Hormônio do Crescimento na Otimização do

Arq Bras Cardiol
volume 73, (nº 4), 1999
Bocchi
e cols.
Relato
de Caso
Hormônio do crescimento na insuficiência cardíaca
Hormônio do Crescimento na Otimização do Tratamento da
Insuficiência Cardíaca Refratária
Edimar Alcides Bocchi, Zyun Massuda, Guilherme Guimarães, Dirceu Carrara, Giovanni Bellotti,
Amilcar Mocelin, Carlos Roberto Martins Rodrigues Sobrinho, José Franchini Ramires
São Paulo, SP
Tem sido descrito que o hormônio do crescimento pode
beneficiar pacientes com insuficiência cardíaca. Paciente de
63 anos, com insuficiência cardíaca refratária em fila de espera de transplante cardíaco, dependente de drogas inotrópicas por via endovenosa (dobutamina), com deterioração
progressiva do quadro clínico e evoluindo com caquexia,
apesar do tratamento usual, foi submetido a administração
do hormônio do crescimento na dose de 8 unidades diárias
para melhor otimização da terapêutica. Com a sua administração, houve elevação do níveis de hormônio do crescimento (mg/L) de 0,3 para 0,8; de somatomedina C (ng/mL) de 130
para 300 com melhora clínica, possibilidade de adequada
otimização da terapêutica, com retirada da dobutamina.
Houve melhora da fração de ejeção de ventrículo esquerdo
(radioisótopos) de 13% para 18% e, posteriormente, para
28%, associada a redução das pressões na circulação pulmonar e aumento objetivo da capacidade de exercício com pico
de Vo2 de 13,4mL/kg/min e tardiamente para 16,2mL/kg/min.
O paciente foi retirado da lista de espera de transplante cardíaco. A administração do hormônio do crescimento pode ser
de benefício para pacientes selecionados com insuficiência
cardíaca refratária.
Apesar dos progressos no seu tratamento, a insuficiência
cardíaca persiste como síndrome de alta mortalidade e
morbidade 1 . Além da relativa efetividade, o uso clínico de drogas tradicionais ou recentes, às vezes, é limitada pela situação
clínica do paciente, por intolerância ao medicamento, ou por se
encontrar em fase de investigação 2 . Procedimentos cirúrgicos
propostos, como o transplante cardíaco, a cardiomioplastia, a
ventriculectomia parcial, o uso de marcapasso, têm seu uso limitado pela falta de doadores, pelo restrito critério de seleção,
por degeneração de enxertos, ou pela falta de conhecimento de
critérios adequados para escolha do paciente com probabilidade de sucesso no tratamento 1,3 ,4 .
Entre as alterações neuro-hormonais na síndrome de insuficiência cardíaca congestiva, tem sido descrita redução ou
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas - FMUSP
Correspondência: Edimar Alcides Bocchi - Rua Oscar Freire, 2077/161 – 05409-011
São Paulo, SP
Recebido para publicação em 4/12/98
Aceito em 7/4/99
elevação dos níveis de hormônio do crescimento e alteração
no eixo hormonal IGF-1 (somatomedina C), com inapropriado
(baixo/normal) nível do IGF-1 em relação ao hormônio do crescimento 5 -8, que tem efeito metabólico geral e influência no
controle do estresse e desempenho cardíaco, via ativação de
somatomedinas, principalmente IGF-1 6 . Tem sido sugerido
que existiria na insuficiência cardíaca resistência ao hormônio
do crescimento 9. Recentemente, o hormônio do crescimento
foi proposto como de potencial benefício para portadores de
insuficiência cardíaca e o objetivo deste relato foi descrever seu
efeito na otimização do tratamento desta síndrome refratária de
um paciente em uso de drogas inotrópicas por via endovenosa.
Relato do Caso
Homem de 63 anos, cor branca, referido para transplante cardíaco devido a insuficiência cardíaca refratária
às medidas terapêuticas usuais, foi admitido no hospital
em 23/7/98. Apresentava história de infarto agudo do
miocárdio, em 1988, tendo sido submetido a revascularização miocárdica em outubro de 1988. Em 10/7/97 foi
submetido a prostatectomia por adenocarcinoma de próstata. Assintomático, do ponto de vista cardiovascular até
janeiro/98, quando passou a apresentar dispnéia aos esforços. A cinecoronariografia em 9/4/98 mostrou artéria
descendente anterior ocluída, artéria circunflexa ocluída
com a marginal, com lesão de 70% no início, coronária direita com lesão grave no terço proximal, safenas aorta-marginal e aorta-coronária direita ocluídas na origem, e safena
aorta-descendente anterior pérvia e de bom aspecto. Foi
submetido com sucesso técnico à angioplastia e implante
de stent em coronária direita sem melhora da sintomatologia. Avaliação laboratorial mostrava colesterol total
154mg/dL, HDL-colesterol 51mg/dL, e LDL-colesterol
90mg/dL. Persistiram os sintomas de dispnéia e foi medicado com digital, antagonista do receptor AT1 da angiotensina II, e diuréticos de alça em altas doses com reposição de potássio, associada a orientação dietética e atividade física. Cintilografia miocárdica com tálio não demonstrou sinais de isquemia. Não tolerou inibidor da enzima de
conversão da angiotensina ou antagonista da aldosterona. Continuou a piorar, progressivamente, com seis
internações por insuficiência cardíaca em dois meses em
Unidade de Terapia Intensiva, com necessidade de drogas
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Hormônio do crescimento na insuficiência cardíaca
inotrópicas por via endovenosa, com rápida melhora.
