FERNANDA BELLOTTI FORMIGA Fatores Prognósticos em
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FERNANDA BELLOTTI FORMIGA Fatores Prognósticos em Pacientes Portadores de Adenocarcinoma Colorretal Estadio IV Dissertação apresentada ao Curso de Pós Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo para obtenção do Título de Mestre em Pesquisa em Cirurgia. São Paulo 2013 FERNANDA BELLOTTI FORMIGA Fatores Prognósticos em Pacientes Portadores de Adenocarcinoma Colorretal Estadio IV Dissertação apresentada ao Curso de Pós Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo para obtenção do Título de Mestre em Pesquisa em Cirurgia. Área de Concentração: Anormalidades da Proliferação e Morte Celular Orientador: Prof. Dr. Fang Chia Bin São Paulo 2013 DEDICATÓRIA A meus pais, Galdino José Sitonio Formiga e Suely Teresa Bellotti Formiga, por me proporcionarem personalidade, sabedoria e profissão. Meu eterno muito obrigada pela grande dedicação aos filhos. Ao Dr. Galdino José Sitonio Formiga, exemplo de assistência e dedicação em coloproctologia: grande influenciador de minha vida profissional. A meus avós, José Bellotti dos Santos e Laura Norma Giacomini Bellotti, 89 anos, por acreditarem e rezarem pelo futuro brilhante dos netos. Ao meu eterno e querido irmão-herói, Henrique Bellotti Formiga (in memoriam), presente estimulador da ciência e da pesquisa. A minha irmã e amiga Cristina Bellotti Formiga Bueno, por sua cumplicidade e companheirismo. Ao meu amor e futuro esposo, Bernardo Fontel Pompeu, por afagar meu coração, com paciência e doação. Ao Sr. José Maury de Barros (in memoriam) e tantos outros pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV por acreditarem e lutarem pelo seu tratamento. A força de vida em meio a tanta doença dá sentido a esta pesquisa. AGRADECIMENTOS Ao Professor Doutor Fang Chia Bin, Chefe da Área IV (Coloproctologia) do Departamento de Cirurgia da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, meu orientador, agradeço pela orientação e paciência. Revelo toda minha admiração por sua dedicação à Santa Casa e sua competência como coloproctologista completo. Ao Professor Doutor Peretz Capelhuchnik, titular da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo: mestre de tantos coloproctologistas, inspiração e exemplo de sabedoria. Obrigada por todos seus ensinamentos e conselhos. Aos demais Coloproctologistas do Departamento de Cirurgia da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo. Em especial: Prof. Dr. Wilmar Artur Klug, Prof. Dr. José Mandia Netto, Dr. Jorge Alberto Ortiz e Dr. Paulo de Azeredo Passos Candelária. Por todos os ensinamentos transmitidos. À equipe de Oncologia Clínica da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo pela eficiência e carinho na assistência aos nossos doentes. Aos Professores da Banca de Qualificação, Prof. Dr. Fábio Gonçalves Ferreira, Prof. Dr. Carlos Augusto Real Martinez, Prof. Dr. Caio Sérgio Rizkallah Nahas e Profa. Dra. Marineide Prudêncio de Carvalho, cujos comentários enriqueceram meu estudo. Às professoras Erika Tiemi Fukunaga e Ting Hui Ching, psicólogas da estatística, pela disposição e paciência. Aos funcionários do Serviço de Arquivos Médicos da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo pela seriedade, profissionalismo e empenho. À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, CAPES, que me concedeu oportunidade de docência e pesquisa através do Programa de Suporte à PósGraduação de Instituições de Ensino Particulares/PROSUP. À Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo e à Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo por transformarem os tijolinhos em minha segunda e querida casa. Treze primeiros anos de amor e dedicação. ABREVIATURAS E SÍMBOLOS ALT: alanina aminotransferase AP: atividade protrombínica ASA: Sociedade Americana de Anestesiologia AST: aspartato aminotransferase CEA: antígeno carcino-embrionário DP: desvio padrão DHL: desidrogenase lática FA: fosfatase alcalina GGT: gama glutamil transferase Hb: hemoglobina IC: intervalo de confiança IMC: índice de massa corpórea ISCMSP: Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo PO: pós-operatório(a) SUMÁRIO 1 2 3 4 5 INTRODUÇÃO ………………………………………………………………………. OBJETIVOS ………………………………………………………………………….. CASUÍSTICA E MÉTODO ………………………………………………………….. RESULTADOS ………………………………………………………………………. DISCUSSÃO …………………………………………………………………………. 5.1 Fatores relacionados ao doente: 8 13 14 20 44 5.1.1 sexo e idade ................................................................................................... 45 5.1.2 tempo de história, sinais e sintomas .............................................................. 46 5.1.3 antecedente pessoal e familiar de câncer ...................................................... 50 5.1.4 comorbidades, hábitos e vícios ..................................................................... 50 5.1.5 variáveis laboratoriais da admissão ............................................................... 50 5.1.6 variáveis laboratoriais pós-operatórias .......................................................... 52 5.2 Fatores relacionados ao tumor: 5.2.1 topografia ..................................................................................................... 53 5.2.2 histologia e antígeno carcino-embrionário ................................................... 55 5.2.3 metástases ..................................................................................................... 58 5.3 Fatores relacionados ao tratamento do tumor primário: 5.3.1 cirurgia ......................................................................................................... 60 5.3.2 morbi-mortalidade e cirurgia de urgência .................................................... 69 5.3.3 margem ......................................................................................................... 72 5.3.4 terapia neoadjuvante, quimioterapia, radioterapia e antiangiogênico .......... 73 5.4 Fatores relacionados ao tratamento do tumor secundário ...................................... 6 CONCLUSÕES ............................................................................................................. 7 ANEXOS ....................................................................................................................... 8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .......................................................................... RESUMO ....................................................................................................................... ABSTRACT .................................................................................................................. APÊNDICES ................................................................................................................. 77 82 83 87 105 106 107 1 INTRODUÇÃO O tumor colorretal é de alta prevalência na população mundial(1). As últimas estimativas, que excluem tumores de pele não melanoma, apontam que o tumor colorretal é o terceiro de maior incidência mundial com 1.233.700 casos novos no ano de 2008, atrás de pulmão (e brônquios, conjuntamente) e mama(1,2). Entre os homens, o tumor colorretal também é o terceiro de maior incidência mundial (663.600 casos novos/ano) e o segundo entre as mulheres (570.100 casos novos/ano)(1,2). É o quarto lugar de mortalidade entre todos os tumores, com 608.700 óbitos por ano, sendo o quarto que mais mata entre os homens (320.600 óbitos/ano) e o terceiro entre as mulheres (288.100 óbitos/ano). Pulmão e brônquios, fígado e estômago, em ordem decrescente, estão na liderança da mortalidade(1). As regiões mais desenvolvidas do mundo são de maior prevalência do carcinoma colorretal. Austrália e Nova Zelândia, Europa e América do Norte lideram as taxas de incidência do tumor colorretal, enquanto África e Ásia Sul/Central tem as menores taxas(1). Há 30.140 casos novos e 8.000 mortes por tumor colorretal no Brasil, correspondendo ao terceiro tumor de maior incidência (primeiro é próstata e segundo, mama), segundo estimativa do Instituto Nacional de Câncer para 2012. É o terceiro mais comum tanto entre homens (14.180 casos novos/ano) quanto entre mulheres (15.960 casos novos/ano)(3). A região Sudeste, a exemplo dos países desenvolvidos, tem a maior prevalência da doença. Porém, analisando criticamente, a extensão continental do Brasil e as diferenças sócio-econômicas regionais acarretam insuficiente notificação de câncer e ineficaz atendimento médico em áreas mais pobres, fazendo com que as maiores cidades concentrem diagnóstico e tratamento de pacientes originados de todo país. O tumor colorretal se mantém em terceiro lugar no Sudeste, atingindo a segunda maior incidência entre homens e mulheres: 20 casos novos por ano a cada 100 mil homens e 23 casos novos a cada 100 mil mulheres(3). Mundialmente o tumor colorretal predomina no sexo masculino (1:1,16)(1,2), diferente do Brasil onde há discreto predomínio da população feminina (1:1,13)(3). Os Estados Unidos da América são o único país que reduziu taxa de incidência de carcinoma colorretal na última década, fruto de rastreamento eficaz, detecção e remoção de lesões pré malignas(4,5). Assim, enquanto a mortalidade tem diminuído nos países ocidentais com o aumento do diagnóstico precoce e a melhora dos tratamentos(2,6,7), os países com recursos limitados e menor infra-estrutura, como América do Sul e Central e Europa Oriental, ainda persistem com altas taxas de óbito(5). O avanço tecnológico, a notável melhoria dos recursos diagnósticos, as campanhas de conscientização médica e populacional quanto ao diagnóstico precoce e prevenção do tumor colorretal são atitudes ainda distante no nosso meio. É evidente que as taxas de tumores precoces elevaram-se com a divulgação da colonoscopia no meio médico. Mas os tumores avançados não reduziram sua incidência: 9 a 30% dos tumores colorretais já são metastáticos(8-22) e 15% dos carcinomas colorretais são incuráveis na admissão(22). Isto sugere que há uma faixa da população brasileira e mundial que continua sem assistência médica e, principalmente, que o conhecimento do comportamento do tumor metastático, ainda é um desafio. O sítio mais comum de metástase é o fígado, seguida de peritônio e pulmão(17,23). O peritônio, outrora menos frequente, teve sua prevalência aumentada ao longo das últimas décadas devido ao incremento do diagnóstico da disseminação transcelômica. Define-se metástase sincrônica aquela cujo diagnóstico do tumor primário é concomitante ao do tumor secundário. A maioria das metástases hepáticas sincrônicas já são extensas no diagnóstico, com apenas 3 a 30% de elegibilidade para extirpação cirúrgica com intenção curativa(8-11,14,19,21,22,24,25). Por isso, os tumores metastáticos eram, outrora, considerados sem qualquer possibilidade terapêutica. Restavam aos pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV (M1a: metástase confinada a um único sítio. M1b: metástase em mais de um sítio ou peritônio)(26), principalmente aqueles com lesões não ressecáveis, tratamento paliativo com cirurgia higiênica ou suporte clínico. O paciente com doença disseminada é heterogêneo(23) pois, apesar de pertencer ao mesmo estadio, tem gravidades distintas. O avanço terapêutico cirúrgico, intervencionista não cirúrgico, quimioterápico e de suporte, devem proporcionar terapêuticas diferenciadas e particularizadas a estes pacientes, visando alcançar o máximo de sobrevida, já que a cura da doença é realidade para poucos. O paciente com metástase extirpável só atingirá possibilidade de cura com conduta cirúrgica, tanto do tumor primário quanto do secundário, associada a quimioterapia, que melhora sobrevida. Já os doentes com metástases inextirpáveis podem evoluir de maneiras bem distintas: beneficiando-se de terapêuticas agressivas, seja por ganho na qualidade de vida ou aumento do tempo livre de progressão de doença ou evoluindo mal e rapidamente, a revelia de qualquer tratamento. Assim, esta dicotomia traz dúvidas tanto ao paciente e sua família quanto à equipe médica, uma vez que toda intervenção nessa fase é paliativa, mesmo assim, invasiva e nada inócua, trazendo grande morbi-mortalidade. O tratamento cirúrgico do paciente com tumor primário sintomático (obstrução, sangramento, fístula ou perfuração) é indiscutível. Entretanto, a literatura ainda diverge quanto a exérese do tumor primário em pacientes assintomáticos ou oligossintomáticos com metástases inextirpáveis, sugerindo que os pacientes podem não se beneficiar(27). Todavia, o tratamento cirúrgico ainda é realidade em muitos países(22,28), seja por desejo dos pacientes, experiência do cirurgião ou porque a quimioterapia oferecida está aquém da necessária para controle da doença disseminada(29,30), fazendo a equipe médica optar pelo tratamento cirúrgico inicial. Excetuando pacientes com sinais claros de insuficiência hepática (icterícia, ascite) e sem condições mínimas para tolerar qualquer tratamento (quimioterápico ou cirúrgico), os outros doentes estadio IV são tratados baseados nos sintomas da lesão primária e na possibilidade de cura da secundária(28-30). Apesar desses parâmetros serem fundamentais, eles são insuficientes se considerarmos as inúmeras variáveis que podem determinar o prognóstico desse doente. Idealmente, a decisão quanto a melhor terapêutica deveria se basear na identificação dessas variáveis. Assim, na última década, muitos autores tentaram identificar fatores prognósticos para pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV. O mais estudado é, sem dúvida, o papel da exérese do tumor primário(27,31). Não menos importante, outras variáveis são analisadas quanto ao papel prognóstico no adenocarcinoma colorretal metastático. Fatores relacionados ao paciente: sexo(13,14,21,22,32-36), idade(13,14,21,22,32-44), presença de sintomas(13,33,34), ascite(42), obstrução intestinal(13), status de desempenho(13,16,32,34,38,45-49), comorbidades(33,50), risco anestésico classificado pela hemoglobina(21,43), Sociedade Americana albumina(16,42), de enzimas Anestesiologia (ASA)(13,33,35,36), canaliculares(12,16,32,42), aspartato aminotransferase (AST)(19) e alanina aminotransferase (ALT)(16) e desidrogenase lática (DHL)(32,43). Fatores relacionados ao tumor: localização do tumor primário(8,13,14,23,32-35,38), infiltração tumoral da parede do órgão (T)(13,14,22,32,33,36,37,41,42,44), linfonodos comprometidos pelo tumor (N)(13,14,22,32,33,36,37,39-41,44,45,51-53), característica macroscópica do tumor(14,22,32,37), grau de diferenciação histológica(13,14,21-23,32-35,37-41,44,50,51), aspecto mucinoso(14,22,34,35,51), invasão angiolinfática e perineural(14,51), extensão das metástases hepáticas(12,13,19-23,32,33,3641,43,44,50-52,54-57) , carcinomatose peritoneal(16,22,23,33,36,37,39,41,44,51-53,56,57), metástases extra- hepáticas(14,37,58), número de sítios de metástases(13,22,33-36,43,51,54) e marcadores tumorais(13,17,32,34,37,40,41,43,48-50,54,59). Além de fatores relacionados ao tratamento: cirurgia de urgência(36), margem ou radicalidade da extirpação tumoral(14,32,33,36,44,46,47,51), duração do ato cirúrgico(22), transfusão pós-operatória (PO)(41) e quimioterapia(11,13,14,23,33,34,36,37,40,41,45,51,56,57,60-66). Atualmente, a sobrevida desses pacientes, apesar de continuar baixa a longo prazo (5,7 a 20% em 5 anos)(8,9,13,21,26,36,67,68), cresceu de 12 meses(69) para 20 meses na última década(70,71). O conhecimento do comportamento do tumor colorretal e, com isso, maior possibilidade de utilização de terapêuticas adequadas para o controle da doença, e não necessariamente sua cura, foram os responsáveis pelo aumento da sobrevida. Sem qualquer tratamento, esses pacientes morrem em menos de um ano devido à doença metastática hepática em 60% dos doentes(14). Recentes quimioterápicos como oxaliplatina, irinotecano e agentes antiangiogênicos melhoraram a resposta tumoral em 47% e, consequentemente, prolongaram o tempo livre de progressão de doença e, finalmente, a sobrevida. Assim, a identificação de fatores prognósticos de sobrevida pode selecionar pacientes que terão benefício com conduta agressiva tanto cirúrgica quanto não cirúrgica. Conhecemos as vias de carcinogênese do carcinoma colorretal: caminho da instabilidade cromossômica, instabilidade microssatélite, instabilidade epigenética e seqüência displasia-carcinoma(72,73). Conhecemos também a biologia da formação da metástase: carcinogênese (proliferação da mucosa tumoral com alterações genéticas surgindo oncogenes e diminuindo genes supressores de tumor); angiogênese (regulação dos fatores pró e anti-angiogênicos); invasão (células atravessam a membrana basal, entrando em vasos linfáticos e microcirculação até a circulação sistêmica) e, por fim, aderência (células malignas que se desprendem, aderem a outro epitélio ou membrana basal e o foco tumoral pode ou não crescer formando a metástase)(72). Porém ainda estamos longe de entender todo o processo evolutivo pós-metastatização e porque a relação paciente-doença pode se comportar tão diferente nessa fase. Visto isso, comprova-se a importância de identificar possíveis características clínicas e histológicas que sejam marcadores prognósticos de sobrevida do adenocarcinoma colorretal estadio IV. Isso certamente contribuirá para o planejamento terapêutico desses pacientes. 