produção pública de insulina - Farmanguinhos

cadernos de farmanguinhos
produção
pública de
insulina
4
Bárbara Ferreira
1
Sumário
1. Introdução
1
1.1 Epidemiologia
1
1.2. Natureza da doença/prevenção/tratamento
2
1.3. Histórico tecnológico
3
1.4 Produção de insulina no Brasil
5
2. Negociações Farmanguinhos/Indar
8
3. Inovação tecnológica
10
4. Etapas
11
5. Complexo produtivo de insulina humana
recombinante: laboratório de apoio
tecnológico e planta de produção
13
6. Investimentos totais
14
7. Transferência de tecnologia
16
8. Importação e distribuição
17
8.1 Qualidade da insulina
19
8.2 Farmacovigilância
22
8.3 Inspeções da Anvisa
24
9. Regulação do mercado
27
10. Dificuldades e ameaças
32
11. Perspectivas
35
Notas
36
PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
1. INTRODUÇÃO
1.1 Epidemiologia
O diabetes mellitus (DM) é um grave problema de saúde pública mundial e causa
importante de morbidade e mortalidade em indivíduos de diferentes grupos
etários e condições sociais.1 O número de casos aumenta em todo o mundo: em
2000 estimava-se existirem cerca de 171 milhões de diabéticos e que esse número aumentaria para 194 milhões em 2003 e 366 milhões em 2030.2 Fatores como
crescimento e envelhecimento populacional, urbanização, aumento da obesidade
e inatividade física contribuem para o agravamento desse cenário.3 King e col.,
ao relacionarem o crescimento da população adulta com o aumento da prevalência e do número de pessoas maiores de 20 anos com diabetes em vários países,
mostraram que o crescimento previsto de 64% da população adulta acrescentaria em 35% a prevalência de diabetes, resultando em aumento de 122% dos indivíduos maiores de 20 anos vivendo com a doença em 2025. A maior parte está
em países em desenvolvimento onde se observa uma maior projeção do número
de casos, principalmente em grupos etários mais jovens.3, 4
O Brasil reflete o panorama mundial. No final da década de 80 a prevalência de
DM na população adulta era estimada em 7,6%. Dados mais recentes, de estudo
realizado em Ribeirão Preto na década de 90, mostram a elevação dessa taxa para
12,1%.5 Esses dados se refletem nas taxas de mortalidade – embora subestimadas,
devido à não menção ao DM na declaração de óbito, por serem as complicações,
particularmente as cardiovasculares, a causa da morte.6 Adicionando-se a característica de abranger uma grande faixa etária, sua natureza crônica e a gravidade
de suas complicações, tem-se um forte impacto nos problemas de saúde que
afetam a qualidade de vida dos seus portadores. Esse impacto, medido pelo DALY
(disability-adjusted-life-years) mostrou que no Brasil o diabetes mellitus (5.1%),
as doenças isquêmicas do coração (5.0%) e as doenças cerebrovasculares (4.6%)
englobaram 14,7% do total do DALY avaliado para o grupo de doenças não-transmissíveis, que incluiu grandes grupos de doenças como cânceres, doenças respiratórias, doenças de pele, anomalias congênitas, entre outros.7
A doença é também um sério problema econômico. Em 2006 o poder público
gastou R$ 47,6 milhões com internações decorrentes do diabetes, além de outras
despesas como aposentadoria por invalidez devido à amputação de membros,
que gera um gasto de R$ 415 milhões por ano no país.8
A gravidade do problema levou o Ministério da Saúde a instituir em 2002 o Programa Nacional de Assistência Farmacêutica para Hipertensão Arterial e diabetes
mellitus com o objetivo de distribuir medicamentos, inclusive insulina, entre
pacientes cadastrados na rede do SUS.9
1
1.2. Natureza da doença/prevenção/tratamento
São dois, os tipos de diabetes mais comuns: tipo 1 (DM1) e tipo 2 (DM2). O DM1
atinge crianças e adolescentes e ainda não há medidas de prevenção antes do
início da doença. Quanto ao DM2, atinge principalmente a população entre 30
e 69 anos, embora o quadro seja crescente em crianças, devido à obesidade e
ao sedentarismo infantil.5, 9 Grande parte destes casos poderia ser prevenida
evitando-se o excesso de peso e combatendo-se o sedentarismo.10
A prevenção no início da doença (prevenção primária) e de suas complicações
(prevenção secundária) é a melhor forma de minimizar os impactos sociais e
econômicos. Da mesma forma, o diagnóstico precoce pode evitar inúmeras
complicações, retardando os efeitos da doença e melhorando a qualidade de vida
dos pacientes. O primeiro passo talvez seja o rastreamento de casos potenciais e
de novos casos propriamente ditos. Um bom exemplo foi a realização da campanha nacional de rastreamento na comunidade de usuários do Sistema Único de
Saúde para detecção do DM, conduzida entre março e abril de 2001 pelo Ministério da Saúde.11 Uma vez diagnosticados os novos casos e apontados os riscos
de complicações, é necessária a aplicação de medidas educacionais efetivas. A
informação é a melhor política de combate aos sintomas do diabetes.8, 11
As estratégias de prevenção variam tanto quanto a diferença na fisiopatologia
existente entre o DM1 e o DM2. A prevenção primária no DM1 é pouco estudada,
mas alguns autores acreditam que o aleitamento materno e a introdução de leite
de vaca apenas após os três primeiros meses de vida previnem o aparecimento
da doença.12 Já no DM2 a prevenção de seu início está ligada ao tratamento de outras patologias relacionadas com o diabetes, como a obesidade, a hipertensão arterial, a dispiledemia e a hiperinsulinemia. A prevenção secundária é comum aos
dois tipos de DM e abrange um controle metabólico estrito por meio da manutenção dos padrões normais da glicemia,13, 14 pois evitará as complicações vasculares
decorrentes da hiperglicemia, como a hipertensão arterial, os problemas cardiovasculares, as ulcerações nos pés e amputações, a retinopatia e a insuficiência
renal.15 O monitoramento glicêmico deve estar inserido na rotina do paciente,
principalmente quando tal controle envolve tratamento medicamentoso.
Existem dois grandes grupos de medicamentos utilizados no diabetes: os antidiabédicos orais e a insulinoterapia. Os antidiabéticos orais são utilizados no DM2 e
sua prescrição vai depender do grau de resistência à insulina e da produção de insulina endógena pelo paciente, pois esses parâmetros caracterizam a fase evolutiva
da doença, normalmente dividida em quatro, e orientam o profissional de saúde
quanto ao tratamento.16, 17, 18, 19 Nas primeiras fases (1 e 2) emprega-se principalmente monoterapia, enquanto nas fases mais avançadas (3 e 4) costuma ser necessário associar os agentes orais às injeções de insulina, quando modificações no estilo
de vida e comprimidos forem insuficientes para obter o controle glicêmico.20
2
PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
O tratamento insulínico estrito é comum aos pacientes com DM1, pela própria
característica da doença, de perda parcial ou total das células beta das ilhotas de
Langerhans pancreáticas, que resulta na incapacidade progressiva de produzir
insulina. Muitos tratamentos à base de insulina estão disponíveis no mercado:
insulinas humanas e seus análogos de ação rápida (regular, lispro, aspart, glulisina), intermediária (NPH, Detemir) ou prolongada (Ultralenta Protamina zíncica,
Glargina); e ainda formulações de pré-misturas de insulinas (insulinas bifásicas)
que diminuem as múltiplas injeções diárias.21
1.3. Histórico tecnológico
Inúmeros avanços marcam a história do uso terapêutico da insulina, que teve
início com a purificação e a cristalização da proteína, passando por sua extração a partir de pâncreas bovino e suíno e pela tecnologia do DNA recombinante
para produção de insulina humana, até chegar aos análogos de proteína humana
disponíveis hoje no mercado. Podemos destacar como grande salto tecnológico
dessa trajetória o desenvolvimento da proteína humana por engenharia genética
ou tecnologia de DNA recombinante, no final da década de 70, tornando obsoleta
a extração de insulina de origem animal. Essa inovação tecnológica teve grandes
implicações não só no processo produtivo do medicamento, com a obtenção da
proteína utilizando microorganismos por meio de fermentação biológica, mas
também no seu uso terapêutico, uma vez que a técnica de biologia molecular
abriu caminho para a criação das insulinas análogas por meio de mudanças
estruturais na proteína nativa. Estudos objetivando novos métodos de produção
de insulina avançam e já se encontra no estágio de ensaios clínicos a insulina
humana obtida por meio de plantas geneticamente modificadas.22
A primeira versão do desenvolvimento de DNA recombinante de insulina foi
desenvolvida pela empresa de biotecnologia Genentech em colaboração com
duas grandes empresas farmacêuticas, a Eli-Lilly, americana, e a Novo-Nordisk,
dinamarquesa,23, 24 inovação protegida por patente depositada pela Genentech
(EP0055945, 1982). Nos anos subsequentes muitas inovações foram feitas no
processo de produção, com patentes depositadas pela Eli-Lilly e Novo-Nordisk. A
proteína humana foi rapidamente formulada para a versão contendo protamina,
que aumenta o tempo de ação do medicamento (NPH - Neutral Protamine Hagedorn – insulina de ação intermediária), além da regular (R), tecnologia desenvolvida primariamente em 1950 pela Novo-Nordisk para a insulina animal. Essa
corrida tecnológica foi acompanhada também pela empresa alemã Hoeschst,
hoje conhecida como Sanofi-Aventis, que já colecionava histórias de sucesso na
área de diabetes: foi, ainda em 1936, o primeiro fabricante a modificar a forma
de produção de insulina animal, gerando insulina cristalina com melhor nível de
pureza e maior tolerância e, em 1966, responsável pela humanização da insulina
3
animal (insulina semi-sintética) e sua produção em larga escala.25
A insulina humana era, no início, a solução para pacientes diabéticos que não toleravam o uso da insulina animal, apresentando como principais efeitos colaterais
a produção de anticorpos anti-insulina e consequente resistência ao tratamento,
além de alergias e lipoatrofia.26 Além disso, a insulina humana acabou com a
preocupação da transmissão de doenças animais aos seres humanos, como a encefalite espongiforme bovina. Do ponto de vista econômico, a tecnologia de DNA
recombinante diminuiu o tempo e os gastos com a produção do medicamento.27
Em pouco tempo e com o sucesso terapêutico comprovado, o medicamento
alcançou toda a população de insulino-dependentes, embora um segmento da
população tenha resistido à mudança da insulina animal para a humana, principalmente por requerer alteração no tempo e na quantidade da droga injetada.23
Superado o anseio médico de ter uma proteína idêntica à produzida pelo paciente, evitando assim efeitos colaterais significativos, as pesquisas se voltaram para
a obtenção de características farmacocinéticas que melhor mimetizassem a
liberação da proteína endógena pelo pâncreas, ou seja, a manutenção da normoglicemia utilizando a insulina exógena.
