210
3,2%
Laringe
6.110
3,1%
Linfoma não Hodgkin
5.190
2,7%
Sistema nervoso central
4.820
2,5%
Mulheres
Localização primária
Esse aumento se deve, em parte, ao fato de que
nossa população está envelhecendo. Embora a curva
de crescimento da população brasileira como um todo
esteja se aplainando, a estimativa de crescimento da população de idosos sugere que vamos ter cerca de 2,5
milhões de idosas com mais de 80 anos de idade em
2020 (Figura 2).
À medida que envelhecemos, nos tornamos mais
suscetíveis a todo tipo de doença maligna.
O fato de que existem métodos muito sensíveis capazes de diagnosticar precocemente tumores bem pequenos, também explica parte do aumento do número
de casos de câncer de tireoide. De fato, o exame ultrassonográfico (US) cervical é capaz de detectar tumores
na tireoide com sensibilidade muito elevada, de modo
que cerca de 80% dos idosos de sexo masculino com
mais de 80 anos de idade e 90% das mulheres com mais
de 70 anos de idade apresentam um nódulo detectável
por US. Outros métodos de imagem, como tomografias
computadorizadas, ressonâncias magnéticas e angiografias, também são cada vez mais acessíveis e podem
estar contribuindo para o aumento do número de casos
de cânceres de tireoide que vêm sendo observados.
Estimativa de incidência de indivíduos de ambos os
sexos com mais de 80 anos de idade por décadas
Casos novos
Percentual
Mama feminina
52.680
27,9%
Colo do útero
17.540
9,3%
Cólon e reto
15.960
8,4%
Glândula tireoide
10.590
5,6%
Traqueia, brônquio e pulmão
10.110
5,3%
Estômago
7.420
3,9%
Ovário
6.190
3,3%
Corpo do útero
4.520
2,4%
1990
Sistema nervoso central
4.450
2,4%
1980
Linfoma não Hodgkin
4.450
2,4%
Instituto Nacional de Câncer – INCA [homepage na Internet]. Rio de Janeiro:
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Figura 1.
Homens
Mulheres
2050
2040
2030
2020
2010
2005
2000
9.000.000 7.000.000 5.000.000 3.000.000 1.000.000 1.000.000 3.000.000 5.000.000 7.000.000
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http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/projecao_da_populacao/metodologia.pdf
Figura 2.
1)CRM SP: 37194-0 - Presidente do Departamento de Tireoide da SBEM
*Informe comercial
Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.41, nº 2, p. 103-108, abril / maio / junho 2012 – –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– 103
Câncer de tireoide.
A importância da detecção cada vez mais fácil, mais
acessível a um número maior de indivíduos e mais precoce explica o fato de, apesar do grande aumento do
número de casos, a sobrevida por esses tumores se
manter estável. Também explica o grande aumento do
número de casos de microcarcinomas, tumores menores de 1 cm de diâmetro, que eventualmente nunca progrediriam para tumores clínicos. Esses tumores
existem em cerca de 8% dos indivíduos submetidos à
necropsia ou à cirurgia de tireoide por outros motivos
que não um tumor. Se considerarmos que a incidência
do câncer de tireoide clinicamente detectado não passa de 20 casos para cada 100.000 habitantes, isto é,
0,0002% da população, é óbvio que a maioria dos tumores encontrados em autópsia ou tireoidectomias por
doenças benignas simplesmente nunca progrediriam.
Mais ainda, microcarcinomas acometem igualmente os
dois sexos em material de autópsia, embora o câncer
clínico apareça com frequência de três a cinco vezes
maior entre as mulheres do que entre os homens. Seguindo 340 portadores de microcarcinoma sem intervir
cirurgicamente, apenas com acompanhamento por US,
Ito e col. mostraram que menos de 16% das lesões aumentavam mais de 3 mm em um período de 10 anos de
seguimento.
Porém, o fator escrutínio não consegue explicar totalmente o aumento de incidência de câncer de tireoide.
Tumores grandes, incluindo casos de 4, 5 ou mesmo
6 cm de diâmetro também vêm sendo detectados com
maior frequência, tanto entre os indivíduos mais jovens
como nos de mais de 45 anos de idade, tanto nos Estados Unidos como também no Brasil, e no restante do
mundo. Além disso, evidências a favor de uma influência
importante do meio ambiente vêm se acumulando.