2 OBJETIVOS Identificar fatores prognósticos, clínicos e histológicos, que interferem na sobrevida global dos pacientes com adenocarcinoma colorretal metastático no momento do diagnóstico. Como objetivos secundários, o estudo visa identificar se algum fator estudado interfere no tempo livre de progressão de doença e na sobrevida pós-operatória. 3 CASUÍSTICA E MÉTODO O presente estudo é uma Coorte retrospectiva e fixa: pacientes com adenocarcinoma colorretal de estadio IV diagnosticados e acompanhados no período de julho de 2000 a julho de 2010 no Hospital Central da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo (ISCMSP). O tempo de seguimento mínimo foi 24 meses, com todos os pacientes vivos catalogados até julho de 2012. Foram incluídos os casos bem documentados tanto em relação aos aspectos clínicos dos pacientes quanto a biópsia ou peça cirúrgica do tumor primário. Além disso, em relação a lesão metastática sincrônica, só foram incluídos os pacientes cujo diagnóstico foi feito por exame de imagem pré-operatório e achado intra-operatório confirmado por exame de imagem pós-operatório, biopsia intra-operatória ou peça cirúrgica. Foram excluídos pacientes com biopsia ou peça cirúrgica de outros serviços que foram encaminhados ao nosso apenas para quimioterapia e/ou seguimento oncológico. Também foram excluídos pacientes com antecedente pessoal de adenocarcinoma colorretal ou metástase metacrônica. O trabalho, projeto no 002/12, foi aprovado no Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, em 18/01/2012 (Apêndice 1). Os dados foram obtidos através de revisão de prontuário médico e revisão de lâminas ou blocos em caso de dúvidas quanto às características histológicas da lesão. Todos os dados foram catalogados através de protocolo detalhado (Anexo 1). Assim, estudaram-se 81 variáveis, discriminadas e categorizadas em fatores relacionados ao paciente (Tab. 1), ao tumor (Tab. 2) e ao tratamento (Tab. 3). TABELA 1 - Fatores estudados relacionados ao paciente. Variáveis Clínicas Sexo Idade Tempo de história Sinais e sintomas Dor Distensão abdominal Sangramento Emagrecimento Alteração de hábito intestinal Ascite Tumor abdominal palpável ou retal fixo Obstrução intestinal Hepatomegalia Linfadenopatia IMC Antecedente pessoal de câncer não colorretal Comorbidades Doença cardiovascular Diabetes mellitus Doença pulmonary Insuficiência renal Tabagismo Etilismo Antecedente familiar de câncer colorretal Variáveis Laboratoriais da admissão e do pós-operatório Hemoglobina admissão (valor) Hemoglobina PO (Hb≥10 ou <10 g/dL) Albumina (≥ ou <3,5g/dL) Coagulograma (AP ≥ ou <70%) Bilirrubina total (<2 ou ≥2mg/dL) Enzimas canaliculares (normais, elevadas) AST / ALT (normais, elevadas) Função renal (normal, alterada) Os sinais e sintomas foram agrupados em uma mesma categoria, assim se consideraram tanto as queixas do paciente quanto o que foi constatado pelo médico ao exame físico no primeiro atendimento. A variável dor incluiu tanto dor abdominal quanto retal, anal e até mesmo sensação de puxo e tenesmo. O emagrecimento foi caracterizado como qualquer perda ponderal: ≤5%, 5-10%, >10% do peso habitual. Todo paciente com algum tumor não colorretal prévio foi considerado como tendo antecedente pessoal de câncer. Analisou-se a presença de comorbidades e também discriminadamente quanto ao tipo, dando ênfase nas mais prevalentes que caracterizaram a casuística. Foi considerada comorbidade leve toda doença controlada com medicações de primeira linha, que não descompensa há mais de dois anos, assim como doença cardiovascular leve. Por outro lado, comorbidade e doença cardiovascular moderada e grave foram consideradas na presença de doenças descompensadas, assim como doença aterosclerótica com repercussão clínica, mesmo controlada. Antecedente familiar de câncer colorretal foi considerado presente apenas para os pacientes com parentes de primeiro e segundo graus. Os dados laboratoriais catalogados do prontuário médico foram, para todos os pacientes, os resultados adquiridos no momento do diagnóstico do tumor. Para os pacientes operados, os dados pós-operatórios foram aqueles do terceiro mês após a alta hospitalar. As enzimas canaliculares estudadas foram gama glutamil transferase (GGT) e fosfatase alcalina (FA). Os fatores estudados relacionados ao tumor primário e ao secundário foram representados na Tabela 2. TABELA 2 - Fatores estudados relacionados ao tumor. Variáveis do tumor primário Variáveis do tumor secundário Localização (reto extra-peritoneal, Grau de diferenciação tumoral Metástase hepática (ausente, cólon esquerdo, cólon proximal) (bem, moderado, pouco <50%, ≥50% de parênquima Tumor sincrônico diferenciado) hepático comprometido) Estenose à colonoscopia Componente mucinoso Carcinomatose (transponível, intransponível) CEA Metástase pulmonar (ausente, Penetração da parede (T1, T2, Invasão perineural unilateral, bilateral) T3, T4) Invasão linfática Implante tumoral isolado Comprometimento linfonodal (N0, Invasão venosa Metástase ovariana (ausente, N1, N2) unilateral, bilateral) N+/Nt* Metástase óssea * Razão do número de linfonodos comprometidos pelo tumor pelo número de linfonodos retirados na extirpação cirúrgica Quanto a topografia, o tumor colorretal foi dividido em proximal à flexura esplênica, cólon esquerdo incluindo reto intra-peritoneal e reto extra-peritoneal. O valor do CEA considerado foi o do momento do diagnóstico. A penetração da parede pelo tumor e o número de linfonodos comprometidos foram classificados pela sexta edição do Comitê da Junta Americana de Câncer (AJCC): tumor T1 infiltra até submucosa, T2 infiltra muscular própria, T3 infiltra serosa ou tecido peri-retal não peritonizado e T4 invade órgãos adjacentes e/ou perfura peritônio visceral. N0 representa a ausência de linfonodos comprometidos pelo tumor, N1 até três linfonodos comprometidos e N2 mais de três linfonodos(74). Esta categorização N foi feita independente do número total de lifonodos retirados. A variável N+/Nt é a razão do número de linfonodos comprometidos pelo tumor pelo número de linfonodos retirados na extirpação do tumor primário. Quando o coeficiente era zero, não permitindo o cálculo da razão, o valor foi desprezado (Anexo 2). Os fatores estudados relacionados ao tratamento do tumor primário e do secundário foram representados na Tabela 3. TABELA 3 - Fatores estudados relacionados ao tratamento. Tratamento do tumor primário Tratamento neoadjuvante Insuficiência hepática PO Cirurgia (extirpativa, derivativa, não Pneumonia PO terapêutica, não operou) Infecção de sítio cirúrgico Cirurgia de urgência Reoperação Radicalidade da extirpação cirúrgica Sepse PO (R0, R1, R2) Deiscência de anastomose Margem longitudinal Íleo PO Comprometimento de margem (livre, Quimioterapia comprometida) Radioterapia Complicação pós-operatória (PO) Antiangiogênico Descompensação de comorbidades PO Tratamento do tumor secundário Tratamento das metástases Cirurgia Quimioembolização Alcoolização Radioterapia Radioablação Complicação O tratamento neoadjuvante consistiu em radioterapia de 4500 a 5040cGy associada a 5-fluorouracil e leucovorin na primeira e última semanas, seguidas de cirurgia entre seis e dez semanas. Já a radioterapia foi considerada tanto como terapia adjuvante como tratamento exclusivo. Os doentes operados foram divididos em três grupos: os que extirparam o tumor (cirurgia extirpativa), aqueles que fizeram derivação interna ou externa (derivativa) e, por fim, os que foram submetidos a laparotomia exploradora não terapêutica. A classificação da radicalidade da extirpação cirúrgica (R) subdivide a exérese do tumor primário quanto ao aspecto de lesão residual local, sendo R0 a extirpação tumoral sem qualquer lesão residual, R1 lesão residual microscópica e R2, macroscópica(26). As margens dos pacientes submetidos a extirpação cirúrgica R1 ou R2 (longitudinalmente ou radialmente) foram consideradas comprometidas. A margem longitudial aferida foi a menor distância entre o tumor e a secção intestinal, seja proximal ou distal. Somente a apresentação clínica da deiscência de anastomose foi considerada como variável: saída de conteúdo fecal pelo dreno (quando colocado) mesmo em paciente assintomático, saída de conteúdo fecal pela ferida, peritonite estercoral, coleção pélvica secundária a escape de anastomose diagnosticada em tomografia computadorizada ou diagnóstico intra-operatório. Não houve estudo radiológico em busca de deiscências assintomáticas. A sepse pós-operatória foi definida como a presença de critérios clínicos (temperatura maior que 38oC ou menor que 36oC, frequência cardíaca maior que 90bpm, frequência respiratória maior que 20irpm ou PaCO2 menor que 32mmHg, leucocitose superior a 12000céls/mm3 ou leucopenia inferior a 4000céls/mm3 ou 10% de bastões) independente da causa, seja deiscência de anastomose, tumor perfurado, pneumonia grave, infecção de cateter, entre outras. As complicações da quimioterapia, embora não consideradas para análise univariada, também foram registradas. Por fim, a evolução clínica do paciente foi documentada: óbito, vivo sem doença, vivo com doença. Nos óbitos, identificou-se a causa: doença de base, cirurgia do tumor primário, complicação do tratamento complementar (quimioterapia, tratamento da metástase) ou outras causas. Os pacientes sem registro de óbito no prontuário médico e com mais de seis meses de absenteísmo às consultas foram ativamente e exaustivamente procurados, seja através de registros institucionais de câncer, telefonemas ou telegramas. Cada variável apresentada anteriormente foi comparada ao desfecho (sobrevida global, sobrevida pós-operatória e tempo livre de progressão de doença) por análise univariada através de teste não paramétrico Mann-Whitney e Kruskal-Wallis, quando variável qualitativa, e Spearman quando quantitativa. As curvas de sobrevida foram estimadas através do método de Kaplan-Meier e comparadas pelo teste Log-Rank. As variáveis cujo valor de p foi menor que 0,05 foram inclusas na análise multivariada. Esta foi realizada pelo modelo de regressão Cox que foi aplicado para identificar os fatores prognósticos independentes. Estabeleceu-se intervalo de confiança de 95%. Todas as análises foram feitas pelo programa SPSS (Statistical Package for Social Sciences) versão 13.0.1, 2004. O tempo de sobrevida global foi o intervalo entre o diagnóstico e o óbito ou a última informação objetiva para os casos vivos. Já a sobrevida pós-operatória foi considerada como o período entre o ato cirúrgico e o óbito ou a última informação do paciente vivo. Por fim, considerou-se tempo livre de progressão de doença, o paciente que manteve nível estável de CEA, sem progressão tumoral clínica ou radiológica. 4 RESULTADOS Após a avaliação dos critérios de inclusão e exclusão de todos os doentes com adenocarcinoma colorretal estadio IV, incluímos no estudo 149 doentes no período estudado (dez anos). A média de idade foi 58,5 anos, variando de 22 a 90 anos, com 14,9 anos de desvio padrão (DP) e 59 anos de mediana (Fig. 1). Houve discreto predomínio da população feminina (53,7% da amostra - Tab. 4). FIGURA 1 - Distribuição etária dos 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013. anos O tempo de história clínica no primeiro atendimento variou de um dia a 60 meses, com média de 7,4 meses e mediana de cinco meses (Fig. 2). Os sinais e sintomas mais freqüentes foram emagrecimento (65,7%), dor (61%) e tumor abdominal ou retal fixo (51,6% - Tab. 4). FIGURA 2 - Tempo de história dos 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados entre 2000 e 2010 na ISCMSP. São Paulo, 2013. meses A maior parte dos pacientes não apresentou antecedente pessoal de outros tumores ou correlação familiar com tumor colorretal (Tab. 5). Os pacientes com passado de câncer tiveram tumores em orofaringe, supra-glote, uretra, mama e Kaposi. TABELA 4 - Distribuição da casuística e análise univariada dos fatores clínicos demográficos e sinais e sintomas em 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013. Variável Categoria / Medida N*(%) / Valor Sobrevida média p / Log Rank** DP (meses) Sexo Masculino 69 (46,3) 17,4 0,908 Feminino 80 (53,7) 17,3 Idade (anos) Mínima (Mín) Máxima (Máx) Mediana 22 90 59 Tempo de história (meses) Mín – Máx Mediana Sinais e sintomas 58,5 14,9 0,508 0,03 – 60 5 7,4 8,5 0,15 Presente Ausente 147 (98,6) 2 (1,4) 26,5 17,2 0,49 Ausente <5% 5-10% >10% 51(34,3) 9 (6,0) 26 (17,5) 63 (42,2) 24,1 25,0 17,4 13,6 Dor Presente Ausente 91 (61,0) 58 (39,0) 19,6 13,9 0,171 Tumor abdominal ou retal fixo Presente Ausente 77 (51,6) 72 (48,4) 19,7 14,8 0,071 Alteração hábito intestinal Presente Ausente 67 (44,9) 82 (33,0) 15,7 18,7 0,586 Sangramento Presente Ausente 66 (44,2) 83 (55,8) 18,5 16,5 0,077 Hepatomegalia Presente Ausente 29 (19,4) 120 (80,6) 9,1 21,1 <0,001 Distensão abdominal Presente Ausente 14 (9,3) 135 (90,7) 15,1 17,6 0,701 Obstrução intestinal Presente Ausente 14 (9,3) 135 (90,7) 14,1 17,7 0,462 Ascite Presente Ausente 6 (4,0) 143 (96,0) 4,2 19,5 <0,001 Linfadenopatia Presente Ausente 4 (2,6) 145 (97,4) 15,0 17,4 0,953 IMC (kg/m2) Mín – Máx Mediana 34,7 – 14,2 22,8 22,6 3,7 0,568 Emagrecimento *N: número de pacientes **p< 0,05 0,044 TABELA 5 - Distribuição da casuística e análise univariada dos fatores clínicos - antecedentes - em 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013. Variável Categoria N*(%) Sobrevida média p / Log Rank** (meses) Antecedente Com 6 (4,0) 11,5 0,377 pessoal de cancer Sem 143 (96,0) 17,6 não colorretal Comorbidades Ausente/leve Moderada/grave 133 (89,3) 16 (10,7) 17,1 19,5 0,463 Doença cardiovascular Ausente/leve Moderada/grave 135 (90,6) 14 (9,4) 17,1 19,5 0,446 Diabetes Melitus Presente Ausente 20 (13,4) 129 (86,6) 17,4 17,3 0,493 Doença pulmonar Presente Ausente 5 (3,4) 144 (96,6) 13,6 17,5 0,558 Insuficiência renal crônica Presente Ausente 1 (0,7) 148 (99,3) 2,0 17,5 0,255 Tabagismo Presente Ausente 40 (26,8) 109 (73,2) 16,6 17,6 0,869 Etilismo Presente Ausente 13 (8,7) 136 (91,3) 14,5 17,6 0,324 Com Sem 21 (14,1) 128 (85,9) 23,9 18,0 0,101 Antecedente familiar de câncer *N: número de pacientes **p< 0,05 Tabagismo e etilismo não predominaram na amostra. Os principais tipos de comorbidades foram doença cardiovascular (34,2%), diabetes melitus (13,4%) e doença pulmonar (3,4% - Tab. 5). Outras comorbidades incluíram hipotireoidismo (2,6%), esquistossomose (1,3%) e, com apenas um caso cada: insuficiência renal crônica, hepatite B, transtorno afetivo bipolar, obesidade mórbida e síndrome da imunodeficiência adquirida. TABELA 6 - Distribuição da casuística e análise univariada das variáveis laboratoriais, da admissão e do pósoperatório, em 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013. Variável Categoria / Medida N* (%) / Valor Sobrevida média p / Log Rank** DP (meses) Valores da admissão Hemoglobina Mín – Máx 5,3 – 18 0,246 11,1 2,0 (g/dL) Mediana 11,3 Albumina ≥3,5g/dL <3,5g/dL 109 (73,2) 40 (26,8) 22,2 10,4 <0,001 Coagulograma AP >70% ≤70% 133 (89,3) 16 (10,7) 20,4 6,6 <0,001 Bilirrubina total <2mg/dL ≥2mg/dL 144 (96,6) 5 (3,4) 19,4 3,5 <0,001 Enzimas canaliculares Normais Elevadas 117 (78,5) 32 (21,5) 18,5 13,1 0,125 AST / ALT Normais Elevadas 139 (93,3) 10 (6,7) 19,6 6,5 0,008 Função renal Normal Alterada 136 (91,3) 13 (8,7) 17,7 13,5 0,207 128 (85,9) 3 (2,0) 19,0 8,3 0,210 Valores do pós-operatório*** Hemoglobina PO Hb >10g/dL ≤10g/dL Albumina PO ≥3,5g/dL <3,5g/dL 96 (64,4) 6 (4,0) 25,9 9,3 <0,001 Coagulograma PO AP >70% ≤70% 96 (64,4) 6 (4,0) 22,6 21,6 0,977 Bilirrubina total PO <2mg/dL ≥2mg/dL 101 (67,7) 1 (0,6) 25,2 4 <0,001 Enzimas canaliculares PO Normais Elevadas 64 (42,9) 38 (25,5) 22,6 22,5 0,392 AST / ALT PO Normal Elevada 89 (59,7) 13 (8,7) 22,9 20,5 0,996 Função renal PO Normal Alterada 94 (63,0) 8 (5,3) 22,8 22,6 0,636 *N: número de pacientes **p< 0,05 ***Valores do pós-operatório: pacientes