relatório de avaliação prévia de medicamento para uso

RELATÓRIO DE AVALIAÇÃO PRÉVIA DE MEDICAMENTO PARA
USO HUMANO EM MEIO HOSPITALAR
DCI – RALTEGRAVIR
Medicamento
Apresentações
PVH
PVH com IVA
Titular de AIM
ISENTRESS
Embalagem contendo 60 comprimidos
revestidos por película, doseados a 400 mg
*
*
Merck Sharp & Dohme,
Ltd.
* Os preços foram comunicados aos Hospitais do Serviço Nacional de Saúde.
Data de autorização de utilização – 23-07-2008
Duração da autorização de utilização – 4 anos
Estatuto quanto à dispensa – Medicamento Sujeito a Receita Médica Restrita, alínea a) do Artigo 118º do D.L. 176/2006, de
30 de Agosto
Indicações terapêuticas constantes do RCM – Isentress é indicado em associação com outros medicamentos anti-retrovirais
para o tratamento da infecção por vírus da imunodeficiência humana (VIH-1) em doentes adultos.
Esta indicação baseia-se nos dados de segurança e eficácia de dois ensaios em dupla ocultação, controlados com placebo,
com a duração de 48 semanas em doentes sujeitos a tratamento prévio e num ensaio de dupla ocultação, controlado com
activo, com a duração de 48 semanas em doentes sem tratamento prévio.
Indicações terapêuticas para as quais foi solicitada avaliação - todas as indicações aprovadas (vide secção anterior).
Indicações terapêuticas para as quais esta avaliação é válida - todas as indicações aprovadas (vide secção anterior).
1. CONCLUSÕES DA AVALIAÇÃO
susceptibilidade
Com base nos dados disponíveis actualmente, o
limitações quanto ao grau de deficiência
raltegravir
imunitária. No entanto, em doentes com estas
apresenta
valor
terapêutico
virológica
e
não
impõe
acrescentado no tratamento de uma população
características
de doentes com infecção por VIH-1 com
imunitárias quer virológicas, designadamente
deficiência
em doentes com resistência a apenas uma
imunitária
avançada
e
com
mais
favoráveis,
quer
experiência prévia extensa a terapêutica anti-
classe
retroviral, designadamente com resistência a,
actualmente disponível é escassa e não
pelo menos, um fármaco de cada uma das
permite avaliar de forma clara a vantagem da
classes NRTI, NNRTI e PI. Este valor foi apenas
utilização
demonstrado para um período de tratamento de
alternativas
curta duração e não pode, em rigor, ser
mercado.
extrapolado para tratamentos prolongados.
No que diz respeito ao tratamento de doentes
De notar que a redacção da indicação aprovada
sem experiência prévia aos fármacos anti-
permite
doentes
o
tratamento
com
perfis
de
anti-retrovirais,
do
raltegravir
actualmente
a
informação
relativamente
às
disponíveis
no
com
raltegravir
em
retrovirais, o raltegravir não demonstrou ter,
mais
favoráveis
de
para a generalidade dos doentes, valor
1/5
terapêutico
fármaco
acrescentado
utilizado
(efavirenze), tendo,
relativamente
como
ao
comparador
apenas, demonstrado não
acumulação na AUC e na Cmax e evidência de
ligeira
acumulação
na
C12h.
Não
foi
estabelecida a biodisponibilidade absoluta. O
medicamento pode ser administrado com ou
inferioridade face a este comparador.
sem alimentos.
2. CARACTERIZAÇÂO FARMACOLÓGICA1
Globalmente, foi observada uma variabilidade
O raltegravir é um inibidor da transferência de
considerável na farmacocinética do raltegravir.
cadeia da integrase, activo contra o vírus da
Liga-se,
imunodeficiência
proteínas
humana
(VIH-1).
Inibe
a
em
aproximadamente,
plasmáticas
83%
humanas
às
em
actividade catalítica da integrase, uma enzima
concentrações de 2 a 10 μM. Atravessou
codificada pelo VIH que é necessária para a
facilmente a placenta em ratos, mas não
replicação viral. A inibição da integrase impede
penetrou no cérebro de forma apreciável.
a inserção covalente, ou integração, do genoma
O tempo de semi-vida terminal aparente do
de VIH no genoma da célula hospedeira. O
raltegravir é de, aproximadamente, 9 horas,
genoma do VIH que não se consegue integrar
sendo que a semi-vida de fase-α (~1 hora) tem
não pode desencadear a produção de novas
um grande contributo para a AUC. Após a
partículas virais infecciosas, logo, inibir a
administração de uma dose oral de raltegravir
integração evita a propagação da infecção viral.