Quando da admissão no Instituto do Coração estava em
anasarca com derrame pleural, ascite, hepatomegalia, má
perfusão periférica associado a hipotensão arterial
(80x60mmHg), taquicardia (freqüência cardíaca = 110bpm)
e 3ª bulha persistente. O eletrocardiograma demonstrou
ritmo sinusal com sobrecarga atrial esquerda e área inativa
em parede anterior. A radiografia de tórax mostrou moderado aumento da silhueta cardíaca com sinais de congestão
e derrame pleural. Exames laboratoriais mostraram sódio
129mEq/L (referência de 136-145); creatinina 1,2mg/dL (referência de 0,6-1,4); AST (aspartato aminotransferase) 17
(até 18 U/l); ALT (alanina aminotransferase) 15 (até 22 U/l);
albumina (soro) 3,6g/dL (3,3-5,2); CEA (antígeno carcinoembrionário) ng/mL 3,4; PSA (antígeno prostático específico) livre (mg/L) 0,01; PSA (total(mg/L) 0,05; hormônio
tireoestimulante mU/L (0,3-4) 14,5; T3 reverso 0,82 nmol/L
(0,18-0,51); T3 livre 0,26 (0,3-0,5); T4 livre 1,2 (0,7-1,4); e
anticorpos anti-tireóide elevados. À monitorização através do Holter de 24h apresentava ritmo sinusal, 8001 batimentos ectópicos ventriculares e 298 supraventriculares, com 50 episódios de taquicardia ventricular não sustentada e um de supraventricular. Não foi possível submetê-lo a estudo ergoespirométrico para determinação do
consumo máximo de oxigênio durante exercício pelas condições clínicas. Outros exames e avaliação cardiovascular
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estão na tabela I. Com os diagnósticos de insuficiência
cardíaca refratária classe IV de evolução progressiva, com
necessidade de drogas endovenosas, miocardiopatia isquêmica, neoplasia de próstata prévia, hipotireoidismo,
síndrome do pânico, foi otimizada a terapêutica com
furosemida por via endovenosa com associação de amilorida e hidroclorotiazida por via oral, reposição com T4 (com
normalização do TSH), dobutamina por via endovenosa, e
manutenção dos antagonistas do receptor AT1 da angiotensina. Houve redução do estado congestivo mas o paciente continuou com anorexia, náuseas freqüentes, sinais
de má perfusão e instabilidade hemodinâmica com necessidade de infusão endovenosa de dobutamina sem
modificações após redução da dose de digoxina. Não houve melhora com introdução de pentoxifilina (1200mg/dia),
inibidor do TNF-a, ou com mudança do esquema diurético
para furosemida, associado a espirolactona (100mg) e
hidroclorotiazida (100mg). O paciente não tolerou a introdução terapêutica de carvedilol. Optou-se pela troca de
antagonista de AT1 para inibidor da enzima conversora da
angiotensina, mas não tolerado pela instabilidade hemodinâmica. O paciente foi incluído na lista de espera para
transplante cardíaco. Devido ao quadro clínico, evolução
progressiva da insuficiência cardíaca com hiponatremia, e
perda de peso progressiva para caquexia, após consentimento familiar e do paciente introduziu-se hormônio do
Tabela I – Avaliação laboratorial antes e durante uso do hormônio do crescimento (GH)
Classe
funcional
IMC (kg/m2)
Ecocardiograma
DDF (MM)
Espes. septo (MM)
Espes. P.posterior
Insuf. mitral
Insuf. tricúspide
Radioisótopos
FEVE (%)
FEVD (%)
Vo2 max (m/kg/min)
IGF-I (70-290ng/mL)
GH (0-2,5 microg/L)
Pressões (mmHg)
átrio direito
artéria pulmonar s.
artéria pulmonar d.