que não operaram e valores desconhecidos foram exclusos da tabela. As variáveis laboratoriais na admissão do paciente e no pós-operatório foram caracterizadas na Tabela 6. A localização mais frequente foi o cólon esquerdo com 49% da amostra, seguido do tumor de reto extra-peritoneal (32,9%) e, por fim, o cólon proximal (18,1% - Tab. 7). O tumor primário sincrônico atingiu 3,4% dos casos e a colonoscopia foi intransponível ao tumor na maioria da amostra (43,6%), porém 34,9% dos pacientes não realizaram colonoscopia (Tab. 7). Quanto ao estadiamento local dos pacientes que foram submetidos a exérese do tumor primário, os tumores localmente avançados predominaram na amostra: 75 doentes (72,8% dos pacientes cujo tumor foi retirado) eram tumores T3 pelo estadiamento TNM da AJCC 6ª edição(74), seguidos de 21 pacientes (20,3%) tumores T4. O comprometimento linfonodal atingiu 72,8% dos pacientes cujo tumor primário foi extirpado, sendo 33% N1 e 39,8% N2 (Tab. 7). A porcentagem de linfonodos comprometidos pelo tumor alcançou 32% de média (N+/Nt foi 0,32) e 22% de mediana (N+/Nt foi 0,22). O anexo 2 caracteriza a amostra em relação ao número de linfonodos comprometidos e retirados na peça cirúrgica do tumor primário. O grau de diferenciação moderado (83,9% da amostra global) e a ausência do componente mucinoso (91,3%) predominaram, assim como a invasão linfática (51%), mas não venosa nem perineural (Tab. 7). O CEA variou muito na amostra estudada com valor mínimo de 1,2ng/mL e máximo de 14048ng/mL (Tab. 7). Sessenta pacientes (40,2%) não tinham CEA no diagnóstico. Apenas 15,7% dos pacientes que aferiram CEA na admissão apresentaram valor inferior a 5ng/mL. TABELA 7 - Distribuição da casuística e análise univariada dos fatores relacionados ao tumor primário em 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013. Variável Categoria / Medida N* (%) / Valor Sobrevida média p / Log Rank** DP (meses) Localização Reto extra-peritoneal 49 (32,9) 18,5 Cólon esquerdo 73 (49,0) 15,9 0,228 Cólon proximal 27 (18,1) 19,0 Tumor sincrônico Presente Ausente 5 (3,4) 144 (96,6) 28,0 17,0 0,337 Estenose à colonoscopia Transponível Intransponível 32 (21,5) 65 (43,6) 17,5 18,9 0,830 CEA (ng/mL) Mín – Máx Mediana 1,2 – 14048,0 71,0 626,7 1939,7 0,004 T1 T2 T3 T4 0 7 (4,7) 75 (50,4) 21 (14,0) 16,1 26,2 13,3 0,024 Comprometimento linfonodal (N) N0 N1 N2 28 (18,8) 34 (22,8) 41 (27,5) 24,0 20,3 19,4 0,316 N+/Nt Mín – Máx Mediana 0–1 0,22 0,32 0,33 0,004 Grau de diferenciação tumoral Bem diferenciado Moderadamente diferenciado Pouco diferenciado 16 (10,7) 125 (83,9) 19,7 17,6 0,155 8 (5,4) 9,0 Componente mucinoso Presente Ausente 13 (8,7) 136 (91,3) 19,3 17,2 0,848 Invasão perineural Presente Ausente 44 (29,5) 59 (39,6) 21,2 20,7 0,754 Invasão linfática Presente Ausente 76 (51,0) 27 (18,1) 20,4 29,7 0,05 Invasão venosa Presente Ausente 57 (38,2) 46 (30,9) 20,9 21,0 0,955 Variáveis histológicas Penetração da parede (T) *N: número de pacientes **p< 0,05 O sítio metastático mais comum foi o fígado com 81,2% da amostra seguido do peritônio e pulmão com 19,5% e 18,8%, respectivamente (Tab. 8). Trinta porcento dos pacientes apresentavam mais de um sítio metastático. TABELA 8 - Distribuição da casuística e análise univariada dos fatores relacionados ao tumor secundário em 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013. Variável Categoria N* (%) Sobrevida média p / Log Rank** (meses) Metástase hepática <50% parênquima hepático 66 (44,3) 23,4 ≥50% parênquima hepático 55 (36,9) 12,7 0,003 Ausente 28 (18,8) 17,9 Carcinomatose peritoneal Presente Ausente 29 (19,5) 120 (80,5) 7,9 21,6 Metástase pulmonar Unilateral Bilateral Ausente 10 (6,7) 18 (12,1) 121 (81,2) 19,2 11,4 18,1 Implante tumoral isolado Presente Ausente 13 (8,7) 136 (91,3) 16,2 17,5 Metástase ovariana Unilateral Bilateral Ausente 7 (4,7) 9 (6,0) 133 (89,3) 33,5 13,1 16,8 Presente Ausente 4 (2,7) 145 (97,3) 8 17,6 Metástase óssea <0,001 0,122 0,640 0,075 0,217 *N: número de pacientes **p< 0,05 A maioria dos pacientes, 71,8%, foi submetida a procedimento cirúrgico eletivo, enquanto 16,1% foi de urgência (Tab. 9). O tratamento cirúrgico foi indicado em 87,9% dos pacientes, com extirpação do tumor primário factível em 69,1%, enquanto os demais foram submetidos a derivação (14,8%) ou laparotomia não terapêutica (4%). Apenas 17 pacientes, 11,4% da amostra, tiveram exérese incompleta do tumor primário: nove deles com comprometimento da margem radial e oito, longitudinal. A taxa de extirpabilidade completa foi de 83,5% entre os pacientes que foram submetidos a exérese do tumor primário (Tab. 9). TABELA 9 - Distribuição da casuística e análise univariada do tratamento do tumor primário em 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013. Variável Categoria / Medida N* (%) / Valor Sobrevida média p / Log Rank** (meses) Tratamento Realizou 12 (8,1) 19,8 0,394 neoadjuvante*** Não realizou 38 (25,5) 18 Cirurgia Extirpativa Derivativa Não terapêutica Não operou 103 (69,1) 22 (14,8) 6 (4,0) 18 (12,1) 23,3 12,1 5,1 7,5 Cirurgia de urgência Eletiva Urgência 107 (71,8) 24 (16,1) 22,5 10,0 Radicalidade da cirurgia (R) R0 R1 R2 86 (57,7) 5 (3,3) 12 (8,1) 22,6 9,4 14,2 0,005 Margem longitudinal (cm) Mín – Máx Mediana 0 – 24 3,5 4,5 4,2 0,577 Comprometimento de margem Livre Comprometida 86 (57,7) 17 (11,4) 25,4 12,8 0,003 Quimioterapia Realizou Não realizou 98 (65,8) 51 (34,2) 25,4 6,3 <0,001 Radioterapia*** Realizou Não realizou 14 (9,3) 37 (24,9) 16,4 19,8 0,554 Antiangiogênico Realizou Não realizou 13 (8,7) 136 (91,3) 38,5 16,9 0,001 <0,001 0,001 *N: número de pacientes **p< 0,05 ***Pacientes sem indicação de radioterapia (cólon e reto intra-peritoneal) foram excluídos da tabela. A maior parte dos pacientes fez quimioterapia (65,8% - Tab. 9), 23 deles tiveram reações adversas maior ou igual a três no sistema de graduação para os efeitos adversos do tratamento do câncer(75). Os principais efeitos adversos foram hematológicos (14,2%), infecciosos (9,1%) e do trato gastro-intestinal (7,1% - Tab. 10). TABELA 10 - Efeitos adversos da quimioterapia em 98 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV entre 2000 e 2010, na ISCMSP. São Paulo, 2013. Complicação da quimioterapia Número de pacientes (%) Complicaram 23 (23,4) Causa hematológica 14 (14,2) Causa infecciosa 9 (9,1) Trato Gastro-Intestinal 7 (7,1) Sistema Nervoso Periférico 4 (4,0) A radioterapia foi usada em tumores de reto, quando indicada, seja na terapia neoadjuvante (8,1%) ou não (9,3%). Os antiangiogênicos foram utilizados apenas em 8,7% da amostra (Tab. 9). A morbidade pós-operatória atingiu 33,5% dos pacientes, sendo a reoperação a causa mais comum de complicação (9,3%), seguida de infecção de sítio cirúrgico (6,7%) e íleo PO (4% - Tab. 11). Outras causas de morbidade foram descompensação de comorbidades, pneumonia, deiscência de anastomose, sepse, insuficiência hepática, hemorragia digestiva alta, fístula urinária, síndrome de abstinência, insuficiência renal aguda, tromboembolismo pulmonar, eventração e retração de estoma. As reoperações foram laparotomia exploradora por peritonite secundária a afundamento de estoma, deiscência de anastomose, isquemia do cólon abaixado, lesão de bexiga; drenagem de abscesso intra-cavitário; derivação interna por obstrução e ressutura de parede por evisceração. TABELA 11 - Distribuição da casuística e análise univariada das complicações pós-operatórias em 131 pacientes operados por adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013. Variável Categoria N* (%) Sobrevida média p / Log Rank** (meses) Complicação pósPresente 44 (29,5) 11,5 <0,001 operatória Ausente 87 (58,4) 25,3 Reoperação Presente Ausente 14 (9,3) 117 (78,5) 9,9 21,9 0,003 Infecção de sítio cirúrgico Presente Ausente 10 (6,7) 121 (81,2) 16,0 18,9 0,845 Íleo pós-operatório Presente Ausente 6 (4,0) 125 (83,8) 18,5 18,7 0,783 Descompensação de comorbidades no pós-operatório Presente Ausente 5 (3,3) 126 (84,5) 10,4 19,0 0,180 Pneumonia pósoperatória Presente Ausente 5 (3,3) 126 (84,5) 11,4 19,0 0,282 Deiscência de anastomose Presente Ausente 5 (3,3) 126 (84,5) 18,0 18,7 0,852 Sepse pósoperatória Presente Ausente 4 (2,6) 127 (85,2) 1,0 21,2 <0,001 Insuficiência Presente hepática pósAusente operatória *N: número de pacientes **p< 0,05 3 (2,0) 128 (85,9) 14,6 18,8 0,834 A sobrevida pós-operatória foi 15,8 meses, com 9,9% de mortalidade pós-operatória (30 dias). Excluindo mortalidade pós-operatória, a sobrevida atingiu 17,5 meses (Tab. 12). Em pacientes submetidos a exérese do tumor primário, a sobrevida pós-operatória foi 18,1 meses com 6,7% de mortalidade e 34,9% de morbidade. Excluindo a mortalidade pós-operatória, atingiu-se 19,4 meses de sobrevida (Tab. 12). TABELA 12 - Tempo de sobrevida, morbidade e mortalidade pós-operatória dos pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV operados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013. Pacientes Número de Sobrevida PO Mortalidade PO Morbidade PO pacientes (meses) (%) (%) Operados 131 15,8 9,9 33,5 Operados exceto óbito até PO30d 118 17,5 Submetidos a exérese do tumor primário 103 18,1 Submetidos a exérese do tumor primário exceto óbito até PO30d 96 19,4 Submetidos a derivação 22 8,0 Submetidos a derivação exceto óbito até PO30d 18 9,7 Submetidos a laparotomia exploradora não terapêutica 6 4,0 Submetidos a laparotomia exploradora não terapêutica exceto óbito até PO30d 4 6,0 6,7 34,9 18,2 27,3 33,3 33,3 Aproximadamente um terço dos pacientes (30,2%) foi submetido a algum tipo de tratamento da doença metastática (Tab. 13). O tratamento cirúrgico foi a terapêutica mais indicada nas metástases: 71,1% dos pacientes submetidos a tratamento do sítio secundário realizaram metastasectomias. Outros procedimentos terapêuticos foram quimioembolização, alcoolização e radioablação hepática, além de radioterapia das metástases ósseas ou cerebrais. Onze pacientes tiveram complicações desses tratamentos (Tab. 13). TABELA 13 - Distribuição da casuística e análise univariada do tratamento do tumor secundário em 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013. Variável Categoria Número de Sobrevida média p / Log Rank* pacientes (%) (meses) Tratamento das Realizou 45 (30,2) 32,6 <0,001 metástases Não realizou 104 (69,8) 12,8 Metastasectomia** Realizou Não realizou 32 (21,4) 13 (8,7) 30,2 24,6 0,634 Quimioembolização** Realizou Não realizou 5 (3,3) 40 (26,8) 29,2 28,5 0,766 Alcoolização** Realizou Não realizou 5 (3,3) 40 (26,8) 28,6 28,6 0,766 Radioterapia** Realizou Não realizou 5 (3,3) 40 (26,8) 26,0 28,9 0,986 Radioablação** Realizou Não realizou 4 (2,6) 41 (27,5) 28,7 28,6 0,715 Complicação** Presente Ausente 11 (7,3) 34 (22,8) 30,3 28,0 0,426 * p< 0,05 ** Os 104 pacientes que não fizeram qualquer tratamento da doença metastática foram excluídos da tabela. Ao final do seguimento mínimo de 24 meses, apenas sete pacientes (4,7%) estavam vivos sem doença, enquanto quatro estavam com doença (2,7%) e, a grande maioria, 92,6% morreram. As causas dos óbitos foram a doença de base (110 pacientes - 73,8%), cirurgia do tumor primário (12 pacientes - 8%), tratamento complementar seja quimioterapia, radioterapia ou tratamento da metástase (13 pacientes - 8,7%) e outras causas (tromboembolismo pulmonar, acidente vascular cerebral e descompensação de comorbidades). A sobrevida global (do diagnóstico ao óbito ou até o fim do seguimento para os pacientes vivos) variou de 2 dias a 91 meses, com média de 17,4 meses, mediana de 12 meses com tempo de seguimento mínimo de 24 meses para os pacientes vivos (Fig. 3). A sobrevida em 2 e 5 anos foi de 28,2% e 2,7%, respectivamente (Fig. 3). FIGURA 3 - Curva de sobrevida global dos 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013. Probabilidade de sobrevida meses Na análise univariada, dos fatores que influenciaram a sobrevida global, diversas variáveis foram significantes: emagrecimento; ascite; hepatomegalia; albumina, coagulograma, bilirrubina total, AST / ALT e CEA, todos da admissão; T; N+/Nt; cirurgia; cirurgia de urgência; comprometimento de margem; radicalidade da cirurgia; complicação pós-operatória; reoperação; sepse pós-operatória; albumina e bilirrubina total pósoperatória; uso de quimioterapia e antiangiogênico; metástase hepática; carcinomatose e tratamento da metástase (Tab. 4, 6-9, 11 e 13). As variáveis significantes na análise univariada (p<0,05) foram incluídas na análise multivariada, exceto bilirrubina total pós-operatória que foi excluída devido reduzida amostra (Tab. 6). As variáveis independentes que levaram à pior sobrevida global são as ilustradas na Tabela 14 e na Figura 4: coagulograma alterado e bilirrubina total elevada na admissão, carcinomatose peritoneal, margem comprometida, reoperação e sepse pós-operatória. Além disso, o uso de quimioterapia, de antiangiogênico e tratar metástase se relacionaram a melhor sobrevida. TABELA 14 - Análise multivariada dos fatores independentes que interferiram na sobrevida global dos 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013. Variável Categoria (N*) Sobrevida média Cox** 95% IC*** (meses) Coagulograma da AP >70% (133) 20,4 0,027 1,990 (1,079-3,668) admissão ≤70% (16) 6,6 Bilirrubina total da admissão <2mg/dL (144) ≥2mg/dL (5) 19,4 3,5 0,011 3,746 (1,352-10,377) Carcinomatose peritoneal Presente (29) Ausente (120) 7,9 21,6 <0,001 2,713 (1,619-4,548) Comprometimento de margem Livre (86) Comprometida (17) 25,4 12,8 0,034 1,844 (1,048-3,242) Reoperação Presente (14) Ausente (117) 9,9 21,9 <0,001 3,887 (2,099-7,202) Sepse pósoperatória Presente (4) Ausente (127) 1,0 21,2 <0,001 14,986 (4,240-52,970) Quimioterapia Realizou (98) Não realizou (51) 25,4 6,3 <0,001 0,287 (0,177-0,450) Antiangiogênico Realizou (13) Não realizou (136) 38,5 16,9 <0,001 0,213 (0,098-0,462) Tratamento das Realizou (45) metástases Não realizou (104) *N = número de pacientes **p< 0,05 ***IC = intervalo de confiança 32,6 12,8 <0,001 0,352 (0,224-0,554) FIGURA 4 - Curvas de sobrevida global das variáveis independentes dos 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013. Coagulograma da admissão AP >70% AP ≥70% meses Bilirrubina total da admissão <2mg/dL ≥2mg/dL meses Carcinomatose peritoneal ausente presente meses Margem livre comprometida meses Reoperação ausente presente meses Sepse pós-operatória ausente presente meses Quimioterapia realizou não realizou meses Antiangiogênico realizou não realizou meses Tratamento de metástase realizou não realizou meses * Os pacientes censurados são os pacientes vivos. Assim, nove variáveis foram independentes na sobrevida global do adenocarcinoma colorretal estadio IV: seis fatores de risco e três fatores de proteção. Quando adicionadas levaram à piora gradativa da sobrevida, isto é, os pacientes que não possuíam nenhum dos fatores de mau prognóstico e tinham todos os fatores de proteção atingiram sobrevida média de 50,6 meses enquanto os pacientes que apresentaram sete das dez variáveis (incluindo presença do risco e ausência da proteção) viveram apenas 21 dias (Tab. 15, Fig. 5). TABELA 15 - Sobrevida média global em relação ao número de variáveis independentes de prognóstico em 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013. Número de variáveis Número de pacientes Sobrevida media independentes (meses) 0 3 50,6 1 36 32,3 2 36 18,5 3 43 11 4 19 6 5 10 1,5 6 1 1,0 7 1 0,7 8 0 9 0 Total 149 FIGURA 5 - Curva de sobrevida média global em relação ao número de variáveis independentes de prognóstico em 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013. 