Folheto Informativo
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APROVADO EM 08-05-2004 INFARMED FOLHETO INFORMATIVO DO MEDICAMENTO VISIPAQUE 150 mg I/ml, 270 mg I/ml e 320 mg I/ml NOME DO MEDICAMENTO VISIPAQUE 150 mg I/ml, Iodixanol VISIPAQUE 270 mg I/ml, Iodixanol VISIPAQUE 320 mg I/ml, Iodixanol COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Substância activa Dosagem Concentração por ml Iodixanol (D.C.I.) Iodixanol (D.C.I.) Iodixanol (D.C.I.) 150 mg I/ml 270 mg I/ml 320 mg I/ml 305 mg equiv. 150 mg I 550 mg equiv. 270 mg I 652 mg equiv. 320 mg I O Iodixanol é um meio de contraste radiológico não iónico, dimérico, hexaiodado e solúvel na água. As soluções aquosas puras de Iodixanol, em todas as concentrações clínicas relevantes, apresentam uma osmolalidade menor que a do sangue e do que as dosagens correspondentes aos meios de contraste monoméricos não iónicos. À solução de iodixanol foram adicionados electrólitos para que o VISIPAQUE seja isotónico com os fluídos orgânicos normais ® são os seguintes: Os valores de osmolalidade e viscosidade do VISIPAQUE Concentração Osmolalidade* mOsm/kg H2O 37ºC 150 mg I/ml 290 270 mg I/ml 290 320 mg I/ml 290 * Método: Vapor - pressão osmótica FORMA FARMACÊUTICA Solução injectável. Viscosidade (mPa.s) 20º C 2,7 11,3 25,4 37º C 1,7 5,8 11,4 APROVADO EM 08-05-2004 INFARMED ® O VISIPAQUE Injectável é fornecido pronto a utilizar, sob a forma de solução aquosa límpida, de tonalidade incolor a ligeiramente amarelada. APRESENTAÇÃO VISIPAQUE 150 mg I/ml, frascos de vidro de 50, 200 e 500 ml e embalagens de polipropileno de 50, 200 e 500 ml. VISIPAQUE 270 mg I/ml, frascos de vidro de 50, 75, 100, 200 e 500 ml e embalagens de polipropileno de 10, 20, 50, 75, 100, 200 e 500 ml. VISIPAQUE 320 mg I/ml, frascos de vidro de 50, 100, 200 e 500 ml e embalagens de polipropileno de 10, 50, 100, 200 e 500 ml. CATEGORIA FÁRMACO-TERAPÊUTICA (F.H.N.M.) XIX - 1 Meios de Contraste Radiológico Codigo ATC: V08A B09 NOME E DOMÍCILIO OU SEDE SOCIAL DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO SATIS, Lda. Estrada da Alagoa, nº369-1º C/D 2776-902 Carcavelos Apartado 169 Fabricado por AMERSHAM HEALTH Oslo-Noruega e Cork-Irlanda INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Meio de contraste radiológico para cardioangiografia, angiografia cerebral (convencional e Angiografia arterial por Subtracção Digital - ASD i.a), arteriografia periférica (convencional e ASD i.a), angiografia abdominal (ASD i.a.), urografia, venografia e TC (tomografia axial computorizada - TAC). Mielografia lombar, cervical e torácica, Artrografia, colangiopancreatografia retrograda endoscópica (ERCP) e histerosalpingografia (HSG) e estudos do trato gastrointestinal. O Visipaque pode ser utilizado em todos os grupos etários, com as devidas precauções, especialmente nos mais jovens e nos idosos. Nos doentes com insuficiência hepática ou renal devem ser tomadas precauções especiais devido ao atraso significativo da depuração do meio de contraste (ver Interacções medicamentosas e outras ) CONTRA-INDICAÇÕES Tirotoxicose declarada. Antecedentes de reacção grave de hipersensibilidade ao VISIPAQUE. APROVADO EM 08-05-2004 INFARMED EFEITOS SECUNDÁRIOS Seguidamente estão mencionados os possíveis efeitos indesejáveis relacionados com os procedimentos radiológicos que incluam a utilização de VISIPAQUE Utilização intravascular: Os efeitos indesejáveis associados à utilização de meios de contraste iodados são normalmente ligeiros a moderados e de natureza transitória, e menos frequentes com meios de contraste não-iónicos do que com iónicos. É extremamente raro haver reacções graves, tais como a morte. O efeito indesejável mais frequente é uma sensação geral moderada de calor ou frio. A sensação de calor na angiografia periférica é habitual ( Incidência :>1:10 ), enquanto que a dor distal ocorre ocasionalmente ( Incidência < 1:10, mas >1:100). Dor / desconforto abdominal é muito raro (Incidência < 1:1000) e reacções gastrointestinais tais como náuseas ou vómitos são raros (Incidência <1:100, mas > 1:1000 ). Ocorrem ocasionalmente reacções de hipersensibilidade e normalmente apresentam-se como sintomas cutâneos ou respiratórios moderados, tais como dispneia, erupção, eritema, urticária, prurido e angioedema. Estes sintomas podem aparecer quer imediatamente após a injecção quer alguns dias mais tarde. Podem ocorrer febre ou hipotensão. Foram registadas reacções cutâneas tóxicas graves. Manifestações graves tais como edema laringeo, broncoespasmo, edema pulmonar e choque anafilático são muito raras. Podem ocorrer reacções anafilácticas independentemente da dose e do modo de administração. Sintomas moderados de hipersensibilidade podem representar os primeiros sinais de uma reacção grave. Assim, a administração do meio de contraste deve ser interrompida imediatamente e, se necessário deve ser utilizada terapêutica específica por via vascular. Os pacientes a utilizar beta-bloqueadores podem apresentar sintomas atípicos de anafilaxia o que pode ser confundido com reacção vagal. Foram observadas reacções vagais, originando hipotensão e bradicardia, em ocasiões muito raras. Iodismo ou "parotidite iodada" é uma complicação muito rara associada aos meios de contraste iodados, resultando na tumefacção e fragilidade das glândulas salivares, aproximadamente 10 dias depois do exame. Um pequeno aumento transitório da S-creatinina é vulgar após a administração dos meios de contraste iodados, mas normalmente não tem relevância clínica. A falência renal é muito rara. Contudo, foram registados alguns casos fatais em grupos de doentes de alto risco. Pode ocorrer espasmo arterial após injecção nas artérias coronárias, cerebrais ou renais, o qual resulta em isquémia transitória. São muito raras as reacções neurológicas, no entanto, quando ocorrem podem incluir cefaleias, vertigens, apoplexia ou perturbações sensoriais ou motoras transitórias. Em ocasiões muito raras, os meios de contraste podem atravessar a barreira hemato-encefálica resultando numa absorção do meio de contraste pelo cortex cerebral, o qual é visível no exame TC até ao dia seguinte ao exame, sendo algumas vezes associada com estado confusional transitório ou cegueira cortical. São muito raras as complicações cardíacas, podendo estas incluir arritmias, depressão ou sinais de isquémia. Pode ocorrer hipertensão. São muito raras as tromboses ou tromboflebites após exames flebográficos. Foram registados poucos casos de artralgia. Utilização intratecal: Os efeitos indesejáveis após uma utilização intratecal podem ser retardados e apresentarem-se algumas horas ou dias depois do exame. A sua frequência é semelhante a uma punção lombar per si. Dores de cabeça, náuseas, vómitos ou vertigens são frequentes e podem ser atribuídas à perda de pressão no espaço subaracnoideo resultante do derramamento no local da punção. Nalguns dos doentes pode surgir uma cefaleia grave e que perdura por vários dias. Uma remoção excessiva do liquido cerebrospinal deve ser evitado de forma a minimizar o abaixamento da pressão. Pode ocorrer uma dor local ou radicular ligeira. Tais como com outros meios de contraste iodados não iónicos, foram observados irritação meníngea que APROVADO EM 08-05-2004 INFARMED se manifesta por fotofobia e meningismo e uma importante meningite química. Deverá ser considerada a possibilidade de uma meningite infecciosa. Á semelhança de outros meios de contraste não iónicos podem ocorrer raramente disfunções cerebrais transitórias. Estas incluem derrame cerebral, perturbação cerebral e motora transitória ou disfunção sensorial. Foram referidas nalguns doentes alterações a nível do EEG. Utilização nas cavidades corporais: São raras as reacções de hipersensibilidade sistémica. Colangiopancreatografia retrograda endoscópica (CPRE): É comum a