Edição 172

DOL – Dor OnLine
EDIÇÃO 172
Chamada da Edição
Bem Vindos Leitores do Boletim Dor on Line à Edição de Novembro. Nesta edição, trazemos a vocês um editorial
acerca de novas evidências sobre a dor em peixes, e a discussão na comunidade científica sobre a ocorrência de
nociceptores no sistema nervoso destes animais. Na seção de Divulgação Científica, trazemos alertas sobre abuso
de medicamentos e dor, uso de plugues oculares em operações de catarata, a relação da artrite gotosa com o uso
de inibidores da ECA, a percepção de injustiça e a dor pós-operatória. Na seção de Ciência & Tecnologia, trazemos
alertas sobre a relação da dor com epigenia de quinases, a possibilidade de inibição periférica de canais HCN no
tratamento da dor, a função de canais TRPV1 no sistema imune, um modelo experimental da dor da
endometriose e a relação da dopamina no SNC com a fibromialgia.
Boa leitura!
EDITORIAL DO MÊS
Os peixes sentem dor? O que está por trás desse processo?
Flávia Santa Cecília
A extensa complexidade da biologia humana necessita de pesquisas e estudos com animais que sejam
semelhantes aos seres humanos a fim de atingir resultados confiáveis e eficazes. Para o estudo de um fenômeno
fisiopatológico em particular ou o desenvolvimento de novos alvos terapêuticos, os modelos animais utilizados
devem reproduzir os diversos parâmetros clínicos e fisiológicos e atender a uma série de requisitos que garantam
a sua eficácia e utilidade (por exemplo, a relevância clínica, reprodutibilidade e quantificação).
Dentre os modelos animais mais comumente utilizados, podemos destacar os de roedores, como ratos e
camundongos, que englobam em torno de 95% dos estudos experimentais. Porém, alguns estudos requerem a
utilização de animais que são filogeneticamente mais próximos dos humanos, como os primatas, aumentando os
custos e a duração dos ensaios, levantando também preocupações éticas entre os membros da comunidade
científica e da sociedade em geral.
Nos últimos anos, um novo vertebrado foi introduzido, com êxito, no cenário científico: os peixes. As
pesquisas focam-se principalmente em três espécies, a truta-arco-íris (Oncorhynchus mykiss), a carpa (Cyprinus
carpio) e principalmente o peixe-zebra (Danio rerio).
As principais justificativas para utilização destes decorrem do fato de serem de pequeno porte, de fácil
manutenção, econômicos para criação, com alta taxa reprodutiva (200‑300 ovos a cada 2 a 3 dias),
desenvolvimento rápido (em 48 a 72 horas evolui do estado de ovo para larva), curto tempo de geração (3
meses), possuem seu genoma sequenciado e apresentam importante homologia com os mamíferos. Devido ao
curto ciclo de vida (vivem cerca de três anos), estudos que envolvem diferentes períodos do desenvolvimento
podem ser realizados com relativa rapidez. Além disso, constituem excelente modelo experimental para estudos
comportamentais, genéticos, toxicológicos e para desvendar o mecanismo de diversas doenças humanas bem
como testar novos agentes terapêuticos. Por último, utilizando técnicas de micro-injeção, é possível gerar peixes
transgênicos ou manipular as células individuais, rastreá-las durante o desenvolvimento ou transplantá-las.
Com relação à fisiologia dos peixes, um grande marco consistiu na descoberta da presença de receptores
de dor. Estes foram primeiramente caracterizados em peixes teleósteos e trabalhos subsequentes demonstraram
que eles são fisiologicamente idênticos aos observados nos mamíferos. Dentre eles, 58 nociceptores foram
encontrados na face e na cabeça dos peixes e responderam a pelo menos um estímulo, 22 responderam a
pressão mecânica e a temperaturas acima de 40°C e 18 responderam a estímulos químicos.
A grande questão que divide a opinião de pesquisadores se refere à capacidade dos peixes em converter
a percepção da resposta nociceptiva em consciência de dor. Enquanto alguns acreditam que sim, outros sugerem
que respostas nociceptivas em peixes são simplesmente respostas reflexas e que não são capazes de ascender
para medula espinal ou áreas superiores do cérebro. Dessa maneira, existem duas linhas opostas de argumentos
sobre a resposta cognitiva/emocional de dor em peixes.
A primeira linha proposta por Rose e colaboradores sugere que os peixes não possuem complexidade
cognitiva para responder a dor de uma maneira emocional, devido a ausência de neocórtex e, portanto, não são
capazes de responder à dor da mesma maneira que os seres humanos fazem. A segunda linha de pensamento
proposto por Sneddon, Braithwaite, Huntingford, Chandaroo e outros sugerem que os peixes são de fato seres
altamente cognitivos e que demonstram sinais de resposta a dor de uma forma semelhante a que fazemos. Eles
sugerem que profundas mudanças comportamentais e fisiológicas apresentadas pelos peixes em resposta a um
evento potencialmente doloroso são importantes indicadores de um componente afetivo negativo associado a
uma experiência sensorial desagradável e são comparáveis àquelas observadas em mamíferos.