60 48 meses 36 24 12 0 0 1 2 3 4 5 6 7 variáveis Analisando as mesmas variáveis nos pacientes operados (131 doentes) e comparando a desfecho final distinto, sobrevida pós-operatória, temos 21 fatores significantes em análise univariada: hepatomegalia, IMC, coagulograma e AST / ALT da admissão, albumina e bilirrubina total pós-operatória, T, N+/Nt, invasão linfática, metástase hepática, carcinomatose peritoneal, cirurgia, cirurgia de urgência, margem, radicalidade cirúrgica, complicação pós-operatória, reoperação, sepse pós-operatória, uso de quimioterapia e antiangiogênico e tratamento das metástases. Para a análise multivariada, albumina e bilirrubina total pós-operatória, além de sepse, foram excluídas devido amostra reduzida. A regressão Cox da análise multivariada determinou seis variáveis independentes de sobrevida pós-operatória: carcinomatose peritoneal, complicação pós-operatória e reoperação determinando pior sobrevida e quimioterapia, antiangiogênico e tratamento das metástases determinando melhor sobrevida (Tab. 16). TABELA 16 - Análise multivariada dos fatores que influenciaram a sobrevida pós-operatória em 131 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV operados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013. Variável Categoria (N*) Sobrevida PO Log Rank** Cox** 95% IC média (meses) Carcinomatose Presente (22) 7,3 <0,001 0,001 2,465 (1,445-4,205) peritoneal Ausente (109) 19,5 Complicação pós-operatória Presente (44) Ausente (87) 8,3 22,2 <0,001 0,037 1,636 (1,029-2,601) Reoperação Presente (14) Ausente (117) 7,6 18,6 0,008 0,036 2,060 (1,049-4,048) Quimioterapia Realizou (91) Não realizou (40) 23,6 3,4 <0,001 <0,001 0,204 (0,122-0,342) Antiangiogênico Realizou (11) Não realizou (120) 33,6 15,8 0,004 0,024 0,412 (0,190-0,891) Tratamento das Realizou (45) metástases Não realizou (86) *N = número de pacientes **p< 0,05 28,6 11,2 <0,001 0,007 0,526 (0,330-0,837) Comparando o tempo livre de progressão de doença com as mesmas variáveis nos 149 pacientes da amostra, 20 fatores foram significantes em análise univariada: emagrecimento, ascite, hepatomegalia, coagulograma, bilirrubina total e AST / ALT da admissão, albumina da admissão e pós-operatória, N+/Nt, CEA, invasão linfática, metástase hepática, carcinomatose, cirurgia, cirurgia de urgência, complicação pósoperatória, sepse pós-operatória, uso de quimioterapia e antiangiogênico e tratamento das metástases. A regressão Cox da análise multivariada determinou quatro variáveis independentes de tempo livre de progressão de doença: albumina do momento do diagnóstico menor que 3,5g/dL e presença de carcinomatose peritoneal determinaram menor tempo livre, já o uso de antiangiogênico e fazer tratamento das metástases determinaram maior tempo livre de progressão de doença (Tab. 17). TABELA 17 - Análise multivariada dos fatores independentes que interferiram no tempo livre de progressão de doença em 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013. Variável Categoria (N*) Tempo livre de LogRank** Cox** 95% IC progressão (meses) Albumina da ≥3,5g/dL (109) 13,9 <0,001 0,02 1,593 (1,076-2,357) admissão <3,5g/dL (40) 4,6 Carcinomatose peritoneal Não (120) Sim (29) 13,3 3,0 <0,001 0,001 2,182 (1,381-3,446) Antiangiogênico Não (136) Sim (13) 10,2 17,0 0,009 0,007 0,393 (0,200-0,771) Tratamento das Não (104) metástases Sim (45) *N = número de pacientes **p< 0,05 5,7 23,5 <0,001 <0,001 0,452 (0,294-0,696) Por fim, a Tabela 18 mostra os fatores prognósticos que foram independentes nos três desfechos: sobrevida global, sobrevida pós-operatória e tempo livre de progressão de doença. TABELA 18 - Fatores prognósticos independentes de sobrevida global, pós-operatória e tempo livre de progressão de doença em pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV diagnosticados na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013. Fator prognóstico Sobrevida global Sobrevida pós-operatória Tempo livre de progressão de doença Albumina da admissão Não interfere Não interfere <3,5g/dL - pior tempo livre Coagulograma da admissão Alterado - mau prognóstico Não interfere Não interfere Bilirrubina total da admissão >2mg/dL - mau prognóstico Não interfere Não interfere Carcinomatose peritoneal Mau prognóstico Mau prognóstico Pior tempo livre Margem cirúrgica Comprometida - mau prognóstico Não interfere Não interfere Complicação pósoperatória Não interfere Qualquer complicação PO - mau prognóstico Não interfere Reoperação Mau prognóstico Mau prognóstico Não interfere Sepse pós-operatória Mau prognóstico Excluído - amostra pequena Não interfere Quimioterapia Bom prognóstico Bom prognóstico Não interfere Antiangiogênico Bom prognóstico Bom prognóstico Melhor tempo livre Tratamento das metástases Bom prognóstico Bom prognóstico Melhor tempo livre 5 DISCUSSÃO De um lado temos o aumento do diagnóstico do tumor colorretal precoce através de exames eficazes, campanhas de conscientização de diagnóstico precoce e rastreamento e tratamentos novos e agressivos; de outro temos melhora no diagnóstico do tumor metastático. As metástases são encontradas em fase mais precoce, a taxa de extirpabilidade ou metástases potencialmente extirpáveis se elevou, o paciente vive mais, mesmo com doença, e a busca da qualidade de vida é fenômeno ascendente. No entanto, a literatura peca tanto na análise dos fatores clínicos que influenciam a sobrevida quanto, principalmente, a qualidade de vida. Isso se dá pela menor prevalência deste estadio em relação aos outros; dificuldade de randomizar pacientes unidos em estadio mas com características clínicas e evolutivas tão distintas; não disponibilidade dos serviços médicos em fornecer os melhores tratamentos seja quimioterápico, radioterápico ou intervencionistas e, também, a dificuldade de pesquisar qualidade de vida nestes pacientes. Este estudo visou avaliar a maior gama possível de variáveis que poderiam influenciar na sobrevida para tentar traçar o perfil dos pacientes cujo investimento terapêutico justifica tanta disponibilidade humana (do paciente, dos cuidadores e da equipe médica e para-médica). Ajudando cirurgiões a identificar pacientes que sobrevivem tempo suficiente para ter beneficio com a extirpação tumoral. Assim, foram estudados 149 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV no período de dez anos em Hospital Terciário, com pelo menos dois anos de seguimento, para caracterizar fatores independentes de prognóstico de sobrevida global, sobrevida pósoperatória e fatores que interferem no tempo livre de progressão de doença. Abaixo, avaliaremos cada variável agrupando-as em fatores relacionados ao paciente, ao tumor e ao tratamento: 5.1 Fatores relacionados ao paciente: 5.1.1 Sexo e idade As características demográficas se assemelharam às taxas nacionais que, diferente das mundiais, mostram discreto predomínio do sexo feminino(3). A proporção homem e mulher da amostra foi 1:1,16. A literatura, assim como o presente estudo, não mostrou influência do sexo na sobrevida global nem pós-operatória(13,14,21,22,32-36). A distribuição etária da amostra foi homogênea com 58,5 anos de média, coincidente com a literatura(34). Não houve influência na sobrevida, assim como na maioria dos estudos(14,16,21,32-35,37-42,51). Divergente disso, outros autores, também em estudos retrospectivos, evidenciam que a idade no estadio IV é variável independente de mau prognóstico, com pior sobrevida em pacientes operados com idade superior a 65 anos(23,43); todos os pacientes, independente de cirurgia, em idade igual ou superior a 75 anos(13,44) ou, ainda, pacientes com idade superior a 80 anos sem adjuvância(22). Outro estudo evidencia que pacientes menores de 50 anos vivem mais (28,9 meses) e, a cada década, a sobrevida diminui, chegando a 6,7 meses nos maiores de 80 anos(36). O mesmo estudo, demonstra que pacientes com o tumor primário não extirpado e idade superior a 60 anos tem pior sobrevida, enquanto nos pacientes que foram submetidos a extirpação tumoral, essa correlação aumenta para 80 anos(36). Quanto a sobrevida pós-operatória e o tempo livre de progressão de doença, nem a idade nem o sexo foram fatores determinantes. 5.1.2 Tempo de história, sinais e sintomas O tempo de história clínica no primeiro atendimento é bastante variável por inúmeros motivos: desde a capacidade de comunicação médico-paciente, passando pela instrução do paciente, da família, status de desempenho do doente, estágio da doença (negação, raiva, barganha, depressão, aceitação), momento da consulta (como se trata de Hospital Terciário, muitas vezes o paciente já passou em vários atendimentos médicos prévios), entre outros. Muitos pacientes pouco sintomáticos se surpreendem com o diagnóstico de tumor já disseminado. Sabemos que a evolução do tumor colorretal não é rápida e que a maior parte dos pacientes tem tumores originados da via de carcinogênese mais comum: a instabilidade cromossômica, isto é, a sequência adenoma-carcinoma(73). Este estudo avaliou o tempo de história dos sintomas que minuciosamente foram questionados na consulta inicial. É senso comum que o paciente que teve dificuldade de atendimento médico ou que minimizou suas queixas descobre a doença em sua forma mais avançada e assim teria pior sobrevida, mas isso não se verificou em nossa análise. A média de tempo de história foi 7,4 meses com mediana de cinco meses, o que surpreende pelo curto tempo de história para doença disseminada, demonstrando a necessidade do rastreamento do câncer colorretal para detecção precoce da doença e, também, a desvalorização de sinais e sintomas clínicos tanto pelo paciente quanto pelo médico. Muitos autores classificam pacientes sintomáticos somente aqueles que apresentam complicação como suboclusão recorrente, obstrução, enterorragia grave, peritonite, fístula e perfuração. Esses pacientes são a minoria, em nossa amostra apenas 12,7% e na literatura, 15%(32). Mas na prática, muitos outros sintomas menos graves, porém não menos debilitantes e preocupantes, existem e influenciam a evolução deste doente. Assim, deve-se ter uma análise crítica quando se lê sobre os pacientes assintomáticos da literatura, por que na verdade a maioria deles são oligossintomáticos. Assim, atingindo 80% de pacientes oligossintomáticos(76,77), a literatura é clara quanto a raridade do paciente completamente assintomático no estadio IV: 16,7% nos tumores de cólon e 18,2% nos tumores de reto(33). E demostra que ter sintomas não é variável independente de prognóstico(13,33,34), assim como em nossa amostra, cujo índice de pacientes sintomáticos concentra quase sua totalidade (98,6%). Considerando os sinais e sintomas dos pacientes no exame clínico inicial, surpreende a alta porcentagem de emagrecimento (65,7%) e tumor abdominal palpável ou retal fixo ao toque digital (51,6%). Por vezes emagrecimento, tumor abdominal e distensão abdominal não são sintomas notados pelo paciente. Até mesmo o tumor retal extruso pelo ânus pode ser confundido com doença hemorroidária e o paciente não relatar espontaneamente. Daí o papel do médico ser fundamental na primeira consulta clínica: perguntar detalhes de suas queixas e examinar minuciosamente o doente, incluindo o peso (e perguntar peso habitual para saber se houve perda) e o toque retal que faz parte do exame médico comum e é obrigatório principalmente quando o paciente relata queixas do trato gastro intestinal baixo. Lembrar que 80% dos tumores de reto são acessíveis pelo toque retal(78) e, portanto, o diagnóstico será feito já na primeira consulta. Mais frequentemente que a literatura que diagnostica emagrecimento em 25% dos casos de adenocarcinoma colorretal estadio IV(21,23), encontramos 42,2% de perda superior a 10% do peso habitual. Considerando qualquer porcentagem de emagrecimento, esta cifra sobe para 65,7%. Esta variável foi significante em análise univariada de sobrevida global e tempo livre de progressão de doença, porém não se mostrou independente na análise multivariada. A dor foi o segundo sintoma da amostra (61%), considerando dor abdominal, retal, anal ou puxo. Entendendo aqui, que o puxo é uma sensação dolorosa ou desconfortável de evacuação incompleta(79). A taxa de tumor abdominal ou retal fixo ao toque foi muito além da taxa descrita na literatura, 51,6% (terceiro sinal e sintoma mais frequente da amostra), pois aqui consideramos sinais e sintomas clínicos, o que por vezes difere da literatura que só relaciona os sintomas relatados pelo doente. Essa opção foi feita porque, por ser estudo retrospectivo, as informações descritas em prontuário podem ser incompletas e, considerando os sinais clínicos, o grau de fidelidade é maior. O quarto sintoma mais comum foi alteração de hábito intestinal com 44,9%, muito próximo ao sangramento (44,2%). Hepatomegalia, presente em 19,4% dos pacientes, foi significante na análise univariada da sobrevida global, pós-operatória e tempo livre de progressão de doença, mas não na multivariada. Obstrução intestinal ocorreu em 9,3% da amostra e não foi fator de pior sobrevida, assim como na literatura(13). Apesar do tumor de cólon esquerdo predominar nossa amostra (49%), não foi importante a taxa de obstrução intestinal nesses pacientes. Nos pacientes com estadio avançado era de se esperar um número maior de obstrução intestinal, o que sugere que o crescimento local do tumor nem sempre se correlaciona com doença metastática(10). A ascite foi identificada em 4% dos pacientes e pode ser devido a desnutrição (hipoalbuminemia), carcinomatose peritoneal e também insuficiência hepática secundária a múltiplas metástases hepáticas. Em análise univariada de sobrevida global e tempo livre de progressão de doença, esta variável foi significante porém na multivariada não mostrou ser fator independente de sobrevida. Cabe ressaltar que a pequena amostra (seis pacientes) pode ter influenciado esta avaliação. Na literatura apenas um estudo relaciona ascite com mau prognóstico(39). O IMC foi significante na análise univariada de sobrevida pós-operatória, mas não na multivariada. Uma variável que mostra ser o mais importante fator de sobrevida relacionado ao paciente com adenocarcinoma colorretal estadio IV e que não está inclusa nesta análise é o status de desempenho(28,34,42,45). Este é definido como a capacidade do indivíduo em fazer suas atividades diárias. A não inclusão se explica pela dificuldade de identificar esta informação no prontuário médico em nosso meio. Estudos mostram pior prognóstico nos pacientes com capacidade limitada a seu auto-cuidado sem possibilidade de realizar atividades de trabalho ou limitações superiores a estas (Categoria 2 ou maior pelo critério do Eastern Cooperative Oncology Group(80) – Apêndice 2)(16,32,48,49). Identificam, até mesmo, pior prognóstico em doentes com pouca limitação: Categoria 1 (alguma restrição física, suportando apenas trabalho domiciliar ou de escritório)(13). Entretanto, um outro estudo não mostrou relação do status de desempenho com a sobrevida em pacientes que fizeram quimioterapia e operaram ou por boa resposta ou por complicação(38). O presente estudo mostrou que nenhum sinal e sintoma foi fator independente de sobrevida global, pós-operatória nem tempo livre de progressão de doença. 5.1.3 Antecedente pessoal e familiar de câncer Nem antecedente pessoal, nem familiar foram significantes para sobrevida global, pós-operatória ou tempo livre de progressão de doença no adenocarcinoma colorretal estadio IV. A literatura não aborda essas duas variáveis. A exclusão do passado de tumor colorretal se deveu por ser variável de confusão, uma vez que é difícil a caracterização se a metástase é metacrônica do tumor previamente extirpado ou sincrônica do atual. 5.1.4 Comorbidades, hábitos e vícios A presença de comorbidades não interferiu na sobrevida global, pós-operatória, nem no tempo livre de progressão de doença, assim como mostra a literatura(33,50). A classificação ASA não foi analisada pois, por ser análise retrospectiva, alguns pacientes não foram classificados dado ausência de indicação cirúrgica. Na literatura, estudo com todos os pacientes operados mostra pior prognóstico em ASA IV e V(13). Embora outro, com pacientes que não extirparam o tumor primário, mostra pior sobrevida em ASA III e IV, mas sem diferença nos pacientes que foram submetidos a exérese do tumor(36). Assim como outros estudos, que não mostram qualquer significância prognóstica(33,35). No presente estudo, nem o tabagismo nem o etilismo interferiram no prognóstico do adenocarcinoma colorretal estadio IV. 5.1.5 Variáveis laboratoriais da admissão A hemoglobina não foi fator prognóstico de sobrevida global, pós-operatória e tempo livre de progressão de doença no adenocarcinoma colorretal estadio IV, assim como em estudo prévio(21), entretanto em outro mostrou pior prognóstico se hemoglobina inferior a 10g/dL(43). A albumina foi variável independente no tempo livre de progressão de doença, mostrando que albumina inferior a 3,5g/dL foi fator de risco de progressão de doença. Já na sobrevida global, esta variável foi significante apenas em análise univariada e não mostrou relação com sobrevida pós-operatória tanto em análise uni quanto multivariada. Alguns autores mostram a relação de albumina baixa com mau prognóstico(16,42). Já em outro estudo, isto ocorre apenas quando associado ao CEA: albumina normal com CEA baixo atingiu 66% de sobrevida em seis meses, enquanto albumina baixa e CEA alto apenas 25%(17). Alterações no teste de coagulação e na dosagem de bilirrubina total da admissão mostraram ser fatores independentes de mau prognóstico na sobrevida global. Ambos fatores se relacionaram com o tempo livre de progressão de doença na análise univariada, mas não na multivariada. Na sobrevida pós-operatória, coagulograma foi significante em análise univariada, bilirrubina não. Não há dados na literatura que corroborem com nosso achado. Enzimas canaliculares não tiveram relação com sobrevida global, pós-operatória, nem tempo livre de progressão de doença, concordando com alguns estudos(12,32) e divergindo de outros que identificaram FA como fator prognóstico de sobrevida(16,42). Além disso, as alterações de enzimas canaliculares, GGT e FA, não são atribuídas diretamente à extensão da metástase hepática(12). AST e ALT foram significantes apenas em análise univariada de sobrevida global, pós-operatória e tempo livre de progressão de doença. Diferente deste achado, Tebbutt e colaboradores mostraram que ALT elevada é variável independente de mau prognóstico(16). Em análise de sobrevida pós-operatória, AST maior que 50U/L é fator de mau prognóstico(19). A função renal da admissão não teve relação com sobrevida global, pós-operatória, nem tempo livre de progressão de doença. DHL não é fator prognóstico(32), entretanto quando maior que 350U/L foi fator de mau prognóstico(43). Este fator não foi estudado em nosso trabalho. De todos os dados laboratoriais analisados na admissão, três foram particularmente importantes: albumina, coagulograma e bilirrubina total. Estes representam, justamente, sinais de insuficiência hepática, que no adenocarcinoma colorretal estadio IV deve-se, principalmente, à disfunção hepática secundária às metástases. Coagulograma alterado e bilirrubina total ≥2mg/dL foram variáveis independentes de mau prognóstico na sobrevida global, alertando que sinais de insuficiência hepática devem ser considerados na avaliação da terapêutica desses pacientes. A albumina não foi variável independente de prognóstico na sobrevida global, o que pode ser explicada pela elevada taxa de emagrecimento da amostra, fazendo a hipoalbuminemia representar desnutrição e não insuficiência hepática. 