elevação ligeira das amilase e lipase. Ocasionalmente tem sido observada pancreatite; contudo esta é uma complicação bem conhecida que ocorre com a CPRE. Ocasionalmente ocorrem febre, dor abdominal, náuseas e vómitos. Histerosalpingografia (HSG): É comum a ocorrência tardia, transitória e ligeira de dor na parte inferior do abdómen. Foram comunicados outros efeitos tardios, tais como descarga/excudação vaginal, náuseas, vómitos, cefaleias e febre. Estes acontecimentos são todos conhecidos e a sua ocorrência está relacionada possivelmente com o HSG. Artrografia: Ocasionalmente são descritas sensação de pressão no local da administração e dor após este procedimento. Estudos do trato gastrointestinal: Podem ocorrer ocasionalmente (<1:10, >1:100) reacções gastrointestinais tais como diarreia, náuseas/vómitos e dor abdominal, e reacções de hipersensibilidade sistémica. INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS O uso de meios de contraste iodados pode resultar numa perturbação transitória da função renal, o que pode desencadear acidose láctica em diabéticos que estejam a tomar (metformina). ( ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização ). Tem sido associado ao tratamento prévio com interleucina II, um aumento de reacções tardias (sintomatologia gripal ou reacções cutâneas). Todos os meios de contraste iodados podem interferir nas provas de estudo da função tiroideia, uma vez que a capacidade de fixação de iodo pela tiroide pode ficar reduzida durante várias semanas. Altas concentrações do meio de contraste no soro e na urina podem interferir com os testes laboratoriais de bilirrubina, proteínas ou substâncias inorgânicas (ex.: ferro, cobre, cálcio e fosfato). Assim, estas substâncias não devem ser doseadas no dia do exame. PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE UTILIZAÇÃO Precauções especiais de utilização de meios de contraste não iónicos em geral: Uma história clínica de alergia, asma ou reacções adversas aos meios de contraste iodados, indica a necessidade de cuidados especiais. A pré-medicação com corticosteróides ou com antagonistas dos receptores de histamina H1 e H2 pode ser considerada nestes casos. O risco de reacções graves relacionadas com o uso de VISIPAQUE é considerado mínimo. No entanto, os meios de contraste iodados podem provocar reacções anafilácticas ou outras manifestações de hipersensibilidade. Assim, o decorrer da acção deve ser planeado com antecedência, com os fármacos necessários e equipamento disponível, para um tratamento imediato, caso ocorra uma reacção grave. Durante todo o procedimento com raios-x, é sempre recomendável a existência de um micro-cateter para ® APROVADO EM 08-05-2004 INFARMED acesso endovenoso rápido. Os meios de contraste não iónicos possuem um menor efeito sobre a coagulação "in vitro" que os meios de contraste iónicos. Quando se realizam procedimentos de cateterização vascular, é necessário prestar uma meticulosa atenção à técnica angiográfica, assim como lavar frequentemente o cateter (por exemplo, com uma solução salina heparinisada), para desta forma minimizar o risco de trombose ou embolia relacionadas com o procedimento. Deve ser assegurada uma hidratação adequada antes e depois da administração do meio de contraste. Isto aplica-se especialmente aos doentes com mieloma múltiplo, diabetes mellitus, disfunção renal, assim como em crianças em idade pré-escolar (1 a 5 anos), crianças em idade escolar e idosos. Os lactentes (idade < 1 ano) e especialmente os recém-nascidos, são mais susceptíveis a perturbações electrolíticas e alterações hemodinâmicas. Deve ter-se também cuidado especial com os pacientes com doença cardíaca grave e hipertensão pulmonar, uma vez que, estes podem desenvolver alterações hemodinâmicas ou arritmias. Os doentes com patologia cerebral aguda, tumores ou história de epilepsia têm maior propensão à apoplexia e merecem um cuidado