Caso Clínico
Paciente do sexo feminino, de 35 anos de idade,
procurou o consultório para pedir uma segunda opinião
sobre seu caso e porque estava muito preocupada. Relatou que há cerca de três meses havia realizado exame
ultrassonográfico pélvico a pedido de sua ginecologista. O ultrassonografista lhe disse que não havia qualquer anormalidade ginecológica ou abdominal no exame, mas, aproveitando a ocasião, também realizou US
cervical, tendo detectado nódulo de tireoide de 1,5 cm x
1,9 cm x 0,89 cm, hipoecoico, de contornos irregulares e
com microcalcificações, como mostra a Figura 3.
O profissional comentou que esse nódulo parecia
suspeito de malignidade e recomendou à paciente que
procurasse um endocrinologista. A paciente procurou,
então, um colega que realizou exame físico e pediu exames laboratoriais nos quais constatou níveis séricos de
TSH um pouco elevados: TSH=5,2 mUI/L, embora todos os demais exames estivessem normais. Por causa
da suspeita ultrassonográfica com nódulo maior do que
1 cm de diâmetro e desse valor de TSH, recomendou
punção-biópsia do nódulo.
Ward LS.
Exame ultrassonográfico mostrando nódulo de tireoide
de 1,5 cm x 1,9 cm x 0,89 cm, hipoecoico, de contornos
irregulares e com microcalcificações
3 d3 1,53 cm
1 d1 1,91 cm
2 d2 0,89 cm
Vol. 0,79 mL
Figura 3.
A paciente trouxe à consulta o laudo da biópsia realizado com agulha fina e que mostra células foliculares
com pouca celularidade, alguns agrupamentos celulares
em arranjos microfoliculares e raras células com nucléolos proeminentes. O laudo do citologista foi: atipia de
significado indeterminado (AUS - classe III de Bethesda). Foi feita, então, uma nova ultrassonografia cervical
pré-cirúrgica que não mostrou evidência de nenhum linfonodo acometido, comprovando que o nódulo era central, longe da periferia da glândula. A paciente foi submetida, a seguir, a uma tireoidectomia total. O exame
anatomopatológico mostrou que a lesão possuía 1,8 cm
de diâmetro e era um carcinoma papilífero de características clássicas. A paciente foi orientada a prosseguir
tratamento com pesquisa de corpo inteiro, dosagem de
tireoglobulina e, a seguir, doses supressivas de levotiroxina. No entanto, estava muito preocupada porque tem
dois filhos e gostaria de saber qual o risco que eles correm de ter a mesma doença.
A questão levantada pela paciente é o que ela pode
fazer, particularmente em relação à dieta, para evitar um
novo caso de câncer de tireoide na família.
Comentário
A paciente em questão faz parte de um grupo crescente de mulheres que tem um pequeno carcinoma de tireoide
detectado por exame de imagem realizado sem indicação
clínica. Embora o US seja um excelente método de diagnóstico, ele não deve ser utilizado para rastreamento de
tumores cervicais porque sua grande sensibilidade faz com
que ele detecte nódulo em praticamente a metade da população.
Por outro lado, o risco de um nódulo ser um câncer é
igual em casos diagnosticados incidentalmente ou não,
de modo que todo nódulo maior do que 1 cm de diâmetro merece investigação. Essa paciente não parece
fazer parte do grupo de incidentalomas que, como acima
explicado, poderiam nunca evoluir clinicamente, embora
seu tumor seja pequeno e ela tenha menos de 45 anos
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Câncer de tireoide.
de idade. O colega conduziu bem o caso, avaliando adequadamente os níveis elevados de TSH como fatores
independentes de risco de malignidade. O exame anatomopatológico provou que sua conduta foi muito adequada, pois a paciente realmente tinha um carcinoma
papilífero da tireoide.