marcado radioactivamente, aproximadamente
Conforme
51
demonstrado
em
voluntários
e
32%
da
dose
foi
excretada,
saudáveis aos quais se administraram doses
respectivamente, nas fezes e na urina. Os
únicas de raltegravir por via oral no jejum,
dados indicam que o principal mecanismo de
raltegravir é rapidamente absorvido com um
depuração do raltegravir no ser humano é a
Tmax, aproximadamente, de 3 horas após a
glucuronidação mediada pela UGT1A1.
aumentam
Numa comparação entre 30 indivíduos com
intervalo
genotipo *28/*28 e 27 indivíduos com genotipo
posológico de 100 mg a 1600 mg. A C12h
selvagem, a taxa média geométrica (IC 90%)
aumenta proporcionalmente à dose, no intervalo
da AUC foi de 1,41 e a taxa média geométrica
posológico de 100 mg a 800 mg e aumenta
da C12h de 1,91. O ajuste posológico não é
ligeiramente menos que proporcionalmente à
considerado necessário em indivíduos com
dose, no intervalo posológico de 100 mg a 1600
reduzida actividade da UGT1A1 devido a
mg. Não foi estabelecida a proporcionalidade da
polimorfismo genético.
administração.
A
AUC
proporcionalmente
à
e
Cmax
dose,
no
dose em doentes.
Com a administração duas vezes por dia, o
estado
estacionário
rapidamente
durante
os
administração.
farmacocinético
atingido,
primeiros
Há
é
aproximadamente,
2
pouca
dias
ou
após
a
nenhuma
3.
VALOR
TERAPÊUTICO
ACRESCENTADO1, 2, 3, 4, 5
A
avaliação
acrescentado
global
do
do
valor
raltegravir,
terapêutico
quando
2/5
adicionado a um regime de base optimizado
resistências ou de experiência com outros anti-
composto por, pelo menos, dois fármacos anti-
retrovirais como requisito para o início do
retrovirais, pode ser considerada favorável, a
tratamento com o produto.
curto prazo, numa população de doentes com
Os
infecção
imunitária
demonstração da eficácia e segurança do
avançada e com evidência de resistência
raltegravir para efeitos do seu licenciamento
significativa a fármacos anti-retrovirais traduzida
na União Europeia foram desenvolvidos em
pela resistência a, pelo menos, um dos
duas fases incidindo, numa primeira fase, nos
fármacos das três seguintes classes: NRTI,
indivíduos com elevada experiência prévia aos
NNRTI e PI.
anti-retrovirais, com resistências comprovadas
Em doentes que mantêm uma susceptibilidade
aos fármacos das diferentes classes de anti-
razoável a outros fármacos anti-retrovirais,
retrovirais então disponíveis e, numa segunda
suficiente para permitir a composição de um
fase, em indivíduos infectados por VIH sem
regime triplo, o valor terapêutico acrescentado
qualquer experiência prévia aos fármacos anti-
do raltegravir carece de documentação de
retrovirais.
suporte adequada. Na generalidade, como
Quanto ao primeiro grupo (indivíduos com
elementos favoráveis à opção pela utilização
elevada
clínica do raltegravir em doentes abrangidos
disponível, com base nos estudos clínicos em
pela indicação aprovada, podemos assinalar:
que o raltegravir foi utilizado como novo
1) A boa tolerabilidade geral deste fármaco;
fármaco adicionado a um regime de base
2) O seu baixo potencial para interacções
optimizado (OBR) e comparado, em termos de
medicamentosas com outros fármacos anti-
eficácia e segurança, com a utilização apenas
retrovirais, embora os níveis do tipranavir, do
de OBR, permitiu demonstrar a vantagem da
efavirenze e da etravirina possam ser afectados
adição do raltegravir e admitir a existência de
negativamente (provavelmente sem significado
valor terapêutico acrescentado no tratamento
clínico) e o atazanavir possa aumentar a
de
exposição sistémica ao raltegravir, e
características. No entanto, valerá a pena
3) A ausência de necessidade de associar o
salientar que:
ritonavir como potenciador farmacocinético ao
- Os OBR dos doentes incluídos continham IPs
tratamento, melhorando a sua tolerabilidade.
aos
A indicação aprovada para o raltegravir no
susceptibilidade em, pelo menos, 60,2% dos
espaço
casos, sendo provável que, numa fracção dos
por
VIH,
deficiência
comunitário
europeu
é
muito
estudos
clínicos
experiência
indivíduos
quais
destinados
prévia),
infectados
os
doentes
a
à
evidência
com
estas
mantinham
abrangente, não impondo quaisquer condições
restantes, tivessem
relativas ao número e tipo dos fármacos que se
fármacos que não NRTIs (NNRTIs, IFs), o que
devem associar para compor um regime com
impossibilita
elevado
eficácia, neste grupo de doentes, de regimes
potencial
especificando
de
qualquer
eficácia,
perfil
prévio
nem
de
uma
sido
incluídos outros
correcta
avaliação
da
contendo, apenas, raltegravir e NRTIs.