No início da década de 90 apareceram novas insulinas, conhecidas como análogos de insulina humana. Essas novas tecnologias resultaram em proteínas com
aminoácidos em posições diferentes, quando comparada à insulina humana
nativa, como o análogo Aspart B10 (análogo de ação rápida), o primeiro a ser
desenvolvido. Como resultado clínico a inovação ofereceu uma ação duas vezes
mais rápida que a insulina humana R, constituindo uma alternativa terapêutica.28
De forma similar, o análogo Lispro (de ação rápida) entrou em uso clínico em
1996, e por ter afinidade com o receptor de insulina similar à insulina R29, 30 – ao
contrário do Aspart B10 – o Lispro foi considerado mais seguro clinicamente.31
Ainda no grupo dos análogos de ação rápida, em 2000 surgiu a insulina Aspart
B28, que assim como o Lispro, ofereceu vantagens em relação à insulina R, como
a redução de 20 a 30% de hipoglicemia noturna e melhora modesta (0,3 a 0,5%)
nos níveis de Hemoglobina AIc. A insulina Glulisina tem as mesmas características das anteriores e foi desenvolvida como mais uma alternativa para terapia
bolus (Regular, Lispro ou Aspart) e é utilizada em bombas contínuas de infusão
subcutânea. Seguindo esse movimento, vários análogos de ação intermediária
surgiram como alternativa para a formulação NPH, como a Lenta e a Detemir, em
2005. Estudos mostram que a Detemir promove menor variabilidade no automonitoramento da glicemia em jejum, hipoglicemia noturna e ganho de peso menor
em relação à NPH. Os análogos de ação prolongada, Glargina e a Ultralenta, chegaram ao mercado também no início dos anos 2000, com grande expectativa de
uso, devido à possibilidade de injeção única diária proporcionando maior conforto
no tratamento e menor potencial de hipoglicemias.32
4
PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
Paralelamente às inovações realizadas no próprio medicamento, a busca de novas
formas de aplicação de insulina foi intensificada no final da década de 80, com
grande ênfase na utilização de canetas injetoras de insulina33 e bombas de infusão.
Além da forma de aplicação, outras vias de administração que não a subcutânea
têm sido estudadas, como as vias oral, bucal/sublingual, transdérmica, respiratória
e outras. Como resultado desses estudos foi lançado em 2006, pela Pfizer, a insulina inalável, constituída por insulina em pó de ação rápida. No entanto, pela pouca
adesão por parte dos diabéticos, não atendendo assim às expectativas da empresa, foi retirado do mercado em outubro de 2007.34 Outro estudo em andamento,
pela empresa Emisphere, trata de um spray oral, que permite que a insulina seja
absorvida pela mucosa bucal e não passe pelo trato gastrintestinal.35
1.4 Produção de insulina no Brasil
No Brasil, a produção de insulina animal teve início em 1978 com a empresa
brasileira Biobrás e sua parceira na época, a Eli-Lilly, detentora de 46% de suas
ações. A Biobrás fabricava a matéria–prima, fornecida à própria Lilly, e entre 1978
e 1983 a Biobrás-Lilly absorvia 95% do mercado interno. Ao final de 1983 se deu
a dissociação, quando a Biobrás, em busca de independência de mercado, resolveu verticalizar a produção, transformando-se em empresa farmacêutica. Ao final
da década de 80 a empresa brasileira atingiu o equilíbrio financeiro e começou
a descentralizar seus investimentos, buscando novas tecnologias de produção.
Assinou um acordo com a Fundação Universidade de Brasília para o desenvolvimento conjunto de insulina humana por engenharia genética,36 o que culminou
na aquisição de patentes no país, nos Estados Unidos, Canadá, Europa e Ásia.37
A comercialização do produto foi anunciada no início de 1999, mas não foi significativa, devido à alta competitividade promovida pela abertura comercial ao
capital estrangeiro no início da década de 90, que favoreceu a instalação no país
das multinacionais Lilly e Novo. A subsequente queda no preço da insulina ofertado nas licitações federais por estas multinacionais culminou em duas ações
movidas na Câmara de Comércio Exterior (CAMEX) pela Biobrás: a aplicação de
direito anti-dumping contra a Novo Nordisk e o compromisso de preço contra
a Eli Lilly sobre as importações de medicamentos contendo insulina realizadas
pelas duas empresas.38, 39 Sob forte concorrência desleal, a Biobrás acabou
sendo adquirida por US$ 31 milhões pela empresa dinarmaquesa Novo Nordisk
ao final de 2001.40 Com a aquisição pela Novo, as duas passaram a fazer parte de
um mesmo grupo empresarial, o que ensejou que o CAMEX decidisse suspender
todas as medidas anti-dumping.41 A mudança no mercado foi tão somente o fim
da existência do produtor nacional e a criação da sucessora Biomm, que reteve
o laboratório de pesquisa, os 15 pesquisadores, além da patente de processo de
5
uso do DNA recombinante, dedicando-se apenas às atividades de pesquisa.39
Após a venda da Biobrás observa-se a elevação continuada dos preços praticados nas licitações federais e consequente oligopolização do mercado público
pelas multinacionais (Gráfico 1).42
No momento de sua criação, a Biomm comprometeu-se a não realizar atividades produtivas por três anos, completados em dezembro de 2004.43 Apesar
do Conselho Administrativo de Defesa Econômica (CADE), em julho de 2003,
ter aprovado a operação de venda e decidido pela exclusão da cláusula de não
concorrência, até onde se sabe a Biomm não tem produzido em escala industrial.
É de se notar que a Biobrás, antes de ser adquirida teria realizado o aumento
de escala de produção de insulina, mas não chegou a produzir insulina humana
recombinante em escala industrial, nem forneceu ao Ministério da Saúde. Por sua
vez, até agora, a Novo Nordisk também não o fez no Brasil.
Esses episódios ressaltam, de um lado uma atividade oligopolista, de outro, a fraqueza do setor empresarial brasileiro ante as grandes transnacionais, que, a despeito de receber incentivos governamentais, frequentemente acabam vendendo
suas empresas exatamente para aquelas que inviabilizam sua manutenção. De
fato, em conhecido episódio recente envolvendo compras do Ministério da Saúde,
foram identificados “vampiros”, intermediários que agiam manipulando para
empresas internacionais as aquisições a serem feitas; entre os produtos manipulados estava a insulina da Novo Nordisk. Por essa razão a auditoria da Controladoria Geral da União (CGU) solicitou ao Ministério o rompimento do contrato
com a empresa Novo para compra de insulina. No relatório, os auditores acusam
a empresa de oligopólio por ter adquirido o controle acionário da Biobrás.44
Em 2007 o governo federal lançou a política nacional que prevê um investimento de R$ 10 bilhões em biotecnologia, que será direcionada para quatro áreas:
saúde humana, agropecuária, indústria e meio ambiente. O plano é colocar o
Brasil entre os países líderes em biotecnologia daqui a alguns anos e tentar
reverter esse quadro.
6
PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
Gráfico 1:
grafico 1
Variação de preço no mercado público
brasileiro de insulina 1995-2005
US$ 10,00
R$ 20,00
US$ 9,00
R$ 18,00
US$ 8,00
R$ 16,00
US$ 7,00
R$ 14,00
US$ 6,00
R$ 12,00
US$ 5,00
R$ 10,00
US$ 4,00
R$ 8,00
US$ 3,00
R$ 6,00
US$ 2,00
R$ 4,00
US$ 1,00
R$ 2,00
1995
1996
1997
Venda da Biobrás
à Novo Nordisk
1999
2000
2001
Humana
US $
Animal
US $
2002
2003
2004
2005
Humana
R$
Animal
R$
Fonte: Banco de preços do Ministério da Saúde.
grafico 4
90.000.000
11
80.000.000
10
9
70.000.000
8
60.000.000
7
50.000.000
6
40.000.000
5
4
30.000.000
3
20.000.000
2
10.000.000
1
Nov
2007
Dez
Total Insulina expedida
(doses acumuladas)
Jan
2008
Fev
Suspeita RAM
Mar
Abr
Mai
Jun
Jul
Ago
7
2. NEGOCIAÇÕES
FARMANGUINHOS/INDAR
Em junho de 2003 uma missão de alto nível da Ucrânia visitou a Fiocruz buscando estreitar relações na área científica, tecnológica e comercial relacionadas
a produtos farmacêuticos, com ênfase em antirretrovirais. Nas reuniões mantidas, o então presidente da Comissão de Saúde do Parlamento Ucraniano abriu
também a possibilidade de cooperação na área de insulina, já que a Ucrânia havia
investido em uma instituição modelar, o Indar: após a independência e a monopolização do mercado pela Novo-Nordisk e o fechamento de todos os produtores do país e também da Rússia, criou-se uma empresa de economia mista (da
qual o governo detém 70% das ações), foi comprada uma fábrica da Hoescht e
realizados investimentos na infra-estrutura, acatando-se as normas regulatórias.
Foi uma clara opção por investir na segurança e saúde de seus diabéticos, oferecendo soluções variadas e personalizadas, inclusive com o desenvolvimento e a
produção por tecnologia recombinante.
Contatos subsequentes, sempre com conhecimento do Ministério da Saúde e
do Ministério das Relações Exteriores do Brasil, acabaram por levar a Fiocruz a
enviar uma missão exploratória à Ucrânia (outubro de 2004).
Os entendimentos preliminares com o Indar incluíam, além da transferência da
tecnologia recombinante de produção da insulina, o desenvolvimento conjunto
de aprimoramentos e cooperação para desenvolvimento e produção de outros
medicamentos em ambas as direções (inclusive de antirretrovirais), entendimentos formalizados por meio de protocolo firmado entre a Fiocruz e o Indar. O
acordo incluía o pleno licenciamento para a Fiocruz, inclusive para exportação na
América Latina e África.