Trabalhos demonstraram que os peixes são capazes de aprender rapidamente a associar certos objetos,
cheiros e estímulos nocivos com danos potenciais e passar a evitar tais eventos no futuro. Por exemplo, um
trabalho demonstrou que os peixes aprenderam a evitar choque elétrico e que esse aprendizado não ocorreu
quando eles foram tratados com morfina. Em outros estudos, peixes cujos lábios foram injetados com veneno de
cobra ou acido acético se agitaram para trás e para frente no assoalho de um tanque ou esfregaram os lábios nas
paredes de vidro, comportamentos que sugerem redução da intensidade da sensação nociceptiva, tal como em
seres humanos, esfregar uma área afetada reduz a dor. Além disso, esses peixes injetados aumentaram
drasticamente a taxa de ventilação branquial (número de batimentos por minutos) e pararam de se alimentar.
Porém, a administração de um analgésico, como a morfina, reduziu significativamente todas essas mudanças
comportamentais e fisiológicas, demonstrando que elas eram especificamente devido à dor.
Em outros trabalhos, estímulos mecânicos, térmicos e químicos foram induzidos na cabeça do peixe
anestesiado, e durante esse processo, a atividade neuronal do animal foi monitorada. Como resultado, foi
observado que a atividade elétrica difere de acordo com o tipo de estímulo, como por exemplo, o toque simples
versus estímulo nocivo, potencialmente doloroso. Além disso, técnicas moleculares também têm demonstrado
que o cérebro de peixes exibe alterações no lóbulo frontal, tanto durante um estímulo nocivo como também após
6 horas. Em conjunto, estes estudos sugerem que áreas cerebrais superiores estão implicadas na resposta de
peixes a eventos potencialmente dolorosos e que a sua resposta não é um simples reflexo.
Também, é de extrema importância destacar que já foram identificaram 4 receptores opioides no cérebro
de peixes, bem como substâncias endógenas do tipo encefalina (drDOR1 e drDOR2 que apresentam alta
similaridade com receptores δ; drMOR, homólogo dos receptores opiodes μ e drKOR, homólogo dos receptores
opiodes κ). Estes estão amplamente distribuídos no sistema nervoso dos peixes, principalmente em regiões
envolvidas no processamento de informação sensorial e nas áreas que fazem parte das vias analgésicas. Além
disso, esses receptores apresentam perfis moleculares, farmacológicos e bioquímicos que são fundamentalmente
semelhantes aos seus homólogos em mamíferos, possibilitando assim que os resultados obtidos possam ser
extrapolados para vertebrados superiores.
Concluindo, apesar da dor em peixes ainda ser um assunto controverso no campo científico, sólidas
evidências apontam que os peixes podem ser uma ferramenta de grande importância para estudar
medicamentos destinados ao combate a dor, pois possibilitam estudos a nível molecular e farmacológico, além
de permitir testar novos agentes terapêuticos.
Referências:
Sneddon LU, Braithwaite VA, Gentle MJ. 2003. Do fishes have nociceptors? Evidence for the evolution of a
vertebrate sensory system. Proc R Soc Lond B Biol Sci 270:1115-1121.
Sneddon LU. 2003. The evidence for pain in fish: The use of morphine as an analgesic. Appl Anim Behav Sci 8:153162.
Sneddon LU. 2004. Evolution of nociception in vertebrates: Comparative analysis of lower vertebrates. Brain Res
Rev 46:123-130.
Rose JD. 2002. The neurobehavioral nature of fishes and the question of awareness and pain. Rev Fish Sci 10:1–
38.
Sneddon LU. 2009. Pain Perception in Fish: Indicators and Endpoints. ILAR J. 50:338-342.
Gonzalez-Nunez V, Rodríguez RE. 2009. The zebrafish: a model to study the endogenous mechanisms of pain.
ILAR J. 50:373-86.
Brown C. 2014. Fish intelligence, sentience and ethics. Anim Cogn. DOI : 10.1007/s10071-014-0761-0.
Divulgação Científica
1. Implante no canalículo lacrimal reduz a dor e a inflamação em pacientes submetidos à cirurgia de cataratas.
Implante de plugue pontual com dexametasona inserido através do ponto lacrimal mostrou-se eficaz na redução
da dor e da inflamação.
2- Estudo demonstra o envolvimento de um receptor específico em pessoas com gota. Medicamento para
hipertensão pode aumentar o risco de desenvolver gota.
3. Fatores emocionais são determinantes da recuperação pós-operatória de Artroplastia Total de Joelho.
Percepção de Injustiça pode interferir negativamente na recuperação pós-operatória de Artroplastia Total de
Joelho em indivíduos com Osteoartrite.
4. A prevalência de dor de cabeça crônica com e sem uso excessivo de medicação. Associações com a posição
socioeconômica e estado de saúde física e mental.
5. O uso crônico de anti-inflamatórios não-esteroides aumenta o risco de morte após AVC. A prevalência de
acidente vascular cerebral está associada ao uso de medicamentos usados no controle da artrite e dor.
Ciência e Tecnologia
6. PIP5K1C modula vias de sinalização da dor. PIP5K1C e a seleção natural dos beduínos
7. Dores neuropáticas e inflamatórias são rapidamente suprimidas por bloqueio periférico da hiperpolarização
cíclica por meio do fechamento dos canais HCN. Estudos alertam que inibições de canais presentes em neurônios
periféricos pode aliviar a dor neuropática.
8. TRPV1 regula a ativação e propriedade pró-inflamatória de células T CD4+. Canais TRPV1 presentes nos
linfócitos T oferecem uma nova estratégia terapêutica para o tratamento de determinados distúrbios
autoimunes.
9. GPR30 participa do modelo de dor da endometriose em ratas. Novo receptor de estrógeno expresso nos
nociceptores pode ser um interessante alvo para o tratamento da dor da endometriose.
