Tipos de Estudos e Medidas de Risco em Epidemiologia - IME-USP

Tipos de Estudos e Medidas de Risco em Epidemiologia
Natalia Cristina Amancio de Souza and
Airlane Pereira Alencar
Estatística - IME-USP, Brasil
[email protected]
1. Introdução
O principal objetivo desse trabalho de iniciação científica é apresentar uma boa introdução aos principais conceitos de epidemiologia e medidas de associação entre a ocorrência de doenças e possíveis fatores
de risco. A principal motivação desse trabalho é a
relevância dessa introdução para pesquisadores que
venham a trabalhar com áreas relacionadas à saúde
pública, medicina, desenvolvimento de fármacos, etc.
Em especial, os estatísticos têm uma importante responsabilidade nas análises realizadas nessas áreas e
o domínio desses conceitos é fundamental.
Nesse trabalho são apresentados e discutidos: o
processo de desenvolvimento da doença, tipos de
estudo, medidas de ocorrências de doenças como
prevalência, incidência e taxas de risco (hazard rate)
e quais medidas de associação entre um fator de risco
de Estudos eda
Medidas
de Risco
em Epidemiologia
e Tipos
a ocorrência
doença
podem
ser utilizadas dependendo
do tipo
de
estudo.
Natalia Cristina
Amâncio
de Souza
– Bacharelado em Estatística – IME-USP
Orientadora: Airlane Pereira Alencar – Estatística – IME-USP
2. Processo de desenvolvimento da
doença
Um
primeiro aspecto a ser levantado em Jewell
Nesse trabalho são apresentados e discutidos: o processo de desenvolvimento da
doença, tipos
medidas de ocorrências
doenças como prevalência,da
(2003)
[2] deé estudo,
a compreensão
do dedesenvolvimento
incidência e taxas de risco (hazard rate) e quais medidas de associação entre um fator de
doença,
em seus
como
apresentado
risco e a ocorrência
da doençavários
podem ser estágios,
utilizadas dependendo
do tipo
de estudo.
naProcesso
Figura
1
e
levantar
a
seguinte
questão:
Quais fade desenvolvimento da doença
tores
influenciam
o
desencadeamento
das
várias
etaUm primeiro aspecto a ser levantado em Jewell (2003) é a compreensão do
desenvolvimento
da doença, em seus vários
como apresentado na Figura 1 e
pas
do desenvolvimento
daestágios,
doença?
levantar a seguinte questão: Quais fatores influenciam o desencadeamento das várias
etapas do desenvolvimento da doença?
Indução
Doença
começa
Promoção
Sintomas
clínicos
começam
3. Tipos de estudo
A seguir, apresentamos uma classificação dos
tipos de estudo devido à intervenção ou não do
pesquisador.
1. Experimental
O pesquisador pode manipular o fator de interesse mantendo outros fatores sob controle.
Em ensaios clínicos, o principal fator de interesse, tipo de tratamento, está sob o controle
do pesquisador, alocando pacientes aleatoriamente em cada tratamento. Outros fatores não
são alterados, como sexo, idade, severidade da
doença.
2. Quasi Experimental
O principal objetivo desse trabalho de iniciação científica é apresentar uma boa
introdução aos principais conceitos de epidemiologia e medidas de associação entre a
ocorrência de doenças e possíveis fatores de risco. A principal motivação desse trabalho
é a relevância dessa introdução para pesquisadores que venham a trabalhar com áreas
relacionadas à saúde pública, medicina, desenvolvimento de fármacos, etc. Em especial,
os estatísticos têm uma importante responsabilidade nas análises realizadas nessas áreas
e o domínio desses conceitos é fundamental.
Início do
processo
etiológico
que são eventuais fatores de risco podem ser denominadas: variáveis explicativas, preditores, variáveis
independentes, covariáveis ou variáveis de exposição.
Para exemplificar as etapas do processo de desenvolvimento da doença, podemos entender o que
pode acontecer até o diagnóstico de uma doença do
coração. Fatores de risco para os 3 estágios podem
ser: Dieta para Indução; Pressão Alta para Promoção e Idade e Sexo para Expressão.