É digno de registro o fato de que após essa missão a Fiocruz foi procurada por
um diretor da Novo-Nordisk do Brasil (em novembro de 2004) para especular
sobre possível cooperação; ao ser cientificado de que a Fiocruz desejava o pleno
licenciamento, argumentou que dependeria da matriz e não mais procurou a
Fiocruz até a visita do diretor do Indar ao Brasil em junho de 2005. Logo após
a Fiocruz foi novamente procurada pelo diretor geral da Novo-Nordisk, dizendo
que continuavam interessados em apresentar uma proposta de transferência de
tecnologia. Nunca enviaram tal proposta.
Alguns meses depois do encaminhamento do plano de negócios (elaborado na
ocasião da visita do Indar) ao secretário de Ciência e Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde, o novo ministro da Saúde solicitou que a Fiocruz
apreciasse uma proposta da Biomm. Na verdade, tal proposta nunca existiu
formalmente, mas ocorreram conversações entre o presidente da Fiocruz e um
8
PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
executivo da Biomm que retificaram as notícias iniciais: a Biomm estava consorciada com a Novo- Nordisk, mas ainda não definira uma proposta concreta.
Foi criada uma coordenação para refazer o cronograma de implementação, e
após visita à fábrica da Novo-Nordisk em Montes Claros foi elaborado um relatório, repassado ao ministro da Saúde, não recomendando a proposta inicial do
consórcio Biomm/Novo-Nordisk exposta verbalmente. A Presidência da Fiocruz,
ao receber visita conjunta da Biomm/Novo-Nordisk, sugeriu que qualquer proposta futura fosse apresentada por escrito ao secretário de Ciência e Tecnologia
e Insumos Estratégicos. Era opinião institucional que tais movimentos pareciam
uma manobra protelatória, apenas para que não fosse efetivado o acordo com o
Indar, mantendo assim indefinidamente a atividade oligopolista da Novo-Nordisk.
Em janeiro de 2006, por determinação do presidente da Fiocruz, a condução do
projeto foi transferida para Farmanguinhos e em 18 de julho do mesmo ano foi
assinado o acordo técnico-científico entre a Fiocruz e o instituto ucraniano CJSCIndar visando a transferência de tecnologia para produção de insulina humana
recombinante na unidade.
Nos termos acertados, a transferência se fará em um período de 40 meses, ao
fim dos quais Farmanguinhos estaria capacitado a produzir cristais de insulina.
Simultaneamente à transferência de tecnologia, o acordo estabelece a importação
do produto acabado e desde novembro de 2007 Farmanguinhos vem importando o
medicamento. As primeiras importações foram realizadas de novembro de 2007 a
agosto de 2008, em sete partidas de 500 mil frascos/mês suprindo, segundo pauta definida pelo Ministério da Saúde, a distribuição de medicamentos ao Espírito
Santo, Pernambuco, Minas Gerais, Rio Grande do Sul, Rio de Janeiro e Bahia. Após
esse período, as importações foram suspensas devido ao início do processo de
renovação de BPF das instalações ucranianas, finalizada em 17 de março de 2009.
Para os diabéticos brasileiros a produção nacional representará maior segurança
no abastecimento de insulina humana recombinante dos tipos NPH e R (de liberação lenta e de liberação rápida), já que hoje nossas necessidades são integralmente cobertas através de importação. Na estratégia desenhada, Farmanguinhos
produzirá os cristais de insulina – o insumo farmacêutico ativo (ifa) – e estabelecerá com empresas privadas instaladas em território nacional parcerias para
formulação e envase do produto. A produção deverá cobrir 50% da demanda do
Ministério da Saúde, responsável pelo Programa Nacional de Assistência Farmacêutica para Hipertensão Arterial e Diabetes. Tal desenho tem três objetivos:
1) manter a competitividade no mercado público e preservar um ambiente que
estimule a inovação tecnológica; 2) garantir a regulação deste mercado pela presença de um produtor nacional capaz de inibir a elevação especulativa de preços;
3) estimular a indústria farmacêutica nacional.
9
3. Inovação tecnológica
A tecnologia de produção de insulina humana recombinante (IHr) do Indar envolve a utilização por expressão da insulina Escherichia coli transgênica (E. coli), na
qual o precursor da proteína é obtido por fermentação biológica e, então, processado e purificado. Após esses procedimentos, reações enzimáticas específicas
transformam tal precursor em insulina humana.
A IHr ucraniana é fruto de inovação tecnológica na Ucrânia e tem seu processo
de produção protegido por patentes depositadas na Rússia e na Ucrânia, sendo
também registrado e comercializado nestes países. A adesão ao acordo geral do
TRIPS está sendo negociada pela Ucrânia.
Poucas empresas no mundo dominam todo esse ciclo tecnológico produtivo e
é importante enfatizar que ao final do processo de transferência de tecnologia
Farmanguinhos estará capacitado tecnologicamente para produzir no país o
ifa, ou seja, os cristais de insulina, bem como o medicamento insulina humana
recombinante R e NPH. É importante registrar que a purificação da insulina do
Indar está de acordo com as exigências da Anvisa, com menos de 10 ppm (partes
por milhão) de proteínas derivadas da célula hospedeira (E. coli), responsável
por muitas reações adversas e processos alérgicos e que o Indar tem certificação
BPF da Ucrânia e da Alemanha e exporta insulina para a Rússia.
A incorporação da tecnologia recombinante é útil para a Fiocruz não só para
suprir o país e regular o mercado, mas, principalmente, para abrir um capítulo
de desenvolvimento tecnológico associado visando outros biofármacos. Ademais, abre um capítulo de incorporação imediata da tecnologia master inovador
na área pública brasileira, pois não estabelece etapas de trás para diante, mas
propõe a absorção simultânea de todas as etapas de produção, encurtando o
processo, em tudo compatível com a estrutura que está sendo projetada em
Farmanguinhos-Fiocruz e ainda libera o governo de investimentos completos
para a produção de fases onde a tecnologia é de fácil domínio, tais como controle
de qualidade, envase etc.
A produção em Farmanguinhos não propõe suprir o Ministério da Saúde com
100% das demandas, mas apenas 50%, criando assim um ambiente de segurança para os pacientes, estabilidade do mercado e efetiva regulação competitiva, de
modo a estimular a inovação tecnológica.
10
PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
4. ETAPAS
O acordo de transferência da tecnologia de produção de IHr estará vigente por 44
meses divididos em cinco etapas. A transferência de tecnologia tem início após
o término da Etapa I (etapa preparatória de registros, com a duração de quatro
meses, já encerrada). De forma concomitante à transferência de tecnologia, no
período de 40 meses serão importados por Farmanguinhos 18 milhões de frascos
de IHr ucraniana, que serão entregues ao Ministério da Saúde em partidas de
500 mil frascos mensais (podendo variar, segundo entendimentos prévios entre
Farmanguinhos e o Ministério da Saúde).
As atividades determinadas no acordo de transferência de tecnologia estão listadas abaixo:
Etapa I (2006): registro do contrato no INPI e registro da IHr ucraniana na
Anvisa, por Farmanguinhos (encerra-se com a abertura da carta de crédito do
primeiro fornecimento).
Etapa II (2007): transferência de informação técnica da engenharia de base para
as instalações produtivas e confecção do projeto; treinamento de pessoal na
produção dos cristais em escala de bancada e piloto. Implementação do laboratório de apoio tecnológico à produção do ifa Ihr. Importação e distribuição de 3,5
milhões de frascos de insulina.
Etapa III (2008): aprovação do projeto na VISA; treinamento com os lotes sementes e sua transferência. Obras para construção da planta de cristais. Importação e distribuição de 5,5 milhões de frascos de insulina.
Etapa IV (2009): conclusão das instalações produtivas de cristais e produção de
lotes-piloto do ifa. Importação e distribuição de 5,5 milhões de frascos de insulina.
Etapa V (2010): produção de lotes piloto de produto final fabricado por terceiro
com a utilização de cristais de Farmanguinhos para registro na Anvisa e certificação pela agência da área produtiva. Realização de testes clínicos pós-registro.
Importação e distribuição de 3,5 milhões de frascos de insulina.
Serão realizadas pesquisas clínicas, tanto da insulina importada do Indar (Etapa II e III) quanto da IHr produzida por Farmanguinhos (Etapa V), zelando pela
qualidade da pesquisa e segurança dos pacientes envolvidos. Nesta atividade
incluem-se as seguintes ações: identificação de questões clínicas relevantes,
elaboração de protocolos de pesquisa, coleta de dados, análise estatística dos
dados, gerenciamento dos dados, apresentação e divulgação dos resultados,
monitoramento da pesquisa clínica e publicação de artigos.
11
O projeto conta não apenas com o gerenciamento feito pela área de gestão de
projetos de Farmanguinhos, mas também com o acompanhamento a ser realizado pelo Comitê Técnico, conforme determinado no acordo entre as partes.
Este Comitê é composto por oito membros, quatro de cada parceiro, incluindo os
responsáveis técnicos pelo projeto.
São de responsabilidade deste Comitê:
_Coordenar e dar seguimento às etapas da transferência de informação técnica
prevista neste contrato.
_Emitir um certificado de aceitação do encerramento de cada etapa da transferência da informação técnica.
_Assessorar as partes na tomada de decisões relacionadas à transferência da
informação técnica.
_Revisar e propor às partes o cronograma das atividades das etapas da transferência tecnológica.
A Etapa I ou preparatória foi concluída com o registro da insulina ucraniana concedido em março de 2007 pela Anvisa a Farmanguinhos sem nenhuma exigência
a cumprir.45 Vale mencionar que a agência brasileira, em sua inspeção às instalações produtivas do Indar, concedeu o certificado de BPF à empresa ucraniana.46
Ainda assim, Farmanguinhos realizará estudo clínico fase IV (pós-comercialização) comparando os resultados na insulina do Indar com pelo menos uma das
existentes no mercado brasileiro. É também de se registrar que nas fases preliminares, Farmanguinhos, com o apoio do INCQS, promoveu a análise físico-química
do produto da Ucrânia, sendo todos os parâmetros considerados satisfatórios.
O Comitê encerrou a Etapa I em março de 2007, o que já computou atrasos no
cronograma. Mais atrasos ocorrem na Etapa II, que ainda está em execução, embora a previsão inicial de término fosse em 2007. Os trâmites regulatórios foram
os principais causadores dessa demora, como veremos adiante. A atualização do
cronograma oficial está sendo discutida pelo Comitê Técnico.