10. A ação da dopamina no contexto da Fibromialgia. O papel da via dopaminérgica na modulação central em
indivíduos com Fibromialgia
Divulgação Cientifica
1. Título: Implante no canalículo lacrimal reduz a dor e a inflamação em pacientes submetidos à cirurgia de
cataratas.
Gancho: Implante de plugue pontual com dexametasona inserido através do ponto lacrimal mostrou-se eficaz na
redução da dor e da inflamação
Atualmente, o padrão de tratamento pós-operatório de cataratas é a aplicação de colírios. No entanto,
vários fatores dificultam que o esquema de aplicação dessas gotas seja adequadamente realizado. Um estudo
financiado pela Ocular Therapeutix, empresa que produz o plugue pontual com dexamentasona, revelou uma
alternativa aparentemente confiável aos colírios. Esse estudo foi apresentado no 118º Congresso Anual da
American Academy of Ophthalmology. O estudo consistiu na avaliação dos níveis de dor e inflamação em
pacientes submetidos à cirurgia de cataratas no qual apresentavam um implante de plugue pontual com
dexametasona ou veículo (placebo) no canalículo lacrimal. Participaram do estudo 60 indivíduos que foram
separados de forma aleatória em dois grupos: um grupo de 30 pacientes recebeu o plugue pontual com veículo
(placebo) e o outro grupo de 30 pacientes recebeu o plugue pontual com dexametasona, de liberação sustentada.
O grupo que apresentava o implante de plugue pontual com dexametasona demonstrou significativamente
menor dor e inflamação durante os 30 dias avaliados no experimento. Dessa forma, os pesquisadores sugerem
que o plugue pontual facilita o restabelecimento da operação aos pacientes com catarata, com diminuição da dor
e inflamação.
FIGURA:
Andressa Zaparolli
Fonte: Walters, TR. Evaluation of Sustained-Release Dexamethasone for Safety and Efficacy After Cataract Surgery
in a Multicenter Study. PA004, 118º AAO 2014. Chicago.
Medical News Today http://www.medicalnewstoday.com/releases/284113.php
2 - Título: Estudo demonstra o envolvimento de um receptor específico em pessoas com gota
Gancho: Medicamento para hipertensão pode aumentar o risco de desenvolver gota.
A gota, ou artrite gotosa, está entre as artrites de maior prevalência, sendo a artrite inflamatória mais
comum entre homens acima dos 40 anos de idade e mulheres após a menopausa. O ataque agudo de gota é o
período no qual o indivíduo vivência os sintomas da doença que correspondem aos sinais clássicos de uma
resposta inflamatória, sendo que a dor é de forte intensidade e debilitante. A gota está associada à ocorrência de
diversas comorbidades como doenças renais e cardiovasculares. Para se ter uma ideia, 60 % dos gotosos possuem
algum tipo de comprometimento renal e 74% são hipertensos. Infelizmente, alguns dos fármacos utilizados para
o tratamento destas comorbidades podem ainda facilitar a ocorrência de ataques agudos de gota. Um exemplo é
o uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA). Estes medicamentos incluem o enalapril e
captopril. Muitos dos efeitos cardioprotetores do enalapril e captopril são mediados por receptores B1 do
sistema das cininas. Além disso, a inibição da ECA pode levar a um aumento na formação do ativador endógeno
do receptor B1, a des-Arg9-bradicinina (DABK). Apesar dos estudos demonstrando o envolvimento do sistema das
cininas na gota, e da importância do receptor B1 na modulação da inflamação e dor, não se conhecia até então a
relação do receptor B1 com a gota, especialmente durante a inibição da ECA.
Assim, este estudo teve por objetivo verificar o papel do receptor B1 para cininas durante o ataque agudo
de gota, incluindo aqueles precipitados pelo uso de inibidores da ECA. O modelo pré-clínico utilizado foi o modelo
de gota induzida pela injeção intra-articular de urato monossódico (MSU) na articulação tíbio-tarsal (articulação
do tornozelo) de ratos. Este modelo reproduziu nos animais várias das características observadas durante o
ataque agudo de gota em humanos, como desenvolvimento de dor contínua grave durante um período de
aproximadamente 12 horas e o inchaço (edema) da articulação afetada, além de outros parâmetros
inflamatórios. Além disso, os animais gotosos apresentaram uma maior expressão de receptores B1 na
articulação, e também um aumento dos níveis do ligante endógeno do receptor B1, DABK, e da atividade da
enzima responsável pela sua formação, a cininase I. Além da articulação, a expressão do receptor B1 foi ainda
observada em neurônios sensoriais que podem ser responsáveis pela condução de informações dolorosas. Por
outro lado, tanto o bloqueio do receptor B1, como o uso de animais modificados geneticamente de maneira que
eles não mais expressassem o receptor, foram capazes de reduzir a dor e inflamação neste modelo de gota.
Ferramentas semelhantes foram utilizadas para a investigação do envolvimento dos receptores B1 na
inflamação causada pela inibição da ECA. Para isso, foi utilizada uma baixa dose de MSU, que por si só não foi
capaz de induzir dor ou edema, e foi verificado que, quando administrada em animais pré-tratados com enalapril
esta mesma dose de MSU passava então a causar dor e edema. O bloqueio do receptor B1, assim como a inibição
da enzima cininase I, foi capaz de reduzir a dor e o edema durante o ataque agudo de gota precipitado pelo
tratamento com o enalapril. O tratamento com enalapril levou ainda a um aumento na expressão dos receptores
B1 e a um aumento nos níveis do ligante endógeno do receptor na articulação.