3/5
- O raltegravir é um fármaco com uma barreira
disponíveis
genética baixa, pelo que é desejável que a
designadamente
admissão de eficácia, a longo prazo, seja
durabilidade
avaliada comparativamente com a de regimes
particular importância nesta população de
baseados em fármacos com barreira genética
indivíduos,
elevada, designadamente com IPs potenciados.
diferenças de tolerabilidade face às diversas
No que diz respeito ao tratamento de doentes
alternativas disponíveis, são insuficientes para
sem experiência prévia aos fármacos anti-
demonstrar a existência de valor terapêutico
retrovirais,
acrescentado
não
foi
comprovada,
na
à
data
no
do
e
desta
que
respeita
tratamento,
ao
avaliação,
que
impacto
assume
eventual
relativamente
ao
à
das
efavirenze
generalidade, a existência de valor terapêutico
quando
acrescentado. Esta conclusão baseia-se, quer
generalidade dos doentes sem experiência
nos resultados do estudo clínico essencial para
prévia aos anti-retrovirais.
consideramos
o
tratamento
da
a avaliação de eficácia e segurança neste grupo
de doentes (estudo P021), em que o raltegravir
4. VANTAGEM ECONÓMICA
apenas
No
demonstrou
efavirenz,
quer
na
ser
não-inferior
menor
ao
comodidade
que
diz
medicamento
respeito
no
à
utilização
tratamento
de
do
doentes
posológica do raltegravir (2 tomas diárias de um
previamente experimentados, numa análise de
comprimido cada) quando comparado com o
custo-utilidade,
efavirenz (um comprimido em toma única
associada à utilização de raltegravir (em
diária), quer, ainda, na utilidade e valor
utilização
terapêutico
ao
Optimizada - OBT) revelou ser custo-efectiva
raltegravir no tratamento de doentes com
face à intervenção associada à utilização de
falência virológica a fármacos de outras classes,
placebo (em utilização adicional à OBT),
parecendo ser vantajoso preservá-lo como
dentro dos valores usualmente considerados
opção para o tratamento de resgate num
aceitáveis.
Adicionalmente,
contexto em que dispomos de fármacos com
revelou-se
dominante
utilidade reconhecida, a longo prazo, para o
enfuvirtide (eficácia superior e custo inferior),
tratamento inicial desta infecção mas que não
tendo revelado igualmente maior eficácia face
apresentam o mesmo valor no tratamento de
ao tratamento com darunavir.
resgate dos doentes com falência. Neste
No que diz respeito ao tratamento de doentes
contexto, embora o raltegravir, na dose de
sem experiência prévia aos fármacos anti-
400 mg de 12/12, p.o., e em combinação com o
retrovirais, e considerando uma equivalência
tenofovir e a entricitabina, deva ser considerado
terapêutica face ao comparador seleccionado,
como uma alternativa com eficácia e tolerância
concluí-se, numa análise de minimização de
não inferior à do efavirenze no tratamento da
custos, que o custo da terapêutica com
infecção por VIH-1 em doentes sem qualquer
raltegravir é superior ao custo da terapêutica
experiência prévia aos anti-retrovirais, os dados
comparadora.
acrescentado
reconhecidos
a
adicional
intervenção
à
Terapia
o
terapêutica
de
Base
raltegravir
comparado
com
4/5
No entanto, considerando a revisão do preço de
venda hospitalar autorizado, ocorrida em 23-072010 (após os dois primeiros anos de utilização
do medicamento no mercado hospitalar), na
qual o preço autorizado passou de 810,00€ para
690,00€, e considerando globalmente as duas
indicações
tratados
e
avaliadas
doentes
(doentes
sem
previamente
terapêutica
anti-
retroviral prévia), a revisão do preço traduzir-seà numa poupança para o S.N.S., de 23-07-2010
a 22-07-2012, pelo que se concluí pela
vantagem económica do medicamento, no
conjunto da duas indicações avaliadas.
O
acesso
do
medicamento
ao
mercado
hospitalar foi objecto de um contrato entre o
INFARMED I.P. e o representante do titular de
AIM, ao abrigo do disposto no n.º 11 do art. 4.º e
do art. 5.º, do D.L. n.º 195/2006, de 3 de
Outubro, na sua redacção actual.
5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1
Resumo das características do medicamento
2
EPPAR - Scientific Discussion
3
Grinsztejn B, et al., Lancet. 2007;369:1261-
1269.
4
Markowitz M, et al.; J Acquir Immune Defic
Syndr. 2006;43:509-515.
5
Panel on Clinical Practices for the Treatment of
HIV Infection. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and
adolescents. Department of Health and Human
Services, October 10, 2006.
6
Stanford
Drug
Resistance
Database
http://hivdb.stanford.edu
5/5