Expressão
Diagnóstico
da doença
Nos estudos quasi experimentais, os grupos podem diferir com respeito ao nível do fator de
risco de interesse, mas não são formados com
alocação aleatória (ou do pesquisador). Um exemplo pode ser verificar que a taxa de óbito por
câncer de próstata caíra 42% abaixo dos níveis
esperados no estado de Tirol, da Áustria, único
estado que oferece o teste PSA (prostate specific antigen) de graça. Os estudos ecológicos se
encaixam nesse tipo de estudo por usarem dados secundários de bases de dados, como a de
mortalidade (SIM-SVS).
3. Estudos observacionais
Figura 1: Desenvolvimento da doença (Jewell, 2003)
Em geral, para cada doença, o pesquisador busca verificar quais fatores podem estar
Figura 1. Desenvolvimento da doença (Jewell, 2003)
relacionados com o aparecimento dessa doença. As variáveis que são relacionadas a um
maior risco de desenvolvimento de uma doença são usualmente denominadas fatores de
risco para essa doença. Nas análises, as variáveis que são eventuais fatores de risco
podem ser denominadas, variáveis explicativas, preditores, variáveis independentes,
covariáveis ou variáveis de exposição.
Em geral, para cada doença, o pesquisador busca
verificar quais fatores podem estar relacionados com
Para exemplificar as etapas do processo de desenvolvimento da doença, podemos
o entender
aparecimento
dessa
doença.
As
variáveis
o que pode acontecer
até o diagnóstico
de uma
doença
do coração. que são
Fatores de Risco para os 3 estágios:
relacionadas
a
um
maior
risco
de
desenvolvimento
• Dieta → Indução
• Pressão
Alta → Promoção
de uma
doença
são usualmente denominadas fatores
• Idade e sexo → Expressão
de risco para essa doença. Nas análises, as variáveis
Planejamento do estudo
A seguir apresentamos uma classificação dos tipos de estudo devido à intervenção ou
não do pesquisador.
As variáveis não estão sob o controle do
pesquisador ou com intervenção (como no quasi
experimental). Um exemplo é o estudo sobre
o tabagismo e fatores associados a ele no Rio
Grande do Sul (Moreira et al. (1995) [5]) ou o
estudo do efeito do consumo de café na incidência de câncer de pâncreas. Cada participante
diz seu próprio nível de exposição, respondendo
questionário.
Uma outra classificação importante para os estudos é baseada no período em que os dados são coletados. Podemos dividir os estudos em:
1. Tranversais ou cross-section
As informações nesses estudos são referentes
a um só instante de tempo. Podem ser utilizadas informações passadas para cada unidade
amostral, mas não há acompanhamento das informações durante um período de tempo.
2. Longitudinais
Nesses estudos as unidades amostrais têm informações ao longo do tempo. As covariáveis
podem ou não variar com o tempo. Por exemplo, sexo não varia com o tempo e estadio da
doença pode ou não mudar ao longo do tempo.
É importante mencionar que, quando citamos
base, podemos ter, por exemplo, 100.000 habitantes
como usualmente nas taxas de mortalidade e 1000
nascidos vivos para a mortalidade infantil. Nos dois
primeiros exemplos temos proporções, visto que os
indivíduos no numerador estão como parcela no denominador e o tempo não afeta os resultados. A
terceira taxa define a população em risco em termos
de pessoas ano e é uma estimativa da taxa média.
A quarta taxa, anual, é também uma taxa aproximada. A rigor, nenhuma dessas quantidades deveria
ser formalmente classificada como taxa.
Em geral, o termo taxa é associado à variação,
mudança ao longo do tempo. Como a velocidade é a
variação do espaço em relação ao tempo (t). Assim,
a taxa pode ser definida como:
Os estudos longitudinais podem ser classificados
como:
1. Retrospectivos
Estudos que se baseiam em informações já ocorridas no passado, usando, tanto prontuários
médicos, quanto coleta de dados sobre informações passadas, por exemplo, com questionários.
2. Prospectivos
Estudos que a partir do início da pesquisa
acompanham o paciente durante um período de
tempo. Com tais acompanhamentos, é possível
ter melhor controle de diversas variáveis. Mais
adiante apresentaremos uma discussão sobre estudos de coorte que são prospectivos.
