MCM-41 PRODUZIDO POR CAULIM DA AMAZÔNIA AUMENTOU A

MCM-41 PRODUZIDO POR CAULIM DA AMAZÔNIA
AUMENTOU A BIODISPONIBILIDADE DE IBUPROFENO
Andrade, R.B1, Negrão, C.A.B 2, Costa, C.E.F 2, Bastos, G.N.T1
1
Laboratório de Neuroquímica Molecular e Celular, Universidade Federal do Pará, Belém (PA), Brasil
2
Laboratório de Catálise e Oleoquímica, Universidade Federal do Pará, Belém (PA), Brasil
E-mail: [email protected]
Resumo. Materiais de sílica mesoporosa apresentam um grande potencial farmacológico como sistemas
de liberação de fármacos, devido a sua grande área de superfície, poros de grande volume e uma boa
biocompatibilidade. O uso destas micropartículas de sílica mesoporosa permite a adsorção de espécies
biologicamente ativas, na estrutura de seus poros, especialmente de fármaco. O objetivo deste estudo foi
avaliar a citotoxicidade do MCM-41 em células sanguíneas e também a eficácia terapêutica do
ibuprofeno incorporado ao MCM-41 em modelos de nocicepção. MCM-41 foi sintetizado usando caulim,
proveniente da região Amazônica, como fonte de silício e alumínio. Ibuprofeno foi adsorvido ao material
calcinado resultando numa redução da área de superfície específica, volume e diâmetro do poro. Para o
teste in vivo, foram usados os modelos de hemólise e de nocicepção. O teste de hemólise foi realizado
para avaliar o efeito hemolítico do MCM-41. Os eritrócitos foram isolados e purificados com três
lavagens sucessivas em solução salina. As células foram então incubadas com MCM-41 à 250µg/ml. Os
grupos controle foram preparados da mesma maneira como descritos anteriormente, porém ao invés de
ser adicionado o MCM-41, foram adicionados Triton-X ao controle positivo e DMSO ao controle
negativo. Após uma hora de incubação em temperatura ambiente, as amostras foram centrifugadas para
a detecção de hemoglobina liberada pelos eritrócitos lisados. De acordo com os resultados, o uso do
MCM-41 não apresentou atividade hemolítica. O teste de contorção induzido por ácido acético foi feito
em camundongos albinos Swiss machos (6-8 semanas). Ibuprofeno foi incorporado ao MCM-41 e o
MCM-41 ou veiculo foi administrado por via oral a 200mg/kg. As drogas foram administradas 2, 24 ou
48 horas antes da injeção intraperitoneal da solução de acido acético a 1%. O ibuprofeno carreado em
MCM-41 reduziu o número de contorções em 100%, 71,3% e 22% para as aplicações de 2, 24 e 48
horas, respectivamente. Os resultados aqui demonstram que o carreador aumenta a biodisponibilidade e
a eficácia deste fármaco.
Palavras-chave: Nocicepção, Entrega de droga, MCM-41, Ibuprofeno.
1.
INTRODUÇÃO
Nos últimos anos há um corrente interesse em materiais nanoestruturados devido ao
seu potencial em várias áreas científicas e tecnológicas. Dentre esses, encapsulamento
de fármacos em nanocarreadores têm se destacado nas últimas décadas devido à
possibilidade da redução da toxicidade de drogas, liberação sustentada, além de
aumento da eficácia do medicamento, diminuindo as quantidades terapêuticas
necessárias. Devido à importância crescente de tal aplicação, pesquisas recentes têm se
concentrado no desenvolvimento de sistemas de liberação de droga estruturalmente
estáveis que são capazes de entregar uma quantidade relativamente grande da mesma a
um alvo específico, tecidos ou mesmo organelas, sem qualquer problema de liberação
prematura. Entre muitos materiais estruturalmente estáveis investigados para liberação
de drogas, a sílica mesoporosa têm se demonstrado promissora devido à sua
biocompatibilidade, estrutura dos poros uniforme, tamanho ajustável, com distribuição
estreita, volume de poros grandes, e facilidade de funcionalização de superfície
(Hawang et al., 2010). Além disso, a sílica tem sido utilizada na formulação de
implantes artificiais, devido às propriedades osteogênicas que apresenta. Para aplicações
de liberação controlada, tem sido demonstrado que esta, é capaz de armazenar e liberar
gradualmente medicamentos terapêuticos como antibióticos, e outros. A Sílica também
é usada para melhorar a biocompatibilidade de liberação de drogas de vários sistemas,
tais como nanopartículas magnéticas, biopolímeros, e micelas. (Slowing, 2008).