capilar pulmonar
sistólica sistêmica
diastólica sistêmica
Índice cardíaco (l/min/m2)
RVP (unidades Wood)
RVS (unidades Wood)
Medicação
Carvedilol (mg)
Captopril (mg)
Digoxina (mg)
Dobutamina
Antes
Otimização - GH
Otimização tardia-GH
IV-C/droga
II-III
I
21,93
23,04
24,1
74
7
8
Moderada
Discreta
74
8
9
Moderada
Discreta
73
7
8
Disc/moderada
Discreta
13%
12%
Não possível
130
0,3
18%
13,4
300
0,8
28%
29%
16,2
-
22
54
45
30
120
80
2,54
3,91
15,5
14
33
20
24
100
60
2,20
-
0,25
4,6 (mg/kg/min)
6,25
75
0,125
-
90
70
47,5
150
0,125
-
classe funcional segundo New York Heart Association; IMC- índice de massa corpórea; DDF- diâmetro diastólico final de ventrículo esquerdo; FE- fração de ejeção;
VE- ventrículo esquerdo; VD- ventrículo direito; Vo2- consumo de oxigênio durante pico de exercício; IGF-I- somatomedina C; RVP- resistência vascular pulmonar;
RVS- resistência vascular sistêmica; otimização – GH- 30 dias após início do uso do carvedilol; otimização tardia – GH- 80 dias após o início do carvedilol.
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crescimento na dose de 8U por via intramuscular ao dia.
Observou-se aumento dos níveis de hormônio do crescimento e IGF-I (tab. I). A partir do 3º-4º dia de sua utilização,
o paciente, progressivamente, passou a ficar estável hemodinamicamente, tolerando os inibidores da enzima
conversora da angiotensina; desaparecendo a anorexia
com tolerância à dieta, e houve aumento progressivo do
índice de massa corpórea. Após esta melhora o carvedilol
foi reintroduzido, obtendo-se boa tolerância. Também obteve-se redução das pressões de átrio direito e circulação
pulmonar e aumento da capacidade de exercício. Obteve
alta hospitalar com T4 150µm; carvedilol 9,375mg; digoxina 0,125; furosemida 320mg; amilorida associada a hidroclorotiazida; e captopril 75mg, além da orientação dietética. Em 28/9/98, já em classe funcional (CF) II o paciente
estava recebendo ao dia carvedilol 37,5mg; captopril
150mg; furosemida 80mg; hidroclorotiazida associada a
amiloridina; digoxina 0,125mg; e complexo B. Em 19/11/98
já em CF I foi retirado da lista de transplante cardíaco, tendo sido reajustada a dose de carvedilol para 50mg/dia.
Discussão
Nosso resultado demonstra que o hormônio do crescimento pode ser de benefício na otimizaçao da terapêutica
no tratamento de insuficiência cardíaca refratária, quando
acrescentado à terapêutica em paciente evoluindo com caquexia cardíaca. Poderia permitir a introdução de medicações até então não toleradas, como o carvedilol, com expressivo benefício na função de ventrículo esquerdo 2.
O hormônio do crescimento é produzido na hipófise e sua
secreção é estimulada pelo fator liberador de hormônio do crescimento do hipotálamo, e inibida pela somatostatina (hipotálamo), e pelo IGF-1 (somatomedina C) e pelo próprio hormônio
do crescimento, cuja secreção é aumentada por estimulação a2
e inibida por a1 e b agonistas, e indivíduos com treinamento físico, anorexia, desnutrição, mas diminui com a idade 10. Entre
fatores que podem provocar a sua liberação incluem-se o teste
de tolerância à insulina, ou estímulos farmacológicos (glucagon, arginine, clonidine, ou fator de liberação de hormônio do
crescimento) ou estímulos fisiológicos (sono, jejum ou exercício de preferência de alta intensidade intermitente). Relação entre a produção de hormônio do crescimento e a gravidade da
insuficiência cardíaca tem sido descrita 11 e mais significante
redução do hormônio do crescimento não foi encontrado em
pacientes sem caquexia 12. Comparados com normais e não
caquéticos, pacientes com insuficiência cardíaca e caquexia (índice de massa corpórea <24kg/m2 e queda de peso seco >5kg
não intencional nos últimos seis meses) tem redução do
hormônio do crescimento associado a aumento de catecolaminas, de TNF-a, de cortisol, hiponatremia, e resistência a insulina 7. Outros investigadores têm descrito na insuficiência cardíaca elevação do hormônio do crescimento, TNF-a, e noradrenalina associado a baixos níveis de IGF-1, demonstrando
resistência ao hormônio do crescimento pela diminuição da relação IGF-1/ hormônio do crescimento 6. O efeito benéfico de
sua administração tem sido documentado na maioria dos mo-
delos experimentais de insuficiência cardíaca 13,14, mas não é
universal 15. Também reduziu a formação de aneurisma em estudos experimentais com infarto agudo do miocárdio 16.