Taxa =
∂y(t)
∂t
y(t)
.
Poderíamos ter, por exemplo, 10 óbitos em um ano,
mas só saberíamos se este valor é alto ou não, se
olhássemos em relação à população.
5. Medidas de Ocorrência de
Doenças
Primeiramente devemos considerar que Prevalência
e incidência são diferentes proporções da população
com a doença em estudo em certos instantes de
tempo. Por isso, podemos definir diferentes medidas do tempo, como por exemplo:
1. Idade;
2. Tempo de exposição a um específico fator de
risco (por exemplo, quanto tempo fumando);
4. Medidas de Risco
3. Tempo do calendário (ex: ano 2007);
Algumas taxas muito utilizadas (Selvin, 1996 [9])
são:
Taxa de mort. fetal =
Taxa =
n. de óbitos fetais
ób.fetais+ nascidos vivos
eventos em um período
pop. em risco no período
base
base
Taxa de mortalidade (tábua de vida) =
quantos morreram com idades em [xi , xi+1 ]
base
n. de anos vividos em [xi , xi+1 ]
Taxa de mortalidade =
n. de óbitos no ano
base
população no meio do ano
4. Tempo desde o diagnóstico.
Considerando os 6 casos de doença ao longo do
tempo em uma população de 100 pessoas apresentados na Figura 2 (Jewell, 2003, [2]), definimos, com
exemplos, as medidas Prevalência e Incidência.
Prevalência pontual de uma doença é a proporção de indivíduos de uma população definida, em
risco para uma doença, que é afetada pela doença
em certo tempo. No exemplo, a prevalência pontual é 4/100 se o caso 4 está em risco e 4/99, caso
contrário.
Prevalência no intervalo de tempo é a proporção
da população em risco afetada pela doença em algum
ponto do intervalo. No exemplo, a Prevalência em
[t0 , t1 ] é 6/100.
1. Idade
2. Tempo de exposição a um específico fator de risco (por exemplo, quanto tempo
fumando).
3. Tempo do calendário (ex: ano 2007)
4. Tempo desde o diagnóstico
com relação à exposição a fatores de risco. Os controles devem ser semelhantes aos casos para variáveis
que não sejam fatores de risco, como, por exemCaso 5
plo, para sexo e idade. Se os casos tiverem maior
Caso 4
exposição a certos fatores, identificam-se os fatores
Caso 3
de risco. Idealmente, os casos devem ser todos os
Caso 2
que ocorreram durante um período de tempo numa
população definida (Soares e Siqueira, 1999 [10]).
Caso 1
O tempo gasto e os custos associados são relativamente pequenos, já que, em geral, são estudos retrost0
t
t1
pectivos.
Nos estudos de Coorte, identifica-se um grupo
Figura 2: 6 casos de
doença
umadepopulação
100população
pessoas (Jewell,
Figura
2. 6em
casos
doença emdeuma
de 100 2003).
exposto ao fator e o grupo controle, constituído de
pessoas (Jewell, 2003)
pessoas que não foram expostas a ele. Os dois gruPrevalência pontual de uma doença= proporção de indivíduos de uma
pos população
são acompanhados por um período de tempo
definida em risco para uma doença que é afetada pela doença em certo tempo.
(prospectivo)
e as taxas de incidência da doença
Incidência é a proporção dos indivíduos em risco
4
são
calculadas
nos dois grupos. Se essas taxas
se o caso
4 está
em risco em t;
Exemplo da Figura
2: Prevalência
t=
para
a doença naem
população
no ,início
de um
intervalo
100
são
significativamente
diferentes nos dois grupos, o
de tempo que se tornaram novos casos da doença
pesquisador
conclui
que
há associação entre doença e
4
antes do fim do intervalo. No, exemplo,
incidência
se o caso a4 não
está em risco
em t.As vantagens do estudo de coorte são o melo
fator.
no intervalo [t0 , t1 ] é 4/98. 99
hor controle de diversas variáveis explicativas e melUma outra medida importante em estudos da
hor diagnóstico
da doença, tendo informação sobre o
área médica
é a Probabilidade
Sobrevivência,
Prevalência no intervalo
de tempo
= proporção dade
população
em risco afetada
pela
tempo
em
que
tal
diagnóstico ocorreu. A comparaem estudos de pacientes com neopladoença em algum principalmente
ponto do intervalo.
bilidade
dos
dois
grupos
pode ser verificada no inicio
sia e em estudos
6 atuariais. A função de sobrevivência
Ex: Prevalência em
[t
.