Na década de 90, foi descoberta uma nova família de peneiras moleculares
mesoporosas silicato/aluminossilicato, a M41S, por cientistas da Mobil, que possuem
estrutura de poros uniformes excepcionalmente largos, apresentando um sistema de
mesoporos de tamanho bem definido com arranjo espacial regular. O principal
o
representante dessa família é o MCM-41, que significa Mobil Composition of Matter N
41, que apresenta um arranjo hexagonal altamente ordenado de poros unidimensionais,
com uma distribuição de tamanho de poros muito estreita e com poros variando de 20 a
100 Å (Beck et al., 1992) (Mohallem & Sousa 2011). Estes materiais são alvos de um
número crescente de estudos visando aplicações distintas, dentre elas troca iônica,
adsorção, catálise, etc. Uma de suas potenciais aplicações é como suporte na entrega de
droga, já que neste estão presentes grupos silanóis que conferem a estes um potencial
interessante para uso como matriz para incorporar uma variedade de espécies químicas,
tais como moléculas orgânicas, metais e polímeros (Hawang, 2010) (Borges, 2006).
Este empenho por parte de pesquisadores do mundo todo se justifica, pois sistemas
de liberação controlada oferecem várias vantagens quando comparados aos sistemas
convencionais de administração de fármacos (Dimitriu, 1994). Visto que a maioria dos
sistemas de liberação utiliza materiais poliméricos como transportadores de drogas. No
entanto, eles têm limitações, como a degradação prematura do agente ativo, distribuição
não uniforme da droga na matriz, pouca estabilidade térmica e química, e rápida
eliminação pelo sistema imunológico (Hawang et al., 2010).
Um exemplo do interesse das pesquisas nessa área e a realização de vários estudos
In vitro demonstrando, o comportamento de MCM-41 associado ao ibuprofeno. Onde
este é um derivado do ácido propiônico, ácido iso-butil-propinóico-fenólico que
apresenta uma meia-vida de somente 2,2 horas e se liga fortemente a proteínas
plasmáticas (90%-99%) (Beetge, 2000). Esta droga é utilizada na terapêutica por mais
de 30 anos, é indicado para dores moderadas e inflamações em diversas condições como
dores de cabeça, febre, dismenorréia e desordens musculoesqueléticas (Busson,1986).
Estudos realizados por Charnay em 2003 mostraram que quando colocado em pH
gástrico apenas 1/3 do fármaco era liberado, enquanto em um pH de 7,4, o mesmo
presente no intestino, este era liberado em maior quantidade. Os experimentos
realizados nos fluídos gástrico e intestinal mostraram uma liberação rápida e completa
do ibuprofeno por difusão. Demonstrando que materiais de sílica constituem um
transportador de fármaco potencialmente interessante para drogas insolúveis em água.
O bioma Amazônico é rico em minerais e espécies vegetais e animais, o que nos
propicia uma vasta área de pesquisa. Tendo em vista disso, Carneiro et al 2003, tem
sintetizado MCM-41, a partir de caulim - material encontrado em abundância no
Nordeste do estado do Pará, região do Rio Capim (Carneiro, et al., 2003), formado por
um grupo de silicatos hidratados de alumínio, principalmente caulinita e haloisita, sendo
a fórmula química dos minerais do grupo da caulinita Al2O3.mSiO2.nH2O, onde m
varia de 1 a 3 e n de 2 a 4 (Silva, 2001).