É necessário se ter em mente que milhões de indivíduos fazem uso de inibidores da ECA para o
tratamento da hipertensão, falência congestiva cardíaca e problemas renais. Se analisarmos este fato associado à
ocorrência de diversas comorbidades em indivíduos gotosos, onde cerca de 78% possui ainda hipertensão, o que
corresponde a 6,1 milhões de pessoas apenas nos Estados Unidos, percebemos a importância destes achados.
Talvez o uso de iECA devesse ser feito com maior cautela em indivíduos gotosos, pois além dos efeitos cardíacos
benéficos destes medicamentos, eles podem, por outro lado, facilitar a ocorrência de um ataque agudo de gota.
Todavia, este estudo sugere uma alternativa pois demonstra que o bloqueio dos receptores B1 poderia ser um
alvo interessante para o desenvolvimento de novas terapias para o tratamento da inflamação durante o ataque
agudo de gota, assim como o desenvolvimento de terapias associadas ao uso de inibidores da ECA.
Cássia Regina
Fonte:
Você pode assistir a um vídeo-resumo sobre o trabalho em http://ard.bmj.com/cgi/content/full/annrheumdis2014-205739
Silva CR, Oliveira SM, Hoffmeister C, Funck V, Guerra GP, Trevisan G, Tonello R, Rossato MF, Pesquero JB, Bader
M, Oliveira MS, McDougall JJ, Ferreira J. The role of kinin B1 receptor and the effect of angiotensin I-converting
enzyme inhibition on acute gout attacks in rodents. Ann Rheum Dis. 2014. pii: annrheumdis-2014-205739.
3 - Título: Fatores emocionais são determinantes da recuperação pós-operatória de Artroplastia Total de Joelho.
Gancho: Percepção de Injustiça pode interferir negativamente na recuperação pós-operatória de Artroplastia
Total de Joelho em indivíduos com Osteoartrite.
Artrite é a maior causa de incapacidade na América do Norte, e a Osteoartrite é a sua forma mais comum.
A deterioração da articulação pode causar dor e limitações significativas, havendo para os casos mais
severos a indicação da cirurgia de artroplastia total de joelho. Embora esta cirurgia traga muitos benefícios,
estima-se que 20% dos pacientes submetidos terão um curso de recuperação problemático caracterizado por dor
intensa e prolongada, restrição da mobilidade e qualidade de vida reduzida.
Pesquisas indicam que fatores emocionais são determinantes dos resultados pós-operatórios desta
cirurgia. Dentre esses fatores estão catastrofismo da dor (pessimismo relacionado a um processo contínuo de
pensamentos negativos, magnificação de problemas e sensação de desamparo), medo do movimento e
depressão. Em pesquisas com outros tipos de injúria, outro fator que tem sido associado com recuperação física e
incapacidade é a percepção de injustiça, que é um processo caracterizado pela tendência de interpretar as perdas
de alguém como severas e irreparáveis. Este fator pode estar associado também à injúria causada pela
artroplastia total de joelho em indivíduos com Osteoartrite, já que a frustração de perder os anos que seriam
para desfrutar a vida (após aposentadoria pois a maioria dos pacientes possui idade maior de 60 anos) somada à
perdas e à dor intensa que acompanha esta condição podem estabelecer um cenário de emergência do
sentimento de injustiça. Modelos conceituais indicam que a percepção de injustiça pode levar à dor através de
mecanismos como pessimismo, magnificação do valor da ameaça trazida pelos sintomas da dor e dificuldade de
tirar a atenção dos estímulos relacionados à dor.
Este estudo objetivou determinar o valor prognóstico da percepção de injustiça na predição dos
resultados de dor e incapacidade no pós-operatório de artroplastia total de joelho, e foi realizado através da
aplicação de questionários 4 semanas antes e 1 ano depois a cirurgia. Foram encontrados que altos escores de
percepção de injustiça estão relacionados com altos escores de catastrofismo da dor, medo do movimento,
intensidade da dor e incapacidade física. O estudo também mostra que altos escores de percepção de injustiça
predizem a persistência da dor a longo prazo após a cirurgia. Além disso, este fator atenua os efeitos benéficos de
redução de dor alcançados pela cirurgia.
Os resultados deste estudo sugerem que incluir a avaliação da percepção de injustiça no período préoperatório e associar essa avaliação a intervenções psicossociais pode ajudar a identificar indivíduos em risco
para uma recuperação problemática e prevenir as complicações pós-operatórias advindas de fatores emocionais.
Daniela Aires Cardoso
Fonte: Yakobov E, Scott W, Stanish W, Dunbar M, Richardson G, Sullivan M. The role of perceived injustice in the
prediction of pain and function after total knee arthroplasty. Pain. 2014; 155(10):2040-6.
4 - Título: A prevalência de dor de cabeça crônica com e sem uso excessivo de medicação.
Gancho: Associações com a posição socioeconômica e estado de saúde físico e mental
A dor de cabeça crônica (CH) é uma condição incapacitante, o indivíduo que sofre desse mal possui, em
geral, uma menor qualidade de vida se comparado àqueles que não a possuem. Para ser considerado um quadro
de CH os sintomas devem persistir em um período de quinze dias ou mais por mais de três meses, entretanto, no
presente estudo o termo crônico é usado apenas para diferenciar pessoas que relataram um período muito longo
de dor de cabeça daquelas que a apresentam por um espaço de tempo curto, não sendo necessariamente um
diagnóstico.