,t
]
=
do
estudo
e
identificadas
as variáveis para as quais
0
1
simplesmente
100mede a probabilidade do paciente so- são necessários ajustes na análise dos dados (Soares e
breviver até o tempo t, ou seja, vive um tempo maior
Siqueira, 1999 [10]). A principal desvantagem desse
do que t, denotada por S(t) = P (T > t), t ≥ 0. A
ncidência
tipo de estudo é o alto custo.
função de sobrevivência apresenta as propriedades:
Caso 6
Proporção dos indivíduos em risco para a doença na população no início de um
(i) S(0) = 1; (ii) S(t) → 0, quando t → ∞; (iii) S(t)
ntervalo de tempo que se tornaram novos casos da doença antes do fim doTabela
intervalo.
1. Freqüências observadas em estudos casoé função não crescente.
Estar em risco quer dizer que está sujeito a desenvolver a doença (ex: mulheres
e câncer
controle
ou coorte.
Uma medida do risco em cada tempo é a função
de próstata)
de risco (hazard), h(t), definida por
Doença
∂S(t) 1
h(t) = −
,
∂t S(t)
mede a "variação", em módulo, da queda da probabilidade de sobrevida no tempo t.
A incidência no intervalo [0, t], I(t), mede a probabilidade P (T ≤ t), t ≥ 0, e podemos escrever a
função de sobrevivência como
h(t) =
∂I(t)
1
.
∂t (1 − I(t))
Uma completa apresentação de análise de sobrevivência pode ser encontrada em Klein e
Moeschberger (2003) [3].
6. Estudos Caso-Controle e de
Coorte
Estudo caso-controle é uma forma de pesquisa
que visa estudar casos, indivíduos que apresentam
a doença, e controles, indivíduos que não a têm,
Presente
Ausente
Total
Exposição ao Fator
Presente Ausente
a
b
c
d
a+c
b+d
Total
a+b
c+d
N
Podemos definir os eventos: D= Doente e E= Exposto e os eventos complementares e usar os dados
da Tabela 1 para ilustrar o cálculo do Risco Relativo
e Razão de Chances.
No estudo de coorte é bastante natural pensar na
razão entre as probabilidades de estar doente para
expostos e não expostos, como medida do efeito de
exposição ao fator. Esta razão recebe o nome de
Risco Relativo, denotada por RR, e definida por
RR =
P (D|E)
,
P (D|E c )
com E c denotando o complementar do evento E.
O risco relativo é, naturalmente, estimado pela
razão das duas proporções amostrais:
ˆ =
RR
a
a+c
b
b+d
razão de chances são respectivamente
ˆ =
RR
.
O risco relativo não pode ser estimado em estudos de caso-controle porque, neste tipo de estudo,
as incidências observadas são meras conseqüências
do número escolhido de casos e controles e não
das características dos grupos em estudo (Soares e
Siqueira, 1999 [10]). Por isso, buscaram-se maneiras
alternativas para se definir o efeito da exposição de
forma adequada a todos os grupos epidemiológicos.
A solução encontrada foi o uso de uma medida denominada razão de chances.
Define-se chance de se desenvolver a doença entre os expostos como P (D|E)/P (Dc |E) e entre os
não expostos como P (D|E c )/P (Dc |E c ). A Razão
das Chances (odds ratio), denotada por OR, é
definida por
OR =
P (D|E) P (D|E c )
/
.
P (Dc |E) P (Dc |E c )
Para análise de tabelas 2x2, como a Tabela 1, a razão
de chances pode ser estimada por
ˆ =
OR
a
a+c
c
a+c
b
/ b+d
=
d
b+d
ad
.
bc
Uma forma de convertermos a razão de chances
em risco relativo é dada por
RR =
OR
(1 − P0 ) + (P0 OR)
em que P0 é a incidência da doença no grupo dos
não expostos.