Vários estudos relacionados ao ibuprofeno associado ao MCM-41 foram realizados
em busca de novas tecnologias para aumentar a eficácia das drogas já existentes, mas
diminuindo a toxicidade devido aos efeitos colaterais e tóxicos. Pois o uso prolongado
desse anti-inflamatório pode provocar gastrite ou úlcera no estômago, pelo fato de
bloquear a produção da barreira de proteção da mucosa gástrica, pode ainda
desencadear reações alérgicas, manchas na pele, por vezes tipo urticária, ou edema da
face podendo ser aumentados quando se utiliza em associação com diuréticos.
Tendo em vista os possíveis benefícios trazidos por esta associação o presente
trabalho visa analisar a atividade farmacológica de MCM-41 para a liberação controlada
de ibuprofeno por um tempo prolongado em modelos de nocicepção in vivo.
2. MATERIAIS E MÉTODOS
No presente estudo foram utilizados camundongos Swiss machos pesando 30-50
gramas, fornecidos pelo Biotério do Instituto Evandro Chagas. Todos os animais foram
mantidos em gaiolas plásticas com água e ração ad libitium e ciclo claro/escuro de 12
horas. Os carreadores mesoporosos de silicato foram produzidos no laboratório de
Catálise e Oleoquímica da Universidade Federal do Pará, coordenado pelo Dr. Carlos
Emmerson F. da Costa.
2.1 Síntese do material mesoporoso e adsorção de ibuprofeno
O material mesoporoso MCM-41 foi sintetizado utilizando o caulim proveniente
da região amazônica como fonte de silício e alumínio, a síntese foi realizada em autoclave de teflon por 48 h a 110°C. A adsorção de ibuprofeno no material MCM-41
sintetizado com caulinita lixiviada, por tratamento hidrotermal realizou-se com hexano
foi adsorvido ao material calcinado ocasionando redução da área superficial específica,
do volume e do diâmetro de poros, mas mantendo o mesmo parâmetro de célula
unitária. Todos os experimentos realizados posteriormente foram realizados com
material com adsorção de 16% em massa.
2.2 Avaliação de Dano à Membrana Plasmática – Teste Hemolítico em Eritrócitos
de Camundongos Mus musculus Swiss
Esta metodologia permite avaliar o potencial da substância teste em causar danos
na membrana celular, seja pela formação de poros ou pela ruptura total pela presença de
hemoglobina em solução. Quando a amostra testada causa hemólise em até 1h de
incubação, o mecanismo de ação citotóxico é considerado inespecífico por causar dano
direto à membrana. Neste teste foi avaliada a atividade citotóxica de Metilcelulose,
MCM-41, Ibuprofeno, e Ibuprofeno incorporado em MCM-41, na concentração de 250
µg/ml.
Para o teste de hemólise foi utilizado sangue venoso de Camundongos Mus
musculus Swiss, este foi retirado por punção cardíaca, colocado em solução salina e
centrifugado a 1500 rpm por 5 minutos para o preparo de solução de eritrócito a 2%.
Desta solução foram utilizados 100 µL em placas de 96 poços e mais 100 µL de cada
amostra (concentração de 250 µg/mL), Triton X-100 (controle positivo) e DMSO
(controle negativo) e 100µL de salina (branco) em triplicata. A placa foi incubada a
temperatura ambiente por 1 hora e centrifugados a 1500 rpm por 5 minutos. A leitura do
sobrenadante foi realizada em leitor de placas a 450, 490 e 570 nm.
2.3 Contorções abdominais induzidas por ácido acético
Para a avaliação da eficácia terapêutica do ibuprofeno foi feito o teste de
contorções abdominais induzidas pela administração intraperitoneal de ácido acético a
1% que promove a contração da musculatura abdominal. Os animais foram pré-tratados
oralmente com metil celulose, utilizado como veículo, ibuprofeno, carreador ou
carreador com ibuprofeno adsorvido nos tempos de 2 horas, 24 horas e 48 horas, na
concentração de 200 mg/kg. A atividade antinociceptiva foi expressa pela redução do
número de contorções abdominais.