O Comitê Técnico se reúne pelo menos duas vezes ao ano para avaliar a transferência das informações técnicas e ao final de cada etapa de desenvolvimento
do projeto, será responsável pela certificação da adequação dos procedimentos
realizados. Até o momento o Comitê já se reuniu três vezes: em setembro/2007
no ato de encerramento da Etapa I; em julho/2008 para revisão da Etapa II e em
setembro/2008 decidindo por interromper temporariamente a transferência de
tecnologia até a conclusão dos trâmites de concessão de BPF ao Indar pela Anvisa.
12
PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
5. COMPLEXO PRODUTIVO DE
INSULINA HUMANA RECOMBINANTE:
LABORATÓRIO DE APOIO
TECNOLÓGICO E PLANTA
DE PRODUÇÃO
A estrutura física para produção de IHr em Farmanguinhos contará com duas
estruturas distintas:
_laboratório de apoio tecnológico (LAT): estrutura laboratorial dedicada à pesquisa e desenvolvimento na área de biotecnologia, viabilizando a otimização e
atualização permanente da tecnologia absorvida. Nele será realizado o treinamento de pessoal e a reprodução dos ensaios para obtenção do ifa em escala
de bancada e piloto realizados no Indar, que incluem estudos de engenharia
genética do microorganismo e análise de parâmetros das etapas de fermentação, purificação e cristalização da proteína insulina.
_planta de produção de cristais: estrutura fabril para a produção do ifa em larga
escala com cinco pavimentos, contendo desde fermentadores de pequeno volume (30 a 2.000 litros), utilizados como pré-inóculo, até grandes fermentadores
(5.000 a 10.000 litros). Os menores servirão como inóculo para os fermentadores maiores, de forma a seguir uma linha vertical de injeção de inóculo. No
último fermentador da linha (o fermentador de maior volume), a biomassa será
separada do sobrenadante, e a IHr concentrada e cristalizada. A área seguirá
parâmetros internacionais de design e seu projeto executivo será apreciado por
consultores do Indar. A operação será planejada de forma a garantir segurança e
qualidade ao produto recombinante conforme as normas de BPF, biossegurança
e exigências da Anvisa.
O ifa produzido em Farmanguinhos será formulado e envasado por uma empresa
privada, parceria que ainda está sendo negociada sob o acompanhamento do Indar.
Com a estrutura pronta, Farmanguinhos pretende abastecer 50% da demanda do
Ministério da Saúde, que hoje é de 9,9 milhões de frascos/ano (uma capacidade
produtiva de 400 kg de cristais de insulina/ano) e eventualmente poderá ampliar sua
produção até 600 kg/ano (equivalentes a 15 milhões frascos/ano) em caso de crise
de outros produtores ou de abertura de mercados na América Latina ou África.
13
6. INVESTIMENTOS TOTAIS
A produção de cristais de insulina exigirá recursos na ordem de R$ 64,7 milhões,
sendo R$ 40 milhões para a planta produtiva e R$ 24,7 milhões para o Laboratório de Apoio Tecnológico.
Desde a negociação do contrato de transferência de tecnologia, em julho de
2006, algumas ações foram iniciadas no sentido de aportar recursos para a
implementação da produção de IHr. Em resultado, o Ministério da Saúde destinou
R$ 40 milhões para a implementação da planta de produção. Com esta garantia,
buscamos recursos na ordem de R$ 24,7 milhões necessários à implementação
do Laboratório de Apoio Tecnológico junto ao programa Fundo Tecnológico
(Funtec) do BNDES que se destina a apoiar financeiramente projetos que objetivam estimular iniciativas voltadas ao desenvolvimento tecnológico e inovações
de interesse estratégico para o país.
Os investimentos totais e o cronograma anual de transferências para a absorção
da tecnologia de produção de IHr com a implementação da planta de produção e
do Laboratório de Apoio Tecnológico estão especificados nas Tabelas 1 e 2.
Tabela 1:
Cronograma anual de transferências de recursos para a
implementação da planta de produção de cristais (Em R $)
Planta de produção
2007
2008
2009
2010
2011
Total de
transferências do
Ministério
da Saúde
Projetos de engenharia
/infra-estrutura
1.000.000
1.000.000
10.000.000
8.000.000
1.000.000
20.000.000
Equipamentos
0
2.000.000
2.000.000
4.000.000
2.000.000
10.000.000
Recursos humanos
1.000.000
1.000.000
1.500.000
2.000.000
3.000.000
7.500.000
Gestão ambiental
1.000.000
500.000
500.000
500.000
1.000.000
2.500.000
Total
3.000.000
4.500.000
14.000.000
14.500.000
7.000.000
40.000.000
Contrapartida de
Farmanguinhos
Descrição do
investimento
A realizar com aporte
do Ministério da Saúde
Fonte: Indar/Farmanguinhos
14
PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
Tabela 2:
Cronograma anual de transferências de recursos para
a implementação do Laboratório de Apoio Tecnológico
(em reais) que está sendo pleiteado ao BNDES
Laboratório de Apoio Tecnológico
DescriçãoContrapartida deA Realizar :
do investimento
Farmanguinhos
consulta ao
BNDES/FUNTEC
até 2008
2009-2010
Infra-estrutura associada ao P&D
1.300.000
13.500.000
850.000
8.710.000
1.950.000
1.747.000
Meio ambiente
300.000
Garantia da qualidade
440.000
Máquinas e equipamentos
Pesquisa e desenvolvimento
100.000
Taxas administrativas Fiotec*
1.000.000
Total
5.200.000
24.697.000
Fonte: Indar/Farmanguinhos
15
7. TRANSFERÊNCIA DE TECNOLOGIA
O registro da insulina concedido a Farmanguinhos, em março de 2007, marcou o
início da transferência de tecnologia e da Etapa II do cronograma de atividades.
Nesta etapa, ainda em andamento, ocorreu intensa troca de informações técnico–científicas, com envio de documentos técnicos pelo Indar e viagens à Ucrânia.
À medida que as informações chegavam a Farmanguinhos, a equipe analisava a
documentação registrando seus questionamentos em documentos denominados
“Análise Crítica”, em seguida encaminhados ao Indar. O envio das análises críticas
ocorreu nas seguintes datas:
_Análise Crítica n° 1: outubro de 2007;
_Análise Crítica n° 2: fevereiro de 2008;
_Análise Crítica n° 3: março de 2008;
_Análise Crítica n° 4: maio de 2008;
_Análise Crítica Consolidada: julho de 2008.
Apesar de reuniões promovidas em julho de 2008 pelo Comitê Técnico, notou-se
grande dificuldade por parte do Indar em responder aos questionamentos técnicos
de Farmanguinhos. O fato ficou claro em depoimento do próprio diretor do Indar, que
alegou que a equipe ucraniana não tinha experiência em transferência de tecnologia,
sugerindo que o método de trabalho fosse revisto. Somando–se a isso a necessidade
de foco na resolução de entraves promovidos pela paralisação das importações por
causa do trâmite regulatório, a etapa em andamento, que tinha previsão para findar
no início de 2008, ainda guarda pendências para sua finalização, como:
_envio de documentos técnicos para a preparação dos projetos executivos da
instalação produtiva para obtenção dos cristais de insulina;
_envio de documentos técnicos para subsidiar o treinamento do corpo técnico de
Farmanguinhos, nas instalações produtivas do Indar;
_treinamento nas instalações do Indar, no que tange à escala laboratorial e o
aumento de escala até a produção industrial (scale up).
Assim, em setembro de 2008, de comum acordo as partes decidiram interromper a transferência de tecnologia até que fosse finalizado o trâmite na Anvisa e
concedida a BPF para a retomada das importações. Em seguida, em dezembro
de 2008, as partes iniciaram as discussões para a atualização do cronograma da
transferência de tecnologia que será oficializado em reunião do comitê técnico
prevista para junho de 2009.
16
PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
8. IMPORTAÇÃO E DISTRIBUIÇÃO
Como já foi dito, simultaneamente à transferência de tecnologia, o acordo prevê a
importação do produto acabado e desde novembro de 2007 Farmanguinhos vem
comprando 500 mil frascos/mês, suprindo, segundo pauta definida pelo Ministério da Saúde, a distribuição de medicamentos no Espírito Santo, Pernambuco,
Minas Gerais, Rio Grande do Sul, Rio de Janeiro e Bahia.
As primeiras importações, seguindo o modelo de carta de crédito e liberação de
pagamento por importação via marítima concluída, seguiu conforme tabela abaixo.
Tabela 3:
Cronograma de expedição, chegada e quantidade de
insulina dos embarques realizados
Embarques Chegada Quant. frascos
1º 04/09/07 23/10/07 503.000
2º 16/10/07 26/11/07 504.000
3º 14/11/07 13/01/07 505.708
4º 02/01/08 05/02/08 505.590
5º 02/01/08- 19/03/08 505.945
6º 05/03/08 14/04/08 505.225
7º 19/04/08 19/06/08 469.532
Total 3.499.000
Fonte: Setor de importação de Farmanguinhos
17
Após a importação e estocagem em armazém refrigerado o medicamento foi
distribuído aos estados por via terrestre, seguindo a pauta definida pelo Ministério da Saúde (Tabela 4).
Tabela 4:
Cronograma de entregas de insulina – nov. 2007-jun. 2008
LOCAL DE ENTREGA
PERIODICIDADE
PERÍODO DAS ENTREGAS
Almoxarifado de Medicamentos da
Secretaria Estadual de Saúde-ES
Bimensal
7/11/2007 - 19/05/2008
118.000
Almoxarifado de Medicamentos da
Secretaria Estadual de Saúde - MG
Bimensal
7/11/2007 -19/05/2008
1.040.000
Almoxarifado de Medicamentos da
Secretaria Estadual de Saúde- PE
Bimensal
7/11/2007 -11/06/2008
229.000
Almoxarifado de Medicamentos da
Secretaria Estadual de Saúde- RS
Bimensal
7/11/2007 -19/05/2008
526.000
Almoxarifado de Medicamentos da
Secretaria Estadual de Saúde - BA
Mensal
14/02/2008 -11/06/2008
234.000
Almoxarifado de Medicamentos da
Secretaria Estadual de Saúde -RJ
Mensal
9/01/2008-19/05/2008
330.000
TOTAL
STATUS
2.477.000
Fonte: gerência de logística de Farmanguinhos
Apesar da especificidade exigida de acondicionamento de 2º a 8º C, a distribuição foi realizada com sucesso, exceto por uma unidade de transporte que sofreu
queda de temperatura a 0º C por três dias consecutivos. Os lotes avariados
foram colocados em quarentena e os testes de revalidação foram providenciados
no laboratório do Centro de Desenvolvimento de Testes e Ensaios Farmacêuticos
(CTEFAR) da Universidade Federal de Santa Maria: além de testes de qualidade
de rotina, foi feito também teste de potência em camundongos a fim de comprovar a não alteração da atividade biológica do produto, conforme normas constituídas nas farmacopéias brasileira e européia. Os resultados foram satisfatórios,
indicando que o incidente não alterou a especificação do produto.