7. Exemplo para tabelas de
contingência 2 × 2
Para ilustrar as medidas de risco, com suas interpretações, consideremos os dados de um estudo com
1000 fumantes e 1000 não fumantes, acompanhados
por 10 anos. As estimativas do risco relativo e da
Tabela 2. Freqüências observadas em um estudo de
coorte com 2000 pessoas.
Doença
Óbito
Não óbito
Total
Exposição ao Fator
Fumante
Não Fumante
a=70
b=7
c=930
d= 993
a+c=1000
b+d=1000
Total
a+b=77
c+d=1923
N=2000
ˆ =
OR
a
a+c
b
b+d
a
a+c
c
a+c
= 10, 00.
b
= 10, 68.
/ b+d
d
b+d
A razão de chances indica a probabilidade de óbito
para os fumantes é 10 vezes a probabilidade para não
fumantes. O risco relativo indica que a chance de
morrer com relação a sobreviver para os fumantes é
10,68 vezes a mesma chance para os não fumantes.
8. Conclusões e Perspectivas
As medidas de associação entre possíveis fatores de
exposição e a ocorrência de alguma doença requer
o conhecimento de várias medidas e quais são mais
apropriadas dependendo do tipo de estudo a ser analisado. Muitas vezes,o pesquisador deseja apresentar o risco relativo, mas obtém somente a razão de
chances, como por exemplo em estudos do tipo casocontrole.
Na continuação desse trabalho vamos estudar a
obtenção do risco relativo, usando os resultados de
um estudo que avaliou fatores de risco relacionados
à mortalidade neonatal no município de São Paulo
em 2006 (Ministério da Saúde, 2006 [4]). Nesse estudo foi utilizada uma regressão logística (Paula,
2004 [6]) para avaliar a associação entre possíveis
fatores de risco e o óbito neonatal e foi estimada a
razão de chances. É importante apresentar estimativas para o risco relativo com seus intervalos de confiança (Zhang e Yu, 1998 [11]). Uma alternativa é o
ajuste de modelos lineares generalizados utilizando a
distribuição Poisson para contagens, como os óbitos,
e estimar o risco relativo. Também serão revisados
alguns modelos para dados categorizados (Agresti,
2002 [1] e Paulino e Singer, 2006 [7]).
Referências
[1] Alan Agresti, Categorical Data Analysis, 2nd ed., John
Wiley and Sons, Inc, New York, 2002.
[2] Nicholas P. Jewell, Statistics for Epidemiology, Chapman
e Hall, Florida, 2003.
[3] John P. Klein and Melvin L. Moeschberger, Survival
Analysis: Techniques for Censored and Truncated Data,
Springer, New York, 2003.
[4] Ministério da Saúde, Saúde Brasil - Uma Análise da Desigualdade em Saúde, Ministério da Saúde, Brasilia, 2006.
[5] Leila B. Moreira, Flávio D. Fuchs, Renan S. Moraes,
Markus Bredemeir, and Sílvia Cardozo, Prevalence of
smoking and associated factors in a metropolitan area
of southern Brazil, Revista de Saúde Pública 29 (1995),
no. 1, 45–51.
[6] Gilberto A. Paula, Modelos de Regressão com apoio computacional, IME-USP, São Paulo, 2004.
[7] Julio M. Singer and Carlos D. Paulino, Análise de Dados
Categorizados, Edgard Blucher, São Paulo, 2006.
[8] Maurício G. Pereira, Epidemiologia: Teoria e Prática, Ed.
Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1995.
[9] Steve Selvin, Statistical Analysis of Epidemiologic Data,
Oxford University, New York, 1996.
[10] José F. Soares and Arminda L. Siqueira, Introdução à
Estatística Médica, Departamento de Estatística - UFMG,
Belo Horizonte, 1996.
[11] Jun Zhang and Kai. F. Yu, What’s the relative risk? A
method of correcting the odds ratio in cohort studies of
common outcomes, Journal of American of Medical Association 280 (1998), 1690–1691.