Sua preocupação com fatores de risco para câncer
de tireoide é muito pertinente. Seu tumor foi causado por
alterações genéticas somáticas e, embora ela possa ter
um perfil genético de risco para tal malignidade, não se
trata de tumor hereditário. Mas existem várias evidências
de que fatores ambientais possam estar relacionados ao
seu desenvolvimento. Por exemplo, o número de mutações genéticas, incluindo as mutações características do
carcinoma papilífero, mutações no gene BRAF, mas também mutações somáticas, é mais frequente nos tumores
que vêm sendo diagnosticados nos últimos anos do que
era em tumores diagnosticados décadas atrás. Também
são mais frequentes as mutações do gene BRAF em indivíduos que têm maior ingestão de iodo.
Os fatores relacionados ao risco para câncer de tireoide podem ser classificados como endógenos e exógenos.
1. Fatores endógenos incluem os fatores relacionados
ao aumento de peso, resistência insulínica e metabolismo de lipídeos; e também fatores relacionados ao
estrógeno e ao seu metabolismo.
2. Fatores exógenos incluem agentes físicos, como a
radiação ionizante; agentes biológicos, como vírus e
bactérias; e os agentes químicos, que são os mais
conhecidos disruptores ou desreguladores.
1. Fatores endógenos:
Sabemos que existe uma relação direta entre o excesso de peso e o risco para carcinoma diferenciado de
tireoide. A obesidade se associa ao risco de câncer de
vários órgãos, incluindo o câncer de tireoide, mas o mecanismo através do qual aumenta tal risco ainda não é
totalmente compreendido (Figura 4 ).
Sabemos que pacientes com câncer de tireoide
têm, mais frequentemente, resistência à insulina, e que
mulheres diabéticas têm 46% maior chance de desenvolver esse tipo de tumor, mas também é possível que
adipocinas, como a adiponectina, tenham papel etiopatogênico.
Também deve haver fatores relacionados ao sexo na
etiopatogenia do câncer diferenciado da tireoide, ou não
conseguiríamos explicar a predominância de casos clínicos em mulheres. São as mulheres as responsáveis pelo
grande aumento de número de casos, principalmente
as mulheres de mais de 45 anos de idade, sugerindo
que algo se acumula no organismo feminino e aumenta
a predisposição ao câncer de tireoide. Além disso, pacientes do sexo feminino, geralmente, têm uma evolução
clínica melhor do que a dos homens. No entanto, ainda
não se sabe qual seria o fator relacionado ao sexo responsável pela importância do gênero no risco de câncer
de tireoide.
Ward LS.
Relação entre obesidade e câncer
Obesidade
adiponectina
TNF-α
IL-6
insulina
IGF
leptina
PI 3K /Akt
NF-kB Bc12
p53 Fas p27
Sobrevivência
GSK3
Ciclo celular
mTOR
Crescimento
Câncer
Adaptado de: Osório-Costa F, et al. Arq Bras Endocrinol Metabol.
2009 Mar;53(2):213-26.
Figura 4.
2. Fatores exógenos:
2a. Fatores físicos. A radiação ionizante está para o
câncer diferenciado de tireoide assim como a radiação
ultravioleta está para o câncer de pele. A explosão do
reator nuclear na usina de Chernobyl, na Bielorrússia,
em 1986, expôs quase dois terços da população europeia ao iodo radiativo expelido na atmosfera. Logo nos
anos seguintes, documentou-se um nítido aumento do
número de casos de câncer de tireoide, com uma relação dose-dependente da exposição à radiação, comprovando o que já se havia observado após o bombardeio
atômico das cidades de Hiroshima e Nagasaki durante a
Segunda Guerra Mundial, em 1945. É importante ressaltar a contribuição da exposição à radiação ionizante por
indicação médica, não apenas no tratamento de lesões
neoplásicas como o linfoma, mas também em exames
de imagem. De fato, o número de exames que utilizam
radiação ionizante vem aumentando (pois aí também
se incluem exames solicitados por dentistas) e a comunidade médica e da área de saúde precisa saber que
solicitar tais exames implica em um maior risco de indução de câncer de tireoide, de modo que deve-se pesar
cuidadosamente o custo-benefício de cada solicitação.