O estudo foi realizado na Universidade de Copenhague na Dinamarca e o diferencial em relação a outros
estudos semelhantes é a inclusão da dor de cabeça crônica associada ao uso excessivo de medicamentos (MOH),
já que o uso abusivo de analgésicos podem causar uma cronificação da cefaleia. A amostra consistiu em 68.518
entrevistados com idade igual ou superior a 16 anos de idade que foram alocados aleatoriamente a partir do
Sistema de Registro Civil dinamarquês, esses indivíduos são moradores de duas regiões da Dinamarca que juntas
representam 45,4% da população nacional com a idade alvo da pesquisa. Este estudo transversal do tipo
inquérito foi implementado de janeiro a abril de 2010 e os participantes com CH divididos em dois grupos, o
primeiro com dor de cabeça crônica sem o uso excessivo de medicamentos (CHnoO) e o segundo com pessoas
com MOH.
A CH foi relatada por 2.087 indivíduos, sendo mais comum entre as mulheres. Cerca de 53% dos
participantes com CH foram identificados como tendo MOH. A maioria dos casos de MOH, 85,8% dos indivíduos,
fazem uso de analgésicos de venda livre e sem prescrição, um número alarmante levando em conta que esse
abuso gera uma cronificação do quadro de dor de cabeça. Quanto a posição socioeconômica (SEP) a prevalência
de cefaleia crônica foi maior nos grupos com baixa SEP, destacando-se que a proporção de indivíduos com
empregos fixos foi significativamente menor para aqueles com MOH em relação aos demais. O estado de saúde
tanto físico quanto mental tiveram scores baixos para as pessoas com CHnoO e MOH independentemente da
posição socioeconômica.
Em suma, a pesquisa demonstra que a CH é mais comum em pessoas com uma posição socioeconômica
baixa, mas o estado de saúde física e mental não apresentou nenhum resultado significativo entre os níveis
socioeconômicos. O resultado da prevalência de CH foi de 3,3% da população dinamarquesa e metade dessas
pessoas faz uso inadequado quase que diariamente de analgésicos aumentando o risco de MOH, uma forma
completamente evitável de CH.
Na edição de outubro deste ano, também trouxemos um alerta sobre o uso de AINES em populações
idosas da Austrália, onde o problema do abuso de medicamentos também é mostrado [Uso de anti-inflamatório
não esteroidal (AINES) em pacientes idosos, uma observação acerca de diretrizes clínicas e recomendações],
assim como nosso próximo alerta.
Thatiane Sandielen Lima Soares
Fonte: Westergaard ML, Glümer C, Hansen EH, Jensen RH. Prevalence of chronic headache with and without
medication overuse: Associations with socioeconomic position and physical and mental health status. Pain. 2014
155(10):2005-13..
5. - Título: O uso crônico de anti-inflamatórios não-esteroides aumenta o risco de morte após AVC.
Gancho: A prevalência de acidente vascular cerebral está associada ao uso de medicamentos usados no controle
da artrite e dor.
Os inibidores específicos da COX-2 são amplamente utilizados no tratamento de doenças de ordem
inflamatória e no controle da dor. Os principais anti-inflamatórios não-esteroides inibidores da COX-2 conhecidos
são, diclofenaco, etodolaco, nabumeton e meloxicam, e mais recentes, o celecoxib e rofecoxib. Pesquisadores do
Hospital Universitário de Aarhus na Dinamarca analisaram os registros médicos de 100,243 pacientes
dinamarqueses que foram hospitalizados com acidente vascular cerebral (AVC), entre 2004 e 2012. Associado a
essa informação a equipe médica relacionou os pacientes que tiveram AVC, com histórico passado de utilização
frequente de inibidores da COX-2, inclusive quando eles estavam usando esses medicamentos e que tipo de
inibidores COX-2 estavam tomando.
O estudo demonstrou que as pessoas que eram usuárias regular de inibidores COX-2 tiveram 19% mais
propensão ao óbito após ter sofrido um AVC comparado as pessoas que não usavam nenhum inibidor COX-2. O
estudo apontou também que os novos usuários de inibidores de COX-2 tiveram 42% mais propensão de vir ao
óbito após um AVC em comparação com os não usuários dos medicamentos. Os pesquisadores ainda
descobriram que os pacientes que tomaram especificamente etodolaco tinha prevalência de 53% ao óbito após
um AVC, em comparação com os não usuários.
O AVC é a quarta principal causa de morte nos EUA, mais da metade das pessoas que sofreram um AVC
tiveram a doença de maneira repentina, além disso com alta incidência de uso dos inibidores da COX-2. Por isso,
para esses pacientes que sofreram AVC, os inibidores da COX-2 devem ser evitados, sempre buscando outras
opções disponíveis.
Esse estudo identificou que a enzima COX-2, uma vez inibida, pode favorecer o óbito em paciente com
histórico de AVC, por isso a busca incessante por novos medicamentos e cada vez com alvos mais específicos,
evitando graves efeitos secundários, pode ser a chave na redução de tanta mortes associado ao uso de
medicamentos.
Alexandre Lopes
Fonte: Schmidt M, Hováth-Puhó E, Christiansen CF, Petersen KL, Bøtker HE, Sørensen HT.Preadmission use of
nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs and 30-day stroke mortality. Neurology. 2014. pii:
10.1212/WNL.0000000000001024.
Ciência e Tecnologia
6 –Titulo: PIP5K1C modula vias de sinalização da dor.
Gancho: PIP5K1C e a seleção natural dos beduínos.