5.1.6 Variáveis laboratoriais pós-operatórias Foram considerados os valores laboratoriais do terceiro mês após alta hospitalar dos pacientes operados. Este critério visou evitar as alterações pós-operatórias não relacionadas ao tumor e sim ao ato cirúrgico ou a possível complicação pós-operatória. Não há estudos que analisam a contribuição dos dados laboratoriais pós-operatórios no prognóstico do adenocarcinoma colorretal estadio IV. No presente estudo, a albumina pós-operatória foi significante apenas em análise univariada da sobrevida global, pós- operatória e tempo livre de progressão de doença. Esta variável foi excluída da análise multivariada de sobrevida pós-operatória por reduzida amostra. Tanto na sobrevida global quanto na pós-operatória, bilirrubina total PO foi significante em análise univariada mas excluídas da multivariada por diminuta amostra. Assim, todos os dados laboratoriais de pós-operatório (hemoglobina, albumina, coagulograma, bilirrubina, enzimas canaliculares, AST / ALT e função renal) não tiveram qualquer importância prognóstica. 5.2 Fatores relacionados ao tumor: 5.2.1 Topografia O comportamento do adenocarcinoma de cólon é distinto do reto quanto ao diagnóstico, terapêutica e evolução. A caracterização topográfica no estadio IV, distinguindo cólon de reto, não mostra diferença na sobrevida para alguns autores(13,32-35), enquanto outros mostram que o carcinoma do reto apresenta melhor prognóstico(8,23) com 16 meses de sobrevida média contra seis meses do cólon(8), porém a distância da borda anal não foi significante(51). Entretanto, quando não há exérese do tumor primário, o carcinoma retal apresenta pior prognóstico(36). Para os autores que subdividem os tumores colorretais em tumores de cólon direito (do ceco até o transverso médio) e esquerdo (transverso médio ao reto), mostram pior prognóstico no cólon direito(14,38). Com o maior conhecimento das síndromes hereditárias colônicas (principalmente a síndrome hereditária do câncer colorretal não polipóide) cuja predominância dos tumores a montante da flexura esplênica é notável, a tendência é dividir os tumores colorretais entre cólon proximal (até flexura esplênica), cólon esquerdo e reto. Com esta caracterização, estudos também não encontram diferença na sobrevida quanto a localização(12,22,36,41,44,50,54). A localização extra-peritoneal do carcinoma retal apresenta complexidade diagnóstica e terapêutica, justificando análise distinta de localização. Esta análise diferenciada nunca foi feita em estudos prévios. O tumor de reto intra-peritoneal tem comportamento biológico semelhante ao do cólon(79). Entretanto, quando localizado no segmento extra-peritoneal tem características, comportamentos e terapêuticas distintas quanto a necessidade de exames específicos para estadiamento local, via de disseminação tumoral, importância da margem distal e circunferencial, preservação esfincteriana, radioterapia neoadjuvante(81,82) ou terapêutica exclusivamente(83-86). A literatura diverge bastante quanto a localização mais frequente do adenocarcinoma colorretal estadio IV. Alguns estudos predominam cólon esquerdo(17,22,23), outros reto(33,35) e, ainda, cólon direito(12). Na maior parte da nossa amostra predominou cólon distal com 81,9%, sendo 49% cólon esquerdo e 32,9% reto extra-peritoneal. Apenas 18,1% dos pacientes tinham tumor de cólon proximal. Não houve diferença na sobrevida global, pós-operatória, nem tempo livre de progressão de doença quanto à distribuição topográfica. O tumor sincrônico colorretal atinge 2 a 8% dos pacientes, independente do estadio(26,79). Em nossa casuística, estadio IV, a taxa foi 3,3%. Uma preocupação natural do cirurgião são os tumores intransponíveis ao aparelho de colonoscopia. No presente estudo, dos 97 pacientes que fizeram colonoscopia, 67% apresentavam tumores intransponíveis. Não há comprovação da relação entre tumor intransponível, maior risco de obstrução e lesões mais avançadas. Esta variável, assim como a presença de tumor sincrônico, não foi significante para sobrevida global, pósoperatória nem tempo livre de doença do paciente com adenocarcinoma colorretal estadio IV. Deve-se atentar que todos os pacientes com tumores intransponíveis devem ser avaliados quanto a presença de tumores sincrônicos seja com enema iodado de baixa pressão ou colonoscopia virtual no pré operatório, palpação minuciosa do cólon ou colonoscopia no intra-operatório ou, ainda, colonoscopia até seis meses de pósoperatório(79). A importância da avaliação pré e/ou intra-operatória no estadio IV se dá por dois motivos principais: a indicação cirúrgica da extirpação do tumor secundário deve ser precedida pelo controle do tumor primário (salvo se indicada terapia reversa) e há dificuldade para a realização da colonoscopia pós-operatória dado a necessidade de drogas quimioterápicas de curso prolongado (oxaliplatina, por exemplo) produzirem neutropenia, risco de translocação e mucosite com o preparo intestinal. 5.2.2 Histologia e antígeno carcino-embrionário Os tumores localmente avançados predominaram (T3 com 50,4% da amostra e T4 com 14%) uma vez que a taxa de doença metastática em tumores T1 ou T2 é baixa(22,26,33). Predominou, também, a presença de linfonodos comprometidos pelo tumor: N1 com 22,8% da amostra e N2 com 27,5%. Diversos estudos analisaram a invasão do tumor na parede como potencial fator de interferência na sobrevida do paciente com adenocarcinoma colorretal estadio IV(52): T3 e T4(44) ou apenas T4(13,33,41) com pior prognóstico. Outros(14,22,32,36,37,42), incluindo o nosso, não mostraram relação independente. Na sobrevida global e pós-operatória do presente estudo, T foi significante apenas em análise univariada, mas no tempo livre de progressão de doença não mostrou qualquer relação. O comprometimento linfonodal do adenocarcinoma colorretal (N) é, por vezes, subestadiado em vigência de doença metastática. Isso se deve ao fato da despreocupação com a dissecção linfonodal durante extirpação cirúrgica paliativa. Apesar disso, a presença de metástase linfonodal é relacionada a pior prognóstico(14,33,36,44,52,53), com 22,4 meses de sobrevida nos pacientes N0 e 13,9 meses nos pacientes com linfonodo comprometido(44). A literatura também mostra relação progressiva: quanto maior o estadiamento N pior a sobrevida(37). Um único estudo analisa especificamente o linfonodo apical: 10,6% de sobrevida em 2 anos quando comprometido e 19,7% quando está livre de tumor(14). A proporção linfonodos comprometidos por linfonodos totais (N+/Nt) visa melhorar a interpretação da variável N, minimizando o efeito do subestadiamento linfonodal. Tendo em vista que N+/Nt é marcador prognóstico do adenocarcinoma colorretal estadio III(87,88), Derwinger & Gustavsson, ao analisar os linfonodos no estadio IV, determinaram que os doentes com tumores pouco diferenciados tem maior N+/Nt(45). Quando N+/Nt elevado, o paciente apresenta mais sítios de metástases e evolui com mais efeitos adversos, intolerabilidade e pior resposta à quimioterapia(45). Por fim, os autores concluem que há melhor sobrevida para os pacientes com N+/Nt entre 0 e 0,15, isto é, com até 15% de linfonodos comprometidos pelo tumor(45). Costi e colaboradores estudaram pacientes que não fizeram quimioterapia pósoperatória e relatam que ter mais de 25% de linfonodos comprometidos é fator independente de mau prognóstico com seis meses de sobrevida, enquanto que pacientes com taxa menor que 25% tem 13 meses de sobrevida(22). Nossa casuística vai de encontro a esta relação entre linfonodo comprometido e sobrevida dos pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV. Tanto N quanto N+/Nt não mostraram influência na sobrevida, assim como para outros autores(13,32,39-41,51). N+/Nt foi significante apenas em análise univariada de sobrevida global, pós-operatória e tempo livre de progressão de doença, não sendo, portanto, variável independente. Características macroscópicas do tumor primário, como tamanho e aspecto (polipóide, ulcerado, estenosante ou perfurado), não foram analisados em nossa casuística. A literatura não vê relação com sobrevida nem do tamanho do tumor(14,22,32,37) nem do aspecto(14,22). O grau de diferenciação tumoral não foi fator relacionado a sobrevida global, pósoperatória nem tempo livre de progressão de doença nos pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV em nossa amostra, assim como na maior parte da literatura(13,21,22,32,33,35,37-39,41,51), porém alguns autores relatam que o adenocarcinoma pouco diferenciado é fator desfavorável independente de sobrevida(14,23,34,40,44,50). Componente mucinoso não foi predominante em nossa amostra (apenas 8,7%) e também não mostrou qualquer relação com sobrevida, assim como em outros estudos(14,22,35,51), com exceção de um autor que descreve pior prognóstico do componente mucinoso em pacientes submetidos a exérese do tumor primário com metástases inextirpáveis(34). Invasão venosa sugere grande associação com metástase hepática e é fator independente da presença de metástase(89,90). Mas quando já existe disseminação, este fator deixa de ser importante para a sobrevida. Assim, invasão linfática, venosa e perineural não são importantes como preditores de sobrevida(51), como em nossa amostra. Apenas um trabalho da literatura mostra invasão venosa como fator independente(14). Em nossa casuística, a invasão linfática foi a mais frequente e teve significância apenas em análise univariada de sobrevida pós-operatória e tempo livre de progressão de doença. O antígeno carcino-embrionário é um ótimo marcador tumoral de seguimento e, em níveis muito elevados, sugere doença avançada. Estudo coreano analisou 2230 pacientes que extirparam o adenocarcinoma colorretal, independente do estadio, mostrando que o CEA teve relação com sobrevida(91). No entanto, especificamente no estadio IV, a literatura diverge sobre a importância do CEA na sobrevida. A maioria dos pacientes tem CEA elevado(92), mas nem todos os tumores são produtores de CEA o que não permite que este seja fator preditivo de sobrevida(41). A média do CEA no Dukes D é 102ng/mL, enquanto no Dukes A é 4ng/mL(92). Há evidências que CEA elevado (maior que 5ng/mL) leva a pior sobrevida(13,17,34,48,49) com 7,7 meses para pacientes com níveis elevados e 11,9 meses para aqueles com níveis normais(13). Outro estudo mostra pior prognóstico apenas em CEA maior que 500ng/mL(43). Na análise vigente, a média do CEA foi 626,7ng/mL com mediana de 71ng/mL. Houve significância apenas em análise univariada de sobrevida global e tempo livre de progressão de doença, mostrando não ser fator independente de sobrevida, assim como para outros autores(32,37,40,41,50,54). 5.2.3 Metástases O sítio de metástase mais frequente do adenocarcinoma colorretal é o fígado(18,23), presente em 71,6% a 90% dos casos, sendo 40,8% a 53% como sítio exclusivo(13,17,22,23,32,34,93), ratificando nosso achado: 81,2% dos pacientes tem metástases hepáticas e 51,6% como único sítio. A presença e extensão da metástase hepática foi significante em análise univariada da sobrevida global, pós-operatória e tempo livre de progressão de doença, mas não como fator independente. De certo modo, isso difere da literatura que afirma que a extensão da metástase hepática é fator prognóstico independente. Pode-se explicar tal diferença devido a seleção amostral, isto é, o presente estudo englobou todos os pacientes estadio IV. Aqueles que não possuíam metástase hepática, apresentavam sítios mais graves (como peritônio), fazendo dos pacientes com menos de 50% do parênquima hepático comprometido sobreviverem mais do que aqueles que não apresentavam metástase hepática: 17,9 meses sem metástase hepática, 23,4 meses com menos de 50% do parênquima comprometido e 12,7 meses com mais de 50% do parênquima. Certamente se estudássemos só pacientes com metástase hepática, os dados seriam coincidentes ao da literatura, porém nosso objetivo era estudar o comportamento de pacientes no estadio IV como um todo e, neste caso, outras variáveis foram mais determinantes que a presença e extensão da metástase hepática. A literatura mostra evidências de pior sobrevida no adenocarcinoma colorretal estadio IV quanto maior a extensão da metástase hepática(12,13,44,51,5255-57). Alguns autores comprovam que doentes com 25% ou mais do parênquima hepático comprometido sobrevivem duas vezes menos(43,54). Enquanto outros autores, mostram pior sobrevida em doentes com comprometimento maior ou igual a 50% do parênquima hepático com 4,2 meses versus 14,4 meses(32,33,50,51), ou ainda, presença de mais de cinco metástases ou nódulo único superior a 5cm(40,41) e até, metástase bilobar(21,23,39). Diferente desses estudos, outros não mostram que a extensão da metástase hepática interfere na sobrevida(12,22,36-38). Seguidos de metástase hepática, em nosso estudo, o peritônio (19,5%) e pulmão (18,8%) foram os sítios mais frequentes, assim como em outras séries(12,17,22,23,34,94,95). A presença de carcinomatose peritoneal foi fator independente de mau prognóstico no adenocarcinoma colorretal estadio IV, assim como na literatura(16,23,41,51-53,56,57), embora não seja observada por outros autores(22,33,36,37,39,44). Em nossa casuística, foi fator independente tanto na sobrevida global, pós-operatória como também no tempo livre de progressão de doença. A presença de metástases extra-hepáticas é de pior prognóstico(14,58) para alguns autores e não foi significante para outros(37). O número de sítios de metástases não foi incluso na análise do presente estudo, mas 35,5% da amostra apresentava mais de um sítio metastático, semelhante a literatura com 30,3%(23). A maioria dos estudos não mostram que tal variável interfere na sobrevida(13,22,33,35,36,51,54), entretanto alguns evidenciam pior prognóstico(34,43). Tanto metástase pulmonar quanto outros sítios metastáticos menos frequentes, implante peritoneal isolado, metástase ovariana e óssea, não foram significantes para sobrevida global, pós-operatória nem tempo livre de progressão de doença no presente estudo. 