3. RESULTADOS
Avaliação de Dano à Membrana Plasmática – Teste Hemolítico em Eritrócitos de
Camundongos Mus musculus Swiss
A atividade hemolítica foi realizada para verificar os possíveis danos a
membrana de eritrócitos de camundongos. O resultado do teste de atividade hemolítica
(gráfico 1) mostrou que nenhuma das amostras testadas causou hemólise independente
do comprimento de onda.
Teste de contorções abdominais induzidas pelo ácido acético
Para verificar a atividade analgésica de ibuprofeno carreado em MCM-41, em
tempos variados. No modelo experimental de analgesia, utilizando-se a injeção
intraperitoneal de ácido acético a 1% (0,1 mL/10g), a média de contorções apresentadas
pelos animais tratados commetilcelulose 2 horas ntes do agente algico foi de 57,75 ±
10,5. Nos grupos tratados apenas com o MCM-41 a média foi de 69 ± 24,46. Enquanto
que, com ibuprofeno (200 mg/kg) e ibuprofeno incorporado em MCM-41 (200 mg/kg),
observou-se uma inibição de 100% do poder nociceptivo do agente álgico (Gráfico 2).
Gráfico 2: Efeito analgésico causado pela administração oral de ibuprofeno (200mg/kg) e de ibuprofeno
incorporado em MCM-41 (200mg/kg) sobre as contorções abdominais induzidas pela injeção de ácido
acético (1% i.p.) em camundongos. Cada grupo apresenta a média de 4 animais e as barras verticais
indicam os D.P.M. Tanto o ibuprofeno, quanto o ibuprofeno incorporado em MCM-41 diferem
significativamente do veículo(metilcelulose), *** p <0,001.
No período de 24 horas, onde o grupo controle (metilcelulose) apresentou uma
média do número de contorções em torno de 55,75± 20,7. Nos grupos tratados apenas
com o MCM-41 a média foi de 69,5 ± 17. Enquanto que, no grupo tratado com
ibuprofeno (200 mg/kg) neste tempo, a droga sozinha não foi capaz de reverter a
atividadade álgica. A resposta não foi significativa, sendo a média de 63,75 ± 19,97
contorções. Por outro lado, no grupo de animais que receberam ibuprofeno incorporado
em MCM-41 (200 mg/kg), teve uma resposta significativa, sendo que o número de
contorções foi de 16 ± 9 (p<0,05),demonstrando que o carreamento da droga foi
eficiente 24 horas após a sua administração(Gráfico 3).
Gráfico 3: Efeito analgésico causado pela administração oral de ibuprofeno (200mg/kg) e ibuprofeno
incorporado em MCM-41 (200mg/kg) sobre as contorções abdominais induzidas pela injeção de ácido
acético (1% i.p.) em camundongos. Cada grupo apresenta a média de 4 animais e as barras verticais
indicam os D.P.M.
O ibuprofeno incorporado em MCM-41 difere significativamente do
veículo(metilcelulose), ** p <0,05.
Os resultados obtidos do teste de contorções abdominais induzidas por ácido
acético em 48 horas demonstraram que o grupo controle (metilcelulose) apresentou uma
média do número de contorções em torno de 60,5 ± 18,15. Nos grupos tratados apenas
com o MCM-41 a média foi de 69,25 ± 22,7, não emonstrando diferença significativa
entre os grupos. Neste horário nenhum dos tratamentos se mostrou significativo, sendo
a média do grupo tratado com ibuprofeno (200 mg/kg) de 60,25 ± 21,5 e do grupo com
ibuprofeno incorporado em MCM-41 (200 mg/kg) de 43,5 ± 6,5 (p<0,05), como pode
ser observado na Gráfico 4.
Gráfico 4: Efeito analgésico causado pela administração oral de ibuprofeno (200mg/kg) e ibuprofeno
incorporado em MCM-41 (200mg/kg) sobre as contorções abdominais induzidas pela injeção de ácido
acético (1% i.p.) em camundongos. Cada grupo apresenta a média de 4 animais e as barras verticais
indicam os D.P.M. Tanto o ibuprofeno quanto o ibuprofeno incorporado em MCM-41 não demonstraram
atividade antinociceptiva neste horário.