especial. Os alcoólicos e toxicodependentes têm igualmente um maior risco de apoplexia e reacções neurológicas. Para prevenir o aparecimento de insuficiência renal aguda após a administração do meio de contraste, deve ter-se cuidados especiais nos pacientes com insuficiência renal pré-existente e diabetes mellitus, uma vez que são considerados doentes de risco. Os doentes com paraproteinémias (mielomatoses e macroglobulinémia de Waldenström) são considerados igualmente de risco. As medidas preventivas incluem: - Identificação dos doentes de alto risco - Garantir uma hidratação adequada. Se necessário manter uma perfusão I.V. desde o início do procedimento até que o meio de contraste seja eliminado pelos rins. - Evitar o esforço adicional sobre os rins sob a forma de fármacos nefrotóxicos, agentes colecistográficos orais, bloqueio temporário (clampping) arterial, angioplastia arterial renal ou grande cirurgia, até o meio de contraste estar eliminado. - Após finalização do exame, a sua repetição com meio de contraste só deve ser efectuada quando a função renal voltar aos níveis de pré-exame. De forma a prevenir a acidose láctica, o nível sérico da creatinina deverá ser avaliado nos doentes diabéticos tratados com metformina, antes da administração intravenosa ou intra-arterial de meios de contraste iodados. Se a creatinina sérica/função renal for normal, a administração de metformina deverá ser interrompida aquando da administração do meio de contraste e ser restabelecida somente após 48 horas ou quando a função renal/ creatinina sérica volte aos valores normais. Se a creatinina sérica/função renal for anormal, a metformina deverá ser interrompida e o exame com meio de contraste retardado por 48 horas. A administração de metformina só deverá ser retomada quando a função renal/ creatinina sérica estabilizar. Em situações de emergência quando a função renal esteja alterada ou seja desconhecida, os clínicos deverão avaliar o risco/ beneficio de um exame com meio de contraste, e deverão ser tomadas as seguintes precauções: A administração de metformina deverá ser imediatamente interrompida, o doente deverá ser hidratado, a função renal monitorizada e observação dos sintomas da acidose láctica. São necessários cuidados particulares em doentes com perturbações graves das funções hepática e renal, porque estes podem apresentar atraso significativo na depuração do meio de contraste. Os doentes em hemodiálise podem receber meio de contraste para estudos radiológicos, sendo a diálise efectuada imediatamente depois. A administração de meios de contraste iodados pode agravar os sintomas de miastenia grave. Aos doentes com feocromocitoma, sujeitos a procedimentos intervencionais com meios de contraste iodados, devem ser administrados alfa-bloqueadores como profilácticos, para prevenir a ocorrência de crises hipertensivas. Devem ser exercidos cuidados especiais em doentes com hipertiroidismo. Doentes com bócio multinodular podem correr o risco de desenvolver hipertiroidismo após injecção de meios de contraste iodados. Deve ser igualmente considerada a possibilidade de ocorrência de hipotiroidismo transitório em crianças prematuras às quais se administre o meio de contraste. APROVADO EM 08-05-2004 INFARMED Não se tem registado extravasão do VISIPAQUE, e é previsível que este produto devido à sua isotonicidade origine menores dor local e edema, do que um meio de contraste hiperosmolar. No caso de extravasão, pode ser recomendável a elevação e o arrefecimento do local afectado, como medidas de rotina. A descompressão cirúrgica pode ser necessária nos casos de síndroma de compartimento. Tempo de observação Após administração do meio de contraste, o doente deverá ser observado, pelo menos, durante 30 minutos, uma vez que a maioria dos efeitos secundários graves ocorre durante esse período. No entanto, a experiência demonstrou que as reacções de hipersensibilidade