As fosfatidilinositol-4-fosfato 5 quinases (PIP5K1) são enzimas que atuam fosforilando o anel inositol do
lipídeo de membrana fosfatidilinositol 4-fosfato (PIP), gerando PIP2. A sinalização de vários nociceptores
acoplados a proteína Gq, ativam a fosfolipase C que utiliza o PIP2 como substrato para síntese de diacilglicerol
(DAG) e inositol trifosfato (IP3), os quais são importantes segundos mensageiros que medeiam a hiperalgesia. São
descritos três genes em mamíferos que codificam diferentes subtipos de PIP5K1: a PIP5K1A, PIP5K1B, e PIP5K1C.
Destes, o PIP5K1C (também conhecido como PIP5K1-γ) é altamente expresso no cérebro. PIP5K1C tem sido
descrito como um regulador da sinalização por receptor que sinalizam via cálcio, a dinâmica do citoesqueleto de
actina, endocitose e exocitose. No trabalho publicado na Neuron, Wright e colaboradores demonstraram uma
nova função da PIP5K1C na regulação das vias de sinalização em nociceptores. Inicialmente, os autores geraram
camundongos heterozigóticos haploinsuficientes para o gene PIP5K1C, ou seja, uma única cópia funcional deste
gene não gera PIP5K1C suficiente para restaurar uma condição “normal” do animal. Estes animais demonstraram
uma condição de proteção à hiperalgesia comparado aos seus controles que expressam níveis normais da enzima.
A menor sensibilização dos PIP5K1C heterozigóticos se reflete tanto em estímulos térmicos quanto mecânicos, e
em modelos de dor inflamatória ou neuropática. Não obstante, Wright e colaboradores desenvolveram um
inibidor para esta quinase, oUNC3230, o qual também se mostrou eficaz na redução da hiperalgesia térmica e
mecânica e um potencial candidato a fármaco para o tratamento de diversos tipos de dores. Este estudo também
prova uma relação interessante com os beduínos (indivíduos que vivem no deserto de Negev de Israel). Os
beduínos são caracterizados como portadores de heterozigose para o gene PIP5K1C, o que poderia lhes favorecer
adaptativamente nas temperaturas hostis do deserto.
Rangel Leal Silva
Fonte: Wright BD, Loo L, Street SE, Ma A, Taylor-Blake B, Stashko MA, Jin J, Janzen WP, Frye SV, Zylka MJ. The lipid
kinase PIP5K1C regulates pain signaling and sensitization. Neuron. 2014; 82(4):836-47.
7 - Título: Dor neuropática e inflamatória são rapidamente suprimidas por bloqueio periférico da hiperpolarização
cíclica por meio do fechamento dos canais HCN.
Gancho: Estudos alertam que inibições de canais presentes em neurônios periféricos pode aliviar a dor
neuropática.
Sabe-se que a maioria das condições dolorosas atuais não possui um tratamento que possa ser
considerado completamente efetivo, além de que a maioria das mesmas é caracterizada por apresentarem uma
serie de efeitos colaterais devido ao fato de que a maioria das drogas possui seu alvo de ação expresso no
sistema nervoso central (SNC). Portanto é útil o desenvolvimento de intervenções terapêuticas que sejam
direcionadas aos neurônios sensoriais periféricos, a fim de se reduzir os efeitos colaterais e de se obter um
tratamento mais efetivo.
A dor neuropática está entre as síndromes mais prevalentes como causa de dor crônica. Apresenta
motivos etiológicos diversos e é classificada de acordo com a localização da lesão ou inflamação do sistema
nervoso central ou periférico. Normalmente as pessoas acometidas por está patologia apresentam idade mais
avançada e dor mais grave e frequente que os demais tipos de dor crônica. Valendo ressaltar que a mesma está
associada aos piores índices de qualidade de vida (Resende. et al, 2010). A dor de origem inflamatória é
resultante da interação entre o tecido lesado e os neurônios sensoriais nociceptivos periféricos por meio da
liberação de mediadores inflamatórios, tem função protetora, contudo quando se torna exacerbada e
descontrolada, perdurando por mais tempo que deveria a mesma deixa de ser protetora e passa a ser patológica.
É conhecido que tanto a dor neuropática como a inflamatória é agravada devido à falta de compreensão
da sensibilização do (SNC) e devido a isso tanto drogas que possuem ação em neurônios periféricos, como
centrais, podem ser capazes de oferecer uma analgesia eficaz. Frente a isto o objetivo deste estudo foi investigarse uma intervenção restrita a periferia pode aliviar a dor da inflamação. Se a sensibilização central possui curta ou
longa duração e se a mesma persiste independente da atividade dos nociceptores periféricos. Além de avaliar se
a dor periférica, que já tenha sido estabelecida, pode ser rapidamente revertida, por meio de uma intervenção
periférica.
Recentemente emergiram estudos de uma família de canais de nucleotídeos cíclicos ativados por
hiperpolarização, HCN, com atividade de hiperpolarização cíclica, que apresentam uma potencial atividade
analgésica. Esta família é composta de quatro membros, os receptores HCN1 e HCN2, que são isoformas
expressas dominantemente em neurônios sensoriais, enquanto que os receptores HCN4 no tecido cardíaco. Os
canais HCN2 e HCN4 são modulados por cAMP, enquanto HCN1 e HCN3 são relativamente insensíveis a cAMP.
Estudos mostram que o HCN2 está expresso em aproximadamente metade dos neurônios somatosensoriais
pequenos, sendo a maioria nociceptores apresentando um importante papel no inicio da resposta ao estimulo
inflamatório, e em neurônios de longo diâmetro a uma dominância de receptores HCN1, embora existam
evidencias de que haja a expressão de HCN2 nesses neurônios.