4. DISCUSSÃO
O estudo de liberação de fármacos têm se destacado nas últimas décadas
devido à possibilidade da redução da toxicidade de drogas, liberação sustentada, além
de aumento da eficácia do medicamento, diminuindo as quantidades terapêuticas
necessárias. O presente trabalho focou a atividade farmacológica da interação de
ibuprofeno em MCM-41 para a liberação controlada desta droga, em modelo de
nocicepção in vivo tempo dependente. Nossos resultados demonstram que esta interação
aumentou a biodisponibilidade do ibuprofeno.
Segundo a ANVISA, testes de segurança de drogas devem ser realizados para se
evitar os processos de toxicidade. Com esta visão, foi avaliada a citotoxicidade do
nosso material pelo teste de hemólise, utilizou-se o controle positivo como parâmetro,
dessa forma o resultado mostrou que todas as amostras testadas na concentração de 250
µg/mL não apresentou atividade citotóxica. Porém, deve ser notado que embora os
glóbulos vermelhos sejam as células dominantes em sangue, as interações destas
nanopartículas com outras células sanguíneas e componentes também devem ser
avaliados para garantir a utilização segura desses materiais para aplicações biomédicas.
Com os resultados obtidos no teste acima citado o material mesoporoso foi
considerado potencialmente seguro para a utilização in vivo, dessa forma foi dado
prosseguimento aos testes com o mesmo e realizado o teste de analgesia “periférica”.
A atividade antinociceptiva foi avaliada pelo modelo das contorções
abdominais. O modelo químico de nocicepção de contorções abdominais em
camundongos baseia-se na contagem das contorções da parede abdominal seguidas de
torção do tronco e extensão dos membros posteriores, como resposta reflexa à irritação
peritoneal e à peritonite produzidas pela injeção intraperitoneal de ácido acético (Soares,
2009). Sendo a atividade antinociceptiva expressa pela redução do número de
contorções abdominais (Koster et al, 1959).
A administração intraperitoneal de acido acético induz a liberação de
prostaglandinas que contribuem para a sensibilização dos nociceptores, que são
receptores específicos para a dor e estão localizados nas terminações de fibras nervosas
A e C, além das prostaglandinas estes podem ser sensibilizados por ação de outras
substâncias químicas, denominadas algiogênicas, presentes no ambiente tissular:
acetilcolina, bradicinina, histamina, serotonina, leucotrieno, substância P, fator de
ativação plaquetário (PAF), radicais ácidos, íons potássio, tromboxanos, interleucinas,
fator de necrose tumoral (TNFalfa), fator de crescimento nervoso (NGF) e monofosfato
cíclico de adenosina (AMPc). Essa sensibilização então mantém o impulso elétrico e
transmite o sinal de dor da periferia da fibra C até os gânglios da raiz dorsal e deste até a
porção cortical somatosensorial, ou seja, os gânglios fazem a conexão entre o sistema
central e periférico (Julius & Basbaum, 2001).
Portanto, já era esperado que o ibuprofeno apresentasse atividade antinociceptiva,
já que esta atividade está relacionada com seus efeitos anti-inflamatórios e devido a
redução na produção ex vivo em sangue de ciclo-oxigenase (COX) -1 e COX-2
(Rainsford, 2009), enzimas importantes na síntese de prostaglandinas. Dessa forma,
observamos que o ibuprofeno incorporado em MCM-41 mostrou um efeito semelhante
ao ibuprofeno, onde o pico máximo desta droga na concentração plasmática é alcançado
em aproximadamente 1-2 horas após a administração oral, com uma rápida excreção por
via renal de metabólitos hidroxilatos ou carboxilatos (Xu, 2011). Sendo assim é
provável que neste tempo de 2 horas a concentração do fármaco no plasma seja
máxima, dessa forma nossos resultados corroboram com os de Xu, 2011, que
demonstram a atividade do ibuprofeno após 2h.
No tempo de 24 horas, como mostrado na Figura 2, o ibuprofeno sozinho não
mostrou atividade antinociceptiva. Nossos resultados são confirmados pela literatura , já
que este farmáco apresenta meia-vida de somente 2,2 horas (Beetge, 2000), então a
diminuição da sua concentração plasmática, pelo metabolismo viabiliza este resultado.