podem aparecer várias horas ou dias após a injecção. Uso intratecal: A seguir á mielografia o doente deverá ficar deitado com a cabeça e o tórax elevados a 20º durante 1 hora. A seguir o doente poderá deslocar-se cuidadosamente evitando baixar a cabeça. A cabeça e o tórax deverão ficar elevados durante as 6 horas seguintes se permanecer deitado. Doentes com suspeita de inicio de derrame cerebral deverão ficar em observação durante esse período. Doentes externos nunca deverão ficar completamente sozinhos durante as primeiras 24 horas. EFEITOS EM GRÁVIDAS, LACTENTES, CRIANÇAS, IDOSOS E DOENTES COM PATOLOGIAS ESPECIAIS ® A segurança do VISIPAQUE quanto ao seu uso durante a gravidez nos seres humanos não foi ainda estabelecida. A avaliação dos estudos experimentais em animais não indicou efeitos directos ou indirectos na reprodução, no desenvolvimento embrionário ou fetal, na evolução da gestação e no desenvolvimento pré e pós-natal. No entanto, sempre que possível, devem evitar-se as exposições às radiações durante a gravidez, e os benefícios de qualquer exame radiológico, com ou sem meio de contraste, devem ser avaliados cuidadosamente contra os possíveis riscos. Assim, este produto não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício seja superior ao risco e a sua utilização seja considerada essencial pelo médico. O grau de excreção no leite materno é, até agora, desconhecido, ainda que se preveja baixo. O aleitamento deverá ser interrompido antes da administração do VISIPAQUE e não deverá ser retomado até decorridas 24 horas após a sua administração. O VISIPAQUE apenas induz pequenos efeitos na função renal dos doentes. Em doentes diabéticos com níveis de creatinina sérica entre 1,3-3,5 mg/dl, a utilização de VISIPAQUE levou à ocorrência de uma subida da creatinina = 0,5 mg/dl em 3% dos doentes e a uma subida = 1,0 mg/dL em 0% dos doentes. A libertação de enzimas (fosfatase alcalina e N-acetil-β-glucosaminidase) das células tubulares proximais é inferior à produzida após injecção de meios de contraste monoméricos não-iónicos, observando-se a mesma tendência ao comparar-se com os meios de contraste diméricos iónicos. O VISIPAQUE é bem tolerado pelo rim. ® ® EFEITOS SOBRE A CAPACIDADE UTILIZAÇÃO DE MÁQUINAS DE CONDUÇÃO E Não é aconselhável conduzir ou utilizar maquinas durante as primeiras 24 horas a seguir a um exame intratecal. LISTA DE EXCIPIENTES APROVADO EM 08-05-2004 INFARMED São incluídos os seguintes excipientes: Trometamol, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, edetato de cálcio e sódio, ácido hidroclórico (para ajustamento do pH) e água para injectáveis. O pH do produto é 6,8 - 7,6. POSOLOGIA, MODO E VIA DE ADMINISTRAÇÃO A dosagem pode variar dependendo do tipo de exame, da idade, do peso, do rendimento cardíaco, do estado geral do doente e da técnica utilizada. Normalmente, é usada a mesma concentração e volume aproximados de iodo que se utilizam com outros meios de contraste radiológico iodados utilizados actualmente, embora tenha sido igualmente obtida informação diagnóstica adequada em diversos estudos realizados com o Iodixanol injectável com concentração inferior de iodo. Deve assegurar-se uma hidratação adequada antes e depois da administração, tal como se faz com outros meios de contraste. O VISIPAQUE é para administração intravenosa, intra-arterial, intratecal e nas cavidades corporais. As dosagens seguintes podem servir como guia. As doses indicadas para uso intra-arterial são para administração de injecção única, a qual pode ser repetida se necessário. Indicação/Investigação Uso Concentração intra-arterial: Arteriografias Cerebral selectiva 270/320 Cerebral selectiva ASD i.a 150 Aortografia 270/320 270/320 Periférica Periférica ASD i.a. 150 Visceral selectiva ASD i.a 270 Cardioangiografia, adultos Injecção no esquerdo e Arteriografia selectiva. Crianças Uso Urografia Adultos Crianças Crianças Volume