A ação benéfica observada no nosso estudo confirma o descrito por alguns autores em humanos, entretanto,
é pela primeira vez que o efeito do hormônio do crescimento é descrito para pacientes em CF IV, dependentes de droga inotrópica por via endovenosa. A ação benéfica da reposição do hormônio do crescimento foi descrita pela primeira vez em paciente que, no pós-parto, desenvolveu
hipopituitarismo e cardiomiopatia e em cardiomiopatia associada a hipofisectomia 17. Efeito benéfico na hemodinâmica, no estresse ventricular, nos sintomas, na capacidade de exercício, e na qualidade de vida foi descrito em
pequeno número de portadores de insuficiência cardíaca
após uso de hormônio do crescimento, mas em contraste,
recentemente em estudo duplo-cego randomizado foi descrito somente aumento da massa ventricular esquerda sem
benefício na classe funcional, na fração de ejeção de
ventrículo esquerdo, na hemodinâmica, ou na capacidade
de exercício 18-22. Os diversos resultados podem ser explicados pelas diferenças na população estudada, classe funcional, estado de caquexia, duração de sintomas, drogas
associadas e doses de hormônio do crescimento utilizadas
(de 2 a 14 unidades por dia). Aparentemente, haveria pacientes que responderiam ou não ao hormônio do crescimento. Aqueles com perda de peso e atrofia muscular o
efeito anabólico e trófico do hormônio do crescimento e
IGF-1 poderia ser desejável e efetivo.
Vários mecanismos têm sido sugeridos para explicar o
efeito benéfico do hormônio do crescimento que em normais
tem efeito inotrópico positivo e sua deficiência está associada a anormalidades na composição corpórea, redução da capacidade muscular, redução da massa cardíaca, da tolerância
ao exercício, e do bem estar 23 . Reposição de hormônio do
crescimento pode determinar aumento da massa ventricular
esquerda, do volume sistólico, da fração de encurtamento e,
às vezes, redução da resistência vascular periférica via síntese de óxido nítrico. Foi sugerido que a administração de hormônio do crescimento pode ter efeitos agudos semelhantes
ao uso de dobutamina e inibidores da fosfodiesterase 20. No
coração, a administração de hormônio do crescimento determina aumento da expressão de IGF-1 RNAm, aumento da
contratilidade, do tamanho do miócito, e modificação da
isoforma de miosina pesada para V3. Assim, o hormônio do
crescimento tem efeito na hemodinâmica e no remodelamento
ventricular esquerdo 24. Outros possíveis efeitos seriam a inibição da apoptose 25, e também a redução da atividade simpática e dos níveis de aldosterona 26.
O hormônio do crescimento é benéfico e seguro na reposição em crianças, entretanto, em adultos seu uso deve ser
cuidadosamente monitorizado 27. Na acromegalia nos estágios precoces haveria hipercinesia cardíaca com aumento
da contratilidade, aumento do débito cardíaco, e resistência
vascular periférica. Mas, tardiamente após o desenvolvimento de hipertrofia haveria sinais de insuficiência cardíaca.
Os riscos do uso do hormônio do crescimento a longo prazo
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devem ser cuidadosamente investigados devido ao fato de
que o IGF-1 pode promover crescimento tumoral através do
receptor para IGF-1. Em doentes com acromegalia foi descrito
aumento de risco de pólipos e tumores do cólon 28. Elevação
dos níveis de hormônio do crescimento tem sido implicado
como fator de risco para neoplasias, mas não tem sido relatada
em pacientes recebendo suplementação de hormônio do
crescimento. A redução do número dos receptores de IGF-1,
anticorpos contra receptor IGF-1, e a indução de mutante do
receptor do IGF-1 inibem o crescimento tumoral em contraste
com aumento dos receptores de IGF-1 que protegem células
tumorais da apoptose 29-34. Outros possíveis efeitos seriam a
ativação do sistema renina-angiotensina, a retenção de sódio
e água no uso precoce, artralgia, síndrome do túnel do carpo,
tinido, elevação de glicemia, hipertensão arterial, aumento
dos níveis de aldosterona e de insulina, balanço nitrogenado
positivo, diminuição do LDL-colesterol e do HDL, e aumento
da conversão de T4 pata T3. 10,35.
Em conclusão, apesar dos possíveis efeitos indesejáveis e da possibilidade do desaparecimento dos efeitos a
longo prazo, a possível utilização do hormônio do crescimento no auxílio da otimizaçao da terapêutica da insuficiência cardíaca refratária deveria ser considerada em pacientes
evoluindo com caquexia.
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