Por outro lado ao observarmos o ibuprofeno incorporado em MCM-41 percebemos que
houve um aumento na atividade antinociceptiva significativa em relação ao controle,
demonstrado pela redução do número de contorções. Isso mostra que o ibuprofeno
continuou sendo liberado em 24 horas após sua administração, e que está havendo um
aumento da biodisponibilidade da droga.
Quando avaliamos os resultados referente a administração do agente álgico 48
horas após a administração do fármaco carreado, verificamos que não há uma redução
significativa do número de contorções. Este resultado deve ser futuramente analisado,
mais sabemos que a interação entre o MCM-41 e Ibuprofeno se dá por ligação de
hidrogênio, sendo essa uma ligação fraca o fármaco se desprende facilmente, e esta
poderia ser uma das explicações para tal dado. Estudos demonstrados in vitro por
Hawang et al em 2010, mostraram que SBA-15 quando funcionalizado com grupos
funcionais como amina, diamina, e grupos de ácido sulfônico liberavam de forma mais
lenta o ibuprofeno, dessa forma, podemos pensar em funcionalizar o MCM-41 com
algum grupo funcional para aumentar o tempo de liberação da mesma.
5. CONCLUSÃO
Os resultados obtidos demonstraram que o MCM-41 não causou hemólise, dessa
forma, podem ser considerados potencialmente seguros para a utilização in vivo. Além
disso, em 2 horas e em 24 horas o ibuprofeno incorporado em MCM-41 reduziu o
número de contorções induzidas por ácido acético, demonstrando que esta
incoorporação pode estar aumento a biodisponibilidade do fármaco em 24 horas.
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MCM-41 PRODUCED BY AMAZON KAOLIN INCREASED THE
IBUPROFEN BIODISPONIBILITY
Andrade, R.B1, Negrão, C.A.B 2, Costa, C.E.F 2, Bastos, G.N.T1
1
Laboratory of Cellular and Molecular Neurochemistry, Federal University of Pará, Belém (PA), Brazil
2
Laboratory of Catalysis and oleochemical, Federal University of Pará, Belém (PA), Brazil
E-mail: [email protected]
Abstract. Mesoporous silica materials presents a potential medicinal applications as drug delivery
because it has a large surface area, high pore volume, tunable pore size, and good biocompatibility. The
use of these mesoporous silica microparticles allows the efficient adsorption of biologically active
species, especially drug molecules, onto the porous structures. The aim of this study was to assess the
cytotoxicity of MCM-41 in blood cells and to evaluate the therapeutic efficacy of ibuprofen incorporated
into MCM-41 using models of nociception. MCM-41 was synthesized using the kaolin from Amazon
region as a source of silicon and aluminum. Ibuprofen was adsorbed to calcined material resulting in
reduction of specific surface area, volume and pore diameter. To in vivo test we have used hemolysis and
nociception test. The hemolysis assay was used to evaluate the hemolytic effect of MCM-41. The
erythrocytes were isolated and purified by three successive washes with saline. The cells were incubated
with MCM-41 at 250µg/ml. Controls were prepared in the same manner as the above erythrocytes
samples except adding Triton-X (positive control) and DMSO (negative control) instead of the MCM-41.
After 1 h incubation at room temperature, the samples were spun down for the detection of hemoglobin
released from hemolyzed erythrocytes. The results showed no hemolytic activity using our MCM-41. The
writhing test induced by acetic acid was used male albino Swiss mice (6-8 weeks). Ibuprofen
incorporated into MCM-41, MCM-41 or vehicle, were administered by gavage at 200mg/kg. The drugs
were administered 2, 24 or 48 hours before the i.p. injection of 1% acetic acid. The ibuprofen carried in
MCM-41 reduced the number of writhing in 100%, 71,3% and 22%, to 2, 24 or 48 h respectively. The
results presented here provide a better understanding of MCM41-INN interaction, demonstrating that
carrier improve the biodisponibility and efficacy of this drug.
Keywords: Nociception, Drug delivery, MCM-41, Ibuprofen.