ventrículo 320 aorta. coronária 320 na (1) mg mg mg mg mg mg I/ml 5 - 10 ml I/ml 5 - 10 ml I/ml 40 - 60 ml I/ml 30 - 60 ml I/ml 30 - 60 ml I/ml 10 - 40 ml por por por por por por injecção injecção injecção injecção injecção injecção mg I/ml 30 – 60 por injecção mg I/ml 4 - 8 por injecção 270 / 320 mg I/ml ml ml Dependendo da idade, peso e patologia (dose total máxima recomendada 10 ml/kg) Intravenoso: < > 7 7 270/320 kg 270/320 kg 270/320 mg mg mg (2) I/ml 40 80 ml I/ml 2-4 ml/kg I/ml 2-3 ml/kg Todas as doses dependem da idade, peso e patologia (máx. 50 ml) APROVADO EM 08-05-2004 INFARMED 270 mg I/ml Venografia TC (tomografia axial Computorizada ) TC TC da do cabeça, corpo, adulto adulto Crianças, TC da cabeça e 270/320 mg I/ml 270/320 mg I/ml 50 75 270/320 mg I/ml 2-3 ml/kg até 50 ml (Em alguns casos podem ser administrados volumes até 150 ml). - 150 150 Concentração Volume intratecal Mielografia lombar e torácica ( injecção lombar ) 270 mg I/ml ou 320 mg I/ml 10 – 12 ml(3) 10 ml(3) Mielografia ( injecção lombar ou cervical ) 270 mg I/ml ou 320 mg I/ml 10 –12 ml(3) 10 ml(3) cervical Utilização nas cavidades corporais: A dosagem deve ser ajustada individualmente para permitir uma visualização óptima. Artrografia 270 mg I/ml Colangeopancreatografia endoscópica Histerosalpingografia ml ml Corpo Indicação/Investigação Uso 50 - 150 ml/perna retrograda (CPRE) 150 mg I/ml (HSG) 270 mg I/ml 1 – 15 ml 5 – 20 ml A dose recomendada pode ser excedida várias vezes devido à injecção no interior do duodeno (foram estudados volumes até 140 ml). 5 – 10 ml A dose recomendada pode ser excedida várias vezes devido ao refluxo no interior da vagina (foram estudados volumes até 40ml) Estudos Administração Adultos: Esófago Estômago gastrointestinais: oral 320 mg I/ml 80-200 ml (tem sido estudado) 320 mg I/ml 10-200 ml 320 mg I/ml 20-200 ml (tem sido estudado) APROVADO EM 08-05-2004 INFARMED Crianças: Administração Crianças 150/270/320 mg I7ml 5 ml/Kg p.c. 10-240 ml (tem sido estudado) rectal 150/270/320 mg I7ml 30-400 ml (tem sido estudado) (1) Ambas as dosagens estão documentadas, mas recomenda-se a de 270 mg I/ml na maioria dos casos. (2) 80 ml podem ser excedidos em casos seleccionados (3) De forma a minimizar as reacções adversas a dose total não deve exceder 3,2 g de Iodo. Idosos: Igual à de adultos APROVADO EM 08-05-2004 INFARMED INDICAÇÃO DO MOMENTO MAIS ADMINISTRAÇÃO DO MEDICAMENTO FAVORÁVEL À Não aplicável. DURAÇÃO DO TRATAMENTO MÉDIO Não aplicável. INSTRUÇÕES SOBRE A ATITUDE A TOMAR QUANDO FOR OMITIDA UMA OU MAIS DOSES Não aplicável. INDICAÇÃO DE COMO SUSPENDER O TRATAMENTO SE A SUA SUSPENSÃO CAUSAR EFEITOS DE PRIVAÇÃO Não aplicável. MEDIDAS A TOMAR EM CASO DE SOBREDOSAGEM E OU INTOXICAÇÃO A sobredosagem é improvável em doentes com uma função renal normal. A duração do procedimento é importante para a tolerabilidade renal a doses elevadas do meio de contraste (T1/2 = 2 horas). No caso de sobredosagem acidental, a perda de água e de electrólitos deve ser compensada por perfusão. A função renal deve ser monitorizada, pelo menos durante os três dias seguintes. Se for necessário, poder-se-à recorrer a hemodiálise para eliminar o iodixanol do organismo do doente. Não há antídoto específico. ADVERTÊNCIAS Aconselha-se o paciente a comunicar ao médico ou farmacêutico os efeitos indesejáveis detectados e que não constem neste folheto informativo. Aconselha-se o utilizador a verificar o prazo de validade inscrito na embalagem. Não se deve utilizar o produto depois da data de validade indicada na embalagem. Deve conservar-se o medicamento (em local apropriado) e fora do alcance das crianças. PRECAUÇÕES PARTICULARES DE CONSERVAÇÃO ® O VISIPAQUE deve ser armazenado à temperatura ambiente (inferior a 30º C), ao abrigo da luz e dos raios-X secundários. O produto pode ser armazenado durante 1 mês a 37º C. Data de elaboração ou última revisão do folheto: Maio de 2004.