18
PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
As importações foram suspensas após o sétimo embarque, em junho/2008,
devido ao início do processo de inspeção para renovação de BPF conduzido pela
Anvisa nas instalações do Indar que, por modificações no processo produtivo,
foram novamente inspecionadas, para assegurar a qualidade e a eficácia do
medicamento produzido na Ucrânia.47-48 Recentemente, em 17 de março de 2009,
foi publicada a BPF das instalações ucranianas e novas negociações estão sendo
feitas entre Farmanguinhos e o Indar para abertura da segunda carta de crédito e
retomada das importações. Conforme acordado, a quantidade de frascos a serem
importados em 2009 sofrerá redução de 5,5 milhões de frascos para 2,5 milhões,
devido aos atrasos na contrapartida da transferência de tecnologia. Quanto ao
preço, serão necessários ajustes: o preço de R$ 9,18/frasco pago na primeira carta de crédito foi baseado no preço de aquisição pelo Ministério da Saúde à época
(licitação federal ganha pela Eli Lilly em 2006 ao preço de R$ 9,18); no entanto a
última licitação federal fechou o preço em R$ 5,48 (licitação federal ganha pela
Eli Lilly em 2008) (Gráfico 5). Essa queda nos preços, claramente caracterizada
como dumping e já histórica, norteará a negociação entre as partes, sem que
seja possível, porém, descer ao preço da última aquisição, já que esse parece não
cobrir os custos de produção do medicamento, sem falar no adicional que deve
ser embutido no preço para pagamento da transferência de tecnologia.
A distribuição também sofreu interrupção em junho de 2008. Na mesma inspeção citada anteriormente, os técnicos da agência entenderam que parte do
processo produtivo do produto que estava sendo importado ao Brasil era feita na
fábrica recentemente inaugurada para aumentar a capacidade de produção do
Indar localizada na cidade de L’viv e não na fábrica de Kiev, de onde estava sendo
importado o medicamento. Por precaução, a Anvisa suspendeu, em agosto de
2008, a distribuição de um milhão de frascos de insulina comprados nas últimas
importações. Após intensa troca de informações entre o Indar, Farmanguinhos e
Anvisa, testes de qualidade e ainda nova inspeção em setembro de 2008, a agência concluiu que os lotes enviados ao Brasil provinham mesmo de Kiev, como
afirmava o diretor do Indar. Sendo assim, a distribuição de um milhão de frascos
restantes foi retomada em dezembro de 2008 aos estados da Bahia, Espírito
Santo, Minas Gerais e Rio de Janeiro.
8.1 Qualidade da insulina
Farmanguinhos conta com uma estrutura de garantia da qualidade que avalia o
registro de qualidade de cada lote expedido do Indar. Ainda assim, vários testes já
foram conduzidos no Brasil:
_análise de lotes, sendo três providos da primeira importação e três do sexto embarque (última importação até aquele momento), comprovando a manutenção
19
da qualidade do medicamento ao longo dos primeiros seis embarques realizados (Tabela 5). A análise foi realizada no laboratório do CTEFAR da Universidade
Federal de Santa Maria, conforme norma instituída pelas farmacopéias brasileira e européia.
_análise de todos os 34 lotes providos das duas últimas importações para documentação da qualidade e conforme exigência da Anvisa quando da interrupção
da distribuição. Foram analisados nos laboratórios do Instituto Nacional de
Controle de Qualidade em Saúde (INCQS) e no CTEFAR (Tabela 6).
Além dos testes de qualidade de rotina, foram feitos testes de potência (método
de convulsão em camundongos) para comprovação da manutenção da atividade
biológica do produto. Todos os testes realizados tiveram como resultado “aprovado” (Tabelas 5 e 6).
Tabela 5:
Testes de qualidade de lotes provindos
do primeiro e sétimo embarque
Embarque
Data de
realização
N° do lote
Especificação
do teste
Resultado
Primeiro 17/3/2008
0200807,
0210807,
0220907
Características físico-químicas: dímeros e polímeros
de alta massa; identificação;
doseamento e compostos
relacionados; controle biológico : endotoxinas bacterianas;
teste de esterilidade e teste
de potência (método de convulsão em camundongos).
Aprovado
Sexto
29/7/2008
0010108,
0160108,
0120108
Características físico-químicas: dímeros e polímeros
de alta massa; identificação;
doseamento e compostos
relacionados; controle biológico : endotoxinas bacterianas;
teste de esterilidade e teste
de potência (método de convulsão em camundongos).
Aprovado
Fonte: Garantia da Qualidade de Farmanguinhos
20
PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
Tabela 6:
Testes de qualidade de todos os lotes
provindos do sexto e sétimo embarque
Embarque
Data de
realização
N° do lote
Sexto
22/12/2008
0020108, 0030108,
0040108, 0050108,
0060108, 0070108,
0080108, 0090108,
0100108, 0110108,
0130108, 0140108,
0150108, 0170108,
0180108
0200208, 0210208,
0220208, 0230208,
0250208, 0260208,
0270208, 0280208,
0290208, 0300208,
0310208, 0320208,
0330208, 0340208,
0350208, 0240208,
0360208
Sétimo
22/12/2008
0340208, 0350208
Especificação
do teste
Resultado
Características físicoquímicas: dímeros
e polímeros de alta
massa; identificação,
zinco total e no sobrenadante; doseamento e compostos
relacionados; controle
biológico: endotoxinas
bacterianas; teste de
esterilidade.
Aprovado
Características físicoquímicas: dímeros
e polímeros de alta
massa; zinco total
e no sobrenadante;
identificação; doseamento e compostos
relacionados; controle
biológico : endotoxinas
bacterianas; teste de
esterilidade e teste de
potência (método de
convulsão em camundongos).
Aprovado
Fonte: Garantia da Qualidade de Farmanguinhos
21
8.2 Farmacovigilância
O número de frascos de insulina distribuídos aos estados e o presumível consumo desse medicamento por pacientes do SUS estimam um total de 569.520
pacientes expostos (Tabela 7).
Tabela 7:
Total de frascos expedidos e número de pacientes
expostos no período de nov/2007 a jun/2008
DESCRIÇão
ano
Insulina NPH 100 UI 2007 (*1)
Total de
unidades
expedidas
por ano
Total
expedido
por mês
Pacientes
expostos
por mês
(= 1 frasco /
paciente por mês)
470.000,00
235.000,00
235.000,00
2.007.120,00
334.520,00
334.520,00
TOTAL
2.477.120,00
569.520,00
569.520,00
MÉDIA
1.238.560,00
284.760,00
284.760,00
2008 (*2)
*1 = novembro e dezembro
*2 = janeiro a junho
Fonte: FAC de Farmanguinhos
Para o atendimento direto aos profissionais de saúde e ao usuário, o setor de
Farmacovigilância e Atendimento ao Cidadão (FAC) mantêm um telefone gratuito
para contato (0800 24 16 92) e os atendentes são treinados para reconhecerem
suspeitas de reações adversas ao medicamento e captarem as informações
necessárias à avaliação adequada.
Os atendimentos foram coletados no período de nov/2007 a ago/2008 e foram
classificados em: pedido de informação, reclamação e suspeita de reação adversa ao medicamento (RAM) (Gráfico 2).
Os contatos recebidos pelo FAC aumentaram de forma proporcional ao número
de frascos distribuídos, não havendo, portanto picos de notificação, o que indica
a ausência de desvio de qualidade dos lotes consumidos (Gráfico 3).
22
PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
grafico 22:
Gráfico
Quantidade de atendimentos feitos pelo FAC
classificados em informação, reclamação e
suspeita de reação adversa a medicamentos (RAM)
no período de nov/07 a ago/2008
R$ 20,00
R$ 18,00
R$ 16,00
R$ 14,00
3.000
25
2.500
20
R$ 12,00
R$ 10,00
R$ 8,00
R$ 6,00
R$ 4,00
2.000
15
1.500
10
1.000
5
500
R$ 2,00
Nov
2007
Dez
Informação
Jan
2008
Fev
Reclamação
Mar
Abr
Mai
Suspeita RAM
Jun
Jul
Ago
(Número de Contatos FAC)
Fonte: FAC de Farmanguinhos
3:
graficoGráfico
3
Atendimentos acumulados feitos pelo FAC em
relação ao número de frascos expedidos no
período de nov/07 a ago/2008
3.000.000
grafico 5 - era o mesmo mesmo
160
140
2.500.000
11
10
9
8
7
6
5
120
US $ 10,00
2.000.000
US $ 9,00
1.500.000
US $ 8,00
100
80
60
US $ 7,00
1.000.000
40
US $ 6,00
500.000
US $ 5,00
20
US $ 4,00
3
Nov
US $ 3,00 2007
2
US $ 2,00
4
1
US $ 1,00
Dez
Jan
2008
Total Insulina expedida
(frascos acumuladas)
Fev
Mar
Abr
Mai
Jun
Contrato com
a Ucrânia
R$ 18,00
R$ 16,00
R$ 14,00
R$ 12,00
R$ 10,00
R$ 8,00
Ago
R$ 6,00
Fonte: FAC de Farmanguinhos
Total Contatos FAC
(acumulado)
Distribuição
Farmanguinhos
R$ 4,00
R$ 2,00
1995 1996 1997 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Venda da Biobrás
à Novo Nordisk
Jul
R$ 20,00
Animal
US $
1º
2º
2006
Humana
US $
2007 2008
Animal
R$
Humana
R$
23
US$ 3,00
R$ 6,00
US$ 2,00
R$ 4,00
US$ 1,00
R$ 2,00
1995
1996
1997
1999
2000
2001
2002
2003
2004
5
2005
A mesma proporcionalidade
éAnimal
vista quando contrastamos
o número acumulado
Humana
Humana
Venda da Biobrás
Animal
US $ (Gráfico 4).R$
R$
à Novo
Nordisk
US $ distribuídas
de suspeita de
RAM
com as doses
Foram disponibilizadas em torno de 85 milhões de doses no período de nove meses e restaram
apenas dez contatos classificados como suspeita de RAM.