Os testes foram realizados utilizando ivabradina, que é bloqueador dos canais HCN, a mesma é
clinicamente aprovada e usada no tratamento da angina, atravessando a barreira hematoencefalica somente 3%
da concentração do plasma, o que permite avaliar a função dos neurônios periféricos na geração de analgesia,
testando assim a hipótese de que a mesma pode ser resultado da inibição periférica dos HCN, e por meio dos
experimentos realizados podem-se obter os seguintes resultados principais: Evidenciou-se que a ivabradina não
afeta limiares de dor aguda, foi observado que a mesma é um analgésico em modelo de dor inflamatória, pois ela
proporciona uma supressão da fase inflamatória, e este fator proporciona uma evidencia de que o canal de HCN
exerce um papel na dor associada com a inflamação. Notou-se que a ivabradina também ocasiona bradicardia, a
mesma não ocasiona nenhuma alteração motora, o receptor HCN2 é o que apresenta maiores evidencias de estar
envolvido na dor inflamatória. Os experimentos realizados mostraram que não houve desenvolvimento da dor
neuropática quando HCN2 foi deletado em neurônios nociceptivos, e etc. DOL – Dor OnLine
Maria Célia Laranjeira Rigonatto e
Larissa Garcia Pinto
Fonte: de Resende MA, Nascimento OJ, Rios AA, Quintanilha G, Sacristan Ceballos LE, Araújo FP. Neuropathic pain
profile: the basic neurological exam of 33 patients. Rev Bras Anestesiol. 2010, 60(2):144-53, 83-7
Young GT, Emery EC, Mooney ER, Tsantoulas C, McNaughton PA. Inflammatory and neuropathic pain are rapidly
suppressed by peripheral block of hyperpolarisation-activated cyclic nucleotide-gated ion channels. Pain. 2014,
155(9):1708-19.
8 - Título: TRPV1 regula a ativação e propriedade pró-inflamatória de células T CD4+.
Gancho: Canais TRPV1 também estão presentes nos linfócitos T oferecem uma nova estratégia terapêutica para o
tratamento de determinados distúrbios autoimunes.
O Receptor de Potencial Transitório Vanilóide do Tipo 1 (TRPV1) é um canal permeável ao cálcio estudado
principalmente como um receptor envolvido na dor em neurônios sensoriais. Porém, não está elucidado sobre
seu papel em outros tipos de células. Pesquisadores da Universidade da Califórnia descobriram que os linfócitos
T, um tipo de leucócito que aprende a reconhecer e atacar agentes patogênicos, são ativados por TRPV1.
O estudo foi publicado na revista Nature Immunology e mostra que o receptor ajuda a regular a
inflamação intestinal nos ratos e que sua atividade pode ser manejada, o que oferece um potencial alvo novo
para o tratamento de determinados distúrbios autoimunes, como a doença de Crohn.
Em experimentos in vitro, os investigadores demonstraram que a resposta inflamatória do linfócito T
diminui ao suprimir o gene que codifica a proteína que compreende o canal TRPV1. Demonstrou-se que a
expressão excessiva deste gene resulta em um incremento da ativação de linfócito T, que na saúde humana pode
contribuir para doenças autoimunes. Os linfócitos T também responderam a compostos farmacêuticos que
bloqueiam ou ativam o canal TRPV1.
Em experimentos com modelos de ratos, os investigadores conseguiram reduzir a colite com um
bloqueador de TRPV1, inicialmente desenvolvido como um novo analgésico. Um dos descobrimentos promissores
é que a colite poderia ser tratada em doses mais baixas do que é necessário para reduzir a dor. Isto indica que
algumas doenças autoimunes poderiam ser tratadas com doses que não afetariam a resposta protetora das
pessoas à dor. Esses achados sugerem que a inibição de TRPV1 poderia representar uma nova estratégia
terapêutica para imobilizar as respostas de células T pró-inflamatórias.
Andressa Zaparolli
Fonte: Bertin S, Aoki-Nonaka Y, de Jong PR, Nohara LL, Xu H, Stanwood SR, Srikanth S, Lee J, To K, Abramson L, Yu
T, Han T, Touma R, Li X, González-Navajas JM, Herdman S, Corr M, Fu G, Dong H, Gwack Y, Franco A, Jefferies WA,
Raz E. The ion channel TRPV1 regulates the activation and proinflammatory properties of CD4(+) T cells. Nat
Immunol. 2014, 15(11):1055-63.
Andressa Zaparolli
9 - Título: GPR30 participa do modelo de dor da endometriose em ratas.
Gancho: Novo receptor de estrógeno expresso nos nociceptores pode ser um interessante alvo para o tratamento
da dor da endometriose.
A endometriose é uma doença inflamatória que ocorre devido às células do endométrio ao invés de
serem eliminadas a cada ciclo menstrual (caso não ocorra fecundação do óvulo), estas migram para outros
tecidos, começam a se multiplicar e sangrar. A endometriose é uma doença ginecológica que atinge em torno de
10% das mulheres em idade reprodutiva, sendo a maior causa de dor crônica pélvica.
A dor da endometriose pode se manifestar de diferentes formas, como hiperalgesia mecânica, incluindo a
cólica menstrual (dismenorréia), dor durante as relações sexuais (dispareunia), dor e sangramento urinário
(disúria) e intestinal (disquezia) durante a menstruação.