2b. Fatores biológicos. Vírus, parasitas e bactérias estão
associados a várias neoplasias humanas, podendo-se
mencionar a relação entre o Vírus T-linfotrópico humano tipo I (HTLV-I) e o linfoma de células T do adulto; o
Schistosoma haematobium e o carcinoma de bexiga; ou
o Helicobacter pylori (HP) e o carcinoma gástrico. O câncer diferenciado de tireoide vem sendo associado com
a infecção por um herpes-vírus, o HHV-2, que se aloja
na glândula e afeta o sistema de reparo de DNA celular.
Ainda não existem, no entanto, evidências mais sólidas
da participação desse vírus, ou de quaisquer outros fatores biológicos, na etiopatogenia dos tumores de tireoide.
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Câncer de tireoide.
2c. Fatores químicos. São os mais conhecidos disruptores endócrinos existentes e se associam com vários tipos
de câncer. Talvez o disruptor mais conhecido seja o cigarro, cujo fumo contém mais de 4 mil componentes tóxicos,
incluindo hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, nitrosaminas aromáticas específicas do tabaco e outras aminas
aromáticas, nicotina etc. De forma peculiar, o fumo não se
associa ao aumento de risco de câncer diferenciado de
tireoide. Ao contrário, indivíduos que fumam têm menor
incidência desse tipo de câncer e isso se deve, ao menos
em parte, ao fato de que o perfil genético herdado, isto é,
germinativo, de suscetibilidade ao câncer de tireoide inclui
a herança de polimorfismos dos genes CYP1A1, que são
capazes de maior detoxificação dos compostos tóxicos do
cigarro. Mas inúmeros outros carcinógenos vêm aparecendo em associação com o aumento de risco de câncer
de tireoide, como mostra a Tabela 1.
A maneira como esses agentes disruptores agem
nem sempre é conhecida e muitos agentes podem se
sobrepor em ações complexas, que podem ser aditivas,
subtrativas ou multiplicativas. Não é raro estarmos simultaneamente expostos a compostos como os percloratos,
que existem em fogos de artifício e fósforos, mas também em alimentos (alface, trigo, leite, vinho, cerveja etc.)
e até em multivitamínicos; ou a tiocianatos, como os que
existem no cigarro, metabólitos da mandioca, brócolis,
repolho, couve-de-bruxelas, couve-flor etc; ou a nitratos
que podem ocorrer naturalmente no solo e nas reservas
de água, ou em derivados de materiais orgânicos contaminando vegetais como beterraba, salsão e espinafre.
Compostos disruptores são largamente ingeridos em
alimentos, particularmente os industrializados, na forma
de corantes, conservantes, estabilizantes e outros aditivos, mas também podemos entrar em contato com esses
compostos por inalação ou por contato dérmico, como em
produtos de limpeza ou mesmo cosméticos. Por outro lado,
existem disruptores com diferentes atuações em diferentes
pontos estratégicos do metabolismo dos hormônios tireoidianos, seja no próprio eixo hipotálamo-hipófise-tireoide
como na periferia, no nível hepático, em circulação ou mesmo no nível tissular como exemplifica a Figura 5.
Alguns compostos tóxicos são considerados inocentes, ou ainda chamados de naturais. Um bom exemplo
são os fitoestrógenos, compostos frequentemente usados no alívio dos sintomas da menopausa. Derivados da
soja contêm isoflavonas, que são importantes inibidores
da tireoperoxidase, podendo causar bócio ou diminuir a
eficácia do tratamento com iodo radioativo no paciente
portador de câncer de tireoide. Mulheres em hipotireoidismo subclínico tratadas com esses compostos aumentam em três vezes a chance de evoluir para hipotireoidismo clínico.
Outros compostos estão incorporados em nossa vida
rotineira e sequer são suspeitos, por exemplo, os bisfenóis, substâncias utilizadas em plásticos como os recipientes que mais frequentemente usamos para guardar,
aquecer e congelar alimentos; os copinhos descartáveis
e as mamadeiras onde se aquece o leite de lactentes.
Ward LS.
Tabela 1.
Figura 5.
106 e������������������������������������������������ Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.41, nº 2, p. 103-108, abril / maio / junho 2012
Câncer de tireoide.
Essas substâncias vêm sendo associadas não apenas
ao aparecimento de puberdade precoce, esterilidade e
câncer de mama, devido à sua semelhança com compostos estrogênicos, mas também a distúrbios tireoidianos.