Gráfico 4:
Atendimentos acumulados feitos pelo FAC em relação ao
número de doses acumuladas expedidas no período de
grafico 4
nov/07 a ago/2008
90.000.000
11
US $ 10,0
80.000.000
10
US $ 9,0
9
US $ 8,0
70.000.000
8
60.000.000
7
50.000.000
6
40.000.000
5
4
30.000.000
20.000.000
10.000.000
Nov
2007
Dez
Total Insulina expedida
(doses acumuladas)
Jan
2008
Fev
Suspeita RAM
Mar
Abr
Mai
Jun
Jul
Após a primeira inspeção à fábrica do Indar na Ucrânia, realizada em janeiro de
2007, foi concedido o certificado de Boas Práticas de Fabricação (BPF) ao instituto e o registro do produto a Farmanguinhos, em março de 2007, sem nenhuma
exigência a se cumprir. Em seguida, Farmanguinhos abriu a primeira carta de crédito para a compra de 3,5 milhões de frascos de insulina, dos quais 2,4 milhões já
foram distribuídos à população entre novembro/2007 a agosto/2008.
Em junho de 2008, a agência reguladora voltou a inspecionar a unidade ucraniana, e, ao contrário do ocorrido na primeira visita, houve problemas de comunicação entre os técnicos do Indar e os inspetores da agência, que entenderam que
24
PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
US $ 6,0
US $ 5,0
US $ 4,0
3
US $ 3,0
2
US $ 2,0
1
US $ 1,00
Ago
Fonte: FAC de Farmanguinhos
8.3 Inspeções da Anvisa
US $ 7,0
Vend
à No
parte do processo produtivo do produto importado pelo Brasil era feita na fábrica
recentemente inaugurada na cidade de L’viv e não na fábrica de Kiev, foco de
inspeção, ferindo uma norma da agência, a RDC 315/05. Questionou-se também
a capacidade de produção da planta de Kiev. Ainda que o diretor do Indar tenha,
em exposição pessoal e por documentos, comprovado que a origem do produto
exportado ao Brasil era Kiev, os argumentos não foram aceitos pela Agência.
Antes da inspeção Farmanguinhos transmitira a Anvisa o pedido do fabricante de
incluir na inspeção a visita ao local de fabrico de L’viv, mas a Agência recomendou que ela fosse realizada em uma segunda ocasião por não poder estender a
viagem de seus inspetores por mais alguns dias.
A inspeção em andamento foi cancelada com a volta dos inspetores ao Brasil e
se iniciou intensa troca de informações e realização de reuniões entre a Agência,
o Indar e Farmanguinhos para esclarecer o ocorrido. Por precaução, em agosto
de 2008 a Anvisa suspendeu as importações e a distribuição de um milhão de
frascos de insulina recebidos nas últimas importações, exigindo testes de qualidade que comprovassem que a qualidade do produto não se alterara desde a
primeira inspeção. Prontamente Farmanguinhos encaminhou testes de qualidade
já realizados em alguns lotes do produto e providenciou a execução de testes de
qualidade, incluindo teste de potência biológica em camundongos, de 34 lotes
armazenados. Farmanguinhos contestou a decisão da agência de suspender as
distribuições, pelas consequências que essa medida traria a milhares de brasileiros já adaptados ao uso do produto, de altíssima qualidade, como demonstravam
os testes realizados e os dados de farmacovigilância. É de se registrar a ação de
concorrentes – milhares de mensagens eletrônicas foram encaminhadas a diabéticos pedindo que denunciassem problemas com o produto – mas, ainda assim
restou o registro de apenas três reações do tipo alérgico, notificados depois da
aplicação de 2,5 milhões de frascos, ou seja, 85 milhões de aplicações, sendo que
um milhão dos mesmos supostamente proveio de etapas de produção realizada
em L’viv. Farmanguinhos requisitou a realização, com maior brevidade possível,
de nova inspeção ao Indar focando os pontos de deFACordo levantados. A Anvisa
manteve a restrição à distribuição do produto ucraniano e agendou para o final
de setembro a visita à fábrica ucraniana.
Para minimizar os desentendimentos vistos na última inspeção, Farmanguinhos
encaminhou, no início de setembro, uma missão de técnicos especialistas em
inspeção de produto biológico à Ucrânia, a qual contou inclusive com o auxílio de
Biomanguinhos, numa missão de pré-inspeção. O objetivo principal era levantar
todas as não-conformidades apontadas pela Anvisa que levaram ao diagnóstico
de que parte do processo de produção da insulina tinha passagem pela fábrica
de L’viv e auditá-las. Como resultado, a pré-inspeção comprovou a dificuldade no
rastreamento documental do dossiê de produção, principalmente no cálculo da
produtividade nas diferentes etapas do processo produtivo. Em alguns pontos
25
do dossiê faltava conexão, por exemplo, entre a cepa produtora e o material do
inóculo preparado no laboratório. Medidas corretivas foram colocadas em prática
pela equipe de pré-inspeção e os técnicos do Indar. A terceira inspeção ocorreu
em seguida, entre 22 de setembro e 3 de outubro, e teve como principal ponto
positivo a avaliação da capacidade produtiva da planta de ifa do Indar localizada
em Kiev. Desta forma, o problema da inspeção anterior (Kiev x L’viv) foi superado
e comprovou-se que os lotes enviados ao Brasil provinham da planta de Kiev.
Foram feitas exigências, sem maiores implicações, como adequação de registro,
manutenção, calibração e identificação de equipamentos e instrumentos; apresentação dos dossiês de produção do insumo biológico e produto final farmacêutico junto à documentação que instrui os pedidos de importação. As exigências
foram atendidas pelo Indar, e foi concedida e publicada a nova BPF, retomandose então o processo de negociação para importação da insulina.
Superadas as dúvidas sanitárias quanto à procedência dos lotes enviados ao
Brasil, a Anvisa liberou a distribuição do medicamento em estoque e Farmanguinhos reiniciou as entregas aos estados da Bahia, Espírito Santo, Minas Gerais e
Rio de Janeiro a partir de dezembro; estão sendo retomadas as negociações com
o Indar para abertura da cartas de crédito seguintes e a compra de 2,5 milhões
de frascos de insulina e abastecer o SUS em 2009.
26
PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
grafico 2
9. REGULAÇÃO DO MERCADO
R$ 20,00
R$ 18,00
R$ 16,00
R$ 14,00
20
R$ 12,00
R$ 10,00
R$ 8,00
R$ 6,00
R$ 4,00
3.000
25
15
10
5
R$ 2,00
De novembro de 2007 até agosto de 2008 Farmanguinhos comprou 500 mil
frascos/mês ao preço de R$ 9,18, num total de 3,5 milhões de frascos e R$ 32
milhões. O acordo, assim, possibilitou a entrada de um ator público federal no
mercado público de insulinas que vem cobrindo, desde novembro de 2007, cerca
de 33% da demanda do Ministério da Saúde, resultando em nova estruturação
da concorrência. Essa remodelação teve como consequência uma regulação de
preços, como se pode ver pelo relato a seguir.
2.500
2.000
1.500
1.000
500
Até 2001 participavam das concorrências federais a Biobrás (produtor nacional de
insulina), a Novo-Nordisk (dinamarquesa) e a Eli-Lilly (americana). Após a compra do
Nov
Dez
Jan
Fevpela Novo,
Mar em
Abr
Maidois players
Jun
Jul
Ago
único produtor
nacional
2001, os
restantes
passaram a
2007
2008
dominar as compras públicas, tendo como efeito a elevação dos preços nas licitações federais e a total dependência brasileira de importação do cristal de insulina.
Informação
Reclamação
Suspeita RAM
(Número de Contatos FAC)
O preço praticado no período de 2001 a 2006 continuou subindo até o segundo semestre de 2006, quando dois fatos novos interferiram nesse panorama: o
anúncio da entrada de um novo ator, Farmanguinhos/Indar, e a mudança no sistema de compras do Ministério da Saúde para modalidade de pregão eletrônico.
Neste pregão, a Novo-Nordisk e a Eli-Lilly, que participavam da licitação anual realizada pelo Ministério da Saúde, derrubaram seus preços em quase 50%, numa
economia de cerca de R$ 80 milhões aos cofres públicos. O Gráfico 5 mostra a
série histórica de variações nos preços praticados no período.
grafico 5 - era o mesmo mesmo
Gráfico 5: Variação de preço no mercado
público brasileiro de insulina – 1995-2008
11
US $ 10,00
R$ 20,00
10
US $ 9,00
R$ 18,00
9
US $ 8,00
R$ 16,00
US $ 7,00
R$ 14,00
US $ 6,00
R$ 12,00
US $ 5,00
R$ 10,00
US $ 4,00
R$ 8,00
3
US $ 3,00
R$ 6,00
2
US $ 2,00
R$ 4,00
1
US $ 1,00
R$ 2,00
8
7
6
5
4
1995 1996 1997 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Venda da Biobrás
à Novo Nordisk
Contrato com
a Ucrânia
Distribuição
Farmanguinhos
Animal
US $
1º
2º
2006
Humana
US $
2007 2008
Animal
R$
Humana
R$
Fonte: Banco de preços do Ministério da Saúde.
27
O fator causal na redução de preços foi a presença de Farmanguinhos/Indar, já
que: a) com a mudança no processo de compras já estabelecida, a continuidade
do cronograma de transferência de tecnologia garantiu a manutenção do preço
(R$ 9,18) em 2007; b) em 2008 ocorreu uma redução de R$ 9,18 para R$ 5,48
no preço praticado, sendo o único fator novo a comprovação da qualidade da
insulina ucraniana, a estas alturas, amplamente distribuída; c) neste último ano
foi introduzido um novo ator, a Neoquímica, que, no entanto não chegou a fazer
parte de toda a concorrência licitatória, ficando a disputa entre Lilly e Novo, vencendo, mais uma vez, a Lilly.