5.3 Fatores relacionados ao tratamento do tumor primário: 5.3.1 Cirurgia As evidências de benefício com a extirpação do tumor primário no adenocarcinoma colorretal estadio IV ainda não estão completamente claras. O tratamento do carcinoma estadio IV se baseia na gravidade dos sintomas, status de desempenho do paciente, volume da doença metastática, ressecabilidade do tumor primário e secundário, segurança e eficácia da quimioterapia, papel da radioterapia, riscos e benefícios cirúrgicos(51,96). É evidente que quando falamos de cura no estadio IV, o doente será submetido a tratamento multimodal agressivo(97). Por muitos anos, a cirurgia era a única opção para a maioria dos tumores parenquimatosos, porém, atualmente, muitas outras modalidades terapêuticas se somam. O tumor colorretal com metástase passível de extirpação é evidentemente beneficiado com cirurgia do primário em conjunto com o secundário (simultânea); em dois tempos (estagiada), precedida ou não de quimioterapia, ou cirurgia do tumor secundário precedendo a do primário (reversa). Isso traz incremento de 20 a 50% na sobrevida a longo prazo em pacientes assintomáticos e 10 a 20%, independente dos sintomas(67,68,98). Já os tumores com metástases inextirpáveis são alvo de muita discussão quanto ao papel da exérese do tumor primário. Atualmente, a quimioterapia tem resultados surpreendentes, aumentando o tempo livre de progressão de doença em pacientes outrora paliativos ou ainda, tornando metástases inextirpáveis em passíveis de cura. Há inegável indicação da exérese do tumor primário em pacientes sintomáticos complicados (hemorragia, obstrução, perfuração e fístula)(15) mas ainda há dúvidas para assintomáticos ou oligossintomáticos(99). A ressecção do adenocarcinoma colorretal oligossintomático no estadio IV objetiva prevenir complicação local(8,13,16,22,23,31,32,43,51,54,56,100); responder aos anseios do doente e familiares que muitas vezes desejam que o tumor seja retirado(23,43,54,56); diminuir perda de peso, depleção nutricial e anemia, fatores que pioram qualidade de vida e limitam a quimioterapia(8,16,22,54); reduzir massa tumoral para maior efetividade da quimioterapia(8,22,32,43,51,54,56,101); possibilitar cirurgia curativa da metástase no futuro(32) e estadiar corretamente T, N e metástases, principalmente carcinomatose peritoneal que é de difícil diagnóstico clínico-radiológico(8,22,54). Alguns autores acreditam que as vantagens da extirpação superam a morbidade peri-operatória(8,13,34,54,102). Porém o objetivo principal é alcançar baixa morbi-mortalidade e alta sobrevida. Para tanto, muitos autores criticam a conduta cirúrgica de eleição(10,12,16,60,61,103,104) e colocam a quimioterapia como alternativa da não operação ou como conduta que a preceda(104,105), advogando que o risco de complicação do tumor primário é menor que a morbi-mortalidade da cirurgia(10-12,61,105); a descompensação da doença metastática é mais grave e precoce que a complicação local(61,105,106); a demora do início da quimioterapia, decorrente do ato cirúrgico ou sua complicação, prejudica o tratamento do tumor metastático, que é sistêmico(10-12,19,51,60-62,105); há ativação de fatores de crescimento, pela imunodepressão pós-operatória, que permite a metástase hepática crescer devido ao aumento da densidade vascular, taxa de proliferação celular e taxa de crescimento metabólico(107-110). Associado a isso, muitos países subdesenvolvidos ou em desenvolvimento(104) tem dificuldade com os recursos diagnósticos para estadiamento e uso de novas drogas (oxaliplatina e irinotecano) e agentes antiangiogênicos (bevacizumabe ou cetuximabe), restando a cirurgia como única opção eficaz(22). O número de extirpação tumoral paliativa diminuiu ao longo dos anos(8), entretanto, mais de 65% dos pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV são submetidos a cirurgia do tumor primário como principal tratamento paliativo, até nos países desenvolvidos(8,101), como nos Estados Unidos da América com 70% dos casos nas últimas duas décadas(111). Semelhante cifra, 69,1%, deu-se em nossa casuística, em que o tratamento cirúrgico extirpativo foi a conduta terapêutica mais frequente devido a dificuldade de acesso da população ao serviço médico em caso de complicação do tumor primário, associada a dificuldade de obtenção de antiangiogênicos e a expectativa do paciente e família. Alguns estudos mostram que a quimioterapia sem resseção é de pior sobrevida(38), outros não identificam diferença de sobrevida entre as condutas(10,12,16,27,104), há aqueles cuja extirpação do tumor primário foi fator prognóstico de melhor sobrevida(8,13,15,22,23,34,36,39,46,47,50,61,99,100,111-115) e, por fim, outros que não identificam diferença em extirpar ou não o tumor primário(10,12,13,16,21,32,40,46,54,104,112). A média de sobrevida dos estudos cuja exérese do tumor primário foi fator de bom prognóstico é 15,4 meses, enquanto os que não o retiraram tem 5,1 meses de sobrevida(15,22,34,36,38,39,46,47,100,111-115). Com o avanço do conhecimento na área oncológica e novos agentes quimioterápicos, a sobrevida desses pacientes aumentou e pode ser que, no futuro, vejamos que não operar será expôr o indivíduo a complicações do tumor primário(96), mostrando benefício na exérese do tumor primário. Afinal, além da quimioterapia, há o avanço da cirurgia laparoscópica, por exemplo, que diminui o trauma cirúrgico e pode determinar outros caminhos terapêuticos(2). Muitas dúvidas surgem e a literatura não contempla suas respostas: e se começássemos a quimioterapia junto com a cirurgia? Será que a cirurgia do primário altera a qualidade de vida? Será que a cirurgia de Hartmann é melhor que anastomose no estadio IV? Será que a topografia do tumor interfere na decisão da extirpação tumoral? A cirurgia diminui as admissões hospitalares? Diminui as intervenções como necessidade transfusional e uso de endoprótese colônica? Revisão recente do Instituto Cochrane(27) sobre a extirpação ou não do tumor primário no estadio IV, incluiu apenas sete estudos de 798 artigos, todos não randomizados(10,12,16,32,40,54,104). A metanálise incluiu 1086 pacientes sendo 722 submetidos a extirpação do tumor primário, com sobrevida média de 14 a 23 meses, e 364 doentes inicialmente submetidos a quimioterapia, atingindo oito a 22 meses de sobrevida. A conclusão foi que extirpar o tumor não está associado a melhor sobrevida e não previne complicação, pois esta foi semelhante entre os grupos(27), exceto um estudo, cujos pacientes submetidos a quimioterapia e radioterapia concomitante, tiveram mais complicações cirúrgicas(10). E, por fim, a revisão também define que a necessidade de procedimento de urgência não está descartada com a exérese do tumor primário. Outra metánalise incluiu 1062 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV e conclui que extirpar o tumor pode prolongar a sobrevida em seis meses, porém esse beneficio é influenciado por outros fatores como a extensão das metástases hepáticas (21), carcinomatose peritoneal, status de desempenho do doente e, potencialmente, fosfatase alcalina e albumina(31). Desta maneira, conclui que a extirpação tumoral não é variável independente de sobrevida, como em nossa amostra(31). Há forte tendência da literatura para a cirurgia e quimioterapia combinadas, a fim de obter melhor sobrevida no estadio IV(15,22,35,38,101). Essa conduta supera quimioterapia ou cirurgia isoladas, com sobrevida de 15 meses para os pacientes que fazem apenas quimioterapia, de 11 a 22 meses aos que só extirpam o tumor primário e 30 meses para os procedimentos combinados(15,28). A quimioterapia precedendo a cirurgia é segura quando indicada em pacientes assintomáticos ou oligossintomáticos. Há baixo risco de complicação do tumor primário(1012,15,104) , de 9% a 21%(11), e diminuição tumoral possibilitando tratamento cirúrgico posterior em 3% a 43% dos pacientes(10,11,97,116-118), com média de sobrevida de 22,5 meses(11). O tratamento cirúrgico inicial pode retardar o tratamento da doença sistêmica. Esse retardo é particulamente indesejável nos pacientes com metástase potencialmente curável, que quando apresentam boa resposta tumoral serão submetidos a tratamento curativo do tumor primário e secundário. A dificuldade é conseguir classificar o paciente como potencialmente curável(97), uma vez que diversas variáveis estão envolvidas tanto de arsenal diagnóstico como terapêutico. Outra boa indicação desta conduta é no tumor de reto com doença metastática avançada. A cirurgia do primário é mórbida e impactante na qualidade de vida do doente(117), podendo a quimioterapia preceder a cirurgia, resguardando-a aos bons respondedores e poupando os maus respondendores do risco da extirpação tumoral(69). Mesmo os autores que acreditam na baixa morbidade da exérese do reto, ponderam que status de desempenho reduzido, sítios metastáticos múltiplos ou metástase hepática avançada não devem ser operados para que consigam suportar quimioterapia agressiva(69). Os pacientes que progridem com a quimioterapia inicial devem fazer paliação para os sintomas ou mudar o protocolo quimioterápico(51). Cada vez mais, condutas intervencionistas não cirúrgicas estão crescendo na prática clínica, principalmente no tumor de reto e cólon esquerdo: ablação (fulguração), terapia endoscópica a laser Nd:YAG (neodymium yttrium aluminium garnet), crioterapia, terapia fotodinâmica, aplicação de argônio, radioterapia, endoprótese colônica e exérese transanal como conduta cirúrgica menos agressiva(17,103,119-127). Assim, discriminar pacientes que se beneficiam delas ao invés da ressecção paliativa ou outras cirurgias paliativas é um desafio(17). Todos os aspectos devem ser ponderados, alguns autores comprovam que a endoprótese colônica no tumor de cólon esquerdo metastático leva a maior risco de perfuração durante a quimioterapia(128). A exérese paliativa do tumor de reto reduz sintomas, que por vezes são exuberantes e comprometem a qualidade de vida(51), fazendo com que, apesar da endoprótese colônica ser indicada no alívio da obstrução e evitar colostomia, não soluciona tenesmo, sangramento e dor(124). Outras opções, como laserterapia e radioterapia, são boas, mas são realizadas em várias sessões e tem resposta variável(124). Nos pacientes com tumor de reto que recebem radioterapia associada à quimioterapia, 87% conseguem ficar livre de estoma em um ano(119). Enquanto nos submetidos a exérese do tumor primário, 67,5% necessitam estoma, sendo que 35,1% dos estomas são confeccionados devido derivação por anastomose colorretal baixa. A maioria, 68,6%, desses estomas temporários se transformam em definitivos no estadio IV, taxa muito maior quando comparada com outros estadios, 31,2%(129). Com isso, a anastomose baixa se torna alternativa duvidosa nesses pacientes, uma vez que a quimioterapia sistêmica pós-operatória pode impedir a oportunidade de fechamento e, paralelo a isso, a doença se mantém em evolução. Considerando todas as anastomoses nas condições da extirpação tumoral paliativa, a deiscência é infrequente, com estudo demonstando uma deiscência em 60 casos(130). Em nossa amostra tivemos cinco deiscências, sendo duas urinárias e três intestinais. Estas últimas corresponderam a 4,2% dos 70 pacientes submetidos a anastomose intestinal. Assim, a anastomose no estadio IV também visa oferecer qualidade de vida quando comparado ao estoma(130). A extirpação tumoral não elimina o risco de recidiva no tumor de reto estadio IV(119), mas a taxa não difere de outros estadios(51,57,131), com autores ilustrando 94% de controle local em dois anos(51). Law & Chu mostram que todos os pacientes que evoluíram com recidiva, progrediram também para carcinomatose peritoneal, comprovando doença descontrolada(57). Deve-se avaliar caso a caso quanto a real necessidade de cirurgia paliativa: expectativa de vida, risco cirúrgico, possibilidade de alternativas não cirúrgicas que atuem como paliação local e o impacto do tratamento na qualidade de vida. Fazio recomenda não extirpar o tumor de pacientes com expectativa de vida menor que seis meses(120). Assim, não se deve operar pacientes de alto risco e os de baixo risco, deve-se considerar a ressecção, pois nestes há aceitável morbi-mortalidade(19). A cirurgia paliativa que não retira o tumor primário é de pior prognóstico(13,21,22,34,36,39,100,114,115): pacientes ressecados vivem 12,5 meses enquanto operações paliativas não extirpativas resultam em sobrevida de 4,6 meses(114). Há diferença de sobrevida em dois anos mas não em cinco anos(21). O presente estudo corrobora com o achado, os pacientes cujo tumor foi extirpado sobreviveram 23,3 meses enquanto os derivados, 12,1 meses. A taxa de laparotomia não terapêutica em nossa amostra (4%) foi aquém da literatura (17%)(17). Chafai e colaboradores(14) comprovam que a extirpação tumoral é fator independente de melhor sobrevida nos pacientes assintomáticos que sobreviveram à mortalidade pós-operatória (30 dias). Em nossa amostra, a maior sobrevida pós-operatória foi exatamente nesses pacientes com 19,4 meses, sugerindo que se o paciente superar a mortalidade cirúrgica, a extirpação é benéfica. Existem estudos prospectivos e randomizados analisando o adenocarcinoma colorretal estadio IV com metástases inextirpáveis, porém não estão concluídos. O National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) iniciou estudo fase II propondo tratamento quimioterápico com 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatina (mFOLFOX6) e bevacizumabe nos tumores de cólon assintomáticos com metástase inextirpável(132). O objetivo primário deste estudo é a morbidade do tratamento, incluindo taxa de complicações do tumor primário. Toxicidade e sobrevida global são objetivos secundários(132). O Dutch Colorectal Cancer Group iniciou estudo fase III visando analisar o papel da cirurgia nos pacientes com adenocarcinoma colônico oligossintomáticos com metástase sincrônica inextirpável. Objetiva avaliar sobrevida global e, secundariamente, tempo livre de progressão de doença, qualidade de vida, custo-beneficio e necessidade de intervenções não cirúrgicas(133). Outros estudos também analisam sobrevida global, randomizando pacientes com adenocarcinoma colorretal e metástases inextirpáveis que farão quimioterapia precedida ou não de cirurgia(134,135) e avaliando, em estudo fase III, o papel da exérese paliativa do tumor primário(136). Em relação a qualidade de vida, há poucos dados na literatura, porém houve maior necessidade transfusional em pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV que não foram submetidos a extirpação tumoral, o que pode comprometer a qualidade de vida, indiretamente(16). Apesar da duração da cirurgia interferir na resposta metabólica do doente, não se demonstra relação com sobrevida no estadio IV(22), porém a transfusão pós-operatória mostra piora da sobrevida(41). Entre muitos estudos citados, apenas um deles definiu critérios de inoperabilidade no adenocarcinoma colorretal estadio IV: tumores de reto T4 com expectativa de cirurgia R2 associado a comorbidade em mais de um órgão ou ASA IV e mais de 50% de comprometimento hepático(33). Em nossa amostra, cirurgia foi variável significante em análise univariada de sobrevida global, pós-operatória e tempo livre de progressão de doença, mas não foi fator independente de prognóstico. O benefício da extirpação tumoral no tempo livre de progressão de doença também é controverso, não sendo fator independente para alguns(99), ratificando nosso achado, e mostrando relação prognóstica para outros(46,47). A literatura mostra melhor sobrevida global e maior tempo livre de progressão de doença nos pacientes submetidos a exérese do tumor primário apenas em sítio metastático único(46,99) e piora da sobrevida em pacientes com mais de quatro metástases hepáticas, independente da extirpação do primário(97,137). 