Embora estudos de causa-efeito em humanos sejam extremamente difíceis de ser realizados, e grandes estudos
epidemiológicos não haverem comprovado uma relação
direta entre a exposição a bisfenol e distúrbios tireoidianos, o “princípio da precaução”, incluído em nossa Constituição Federal e no Código de Defesa do Consumidor
(Lei 8.078/90), protegeu a população mais vulnerável, os
lactentes, proibindo a comercialização de mamadeiras
contendo bisfenol a partir de 1o de janeiro de 2012 em
todo o território nacional (Resolução da Agência Nacional
de Vigilância Sanitária – Anvisa RDC 41/2011).
Um importante disruptor, no caso do câncer diferenciado de tireoide, é o iodo. Em todos os países onde se
introduziu a iodação do sal de cozinha, medida que diminuiu drasticamente o número de casos de bócio endêmico e de cretinismo neonatal, houve um paralelo aumento
do número de casos de carcinomas papilíferos de tireoide, enquanto que se observou uma importante queda no
número de casos de carcinomas foliculares. O iodo é, juntamente com outros compostos minerais como o selênio,
o cádmio, o tiocianato de enxofre, o zinco e o vanádio,
imputado como causador da grande incidência de casos
de câncer de tireoide que caracteriza todo o chamado “círculo de fogo” ou regiões vulcânicas do planeta (Figura 6).
O iodo está associado à maior frequência de mutações
de BRAF, e se acredita que ele possa, assim como a radiação ionizante, ativar vias de transformação e diferenciação que culminariam no processo oncogenético da célula
folicular. Os mecanismos envolvidos ainda permanecem
desconhecidos, mas é possível que durante o processo de
hiperplasia e hipertrofia adaptativo da célula tireoidiana à
falta de iodo sejam produzidos peróxidos, substâncias óxido reativas, radicais livres e compostos tóxicos que causam lesões ao material genético da célula folicular.
Quando as células danificadas recebem outro estímulo externo, que poderia ser a exposição à radiação
ionizante causando a quebra da dupla hélice do DNA ou
a ação de outro disruptor, esses danos genéticos podem
representar uma vantagem de crescimento para a célula
afetada, que se prolifera descontroladamente (Figura 7).
Conclusão
É difícil responder à pergunta da paciente. O risco de
seus filhos terem o mesmo câncer de tireoide que ela tem
existe, sua preocupação procede. Embora não se trate
de câncer familiar ou hereditário, o câncer diferenciado
de tireoide possui um perfil genético de suscetibilidade
herdado, o qual deve ajudar a explicar a ocorrência mais
frequente de casos similares entre familiares do portador
de câncer de tireoide assim como de outras doenças de
tireoide nessas famílias.
Por outro lado, componentes tóxicos aos quais a paciente se expõe podem também estar afetando seus fa-
Ward LS.
Figura 6.
Figura 7.
miliares, de modo que nós também devemos empregar
o “princípio da precaução” ao aconselhá-la. É importante
recomendar um estilo de vida saudável, com alimentação
o mais balanceada possível para evitar o ganho de peso.
Alimentos industrializados, em particular aqueles
que sabemos conter mais aditivos e conservantes, devem ser preteridos em favor dos alimentos frescos. Todos os alimentos que contêm excesso de sal, em particular embutidos, devem ser evitados. Não há por que
temer o iodo dos alimentos, mas não devemos ingerir
mais sal do que o necessário.
Recomenda-se que nos limitemos a cerca de 1,5
g de sódio ao dia, tolerando-se até 2,3 g para um indivíduo adulto normal, o que corresponde à ingestão de
3.750mg a 5.750mg de sal ao dia para um adulto saudável, mas valores diferentes existem para cada faixa etária. Também podemos recomendar a nossos pacientes
Rev. Bras. Cir. Cabeça Pescoço, v.41, nº 2, p. 103-108, abril / maio / junho 2012 – –––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– 107
Câncer de tireoide.
que empreguem utensílios domésticos livres de bisfenol
e que questionem sempre o seu médico ou o seu dentista sobre a necessidade e o custo-benefício de exames
de imagem envolvendo exposição à radiação ionizante.
Referências
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