Essa sequência de quedas no preço da insulina, provocada pela atuação e permanência de Farmanguinhos/Indar, geraram uma economia de R$ 203.714.240,00
aos cofres públicos, pois sem esta interferência os preços provavelmente seriam
mantidos no patamar anterior de R$ 15,28 (Tabela 8, 9 e 10) o que corresponderia a um gasto de R$ 421.636.320,00.
Apesar de acarretar economia aos cofres da União, a sucessão de quedas no preço da insulina, primeiro (em 2001) como instrumento para impedir o crescimento
do único produtor nacional, a Biobrás, e mais tarde (em 2006) para desestimular
a entrada do novo ator público, Farmanguinhos, no mercado de insulina, caracteriza claramente movimento de dumping que, a exemplo da ação concedida à
Biobrás pouco antes de sua venda, pelo CAMEX, culminou em direito anti-dumping e compromisso de preços nas importações de insulina realizadas pela Novo
Nordisk e Eli Lilly. A última queda promovida na recente licitação federal ganha
pela Lilly, que baixou os preços de R$9,18 a R$ 5,48, demonstra o grande poder
de barganha das multinacionais que parecem baixar os preços a valores que não
cobrem sequer o custo de produção do medicamento. Como comparação, apesar
de modelos de compra diferenciados, nos Estados Unidos a mesma empresa, Eli
Lilly, vende o frasco de insulina NPH a US$ 35,00.
Tais quedas de preços são práticas bem conhecidas nos mercados oligopolistas
– conforme acontecido após a venda da Biobrás, como se pode ver no Gráfico 5 –
e têm o evidente propósito de desestimular a continuidade do projeto de internalização de tecnologia em curso. A interrupção do processo de compra da insulina
ucraniana, se viesse a ocorrer, teria como óbvia consequência a volta dos preços
aos antigos patamares.
28
PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
Tabela 8:
Demonstrativo das compras de insulina
período 2001 a 2008
Laboratórios
Período
anterior à
insulina Indar
Período
posterior à
Insulina Indar
Período
Qtde.
Insulinas
Valor pago R$
Preço
médio R$
BIOBRÁS
2001 a 2003
14.641.894
210.925.406,30
14,41
Novo Nordisk
2000 a 2005
25.684.030
392.497.629,00
15,28
Eli Lilly
2005
200.000
3.770.000,00
18,85
Eli Lilly
2006 a 2008
12.956.000
118.936.080,00
9,18
Far/Indar
2007 a 2008
3.500.000
32.130.000,00
9,18
Eli Lilly
Licitação 2008
12.200.000
66.856.000,00
5,48
Fonte: Banco de preços do Ministério da Saúde
Tabela 9:
Cenário alternativo dos custos de aquisição
da insulina pelo Ministério da Saúde – 2006 a 2008
CENários
QUANTIDADE
PREÇO
EM R$
Valor a pagar
em R$
(1)
28.656.000
15,28
437.863.680,00
Eli Lilly
12.956.000
9,18
118.936.080,00
Indar
3.500.000
9,18
32.130.000,00
Eli Lilly*
12.200.000
5,48
66.856.000,00
Considerando-se mantidos nas licitações
os preços anteriores ao contrato Far/Indar
(2)
Preços reais de
aquisição 2006 a 2008
(3)
economia = 1 - (2 + 3)
219.941.600,00
Fonte: Banco de preços do Ministério da Saúde
29
Tabela 10
Aquisições pelo Ministério da Saúde de Insulina
Humana NPH100 UI/ml Injetável (Fr. 10ml)
LaboratórioAnoQtde.DataBiobrásNovo
Eli Lilly FAR/Valor Pago
NordiskIndar
30
Novo Nordisk
2000
3.934.741
2000
7,8535
30.901.488,44
Novo Nordisk
2001
983.685
2001
7,7400
7.613.721,90
Biobrás
2001
983.685
2001
10,7365
10.561.334,00
Biobrás
2001
616.315
2001
10,7365
6.617.066,00
Biobrás
2001
1.600.000
2001
10,7365
17.178.400,00
Biobrás
2001
437.143
2001
13,9900
6.115.630,57
Novo Nordisk
2001
437.144
2001
13,9900
6.115.644,56
Biobrás
2001
1.311.430
2001
13,9900
18.346.905,70
Biobrás
2001
766.950
2001
13,9900
10.729.630,50
Novo Nordisk
2001
1.066.400
2001
13,9900
14.918.936,00
Novo Nordisk
2004
7.162.530
2004
17,7900
127.421.408,70
Biobrás
2001
437.143
jul-01
13,9900
6.115.630,57
Biobrás
2002
2.965.228
jul-02
14,8200
43.944.678,96
Biobrás
2003
3.199.000
fev-03
15,8700
50.768.130,00
Biobrás
2003
2.325.000
set-03
17,4400
40.548.000,00
Novo Nordisk
2002
1.599.530
mar-02 13,9800
22.361.429,40
Novo Nordisk
2005
600.000
mar-05 19,0000
11.400.000,00
Novo Nordisk
2005
9.900.000 abr-05
17,3500
171.765.000,00
Eli Lilly
2005
200.000
abr-05
18,8500
3.770.000,00
Eli Lilly
2006
1.273.000
set-06
9,1800
11.686.140,00
Eli Lilly
2006
450.000
out-06
9,1800
4.131.000,00
Eli Lilly
2006
700.000
nov-06
9,1800
6.426.000,00
PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
LaboratórioAnoQtde.DataBiobrásNovo
Eli Lilly FAR/Valor Pago
NordiskIndar
Eli Lilly
2006
772.100
dez-06
9,1800
7.087.878,00
Eli Lilly
2006
400.000
dez-06
9,1800
3.672.000,00
Eli Lilly
2007
1.213.000
fev-07
9,1800
11.135.340,00
Eli Lilly
2007
450.000
mar-07 9,1800
4.131.000,00
Eli Lilly
2007
1.300.000
abr-07
9,1800
11.934.000,00
Eli Lilly
2007
468.000
mai-07
9,1800
4.296.240,00
Eli Lilly
2007
1.200.000
jun-07
9,1800
11.016.000,00
Eli Lilly
2007
773.900
jul-07
9,1800
7.104.402,00
Eli Lilly
2007
1.325.000
set-07
9,1800
12.163.500,00
Eli Lilly
2007
493.000
out-07
9,1800
4.525.740,00
Eli Lilly
2007
776.000
nov-07
9,1800
7.123.680,00
Eli Lilly
2007
300.000
dez-07
9,1800
2.754.000,00
Eli Lilly
2008
300.000
fev-08
9,1800
2.754.000,00
Eli Lilly
2008
762.000
mar-08 9,1800
6.995.160,00
FAR/Indar
2007
504.000
set-07
17,3500
17,3500
9,1800
4.626.720,00
FAR/Indar
2007
504.000
out-07
9,1800
4.626.720,00
FAR/Indar
2007
505.708
nov-07
9,1800
4.642.399,44
FAR/Indar
2007
505.590
dez-07
9,1800
4.641.316,20
FAR/Indar
2007
505.945
dez-07
9,1800
4.644.575,10
FAR/Indar
2008
505.225
mar-08 9,1800
4.637.965,50
FAR/Indar
2008
469.532
abr-08
9,1800
4.310.303,76
Eli Lilly 2008
12.200.000 ago-08
5,4800
66.856.000,00
Fonte: Banco de preços do Ministério da Saúde.
31
10. DIFICULDADES E AMEAÇAS
Desde as negociações prévias à assinatura do contrato com o Indar, Farmanguinhos/Fiocruz tem sido alvo de movimentos que visam frear o processo de
incorporação dessa tecnologia, como podemos ver abaixo:
_Em 2004, a Novo apresentou uma proposta formal de compra do Indar, exatamente
quando se estreitavam as negociações entre a Fiocruz e o instituto ucraniano. No
entanto, sendo este majoritariamente governamental, não cedeu à proposta.
_A redução de preço ofertado por ambas concorrentes – Eli Lilly e Novo Nordisk
– de quase 50% em licitação subsequente à assinatura do contrato é praticamente o mesmo valor que, no plano de negócios elaborado pela Fiocruz, se
atingiria com a absorção de tecnologia da Ucrânia. Esta redução acentuada e a
proximidade entre os preços propostos pelas duas empresas – uma diferença
de apenas um centavo de real – apontam para uma possível ação combinada
que visava atingir o processo Fiocruz-Indar, sugerindo sua inutilidade, dada a
redução de preços. De fato, a possibilidade da descontinuação foi considerada,
mas após várias ponderações a Fiocruz, com o aval do Ministério da Saúde,
optou pela continuação do processo, tendo em vista a possibilidade de novas
elevações de preços em consequência de manobras monopolistas ou cartelizadas, nas quais poderia estar envolvida a sucessora da Biobrás, a Biomm,
que apesar de ter acumulado as patentes do único produtor nacional após sua
venda, parecia estar consorciada à Novo Nordisk, o que de fato foi confirmado
mais tarde. Nisto contou a experiência da Fiocruz com outros produtos, como
antirretrovirais, onde a desistência de produção resulta quase sempre em preços novamente altos.
_Em abril de 2007, a Lilly e a Novo pressionaram o MDIC para alterar a taxa externa comum do Mercosul (TEC) de produtos contendo insulina, de 14% para 8%,
e assim colocar a insulina na lista de exceção à TEC do Mercosul, alegando não
haver produtor nacional do medicamento. O MDIC consultou Farmanguinhos,
que reagiu prontamente, deixando clara sua posição contrária à queda na taxa.
O pedido de Farmanguinhos foi atendido, ao expor a proposição governamental
de produzir internamente o medicamento na unidade e que a alteração da taxa
caberia apenas em casos em que há total dependência de fornecimento externo. A queda significaria desestímulo aos investimentos em produção local, o que
se opõe à política industrial para o setor farmacêutico. Ademais, como pode ser
visto no gráfico anterior, os oligopólios produtores de insulina têm se mostrado
capazes de reduções de preços extremamente significativas, muito maiores do
que a diferença entre as duas alíquotas.