5.3.2 Morbi-mortalidade e cirurgia de urgência Neste estudo, a presença de complicação cirúrgica foi fator independente de mau prognóstico na sobrevida pós-operatória. Já na sobrevida global e tempo livre de progressão de doença, a presença de complicação pós-operatória foi importante apenas em análise univariada. Detalhando as complicações pós-operatórias, reoperação foi fator independente de mau prognóstico tanto na sobrevida global quanto na pós-operatória e sepse foi fator independente apenas na sobrevida global, enquanto que na sobrevida pós-operatória e no tempo livre de progressão de doença sua significância se limitou à análise univariada. O restante das complicações, descompensação de comorbidades, insuficiência hepática, pneumonia, infecção de sítio cirúrgico, deiscência e íleo pós-operatório não influíram na sobrevida. Em revisão sistemática com 2296 pacientes(28), a morbidade variou de 3,5 a 50% com média de 18%(21,32-34,36,38,39,54) e a mortalidade variou de 0 a 11,7% com média de 5,3%(13,14,21,32-34,36,38,39,44,54). A amostra estudada vai ao encontro desses achados com 33,5% de morbidade e 9,9% de mortalidade. A ampla variação das taxas, principalmente na morbidade, deve-se a heterogenicidade dos casos inclusos. Se considerarmos apenas os pacientes submetidos à extirpação tumoral, a mortalidade da literatura varia de 6,4 a 13% com morbidade de 8,8% a 50,3%(21,44,119), semelhante ao nosso estudo: 6,7% de mortalidade e 34,9% de morbidade. Os pacientes que complicam na cirurgia fazem menos tratamento adjuvante(21,33). As causas de complicação mais frequentes são infecção de sítio cirúrgico, infecção do trato urinário e pneumonia(12,36,39,54,105). No presente estudo, a reoperação foi a complicação mais frequente (9,4%), seguida de infecção de sítio cirúrgico (6,7%) e íleo pós-operatório (4%). Dois pacientes de nossa amostra (1,5% dos operados) tiveram hemorragia digestiva alta como complicação pós-operatória. Há relatos de até 4,5% de sangramento por úlcera de estresse no pós-operatório(12). Fatores que se relacionam a pior morbidade cirúrgica no adenocarcinoma colorretal estadio IV são idade superior a 65 anos(23), comorbidade em mais de um sistema(33), tumor de reto(33), metástase comprometendo mais de 50% do parênquima hepático(23,33), carcinomatose peritoneal(23) e metástase extra-hepática exclusiva(12). Enquanto os fatores de pior mortalidade pós-operatória são idade superior a 65 anos(13,23,33,100), ASA IV e V(13,33), T4(33), cirurgia de urgência(13) e complicação pós-operatória(33). Vibert e colaboradores determinaram que idade superior a 75 anos e AST elevada são fatores independentes de pior morbi-mortalidade de três meses de pós-operatório(19). O estudo alerta que a mortalidade de 30 dias de pós-operatório inclui apenas pacientes que complicam rapidamente com o ato cirúrgico, porém as alterações metabólicas que precipitam a progressão da doença ultrapassam este período fazendo-os encontrar apenas 2,5% de mortalidade em 30 dias e 28% desses sobreviventes morreram em até três meses de pós-operatório por progressão de doença(19), outros autores também concordam com esta curva de mortalidade(36). Pacientes com nenhum fator de risco (idade superior a 75 anos e AST elevada) tem 13% de mortalidade de três meses pós-operatório, enquanto com um fator de risco atinge 44% e dois fatores de risco, 100%(19). A extirpação tumoral paliativa, apesar de aumentar a sobrevida em relação a procedimentos cirúrgicos não extirpativos, apresenta maior risco de complicação pósoperatória, por ser cirurgia de maior porte cirúrgico(21,39). No entanto, não mostra diferença na mortalidade pós-operatória(13,22,104). A mortalidade pós-operatória da laparotomia exploradora não terapêutica varia de 2% a 10%(23,43,50), com morbidade de 23%(21,23). Na nossa amostra, a extirpação tumoral teve 34,9% de complicações enquanto os submetidos a cirurgia sem extirpação teve 28,5%. Os pacientes submetidos a cirurgia de urgência, em nosso estudo, tiveram pior sobrevida global, pós-operatória e tempo livre de progressão de doença apenas em análise univariada, não se caracterizando como fator independente, assim como na literatura(36). A mortalidade da cirurgia eletiva no adenocarcinoma estadio IV varia de 3% a 7,3%, sendo menor que a da cirurgia de urgência com 16,9 a 40%(8,13,23,36,38,54,61,138). Assim como a morbidade, com 21,4% no grupo operado eletivamente e 25 a 43% nos operados na urgência(8,32). Em vigência de quimioterapia, alguns autores relatam ainda maior morbimortalidade(54,104), ao contrário de outros(40,61). Vinte por cento dos pacientes estadio IV exigem cirurgia inicialmente por obstrução ou perfuração(16). A obstrução intestinal é a complicação mais comum do tumor colorretal metastático não extirpado: 5,6 a 29%(10,12,16,61,104,105), sendo a principal causa de operação de urgência. Em análise multivariada, o risco de obstrução é maior em metástase peritoneal (omento ou carcinomatose) e idade jovem foi fator de proteção(16). Nem localização, nem extirpação do tumor primário foram importantes como fatores de risco para obstrução, argumento a favor da não extirpação do primário na presença de carcinomatose(16). A endoprótese colônica foi descrita em 1991(139), apesar do alto-custo, pode ser útil nas obstruções(54) como “ponte” para cirurgia eletiva. Tem 81% de eficácia em seis meses(139), diminuindo a necessidade de procedimento de urgência, que apresenta maior morbidade(35,103,124,140). Porém como tratamento paliativo definitivo, apresenta maus resultados por complicações tais como migração, perfuração, reestenose(128,139), manutenção de sintomas álgicos, sangramento, puxo e tenesmo(35). Apesar da mortalidade relacionada ao stent ser baixa (0 a 0,6%)(140,141), sua complicação é alta, atingindo 30%(100,142). Outras complicações do tumor que necessitam cirurgia de urgência são peritonite por perfuração (4% a 24%), fístula (3,7%) e sangramento (3,5%)(12,16,104). 5.3.3 Margem A extirpação tumoral do tumor primário no estadio IV, considerando ausência de lesão residual (R0), presença microscópica (R1) ou macroscópica (R2), teve diferença na análise univariada mas não na multivariada de sobrevida global e pós-operatória. O comprometimento da margem, seja radial ou longitudinal, o que na prática corresponde a R0 versus R1 + R2, foi fator independente de prognóstico na sobrevida global. Foi também significante em análise univariada de sobrevida pós-operatória, mas não teve qualquer relação com tempo livre de progressão de doença. Já o tamanho da margem distal não mostrou relação prognóstica. Considerando todos os estadios do adenocarcinoma colorretal, a margem positiva é conhecidamente o pior fator prognóstico de sobrevida(143). Mesmo em paciente com estadio IV, a margem continua sendo importante para o prognóstico(14,33,44,47), embora haja divergência com outros autores(32,36,51). Chafai e colaboradores também mostram melhor prognóstico: nenhum paciente estadio IV com ressecção R1 viveu dois anos enquanto 19,7% dos R0 atingiram dois anos de sobrevida(14). Já Koopman e colaboradores mostraram que a ressecção R0 só está associado a melhor prognóstico se o sítio metastático for único na ausência de carcinomatose(46). 5.3.4 Terapia neoadjuvante, quimioterapia, radioterapia e antiangiogênico O conceito de tratamento neoadjuvante não é bem aplicado nas cirurgias paliativas. Além disso, neste conceito, a quimioterapia objetiva potencializar o efeito da radioterapia, já na doença sistêmica tem finalidade terapêutica ou paliativa. Mesmo com tais considerações, alguns pacientes são submetidos a terapia neoadjuvante clássica para tumor de reto (radioterapia de 4500 a 5040cGy associada a 5fluorouracil e leucovorin na primeira e última semanas)(144,145) e posterior extirpação tumoral por diversas razões: melhorar condições locais para extirpabilidade completa e subestadiamento inicial são as principais delas. No presente estudo, os pacientes que realizaram terapia neoadjuvante não tiveram melhora de sobrevida global, pós-operatória nem tempo livre de progressão de doença. Diferente dos tumores de reto estadio II e III que apresentam benefício no controle local, podendo aumentar tempo livre de doença(144,145). Resultado esperado, a tentativa de controle local no estadio IV não supera a importância da doença disseminada. Descoberto no final de 1980, o 5-fluorouracil é o agente quimioterápico principal no adenocarcinoma colorretal. Novas drogas surgiram no final de 1990 (irinotecano) e 2000 (oxaliplatina), com incremento na resposta tumoral do adenocarcinoma colorretal estadio IV de 15% com 5-fluorouracil e leucovorin para 50% com combinações de irinotecano ou oxaliplatina(146-149), além de atingir 85% de controle de doença(146,147). A sobrevida também aumentou(40,63,147,148,150-153): nove meses na era 5-fluorouracil para 24 meses com oxaliplatina, irinotecano e antiangiogênicos(71,146,147,154-158). Estes últimos, bevacizumabe, cetuximabe e panitumumabe, também foram descobertos em 2000(159). Apesar disso, em estudos retrospectivos de sobrevida, a quimioterapia é envolvida em um grande viés de seleção: pacientes mais graves são excluídos da quimioterapia por falta de condições clínicas, reservando-a apenas aos pacientes com mais condições e, consequentemente, melhores resultados(13). A análise multivariada minimiza este viés mas deve-se ser crítico quanto a esta consideração. Este foi o motivo de, apesar de relatarmos a toxicidade da quimioterapia, esta variável não fez parte da análise de sobrevida, porque quanto mais se sobrevive no estadio IV, maior o tempo de quimioterapia e, com isso, maior a chance de toxicidade. Considerar esse parâmetro na análise seria considerar que quem complica na quimioterapia vive mais, o que não é causa e consequência lógica e sim correlação temporal. A literatura também sugere que a toxicidade da quimioterapia pode ser fator adicional de pior prognóstico no estadio IV(160), porém com difícil comprovação. Não realizaram quimioterapia 34,2% dos pacientes deste estudo. Vários fatores foram determinantes: opção do paciente e família, idade avançada, status de desempenho ruim, problemas sociais, não disponibilidade de agentes quimioterápicos (alguns meses do ano 2000), má adesão terapêutica do paciente, morbi-mortalidade cirúrgica, entre outros. A quimioterapia foi fator independente de bom prognóstico na sobrevida global e pós-operatória em nossa amostra. Não interferiu no tempo livre de progressão de doença, embora tenha sido significante na análise univariada do mesmo. Concordando com nosso achado, a maioria dos estudos mostra melhora da sobrevida com o uso da quimioterapia no adenocarcinoma colorretal estadio IV(11,13,23,33,34,40,41,45,56,57,60-64). Enquanto poucos, não demonstram diferença prognóstica(14,36,37,65,66). A quimioterapia pode aumentar chance de sobrevida em 1 ano em 50%, sem piorar qualidade de vida(60) e reduz progressão de doença, aumentando período assintomático(60,6466) . Apesar do presente estudo não a caracterizar como fator independente de tempo livre de progressão de doença. Além disso, não reduz apenas massa tumoral metastática, mas também o tumor primário, com potencial redução do risco de obstrução(11,76). Os agentes antiangiogênicos vieram para melhorar a resposta clínica tumoral(107), adicionando controle de doença sistêmica(155-157). Porém, aumentam risco de perfuração e sangramento do tumor primário não extirpado e também deiscência quando há necessidade de cirurgia de urgência(159). Em nossa amostra, foi fator independente de sobrevida global, pós-operatória e tempo livre de progressão de doença. No entanto, cabe ressaltar que estes agentes não foram ofertados a todos os nossos pacientes e sim aqueles que progrediram doença mesmo em vigência de quimioterapia com oxaliplatina ou irinotecano, a partir de 2009. Este é um viés importante que se soma ao mesmo viés de seleção da quimioterapia. Ofertou-se bevacizumabe a 13 pacientes, quatro deles receberam cetuximabe após determinação do K-ras selvagem. Metanálise com cetuximabe mostrou melhora na sobrevida dos pacientes com tumores K-ras selvagem(161). Esses avanços nos agentes quimioterápicos podem diminuir metástases hepáticas em até 40% dos pacientes que inicialmente não foram candidatos a cirurgia hepática curativa(117,154-157). A resposta ao primeiro ciclo de quimioterapia é fator independente de melhor prognóstico(51). No tumor de reto com metástase inextirpável, a resposta completa ou parcial, apesar de pouco freqüente, trouxe 85 meses de sobrevida enquanto apenas 18 meses para aqueles com pouca resposta, sem resposta ou até progressão de doença. Ao mesmo tempo, pacientes que tiveram qualquer resposta à quimioterapia (completa, parcial, pouca ou sem progressão) sobreviveram 28 meses enquanto os que progrediram viveram apenas 12 meses. O autor conclui que a quimioterapia é a mais importante intervenção terapêutica para prolongar sobrevida(51). Para os pacientes não eleitos a procedimento cirúrgico, por opção terapêutica ou contra-indicação clínica, a quimioterapia pode oferecer benefício superando a sobrevida máxima de três meses obtida por medidas clínicas de suporte(15,149,162). Ela é bem estabelecida como paliação e é preditor de sobrevida, mas seu uso isolado é incapaz de prolongar sobrevida para mais de um ano(64). Quanto a toxicidade da quimioterapia no adenocarcinoma colorretal estadio IV, alguns estudos mostram que os pacientes que não extirparam o tumor primário, evoluem com mais náusea, vômito e íleo adinâmico que os doentes cujo tumor foi extirpado(46,47). 5.4 Fatores relacionados ao tratamento do tumor secundário Os tratamentos realizados para as metástases no presente estudo foram cirurgia, seja hepatectomia ou ligadura de ramo portal esquerdo, radioablação, quimioembolização, alcoolização e radioterapia (em metástase cerebral). Trinta porcento dos pacientes fizeram algum tratamento para a metástase, sendo 71,1% desses, tratamento cirúrgico. A doença metastática não tratada tem sobrevida de menos de 10 meses e apenas 5% de sobrevida em cinco anos(163). Em contrapartida, a sobrevida de cinco anos pós metastasectomia hepática varia de 25 a 51% e pulmonar, de 30 a 73%(24,164,165). Há incremento na sobrevida, de 25 a 60%, para os pacientes que são submetidos a tratamento da metástase(20,37,166), com mortalidade cirúrgica menor que 5%(166), 40,7 meses de sobrevida global(97), 8,8 meses de tempo livre de doença pós hepatectomia(97), porém 49% de recidiva da doença metastática hepática a longo prazo(97). Nossa amostra corrobora com isso, mostrando que tratar as metástases é fator independente de proteção na sobrevida global, pós-operatória e tempo livre de progressão de doença. A sobrevida global do grupo que tratou as metástases foi 32,6 meses com 23,5 meses de tempo livre de progressão de doença, enquanto aqueles que não trataram atingiram apenas 12,8 meses de sobrevida e 5,7 meses de tempo livre de progressão de doença. Considerando cada tratamento isolado e a presença de complicação secundária ao tratamento das metástases, não houve relação com a sobrevida. Isso pode ser resultado da pequena amostra que tratou as metástases (45 doentes). Ao subdividir este grupo por tipos de tratamento, a amostra ficou ainda mais diminuta, não mostrando relação com sobrevida. Nas metástases inextirpáveis, a quimioembolização é o tratamento mais utilizado porém não traz melhora na sobrevida(37), assim como em nosso achado. Houve avanços na estratégia cirúrgica da hepatectomia: ressecções parciais guiadas por ultrassonografia intra-operatória(167,168), hepatectomia extensa precedida por embolização da veia hepática(169), hepatectomia em dois tempos(170), repetidas hepatectomias(171), hepatectomia reversa(172-174), quimioterapia adjuvante(65), peri- operatória(66) ou neoadjuvante(118,175). Tais estratégias melhoram a sobrevida da doença metastática extensa. A recomendação da Liga Americana de Compreensão do Câncer para metástase hepática extirpável ou potencialmente extirpável é hepatectomia sincrônica ou quimioterapia neoadjuvante por dois a três meses ou, ainda, hepatectomia estagiada seguida de quimioterapia(29,30). Não há diferença de sobrevida entre a cirurgia hepática sincrônica e estagiada(96,176) e 26% dos pacientes que não puderam extirpar o tumor primário sincronicamente com o secundário, com quimioterapia adjuvante conseguiram em segundo tempo(96). Sexo masculino(34,163,170,177,178), idade avançada(163,170,177,178), tumor pouco diferenciado(163,170,177,178), N2(34), invasão perineural(34) e CEA elevado(163,170,177,178) são de pior prognóstico nos pacientes submetidos à metastasectomia. Enquanto sexo masculino, N2 e invasão perineural também determinam menor tempo livre de doença(34). Alguns autores acreditam que não é a localização das metástases hepáticas no parênquima que prediz a sobrevida pós-metastasectomia(179,180), mas outros mostram que a metástase bilobar é o preditor negativo mais importante da indicação cirúrgica, sugerindo que, nesta condição, o tratamento inicial com quimioterapia deva ser considerado(181). Há melhor sobrevida quando metástase de lobo único sem linfonodo comprometido (28 meses)(37,97) e pior em pacientes com mais de cinco metástases comprometendo ambos os lobos e com linfonodos comprometidos em número maior de três (quatro meses)(37). Sakamoto e colaboradores analisaram fatores de mau prognóstico para o tratamento da doença metastática hepática bilobar e determinaram que mais de cinco metástases hepáticas e tumores T4 são fatores independentes de mau prognóstico. Enquanto as variáveis sexo, idade, localização do tumor primário, N, grau de diferenciação tumoral, invasão linfática, CEA, CA19.9, tempo da hepatectomia, técnica, margem e quimioterapia adjuvante à hepatectomia não tiveram qualquer relação com sobrevida na metástase bilobar tratada(97). A metástase extra-hepática, principalmente pulmonar, não contra-indica hepatectomia(58,182), porém deve-se avaliar cada caso em particular: o status de desempenho do paciente, a exérese completa do tumor primário e a extirpabilidade do primeiro e do segundo sítio metastático, pois as comorbidades dos pacientes e a doença disseminada ou local descontrolada são limitações de cura(13). A quimioterapia hipertérmica intraperitonial oferece alguma perspectiva para pacientes selecionados com carcinomatose peritoneal(183). Ao final do seguimento de nossa amostra, 4,7% dos pacientes estavam vivos sem doença, 2,7% com doença, 73,8% morreram pela doença de base, 8% pela cirurgia do tumor primário e 8,7% pelo tratamento complementar. A literatura ratifica nosso achado, com 3,7% de pacientes vivos, 86,6% morrendo pela doença e 6,5% pela cirurgia do tumor primário(15). Cabe ressaltar que a mortalidade pós-operatória de nosso estudo foi maior que a porcentagem considerada como óbito secundário a cirurgia do tumor primário uma vez que a primeira inclui todos os óbitos até 30 dias do ato cirúrgico, portanto, pacientes que morreram por complicação do tumor e foram operados também se somam à mortalidade pós-operatória embora a causa de morte seja a doença de base. A sobrevida em 2 e 5 anos foi de 28,2% e 2,7%, respectivamente, com sobrevida média de 17,4 meses. As nove variáveis independentes de sobrevida adicionadas (fatores de risco e ausência de fatores de proteção), coagulograma alterado e bilirrubina total elevada na admissão, carcinomatose peritoneal, margem comprometida, reoperação, sepse pósoperatória, não fazer quimioterapia nem antiangiogênico e não tratar metástase, determinaram piora gradativa da sobrevida global dos pacientes: doentes sem nenhum desses fatores sobreviveram 50,6 meses; um deles, 32,3 meses e sete das nove variáveis sobreviveram apenas 21 dias. Considerando todas as variáveis , deve-se ter em mente que os fatores relacionados ao doente e ao tumor são constantes(79), cabendo a equipe médica julgar os únicos fatores que podem ser manejáveis para alcançar a melhor sobrevida: aqueles relacionados ao tratamento. Como todo estudo retrospectivo, há limitações que devem ser consideradas em sua análise crítica: heterogenicidade da amostra; o tratamento da doença disseminada sofreu alterações ao longo desses dez anos, principalmente na indicação do tipo de quimioterápico e disponibilidade do uso de antiangiogênicos; a terapêutica foi determinada com base em variáveis não controladas, isto é, a equipe decidiu a melhor terapêutica para cada caso baseado em critérios próprios. Mesmo assim, estudar numerosa gama de variáveis para concluir quais pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV tem melhor prognóstico, faz os autores inferirem e sugerirem a resposta para a principal pergunta dos cirurgiões: já que a extirpação tumoral isoladamente não melhora o prognóstico, quais pacientes oligossintomáticos não se beneficiam de tratamento cirúrgico? Pacientes com sinais de insuficiência hepática (albumina, coagulograma e bilirrubina), presença de carcinomatose peritoneal, previsão de extirpação tumoral com margem comprometida e risco de complicação pós-operatória com sepse ou necessidade de reoperação devem ser direcionados a tratamento sistêmico com quimioterapia e antiangiogênico, pois a estimativa de sobrevida é baixa e a morbimortalidade cirúrgica supera o risco de complicação do tumor primário. Num futuro próximo, a terapia alvo fará parte da escolha terapêutica desses pacientes. Mais do que características clínicas e histológicas, teremos aspectos moleculares que ajudarão à entender o comportamento tumoral e optar pela melhor terapêutica. Algumas mutações e expressões proteicas tem sido estudadas tanto para identificar os pacientes com melhor prognóstico quanto para assumi-las como alvo terapêutico: AKT(184), CDX2(185), cyclin D1(186), ciclooxigenase-2(187), EGFR(188), CD133(189), p27(190), IMP3(191), CD44(192), KITENIN(193), OPRT(194), DPD(195), TP(195), Fas ligand(196), activin A(197), sialyl-Le(x)(198), DHHC9(199), KAI1(200), cMET/hepatocyte(201), integrina alpha 2 e 3(202), fascin(203), ID4(204), LRP16(205), nm23-H1 e H2(206), RCAS1(207), entre outras. Dessas, três em especial mostraram correlação com sobrevida em estadio avançado. Foram elas: IMP3(191), CD44(192) e fascin(203). IMP3 é proteína oncofetal RNAm que se liga a fatores de crescimento insulina-like II transcriptase. Ela está presente no epitélio em desenvolvimento, músculo e placenta e ausente ou com pouca expressão em tecidos adultos. Quando está expressa no adenocarcinoma colorretal mostrou pior sobrevida em estadio III e IV, sendo variável independente de mau prognóstico(191). A superexpressão da molécula glicoproteica transmembrânica CD44 tem sido associada a pior prognóstico nos tumores colorretais estadio IV(192). Fascin é uma 55 kDa proteína globular ligadora de actina, envolvida na motilidade das células mesenquimais e neuronais, considerada mediador de invasão celular e agressividade fenotípica nos tumores epiteliais. A superexpressão fascin é preditora de pior prognóstico, com taxa de sobrevida em dois anos de 92,2% em pacientes com adenocarcinoma colorretal fascin negativo nos estadios III e IV contra 60% em doentes com alta expressão de fascin(203). Estudo futuro avaliará tais marcadores na amostra caracterizada. 6 CONCLUSÕES Os fatores prognósticos independentes que interferem na sobrevida global dos pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV, relacionando-se à pior sobrevida são carcinomatose peritoneal, coagulograma alterado e bilirrubina total elevada na admissão, extirpação do tumor primário com margens comprometidas, sepse pós-operatória e necessidade de reoperação. Já o uso da quimioterapia, do antiangiogênico e o tratamento das metástases são fatores de proteção tanto na sobrevida global como na pós-operatória. Carcinomatose peritoneal e reoperação também são fatores independentes de pior sobrevida pós-operatória, além de complicação pós-operatória. Já albumina baixa na admissão e carcinomatose peritoneal determinam menor tempo livre de progressão de doença, enquanto o uso de antiangiogênico e o tratamento das metástases determinam maior tempo livre. 7 ANEXO 1 ADENOCARCINOMA COLORRETAL ESTADIO IV Paciente no_________ Nome: _________________________________________________ Idade diag: ____anos RG: _______________ Sexo: (1) F (2) M Nasc: _____/_____/______ End: _______________________________________________ Tel: _________________ 1) Anamnese: 1.1) Tempo de história: ___________ meses 1.2)Sintomas: (0) assintomático (1) dor abdominal (6) hematoquezia (2) dispepsia (7) puxo/tenesmo/dor (3) fadiga (8) perda ponderal (4) ascite (9) diarréia (5) enterorragia (10) diarréia paradoxal 1.3) AP de Câncer não colorretal: (0) não (1)sim: 1.4) Comorbidades: (0)nenhuma (2) HAS (4) DM (1) DPOC (3) IRC (5) AVC 1.5) AF de CCR: (0) não (1) sim: 2) Exame físico: IMC: ______ kg/m2 (0) normal (4) icterícia (1) hepatomegalia (5) ascite (2) tu abdominal fixo (6) tu retal fixo (3) tu abdominal móvel (7) tu retal móvel (11) anemia (12) fezes fita (13) outra: ___________ (6) ICC (7) arritmia (8) ICo (9)outra: (8) anemia (9) LNM inguinal (10) outro: ___________ 3) Diagnóstico: Data: ______/______/__________ 3.1)Localização: (1) reto alto (4) transição (7) transverso (2) reto médio (5) sigmóide (8) ascendente (3) reto baixo (6) descendente (9) ceco 3.2) Estadio local pré-operatório: T____N____ (1) TC (2) RM 3.3) Colonoscopia: (0) transponível (1) intransponível (2) sincrônico 3.4) Metástase: (0) sem Mx (3) adrenal (7) osso (1) fígado (5) peritônio (8) cérebro (2) pulmão (6) ovário (9) outra: _____ exame: (1) TC (2) RM (3) CO características: (1) <50% (2) >50% (3) unilateral (4) bilateral (5) carcinomatose (6) única 3.5) CEA: 4) Exames laboratoriais da admissão: Hb TTPA Ht AP Leucócitos BT Albumina BD TP FA GGT TGO TGP U Crea 5) Tratamento tumor primário: 5.1) Neoadjuvância: (0) não (1) sim 5.2) Cirurgia: Data: ______/______/__________ (1) AAP (4) Hartmann (2) retossigmoidectomia (5) hemicolectomia D (3) ileostomia em alça (6) hemicolectomia E 5.3) Ressecção: (0) R0 (1) R1 (2) R2 5.4) Mx no intra-operatório: (1) <50% (4) Krukemberg unilatera (2) >50% (5) Krukemberg bilateral (3) carcinomatose (7) transversectomia (8) derivação (6) implante único 6) Anátomo-Patológico: 6.1) Tipo histológico: (0) bem (1) mod (2) pouco (3) mucinoso 6.2) Invasão: (0) sem invasão (1) perineural (2) linfática (3) vascular 6.3) Linfonodos: _____/_____ 6.4) T_____ 6.5) Margem distal: _____cm 7) Complicações pós-operatórias: (1) descompensação comorbidades (2) insuficiência hepática (3) PNM (4) infecção FO (5) TVP 8) Exames laboratoriais pós-operatórios: Hb TTPA Ht AP Leucócitos BT Albumina BD TP FA (6) TEP (7) IAM (5) reoperação: (6) outra: (0) nenhuma GGT TGO TGP U Crea 9) Tratamento Mx: (1) cirurgia: _____/_____/_____ (2) ablação: _____/_____/_____ (3) QE: _____/_____/_____ complicações: 10) Adjuvância: (1) 5-FU (2) LV (3) Oxaliplatina período: efeitos adversos: qual/AP: quais nódulos: droga: (4) Capecitabina (5) Irinotecano (6) Cetuximabe (7) Bevacizumabe (8) RDT (9) outra: 11) Seguimento: 3m 6m 9m 12m … Sintomas CEA Mx 12) Óbito: Data: ______/______/_______ (1) relacionado à doença (3) relacionado ao demais tratamentos (2) relacionado à cirurgia do tumor primário (4) outro: ANEXO 2 Anexo 2 - Caracterização do número de linfonodos dissecados e sua taxa de positividade em 103 pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV que foram submetidos a cirurgia extirpativa na ISCMSP entre 2000 e 2010. São Paulo, 2013. Nt* Pacientes Média N+/Nt Nt* Pacientes Média N+/Nt 0 7 > 14 34 0,29 < 10 30 0,34 15 3 0,04 1 2 0,5 16 4 0,42 2 4 0,25 17 3 0,39 3 2 0,33 18 4 0,2 4 3 0,5 19 2 0,42 5 1 0 20 3 0,53 6 2 0,08 21 3 0,28 7 6 0,35 22 1 0 8 6 0,39 23 2 0,43 9 4 0,38 25 1 0 10-14 32 0,40 26 1 0,07 10 4 0,45 28 1 0,03 11 9 0,36 33 1 0,93 12 8 0,4 35 2 0,31 13 6 0,44 37 1 0,05 14 5 0,41 42 1 0,18 49 1 0,04 *Nt: número de linfonodos dissecados na peça cirúrgica 8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011;61:69-90. 2. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers CD, Parkin D. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Disponível em: http://globocan.iarc.fr. 2010 [14 mar. 2013]. 3. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. 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Objetivo: Identificar fatores prognósticos que interferem na sobrevida global, pós-operatória e tempo livre de progressão de doença em pacientes com adenocarcinoma colorretal metastático no momento do diagnóstico. Método: Estudo de Coorte realizado com 81 variáveis (relacionadas ao doente, ao tumor e ao tratamento) em 149 pacientes diagnosticados com adenocarcinoma colorretal estadio IV na Santa Casa de São Paulo, no período de julho de 2000 a julho de 2010. Cada variável se comparou ao desfecho por análise univariada e, a partir das significantes, foi realizada análise multivariada. Resultados: A média de idade foi 58,5 anos. Tumor de cólon esquerdo (49%) e reto extra-peritoneal (32,9%) predominaram na amostra. Dos pacientes cujo tumor foi retirado, 72,8% foi pT3, 20,3% pT4, 33% pN1 e 39,8% pN2. Fígado (81,2%), peritônio (19,5%) e pulmão (18,8%) foram os sítios metastáticos mais comuns, com 30% dos pacientes apresentando mais de um sítio. Cirurgia foi realizada em 87,9% dos pacientes, com extirpação do tumor primário em 69,1% e derivação em 14,8%. A morbidade pós-operatória foi 33,5% e a mortalidade 9,9%. A sobrevida global média foi 17,4 meses. As variáveis independentes de mau prognóstico foram coagulograma alterado (AP<70% 6,6 vs 20,4 meses AP>70%), bilirrubina total elevada (BT>2md/dL 3,5 vs 19,4 meses <2md/dL), carcinomatose peritoneal (7,9 vs 21,6 meses), margem (comprometida 12,8 vs 25,4 meses livre), reoperação (9,9 vs 21,9 meses) e sepse pós-operatória (1,0 vs 21,2 meses). Além disso, fazer quimioterapia (25,4 vs 6,3 meses), antiangiogênico (38,5 vs 16,9 meses) e tratar metástase (32,6 vs 12,8 meses) se relacionaram a melhor sobrevida. Conclusões: Os fatores prognósticos independentes que interferem na sobrevida global dos pacientes com adenocarcinoma colorretal estadio IV, relacionando-se à pior sobrevida são carcinomatose peritoneal, coagulograma alterado e bilirrubina total elevada na admissão, extirpação do tumor primário com margens comprometidas, sepse pós-operatória e necessidade de reoperação. Já o uso da quimioterapia, do antiangiogênico e o tratamento das metástases são fatores de proteção tanto na sobrevida global como na pós-operatória. Carcinomatose peritoneal e reoperação também são fatores independentes de pior sobrevida pós-operatória, além de complicação pós-operatória. Já albumina baixa na admissão e carcinomatose peritoneal determinam menor tempo livre de progressão de doença, enquanto o uso de antiangiogênico e o tratamento das metástases determinam maior tempo livre. ABSTRACT Formiga FB. Prognostic factors in patients with stage IV colorectal adenocarcinoma. São Paulo, 2013. [Faculty of Medical Sciences of Santa Casa de São Paulo]. The most common site of metastatic colorectal cancer is the liver and up to 70% of synchronous metastases are not eligible for surgical resection with curative intent. Thus, treatment of disseminated tumor is still controversial and prognostic factors of survival in these patients may help the therapeutic decision. Objectives: To identify prognostic factors that influence the overall survival, postoperative survival and time free of disease progression in patients with metastatic colorectal cancer at diagnosis. Methods: Cohort Study was conducted with 81 variables (related to the patient, tumor and treatment) in 149 patients diagnosed with stage IV colorectal adenocarcinoma in Santa Casa de São Paulo, from July 2000 to July 2010. Each variable was compared with the outcome in univariate analysis and, based on the significant, multivariate analysis was performed. Results: Mean age was 58.5 years. Tumor of the left colon (49%) and extra-peritoneal rectum (32.9%) were predominated in the sample. Of the patients whose tumor was removed, 72.8% of patients were pT3, 20.3% were pT4, 33% and 39.8% were pN1 and pN2, respectively. Liver (81.2%), peritoneum (19.5%) and lung (18.8%) were the most common metastatic sites, with 30% of patients having more than one site of metastasis. Surgery was performed in 87.9% of patients, with resection of the primary tumor in 69.1% and 14.8% with intestinal derivation. The postoperative morbidity was 33.5% and mortality 9.9%. The median overall survival was 17.4 months. The independent variables of poor prognosis were altered coagulation (AP <70% 6.6 vs 20.4 months AP> 70%), elevated total bilirubin (TB>2md/dL 19.4 months vs 3.5 <2md/dL), peritoneal carcinomatosis (7.9 vs 21.6 months), margin (positive 12.8 vs 25.4 months if negative), reoperation (9.9 vs 21, 9 months) and postoperative sepsis (1.0 vs 21.2 months). Moreover, chemotherapy (25.4 vs 6.3 months), antiangiogenic (38.5 vs 16.9 months) and treated metastasis (32.6 vs 12.8 months) were related to better survival. Conclusions: The independent prognostic factors that affect the overall survival of patients with stage IV colorectal adenocarcinoma, relating to the worst survival are peritoneal carcinomatosis, altered coagulation and total bilirubin at admission, removal of the primary tumor with positive margins, postoperative sepsis and reoperation. But the use of chemotherapy, antiangiogenic and treatment of metastases are protective factors for both overall survival and post-operative. Peritoneal carcinomatosis and reoperation are also independent predictors of worse postoperative survival, as well postoperative complication. Low albumin and peritoneal carcinomatosis determine shorter progression-free disease, while the use of antiangiogenic ant treatment of metastases determine longer progression-free disease. APÊNDICE 1 APÊNDICE 2 Classificação do status de desempenho físico – Eastern Cooperative Oncology Group(80) Categoria 0 Categoria 1 Categoria 2 Categoria 3 Categoria 4 Categoria 5 Atividade plena. Capaz de atividades pré-doença, sem restrições. Restrição à atividade extenuante, mas capaz de realizar trabalho de natureza leve ou sedentária. Por exemplo: atividade domiciliar ou trabalho em escritório. Paciente ambulatorial. Capaz de auto-cuidado, mas incapaz de realizar qualquer atividade de trabalho. Faz atividade em mais de 50% das horas em vigília. Capaz apenas de limitado auto-cuidado. Está na cama ou cadeira em mais de 50% das horas em vigília. Completamente incapaz. Não pode exercer auto-cuidado. É totalmente confinado à cama ou cadeira. Morto