Recentes estudos têm sugerido que o receptor de estrógeno GPR30, apresenta um importante papel na
progressão da endometriose. O GPR30 é um receptor acoplado a proteína G (GPCR), o qual foi clonado no final da
década de 90, sendo expresso em diferentes tecidos, incluindo coração, músculo esquelético, osso, placenta,
ovários, próstata, entre outros. Hormônios como a progesterona e o estradiol podem regular a expressão do
GPR30. Além disso, alguns estudos tem observado que o GPR30 é expresso nos nociceptores, contudo a
participação do GPR30 na dor da endometriose ainda permanecia desconhecida até o momento.
Alvarez e colaboradores publicaram recentemente um estudo no periódico Pain demonstrando que o
GPR30 está envolvido na dor da endometriose em um modelo experimental realizado em ratas. Primeiramente
foi observado que a administração intramuscular de agonistas do GPR30 (17 β-estradiol e raloxifeno) diminuiu de
modo dose-dependente o limiar nociceptivo mecânico e, o pré-tratamento com antagonista do receptor GPR30
(G-36) inibiu este efeito hipernociceptivo. Além disso, foi demonstrado que a injeção intratecal de antisense para
GPR30, inibiu a expressão da proteína nos nociceptores e também atenuou a hiperalgesia mecânica induzida por
agonistas do GPR30. Interessantemente, os autores observaram que a administração de tecido uterino no
músculo gastrocnêmico de ratas (mimetizando lesões como as induzidas pela endometriose), induziu hiperalgesia
mecânica local, a qual foi inibida pelo pré-tratamento intratecal com RNA antisense para GPR30 e também pela
administração no local da lesão com o antagonista G-36.
Assim, o receptor de estrógeno GPR30 pode ser um interessante alvo para o tratamento da dor induzida
pela endometriose.
Larissa Garcia Pinto
Fonte: Alvarez P, Bogen O, Levine JD. Role of Nociceptor Estrogen Receptor GPR30 in a Rat Model of
Endometriosis Pain. Pain. 2014. pii: S0304-3959(14)00458-8.
10. Título: A ação da dopamina no contexto da Fibromialgia.
Gancho: O papel da via dopaminérgica na modulação central em indivíduos com Fibromialgia.
10. Título: A ação da dopamina no contexto da Fibromialgia.
Gancho: O papel da via dopaminérgica na modulação central em indivíduos com Fibromialgia.
Considerada como doença do século, a fibromialgia (FM) é um transtorno doloroso incapacitante que
afeta 2% da população, com prevalência na maior parte dos casos em mulheres, entre 35 e 50 anos. Trata-se de
uma patologia relacionada a um distúrbio no sistema nervoso central envolvendo os mecanismos de supressão da
dor. Essa disfunção não está relacionada com inflamações nem deformidades físicas, mas pode estar associada a
outras doenças reumatológicas. A FM geralmente depende de uma equipe multidisciplinar para estabelecer o
correto plano de tratamento, considerada de difícil diagnóstico.
Pesquisadores explicam que muitos fármacos prescritos para os pacientes com fibromialgia são aditivos,
com eficácia clínica limitada e não tratam os sintomas cognitivos da fibromialgia, área considerada importante no
desenvolvimento da FM. Um estudo recente realizado em Indiana na Universidade de Indianapolis (IUPUI)
demonstrou que ainda são desconhecidos quais substratos neurobiológicos participam do desenvolvimento e
manutenção da fibromialgia, mas há evidências da participação na alteração dopaminérgica nos transtornos
dolorosos. Nesse estudo os autores avaliaram se o sistema dopaminérgico influenciava nos pacientes controles
saudáveis, comparado aos pacientes com fibromialgia. Para avaliar as mudanças na concentração de dopamina
durante o teste de memória operacional em relação com ao nível inicial basal foi realizado analise por tomografia
e quantificação dos níveis de dopamina. Doze pacientes com fibromialgia e doze controles foram selecionados
para esse estudo. As analises por tomografia demonstraram que os pacientes com fibromialgia tiveram potencial
de fixação inicial mais alto na amídala direita e no núcleo pallidum ventral em relação aos pacientes saudáveis
controle. Além disso, o nível de catecolaminas foi mensurado e, apontou que os pacientes com fibromialgia
tiveram liberação de dopamina significativa no córtex cingulado anterior, insula esquerda, córtex orbito frontal e
hipocampo bilateral durante os testes de memoria. Ao contrário, foram detectadas diminuições da dopamina no
córtex parietal posterior e em córtex pré-frontal ventromedial, ao passo que nos indivíduos controles, a
dopamina diminuiu no lóbulo parietal posterior, hipocampo esquerdo e córtex pré-frontal ventromedial durante
teste de memoria, além disso, não foram detectadas liberação de dopamina nos indivíduos controles.
Segundo os pesquisadores, estes dados indicam que as alterações do nível da dopamina em indivíduos
com fibromialgia podem estar associadas à memória operacional e à percepção da dor. São necessários mais
estudos para explorar com mais detalhe as relações potenciais entre a dopamina e o desempenho cognitivo e a
percepção da dor na fibromialgia, contudo esses achados apontam para o descobrimento promissor da
participação efetiva da dopamina na função cognitiva da fibromialgia.
Alexandre Lopes
Fontes: Albrecht, D.A., Christian, B.T., MacKie, P., Yoder, K.K. (2014, April 11). Differences in Dopamine Function in
Fibromyalgia. Poster session presented at IUPUI Research Day 2014, Indianapolis, Indiana.