_Em junho de 2007 a Biomm/Novo apresentou ao BNDES um sumário executivo do
32
PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
contrato celebrado entre a Fiocruz e o Indar e questionou que a tecnologia a ser absorvida pelo laboratório público já havia sido desenvolvida pela Biomm, sucessora
da Biobrás, com aporte financeiro público promovido principalmente pelo BNDES,
um de seus principais acionistas. Expôs que apresentou proposta de prestação de
serviços de transferência de tecnologia recombinante para análise do Ministério da
Saúde e Fiocruz, sem manifestação subsequente. De fato, a proposta da Biomm/
Novo foi avaliada pelo Ministério e informada oralmente à Fiocruz que havia sido
considerada de baixa competitividade face à proposta do Indar.
_Em agosto de 2007 a Biomm/Novo Nordisk entrou com ação no Ministério Público
pleiteando a anulação do contrato Fiocruz-Indar justificando a inexistência de processo licitatório. A Fiocruz respondeu à ação baseando a oportunidade de realizar
o projeto na lei de inovação tecnológica que modificou a lei de licitações criando
a dispensa de licitação para a contratação por instituição científica e tecnológica
para transferência de tecnologia e licenciamento de direito de uso ou de exploração
de criação protegida. Foram justificados a escolha do fornecedor da tecnologia, o
preço da insulina ucraniana e da transferência de tecnologia e ainda os benefícios
econômicos aos cofres públicos ocasionados pelo contrato recém assinado.
_Mobilização de associações com repercussão no Senado Federal: ações de
nossos concorrentes denunciando a insulina de Farmanguinhos como de má
qualidade têm sido feitas também de forma indireta, por meio de mobilização
de associações não governamentais como a Rede Nacional de Pessoas com
Diabetes (RNPD) com o intuito de desestimular o processo em curso. A associação encaminhou à Anvisa um dossiê questionando a qualidade do produto, que
já havia sido apresentado ao Ministério da Saúde da Ucrânia em 2004 (exatamente quando a Novo Nordisk queria comprá-lo) e não acatado pelas autoridades sanitárias daquele país, que continua utilizando o produto normalmente. O
documento parece ter sido criado para forçar a venda do Indar à mesma (Novo
Nordisk), oferta rechaçada pelo governo da Ucrânia e que recebeu ampla divulgação na imprensa. Não surpreendeu o fato de que tal dossiê, como hoje está
documentado na Anvisa, tenha sido tirado de um site da Internet por membro
da direção Eli Lilly do Brasil, atual fornecedora do Ministério da Saúde.
_Mais recentemente, nossos concorrentes passaram a outra prática: temos
informações de que estão estimulando até financeiramente médicos a denunciar a qualidade da insulina de Farmanguinhos/Indar – milhares de mensagens
eletrônicas foram encaminhadas aos diabéticos pedindo que denunciassem
problemas com o produto.
Esses movimentos custaram a Farmanguinhos exaustivas explicações por meio
de correspondências, entrevistas, ofícios e discussões técnicas encaminhados a
Anvisa, ao coordenador da RNPD e ao Senado Federal.
Diante desse cenário, é fundamental afirmar: a insulina humana recombinante de
33
Farmanguinhos é um produto de alta qualidade, em uso na Ucrânia e outros países
da região, com excelente desempenho farmacológico, comprovados por testes rotineiros de controle de qualidade e dados de farmacovigilância emitidos pelo Ministério da Saúde da Ucrânia. No Brasil, a despeito do estímulo de concorrentes e após o
uso de 2,5 milhões de frascos, ou seja, 85 milhões de aplicações, restou o registro de
apenas três reações do tipo alérgico, classificadas como “não graves” e descritas em
bula ao paciente. Adicionalmente, foi realizado no Brasil, além de testes de controle
de qualidade descritos na farmacopéia para o produto, teste biológico de potência
em animais de laboratório que reiteraram a qualidade do mesmo.
Associação da Biomm com a União Química
Em fevereiro de 2009 a Biomm anunciou a associação com a farmacêutica privada União Química para produção de cristais de insulina no Brasil. A sucessora
da Biobrás e, como de conhecimento público, consorciada à Novo, transferirá a
tecnologia à União Química, que investirá cerca de R$ 150 milhões em uma nova
unidade, no distrito industrial JK, em Brasília (DF), com expectativa de produção
de 800 kg de cristais em três anos.
A internalização da tecnologia de produção de insulina através de um ente privado
contribui para o fortalecimento da indústria de biofármacos no país e para a concorrência do mercado, hoje nas mãos de um duopólio. No entanto, nada garante
que não haja um novo retrocesso em caso de interrupção da produção nacional,
como ocorrido com a Biobrás, vendida à Novo Nordisk em 2001, após longa disputa pelo fornecimento ao governo federal. Nada garante também a regulação de preços, visto que as multinacionais são capazes de reduções extremas para garantir o
mercado, a exemplo da oscilação de preços vista nas licitações federais (Gráfico 5),
o que culminaria novamente em extinção do produtor nacional privado.
Como vemos, o histórico da produção de insulina no Brasil mostra que a nacionalização definitiva da produção de insulina é estratégica para garantir a segurança
de tratamento continuado aos diabéticos e só se dará por interferência de um
laboratório oficial capaz de atender ao mercado público, que poderá ser acionado
a aumentar sua escala de produção caso haja desabastecimento, até mesmo por
empresa nacional, que se torna frágil diante do duopólio que se apresenta. Consideramos assim que a existência de empresas nacionais produzindo e absorvendo
novas tecnologias de produção de insulina é importante e aumenta a atuação
nacional na área de biofármacos, além de contribuir ao potencial tecnológico do
País. No entanto, é importante dizer que o papel do laboratório público é diferenciado, uma vez que garante que a tecnologia adquirida não será vendida ou
que a produção será extinta por falência ou concorrência desleal. E ainda, tem
produção estratégica, com foco na saúde pública e não visando lucros: o volume
de produção obedecerá ao cenário mercadológico, abastecendo apenas parte
do mercado público, incentivando a concorrência, ou abrangendo a totalidade da
demanda, caso seja necessário.
34
PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
11. PERSPECTIVAS
As negociações para a abertura da segunda carta de crédito foram retomadas
em dezembro de 2008 e já avançaram com entendimentos sobre a quantidade,
que será de 2,5 milhões de frascos, e sobre o transporte das duas primeiras remessas, que serão encaminhadas por via aérea, o que evitará atrasos na pauta de
distribuição. O acerto quanto ao preço e fechamento da carta está em curso, com
a próxima reunião prevista para junho de 2009.
Quanto à transferência de tecnologia, a atualização do cronograma já está em
discussão entre as partes e será assinada no momento do fechamento da carta
de crédito citada acima. A transferência será retomada com o treinamento nas
instalações do Indar, no que tange à escala laboratorial e de produção de cristais
de insulina. Tal treinamento é considerado a fase mais importante para o conhecimento da tecnologia, no qual será passada a base tecnológica que alavanca a
produção do medicamento. Paralelamente a esse treinamento serão avaliados
os projetos para construção da planta de produção de cristais em Farmanguinhos, o que subsidiará os processos de licitação das obras. Nesse ínterim,
Farmanguinhos aguarda a liberação de recursos financeiros do BNDES para a
implementação do laboratório de apoio, que abrirá uma nova linha de pesquisa e
desenvolvimento tecnológico na área de produção de proteínas recombinantes.
Para isso Farmanguinhos conta com uma equipe especializada em engenharia de
produção, processos fermentativos e biologia molecular que já vem pesquisando
metodologias e inovações em produção de insulina humana.
A despeito das dificuldades e movimentos contrários ao prosseguimento da internalização da produção de insulina no Brasil, tem se conseguido avançar, graças
a esforços de técnicos e gestores de diversas instâncias em Farmanguinhos e no
Ministério da Saúde e com apoio governamental, que ratifica a importância desse
processo ao incluí-lo no Programa de Aceleração do Crescimento/PAC da Saúde.
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Notas:
1. World Health Organization on Diabetes Mellitus. Second report. Genebra: Organização Mundial da Saúde; 1985, Technical Report Series, 727.
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37. Patentes depositadas n° US 6,068.993 e n° US 6.281.329 B1.
38. Brasil. Câmara do Comércio exterior/CAMEX; 23 Fevereiro 2001. Resolução n°2.
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Resolução n° 2.
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41. Brasil. Câmara do Comércio exterior/CAMEX; 03 mar. 2005. Resolução n°4
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Concentração n° 08012.007861/2001-81.
44. Fonte da internet: http://www.cgu.gov.br/Imprensa/Noticias/2005/noticia02205.asp.
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PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA
45. B
rasil. Diário Oficial da República Federativa do Brasil, Brasília, 21 Março 2007.
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46. B
rasil. Diário Oficial da República Federativa do Brasil, Brasília, 09 Março
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da Anvisa, 22 Agosto 2008.
49. Fonte da internet: http://www.dsnews.va/companies/art15954.html
39
Presidente da Fiocruz
Paulo Ernani Gadelha
Vice-presidência de Pesquisa e Laboratórios de Referência
Claude Pirmez
Vice-presidente de Desenvolvimento
Institucional e Gestão do Trabalho
Romulo Maciel Filho
Vice-presidente de Ensino, Informação e Comunicação
Maria do Carmo Leal
Vice- presidência de Ambiente e Promoção à Saúde
Valcler Rangel Fernandes
Vice- presidência de Produção e Inovação em Saúde
Carlos Augusto Grabois Gadelha
Diretor de Farmanguinhos
Eduardo Costa
Vice-diretora de Ensino, Pesquisa e Inovação
Márcia Coronha Ramos Lima
Vice-diretor de Administração e Infra-estrutura (interino)
Furio Devescovi
Vice-diretor de Operações
Hilbert Pfaltzgraff Ferreira
Vice-diretor de Serviços Tecnológicos
Carlos Mauricio de Andrade
Coordenadora de Assuntos Estratégicos
Jamaira Moreira Giora
Coordenadora de Assuntos Institucionais
Carla Corrêa Tavares do Reis
Coordenador de Assistência Farmacêutica
Antonio Carlos Morais
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Cadernos de
Farmanguinhos:
1. Balanço da Gestão
Janeiro 2006 / Junho 2007
2. Farmanguinhos:
de coadjuvante a agente
na construção do país
3. Reorientação estratégica
de Farmanguinhos
Análise e propostas para 2009-2012
4. PRODUÇão pública de insulina
Ministério
da Saúde
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Ministério
da Saúde
PRODUÇÃO PÚBLICA DE INSULINA